Κακοήθη υπερασβεστιαιμία λόγω της έκτοπης παραγωγής καλσιτριόλης από κοιλιακό λιποσάρκωμα

Αφηρημένη

Η υπερασβεστιαιμία κακοήθειας (ΗΜ) είναι μια κοινή μορφή παρανεοπλασματικού συνδρόμου που σχετίζεται με κακή πρόγνωση της νόσου. Σε συμπαγείς όγκους, η HM εμφανίζεται κυρίως λόγω της παραγωγής πεπτιδίων που σχετίζονται με την παραθυρεοειδική ορμόνη (PTHrP). Παρουσιάζουμε μια περίπτωση αρσενικού 60- ετών με οπισθοπεριτοναϊκό λιποσάρκωμα 25 cm που διαγνώστηκε με σοβαρή υπερασβεστιαιμία (16,8 mg/dL) με προεγχειρητική αιμοληψία. Η εξέταση της υπερασβεστιαιμίας έδειξε κατασταλμένα επίπεδα παραθυρεοειδούς ορμόνης (PTH), φυσιολογική PTHrP και υψηλά επίπεδα 1,25-διυδροξυ βιταμίνης D (1,25(OH)2D) στον ορό.

Κάντε κλικ στο cistanche deserticola vs tubulosa για τεστοστερόνη

Μετά την επέμβαση, τα επίπεδα υπερασβεστιαιμίας και καλσιτριόλης ομαλοποιήθηκαν. Η ανοσοϊστοχημική ανάλυση του όγκου έδειξε έκφραση 1 -υδροξυλάσης από κύτταρα όγκου. Από όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη περίπτωση υπερασβεστιαιμίας που σχετίζεται με το λιποσάρκωμα που προκαλείται αποκλειστικά από την έκτοπη παραγωγή καλσιτριόλης. Παρά το γεγονός ότι είναι μια σπάνια αιτία υπερασβεστιαιμίας, η μέτρηση 1,25(OH)2D θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην εξέταση ενός ασθενούς με υψηλά επίπεδα ασβεστίου ορού, κατασταλμένη PTH και φυσιολογική PTHrP.

Εισαγωγή

Η υπερασβεστιαιμία εμφανίζεται σε έως και 30 τοις εκατό των ασθενών με κακοήθεια, που σχετίζεται με προχωρημένη νόσο και κακή πρόγνωση [1]. Είναι μια από τις πιο κοινές μορφές παρανεοπλασματικών συνδρόμων, με συχνότητα εμφάνισης 15 περιπτώσεων ανά 100,000 άτομα ανά έτος [2]. Η υπερασβεστιαιμία κακοήθειας (ΗΜ) εμφανίζεται σε πολλούς τύπους καρκίνου, με μεγαλύτερη συχνότητα στον καρκίνο του μαστού, στον καρκίνο του πνεύμονα και στο πολλαπλό μυέλωμα [3].

Υπάρχουν διάφοροι μηχανισμοί υπεύθυνοι για την HM, οι οποίοι περιλαμβάνουν αυξημένη έκκριση πεπτιδίου που σχετίζεται με την παραθυρεοειδική ορμόνη (PTHrP), τοπική οστεολυτική υπερασβεστιαιμία, υπερβολική εξωνεφρική παραγωγή 1,25-διυδροξυ βιταμίνης D (1,25 (OH)2D), και πρωτοπαθής ή έκτοπη έκκριση παραθυρεοειδούς ορμόνης (PTH) [1]. Η υπερασβεστιαιμία που προκαλείται από PTHrP ευθύνεται για το 80 τοις εκατό των περιπτώσεων HM και σχετίζεται κυρίως με καρκινώματα πλακωδών κυττάρων του πνεύμονα, της κεφαλής, του τραχήλου και του οισοφάγου ή με καρκίνους του μαστού, των νεφρών, του προστάτη και της ουροδόχου κύστης, αλλά ουσιαστικά, οποιοσδήποτε όγκος μπορεί να προκαλέσει αυτό το σύνδρομο [4].

Η έκκριση 1,25(OH)2D αντιπροσωπεύει περίπου το 1 τοις εκατό των περιπτώσεων HM [1]. Συνδέεται κυρίως με αιματολογικές κακοήθειες όπως το λέμφωμα Hodgkin και το non-Hodgkin λέμφωμα, αλλά έχει επίσης αναφερθεί σε ορισμένους συμπαγείς όγκους όπως το δυσγερμίνωμα των ωοθηκών, ο στρωματικός όγκος του γαστρεντερικού (GIST) και τα σεμινώματα [1,5]. Εδώ, παρουσιάζουμε έναν ασθενή με κοιλιακό λιποσάρκωμα και HM που προκαλείται από την παραγωγή 1,25(OH)2D.

Παρουσίαση υπόθεσης

Ένας άνδρας 60- ετών, χωρίς σχετικό ιατρικό ιστορικό, διαγνώστηκε τον Ιούνιο του 2019 με οπισθοπεριτοναϊκή μάζα 25 cm μετά από προοδευτική αύξηση του όγκου του οσχέου και της κοιλιάς σε διάστημα έξι μηνών (Εικόνα 1). Μια βιοψία καθοδηγούμενη από υπολογιστική τομογραφία (CT) υποδηλώνει λιποσάρκωμα και προτάθηκε χειρουργική επέμβαση.

Οι προεγχειρητικές εξετάσεις αίματος έδειξαν ασβέστιο ορού 16,8 mg/dL (φυσιολογικό εύρος (NR): 8.4-10,2 mg/dL), το οποίο οδήγησε σε επείγουσα παραπομπή στο τμήμα μας. Ξεκίνησε εντατική αντικατάσταση υγρών, διουρητικά βρόχου και γλυκοκορτικοειδή. Το ηλεκτροκαρδιογράφημα ήταν φυσιολογικό. Η θεραπεία με διφωσφονικά δεν πραγματοποιήθηκε καθώς ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) ήταν 21,7 mL/λεπτό/1,73 m2. Ανέφερε μη ειδικά συμπτώματα όπως κόπωση, μυαλγία, ανορεξία και αλλαγές στη διάθεση τις τελευταίες εβδομάδες.

Η προκαλούμενη από φάρμακα υπερασβεστιαιμία αποκλείστηκε καθώς αρνήθηκε τη λήψη οποιουδήποτε φαρμάκου πριν από την εισαγωγή. Η αρχική έρευνα έδειξε επίπεδα ασβεστίου διορθωμένα με αλβουμίνη 16,8 mg/dL, φώσφορο 6,3 mg/dL (NR: 2.3-4,7 mg/dL), PTH< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis. 

Αυτή τη στιγμή, ζητήθηκαν επίπεδα PTHrP στον ορό και 1,25(OH)2D, αλλά τα αποτελέσματα δεν ήταν διαθέσιμα παρά μόνο λίγες εβδομάδες αργότερα. Μετά από πέντε ημέρες, πήρε εξιτήριο από το νοσοκομείο με ασβέστιο ορού 12,3 mg/dL, κλινικά ασυμπτωματικός και με τη σύσταση αύξησης λήψης υγρών από το στόμα.

Δύο εβδομάδες αργότερα, εισήχθη ξανά λόγω διορθωμένου επιπέδου ασβεστίου 19,2 mg/dL. Εκείνη την περίοδο, παραπονέθηκε για κόπωση, μυοσκελετικό πόνο, ανορεξία και δυσκοιλιότητα. Η ηλεκτροκαρδιογραφική αξιολόγηση ήταν φυσιολογική. Εφόσον διατήρησε eGFR < 30 mL/λεπτό/1,73 m2, το denosumab 120 mg χορηγήθηκε υποδορίως τις ημέρες 1, 8, 15 και 29 και στη συνέχεια κάθε τέσσερις εβδομάδες.

Μετά από τέσσερις ημέρες από την πρώτη χορήγηση, το ασβέστιο του ορού μειώθηκε στα 11,6 mg/dL και ο ασθενής πήρε εξιτήριο από το νοσοκομείο. Διατήρησε στενή παρακολούθηση στην κλινική μας, με επίπεδα ασβεστίου στον ορό μεταξύ 11,6 mg/dL και 15,8 mg/dL (Εικόνα 2). Αυτή η τελευταία τιμή εμφανίστηκε μεταξύ της δεύτερης και της τρίτης χορήγησης του denosumab και εκείνη τη στιγμή, στον ασθενή χορηγήθηκε πρεδνιζολόνη 40 mg από το στόμα για τρεις ημέρες, μέχρι την επόμενη χορήγηση του denosumab, και τα επίπεδα ασβεστίου έπεσαν στα 12,1 mg /dL. Τα αποτελέσματα της αρχικής επεξεργασίας έγιναν διαθέσιμα, δείχνοντας PTHrP 0,9 pmol/L (NR: PTHrP < 2,5 pmol/L) και σημαντικά αυξημένα επίπεδα ορού 1,25 (OH) 2D στα 224 pg/mL (NR: {{19 }} pg/mL).

Η χειρουργική εκτομή του όγκου πραγματοποιήθηκε τον Σεπτέμβριο του 2019 και η παθολογία αποκάλυψε ένα αποδιαφοροποιημένο λιποσάρκωμα διαστάσεων 45 × 40 × 29 cm (Εικόνα 3Α). Αμέσως μετά τη χειρουργική επέμβαση, τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό και 1,25(OH)2D έπεσαν στο φυσιολογικό (8,66 mg/dL και 54 pg/mL, αντίστοιχα). Η σταδιοποίηση μετά τη χειρουργική επέμβαση έδειξε πλήρη εκτομή και στην παρακολούθηση, δεν υπήρχαν ενδείξεις νόσου μέχρι 33 μήνες αργότερα (σχεδόν τρία χρόνια), όταν επανήλθε η υπερασβεστιαιμία (11,9 mg/dL) και η αξονική τομογραφία έδειξε τοπική υποτροπή του όγκου .

Περαιτέρω έρευνα έδειξε φώσφορο 3,8 mg/dL, PTH < 3 pg/mL, 25(OH)D 34 ng/mL, 1,25(OH)2D 169 pg/mL και PTHrP < 0. 5 pmol/L. Ζολεδρονικό οξύ 3,3 mg (δόση προσαρμοσμένη σε eGFR 49 mL/λεπτό) χορηγήθηκε ενδοφλεβίως, με βελτίωση των επιπέδων ασβεστίου στον ορό (9,9 mg/dL) επτά ημέρες μετά τη θεραπεία. Η ενδοφλέβια χορήγηση δοξορουβικίνης 75 mg/m2 ξεκίνησε σε μονοθεραπεία, κάθε 21 ημέρες, αλλά διακόπηκε μετά από πέντε κύκλους, στα τέλη Ιουλίου, λόγω εξέλιξης της νόσου. Τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό παρέμειναν εντός των φυσιολογικών ορίων, αλλά χρειάστηκε η δεύτερη χορήγηση ζολεδρονικού οξέος τον Αύγουστο, λόγω του ασβεστίου του ορού 12,5 mg/dL. Η θεραπεία δεύτερης γραμμής με τραβεκτεδίνη 1,5 mg/m2 είναι τώρα υπό εξέταση.

Ανοσοϊστοχημεία για 1 -υδροξυλάση

Τομές ιστού όγκου χρωματίστηκαν με αντιορό που αναπτύχθηκε κατά της νεφρικής 1 -υδροξυλάσης κουνελιού από το σύστημα Ventana BenchMark ULTRA IHC (Roche Diagnostics, Βασιλεία, Ελβετία). Τα κύρια αντισώματα antiCYP27B1 (πολυκλωνική αναφορά PA5-26065, 1:15/28 λεπτά) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, ΗΠΑ) και anti-MDM2 (αναφορά MAD-000682QD-7 , PD/16 λεπτά) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) χρησιμοποιήθηκαν με τη μέθοδο υπεροξειδάσης-έμμεσου πολυμερούς Ventana Optiview DAB refª 760-700. Τμήματα πάχους 3 μm κόπηκαν σε πλάκες Superfrost συν από μπλοκ ιστού ρουτίνας ενσωματωμένα σε παραφίνη.

Η ανάκτηση αντιγόνου με τη μεσολάβηση θερμότητας ήταν Ventana CC1 για 64 λεπτά για το anti-CYP27B1 και 48 λεπτά για το antiMDM2 (Εικόνα 3Β). Για θετικούς και αρνητικούς ελέγχους χρησιμοποιήθηκαν νεφρός και αμυγδαλή αντίστοιχα. Η ανοσοϊστοχημική ανάλυση με τον αντιορό για 1 -υδροξυλάση έδειξε έκφραση για το ένζυμο σε κύτταρα λιποσαρκώματος (Εικόνα 3C) και επιθηλιακά κύτταρα εγγύς νεφρικού σωληναρίου (Εικόνα 3D). Αντίθετα, δεν παρατηρήθηκε χρώση για 1 -υδροξυλάση στον ιστό των αμυγδαλών (τα δεδομένα δεν φαίνονται).

Συζήτηση

Εδώ, περιγράφουμε μια περίπτωση ασθενούς με αποδιαφοροποιημένο λιποσάρκωμα και HM που σχετίζεται με αποκλειστική παραγωγή 1,25(OH)2D. Οι περισσότερες περιπτώσεις HM προκαλούνται είτε από την έκκριση PTHrP είτε από οστεολυτική οστική μετάσταση [3]. Η έκτοπη παραγωγή 1,25(OH)2D είναι μια ασυνήθιστη αιτία HM και μπορεί να εμφανιστεί σε σαρκοείδωση και άλλες μη κακοήθεις ασθένειες κοκκιωμάτωσης, καθώς και σε κακοήθεια, όπως σε λεμφώματα Hodgkin και non-Hodgkin [3,4]. Υπάρχουν ελάχιστες περιπτώσεις που αναφέρονται στη βιβλιογραφία της HM που σχετίζονται με σαρκώματα [6-9].

Η παραγωγή της 1,25(OH)2D ως αιτίας της HM αναφέρθηκε σε μία περίπτωση αποδιαφοροποιημένου κοιλιακού λιποσάρκωμα, στην οποία υπήρξε συμπαραγωγή τόσο της 1,25(OH)2D όσο και της PTHrP από τον όγκο [10]. Στη μελέτη περίπτωσης μας, η οριστική θεραπεία της υπερασβεστιαιμίας ήταν η χειρουργική εκτομή του όγκου. Μέχρι τη χειρουργική επέμβαση, η σοβαρή υπερασβεστιαιμία αντιμετωπιζόταν με denosumab, καθώς τα διφωσφονικά αντενδείκνυνται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Οι Hu et al. έδειξε ότι το denosumab θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη μείωση του ασβεστίου του ορού σε ασθενείς με HM ανθεκτικό στα διφωσφονικά [11].

Με βάση αυτή τη μελέτη, εφαρμόζουμε το ίδιο θεραπευτικό σχήμα, με τη βελτίωση των επιπέδων ασβεστίου μετά από τέσσερις ημέρες έναρξης της denosumab. Ωστόσο, μεταξύ των χορηγήσεων, τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό έτειναν να αυξάνονται, φημισμένα για τη βελτίωση με την προσθήκη πρεδνιζολόνης, η οποία ευνοεί αναδρομικά την έκτοπη παραγωγή καλσιτριόλης. Ο ακριβής μηχανισμός παραγωγής του 1,25(OH)2D στο HM είναι άγνωστος και έχει μελετηθεί. Στον ασθενή μας, η οριστική επίλυση της υπερασβεστιαιμίας μετά από χειρουργική εκτομή ευνοεί την υπόθεση ότι ο όγκος φιλοξενούσε τα κύτταρα που είναι υπεύθυνα για την προκαλούμενη από καλσιτριόλη υπερασβεστιαιμία και η ανοσοϊστοχημική έκφραση της {{4}υδροξυλάσης στα καρκινικά κύτταρα το επιβεβαιώνει (Εικόνα 3Γ).

Οι Hewison et al. ανέφερε μια περίπτωση ενός 75-αρσενικού έτους με υπερασβεστιαιμία και λέμφωμα Hodgkin που υποβλήθηκε σε σπληνεκτομή με επίλυση της υπερασβεστιαιμίας [12]. Η ανοσοϊστοχημική ανάλυση τμημάτων σπληνικού ιστού έδειξε αρνητική έκφραση για 1 -υδροξυλάση στο λέμφωμα και φυσιολογικά κύτταρα σπλήνας, αλλά θετικότητα στα γύρω μακροφάγα.

Evans et al. μελέτησε επίσης την έκφραση της 1 -υδροξυλάσης σε μια συλλογή 12 δυσγερμινωμάτων με ανάλυση RT-PCR, ενζυμικές δοκιμασίες και μελέτες ανοσοεντοπισμού, όλες έδειξαν αυξημένη έκφραση αυτού του ενζύμου τόσο στα καρκινικά κύτταρα όσο και στα διηθημένα μακροφάγα [13]. Αν και η επίδραση της έκφρασης της 1 -υδροξυλάσης στον όγκο είναι άγνωστη, θεωρείται ότι μπορεί να αποτελεί μέρος ενός ενδογενούς αμυντικού μηχανισμού όγκου, καθώς η καλσιτριόλη έχει ανοσοκατασταλτικά αποτελέσματα στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος [9,13] .

συμπεράσματα

Παρουσιάσαμε μια μοναδική περίπτωση HM που σχετίζεται με παραγωγή καλσιτριόλης από αποδιαφοροποιημένο λιποσάρκωμα που επιλύθηκε προσωρινά με εκτομή όγκου. Στον ασθενή μας, η υπερασβεστιαιμία αντιπροσώπευε έναν ακριβή βιοδείκτη της υποτροπής του όγκου σχεδόν τρία χρόνια μετά την αρχική χειρουργική επέμβαση. Παρά το γεγονός ότι είναι μια σπάνια αιτία υπερασβεστιαιμίας, η έκτοπη παραγωγή 1,25(OH)2D θα πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη στην επεξεργασία του HM όταν η παραγωγή PTHrP έχει ήδη αποκλειστεί.

Ο μηχανισμός του Cistanche ενισχύει την επίδραση της τεστοστερόνης

Το Cistanche έχει βρεθεί ότι ενισχύει τα επίπεδα τεστοστερόνης με διάφορους τρόπους. Πρώτον, περιέχει ενώσεις γνωστές ως εχινακοσίδη και ακτεοσίδη, οι οποίες έχει αποδειχθεί ότι ενισχύουν την παραγωγή της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) στην υπόφυση. Η LH διεγείρει τα κύτταρα Leydig στους όρχεις να παράγουν τεστοστερόνη. Το Cistanche περιέχει επίσης πολυσακχαρίτες και φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες, που έχει αποδειχθεί ότι έχουν αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Αυτό μπορεί να βοηθήσει στη μείωση του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής στους όρχεις, η οποία μπορεί να βλάψει την παραγωγή τεστοστερόνης Επιπλέον, το Cistanche έχει βρεθεί ότι αυξάνει την έκφραση των γονιδίων που εμπλέκονται στη σύνθεση τεστοστερόνης και μειώνει τη δραστηριότητα των ενζύμων που διασπούν την τεστοστερόνη, όπως το {{1} }άλφα-ρεδουκτάση. Συνολικά, ο συνδυασμός αυτών των μηχανισμών θεωρείται ότι συμβάλλει στην ενίσχυση της τεστοστερόνης του Cistanche.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Goldner W: Υπερασβεστιαιμία που σχετίζεται με τον καρκίνο. J Oncol Pract. 2016, 12:426-32. 10.1200/JOP.2016.011155

2. Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U: Υπερασβεστιαιμία που προκαλείται από καρκίνο. Anticancer Res. 2009, 29:1551-5.

3. Clines GA: Μηχανισμοί και θεραπεία υπερασβεστιαιμίας κακοήθειας. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011, 18:339-46. 10.1097/MED.0b013e32834b4401

4. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND: Υπερασβεστιαιμία και καρκίνος: διαφορική διάγνωση και θεραπεία. CA Cancer J Clin. 2018, 68:377-86. 10.3322/caac.21489

5. Herrera-Martínez Y, Contreras González MJ, Pedraza-Arévalo S, et al.: Υπερασβεστιαιμία που προκαλείται από καλσιτριόλη, έκφραση υποδοχέων σωματοστατίνης και 25-υδροξυβιταμίνη D(3)-1 - υδροξυλάση σε όγκους GIST. Μπροστινή Ενδοκρινόλη (Λωζάνη). 2021, 12:812385. 10.3389/fend.2021.812385

6. Rodríguez-Gutiérrez R, Zapata-Rivera MA, Quintanilla-Flores DL, Camara-Lemarroy CR, Lavalle-Gonzalez FJ, González-González JG, Villarreal-Pérez JZ: 1,{9}διαμέσως DHYDROXIVR. υπερασβεστιαιμία σε σεμίνωμα. BMC Ενδοκριακή Διαταραχή. 2014, 14:32. 10.1186/1472-6823-14-32

7. Jensen TJ, Low Wang CC: Διπλό πρόβλημα: Μια περίπτωση πρωτοπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού και χυμικής υπερασβεστιαιμίας κακοήθειας δευτερογενούς στο επιθηλιοειδή αγγειοσάρκωμα που εμφανίζεται σε έναν μόνο ασθενή. AACE Clin Case Rep. 2016, 2:e146-50. 10.4158/EP15768.CR

8. Brooks R, Lord C, Davies JH, Gray JC: Υπερασβεστιαιμία δευτερογενής σε έκτοπη έκφραση παραθυρεοειδικής ορμόνης σε έφηβο με μεταστατικό κυψελιδικό ραβδομυοσάρκωμα. Παιδιατρικός Καρκίνος Αίματος. 2018, 65:10.1002/σ.σ.26778

9. Kaukinen A, Pelkonen J, Harvima IT: Τα μαστοκύτταρα εκφράζουν τα CYP27A1 και CYP27B1 σε επιθηλιακούς καρκίνους δέρματος και ψωρίαση. Eur J Dermatol. 2015, 25:548-55. 10.1684/εκδ.2015.2645

10. Kim DW, Miller A, Li A, Hardy N, Silver KD: Υπερασβεστιαιμία κακοήθειας: ταυτόχρονη αύξηση σε πεπτίδιο που σχετίζεται με παραθυρεοειδική ορμόνη και 1,25 διυδροξυ βιταμίνη D στο σάρκωμα. AACE Clin Case Rep. 2021, 7:169-73. 10.1016/j.aace.2020.11.037

11. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al.: Denosumab για θεραπεία υπερασβεστιαιμίας κακοήθειας. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99:3144-52. 10.1210/JC.2014-1001

12. Hewison M, Kantorovich V, Liker HR, Van Herle AJ, Cohan P, Zehnder D, Adams JS: Βιταμίνη D-μεσολαβούμενη υπερασβεστιαιμία στο λέμφωμα: στοιχεία για παραγωγή ορμονών από μακροφάγα γειτονικά με όγκους. J Bone Miner Res. 2003, 18:579-82. 10.1359/jbmr.2003.18.3.579

13. Evans KN, Taylor H, Zehnder D, et al.: Αυξημένη έκφραση της 25-υδροξυβιταμίνης D-1άλφα-υδροξυλάσης στα δυσγερμινώματα: μια νέα μορφή χυμικής υπερασβεστιαιμίας κακοήθειας. Am J Pathol. 2004, 165:807-13. 10.1016/s0002-9440(10)63343-3