Λιπίδια και σταγονίδια λιπιδίων, ένας από τους ένοχους που οδήγησαν σε ΧΝΝ, Πώς τα συλλαμβάνετε;

Προηγούμενες μελέτες έχουν προτείνει ότι η σωληναρισιακή διάμεση ίνωση είναι ο κύριος παθολογικός μηχανισμός της εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) και της νεφρικής ανεπάρκειας. Ωστόσο, υπάρχουσες μελέτες έχουν βρει ότι ο θάνατος των ποδοκυττάρων και η απώλεια λειτουργίας είναι επίσης αδιαχώριστες από την εξέλιξη της ΧΝΝ. Αυτές οι παθολογίες σχετίζονται με τον διαβήτη και την υπέρταση, αλλά περιλαμβάνουν επίσης έναν παραγνωρισμένο μηχανισμό συσσώρευσης λίπους στο νεφρικό παρέγχυμα και την εμφάνιση σταγονιδίων λιπιδίων (LD) στα νεφρικά κύτταρα.

Κάντε κλικ στο εκχύλισμα cistanche tubulosa για νεφρική νόσο

Στις 23 Ιουλίου 2023, η Nature Reviews Nephrology δημοσίευσε μια ανασκόπηση από τις Ηνωμένες Πολιτείες. Αυτή η ανασκόπηση παρέχει μια λεπτομερή εξήγηση της συσσώρευσης λιπιδίων, των κυκλοφορούντων λιπιδίων και της νεφρικής βλάβης από LD και διευκρινίζει τη σχέση μεταξύ των λιπιδίων και των διαφόρων νεφρικών παθήσεων, καθώς και των αντίστοιχων μεθόδων θεραπείας.

Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί λιπιδίων

01 Φυσιολογικός μηχανισμός

Τα νεφρά έχουν μεγάλη ζήτηση ενέργειας και δεν υπάρχει κανένα ταμπού για την πηγή ενέργειας. Η γλυκόζη (σάκχαρο στο αίμα) και τα λιπίδια μπορούν να αποτελέσουν και τα δύο ενεργειακά εφόδια για τα νεφρά. Τα τριγλυκερίδια μετατρέπονται σε λιπαρά οξέα με λιπόλυση, η οποία με τη σειρά της παράγει ελεύθερα λιπαρά οξέα και κετονοσώματα. Όταν τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα είναι χαμηλά, τα κετονοσώματα θα αποσυντεθούν περαιτέρω σε τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP) υπό την κατάλυση του ακετυλοσυνενζύμου. Αυτό το βήμα ονομάζεται οξείδωση μιτοχονδριακών λιπαρών οξέων (FAO). όταν τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα είναι υψηλά, τα κετονοσώματα θα μετατραπούν σε τριγλυκερίδια και θα αποθηκευτούν σε LD (Εικόνα 1 - Μιτοχόνδρια φυσιολογικών νεφρικών κυττάρων). Με λίγα λόγια, τα λιπίδια είναι ένα ενεργειακό συμπλήρωμα για τα νεφρά, το οποίο μπορεί να ανακουφίσει αποτελεσματικά το πρόβλημα της ανεπαρκούς παροχής ενέργειας στα νεφρά όταν τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα είναι χαμηλά.

Σχήμα 1 Χρήση λιπιδίων από μιτοχόνδρια νεφρού σε υγιείς καταστάσεις ή ΧΝΝ

Παρατηρήσεις: το μπλε είναι τα μιτοχόνδρια των υγιών νεφρικών κυττάρων. κόκκινο είναι τα μιτοχόνδρια των νεφρικών κυττάρων σε νοσηρή κατάσταση.

02 Τρεις κύριοι παθολογικοί μηχανισμοί

① Κυκλοφορούντα λιπίδια και σταγονίδια λιπιδίων

Το πρώιμο χαρακτηριστικό της ΧΝΝ είναι ο μη φυσιολογικός μεταβολισμός των λιπιδίων, με κύριο χαρακτηριστικό τα υψηλά τριγλυκερίδια. Επιπλέον, πολλές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι άλλα κυκλοφορούντα λιπίδια έχουν υψηλό βαθμό αλληλεπίδρασης με τους νεφρούς, η λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας (LDL), η λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας (HDL) μπορούν να επηρεάσουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, προφλεγμονώδεις κυτοκίνες , σηματοδότηση ινσουλίνης και αδιποκίνες. Τα παραπάνω σήματα σχετίζονται στενά με τη διαβητική νεφρική νόσο (DKD), την εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση (FSGS), το νεφρωσικό σύνδρομο και το σύνδρομο Alport.

Σε κυτταρικό επίπεδο, λόγω της περίσσειας κυκλοφορούντων τριγλυκεριδίων και ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA), τα νεφρικά κύτταρα έχουν επίσης αυξημένη πρόσληψη FFA μέσω των πρωτεϊνών που δεσμεύουν λιπαρά οξέα (FABPs). Σε αυτή την περίπτωση, πρώτον, η LD θα αυξηθεί, η οποία θα προκαλέσει λιποτοξικότητα στα νεφρικά κύτταρα. Δεύτερον, τα μιτοχόνδρια θα προσλάβουν περισσότερο FFA, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει στην αναστολή των γονιδίων που σχετίζονται με τον FAO, που θα οδηγήσει σε μείωση της παραγωγής ATP και τελικά θα οδηγήσει σε μιτοχονδριακή αποτυχία. Διαταραχή λειτουργίας/λειτουργίας, αδυναμία παροχής ενέργειας στα κύτταρα των νεφρών κανονικά. Τέλος, η αναστολή του FAO θα οδηγήσει στην αστάθεια του μιτοχονδριακού DNA (mtDNA), το οποίο διαρρέει στο κυτταρόπλασμα, προάγοντας έτσι την εμφάνιση φλεγμονής. Ο παραπάνω μηχανισμός είναι ένας από τους σημαντικούς λόγους για την εμφάνιση ΧΝΝ (Εικόνα 1-μιτοχόνδρια νεφρού σε κατάσταση ασθένειας).

② Λίπος γύρω από τα νεφρά και τα ιγμόρεια

Για άτομα με παχυσαρκία ή μακροχρόνιο μη φυσιολογικό μεταβολισμό των λιπιδίων, ο κίνδυνος υπερβολικής συσσώρευσης λίπους στους περινεφρικούς και νεφρικούς κόλπους είναι υψηλότερος. Μια σειρά από στοιχεία έχουν δείξει ότι το υπερβολικό περινεφρικό και νεφρικό λίπος κόλπων μπορεί επίσης να επηρεάσει τις ενδοκρινικές, ανοσολογικές και αγγειοσυσπαστικές λειτουργίες των νεφρών του ασθενούς, πυροδοτώντας έτσι τη ΧΝΝ (Εικόνα 2).

Εικόνα 2 Η επίδραση του περινεφρικού και ιγμορείου λίπους στο νεφρό

Παρατηρήσεις: Τα προαναφερθέντα λίπη θα επηρεάσουν τη φυσιολογική ενδοκρινική ρύθμιση, την παρακρινή ρύθμιση και την αυτοκρινή ρύθμιση του νεφρού, καθώς και την απελευθέρωση παραγόντων περιαγγειακής χαλάρωσης, παραγόντων αγγειοσύσπασης, ανοσορυθμιστικούς παράγοντες και κυτοκινών

Κλινικά δεδομένα έχουν βρει ότι το περινεφρικό και το λίπος κόλπων, ακόμη και ο λιπώδης ιστός στο νεφρικό παρέγχυμα, σχετίζονται με τη ΧΝΝ. Ο όγκος του περινεφρικού λίπους συσχετίστηκε αρνητικά με το επίπεδο eGFR των ασθενών και συσχετίστηκε με τη μικρολευκωματινουρία. Ένας μεγάλος αριθμός μελετών έχει επιβεβαιώσει ότι ο νεφρικός κόλπος και το νεφρικό παρεγχυματικό λίπος είναι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη ΧΝΝ σε διαβητικούς ασθενείς. Σε ασθενείς με ΧΝΝ, το λίπος του νεφρικού κόλπου αποδείχθηκε ότι σχετίζεται με την έκφραση του αυξητικού παράγοντα 21 των νεφρικών ινοβλαστών (FGF-21), ενός από τα χαρακτηριστικά της νεφρικής βλάβης.

③ Επιδράσεις της ανισορροπίας της χοληστερόλης στα νεφρά

Σε φυσιολογικούς ανθρώπους, οι ρυθμιζόμενες με στερόλη πρωτεΐνες δέσμευσης 1 (SREBP1) και 2 (SREBP2) μεταφέρονται από το ενδοπλασματικό δίκτυο στη συσκευή Golgi, όπου διασπώνται και στη συνέχεια μεταφέρονται στον πυρήνα για να ξεκινήσει η σύνθεση χοληστερόλης. Η νεοσυντιθέμενη χοληστερόλη μετατρέπεται σε εστεροποιημένη χοληστερόλη (CE) από τη στερόλη Ο-ακυλοτρανσφεράση 1 (SOAT1) ή μεταφέρεται εκτός της πλασματικής μεμβράνης από τον μεταφορέα κασέτας που δεσμεύει το ATP A1 (ABCA1) και το μέλος G υποοικογένειας 1 (ABCG1), τελικά, η LDL Η HDL σχηματίζεται στο αίμα. Η LDL και η HDL στο αίμα συνδέονται με το PCSK9 στην κυτταρική μεμβράνη και ρυθμίζουν την ενδοκυτταρική παραγωγή χοληστερόλης (Εικόνα 3).

Εικόνα 3 Μηχανισμός μεταβολισμού της χοληστερόλης των νεφρικών κυττάρων σε υγιή άτομα

Ωστόσο, σε ασθενείς με ΧΝΝ, οι βασικοί ρυθμιστές της οικογένειας PPAR, PPAR- και PGC-1, ρυθμίζονται προς τα κάτω και μειώνουν την έκφραση των γονιδίων που σχετίζονται με τον FAO, με αποτέλεσμα τον υποδοχέα X του ήπατος (LXR) και τον υποδοχέα Farnesoid X στο συκώτι ασθενών. Το (FXR) ρυθμίζεται προς τα πάνω για να παράγει περισσότερη χοληστερόλη. Η αυξημένη χοληστερόλη αυξάνει το επίπεδο της ελεύθερης χοληστερόλης και συσσωρεύεται ως LD στα κύτταρα των νεφρών. Ταυτόχρονα, λόγω της μειωμένης έκφρασης των ABCA1 και ABCG1, η περίσσεια χοληστερόλης δεν θα απεκκρινόταν από τα κύτταρα, με αποτέλεσμα τα υπερχοληστερολωμένα κύτταρα. Η υπερχοληστερόλη είναι τοξική για τα κύτταρα και οδηγεί σε απόπτωση (Εικόνα 4). Μελέτες έχουν δείξει ότι η υπερβολική χοληστερόλη θα οδηγήσει κυρίως στην απόπτωση των ποδοκυττάρων, με αποτέλεσμα μια σειρά νεφρικών παθήσεων.

Εικόνα 4 Μηχανισμός μεταβολισμού της χοληστερόλης σε νεφρικά κύτταρα ασθενών με νεφρική νόσο

Η σχέση μεταξύ λιπιδίων και διαφόρων νεφρικών παθήσεων

Αν και ο παραδοσιακός παράγοντας κινδύνου και η κοινή συννοσηρότητα της νεφρικής νόσου είναι ο ανώμαλος μεταβολισμός των λιπιδίων, ο οποίος κλινικά εκδηλώνεται ως δυσλιπιδαιμία, όπως αυξημένα τριγλυκερίδια. Ωστόσο, οι γιατροί πρέπει να καταλάβουν ότι διαφορετικές αιτίες νεφρικής νόσου προκαλούν διαφορετικούς μηχανισμούς δυσλιπιδαιμίας. Εάν μπορείτε να αντιμετωπίσετε την αιτία, μπορείτε να έχετε διπλάσιο αποτέλεσμα με τη μισή προσπάθεια. Προς το παρόν, οι ειδικοί χωρίζουν τις παθήσεις των νεφρών σε δύο κατηγορίες για να διευκολύνουν τους γιατρούς να τις αντιμετωπίσουν.

01 Διαβητική νεφροπάθεια

Ο διαβήτης χαρακτηρίζεται από αυξημένο σάκχαρο στο αίμα, το οποίο αυξάνει τη συσσώρευση λίπους στα νεφρά, δηλητηριάζει τα νεφρικά κύτταρα και οδηγεί σε απόπτωση. Επομένως, για τους ασθενείς με DKD, το κύριο σχέδιο θεραπείας για την αιτία είναι η υπογλυκαιμία και ο έλεγχος της γλυκόζης.

02 Σπειραματική νόσος

Η σπειραματική νόσος προκαλεί φλεγμονή των σπειραμάτων, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ανώμαλο μεταβολισμό των λιπιδίων. Στη σχετική έρευνα για τα ανθρώπινα ποδοκύτταρα, η λειτουργία και ο εντοπισμός της APOL1 σε ποδοκύτταρα φυσιολογικών ατόμων είναι φυσιολογικές, οι οποίες μπορούν να εκκρίνουν κανονικά τη χοληστερόλη LD και να κάνουν την ενδοκυτταρική συγκέντρωση χοληστερόλης φυσιολογική. Ωστόσο, η APOL1 στα ποδοκύτταρα των ατόμων με σπειραματικά νοσήματα κατανέμεται κυρίως στο ενδοπλασματικό δίκτυο και η έκφρασή της είναι ανώμαλη, επομένως δεν μπορεί να βοηθήσει τα ποδοκύτταρα να εκκρίνουν τη χοληστερόλη LD, με αποτέλεσμα τη συσσώρευση χοληστερόλης στα ποδοκύτταρα. Επιπλέον, η απολιποπρωτεΐνη Μ (APOM) ήταν επίσης πολύ μεταβλητή σε ασθενείς με νεφρική νόσο. Αν και ο ρόλος του APOM στο μεταβολισμό των λιπιδίων πρέπει να διευκρινιστεί περαιτέρω, κλινικές μελέτες έχουν βρει ότι σε ασθενείς με σπειραματικά νοσήματα, η έκφραση του APOM στους νεφρούς και το επίπεδο του APOM στο πλάσμα είναι σημαντικά χαμηλότερα από αυτά σε υγιείς μάρτυρες και είναι ανεξάρτητα που σχετίζονται με το eGFR. Προτείνεται ότι το APOM του πλάσματος μπορεί να είναι ένας νέος βιοδείκτης της εξέλιξης της σπειραματικής νόσου.

Όλες οι παραπάνω μελέτες υποδεικνύουν ότι ο ανώμαλος μεταβολισμός των λιπιδίων σε ασθενείς με σπειραματικά νοσήματα σχετίζεται στενά με τη σπειραματική φλεγμονή. Οι ειδικοί πιστεύουν ότι η αντίθετη αιτία της δυσλιπιδαιμίας/μη φυσιολογικού μεταβολισμού των λιπιδίων στα σπειραματικά νοσήματα είναι η σπειραματική φλεγμονή. Μόνο μετά τον αποτελεσματικό έλεγχο της σπειραματικής φλεγμονής, η δυσλιπιδαιμία/μη φυσιολογικός μεταβολισμός των λιπιδίων του ασθενούς μπορεί να αποκατασταθεί πλήρως στο φυσιολογικό.

θεραπεία

Επί του παρόντος, η θεραπεία μείωσης των λιπιδίων για τη νεφρική νόσο έχει μελετηθεί εδώ και πολλά χρόνια και ορισμένα φάρμακα έχουν χρησιμοποιηθεί κλινικά, όπως οι στατίνες, οι φιμπράτες και η εζετιμίμπη. Στο παρελθόν, πιστευόταν ότι τα φάρμακα που μειώνουν τα λιπίδια/ρυθμίζουν τα λιπίδια δεν μπορούσαν να καθυστερήσουν την εξέλιξη της ΧΝΝ, αλλά μπορούσαν να μειώσουν τον κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων/θανάτων στους ασθενείς. Λαμβάνοντας ως παράδειγμα τις στατίνες, μπορούν να μειώσουν την LDL και να αυξήσουν τα επίπεδα HDL σε ασθενείς με ΧΝΝ, μειώνοντας έτσι τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων στους ασθενείς, αλλά δεν μπορούν να καθυστερήσουν την εξέλιξη της ΧΝΝ. Ωστόσο, η πρόσφατη εμφάνιση μιας σειράς νέων φαρμάκων για τη μείωση των λιπιδίων/λιπιδίων μπορεί να αμφισβητήσει την παραπάνω ιδέα.

01 Νιασίνη

Η νιασίνη είναι μια βιταμίνη που παίζει σημαντικό ρόλο στον κυτταρικό μεταβολισμό, ρυθμίζοντας το μεταβολισμό της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων. Σε ασθενείς με στάδια ΧΝΝ 2-4, διαβήτη και δυσλιπιδαιμία, η νιασίνη μείωσε τα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, LDL και φωσφορικών αλάτων και αύξησε τα επίπεδα HDL. Είναι ενδιαφέρον ότι σε μια ιαπωνική πληθυσμιακή μελέτη, η πρόσληψη νιασίνης συσχετίστηκε αντιστρόφως με την εξέλιξη της ΧΝΝ.

02 Φιμπράτες

Η συμβατική σοφία υποστηρίζει ότι οι φιμπράτες μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνο για θεραπεία μείωσης των λιπιδίων. Ωστόσο, μια μετα-ανάλυση 20.176 ασθενών έδειξε βελτιώσεις στην πρωτεϊνουρία αλλά όχι στο eGFR και στην κρεατινίνη ορού σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φιμπράτες. Επιπλέον, η πεμαφιβράτη, μια νέα φιμπράτη, βελτίωσε τη νεφρική σωληναριακή βλάβη και μείωσε τα επίπεδα FFA και το οξειδωτικό στρες σε ποντίκια.

03 -δακτύλιος δεξτρίνης

Οι κυκλοδεξτρίνες είναι μεγάλα μόρια που συγκρατούνται μεταξύ τους από πολυσακχαριτικούς δακτυλίους διαφορετικών μεγεθών. In vitro, μελέτες της -κυκλοδεξτρίνης έχουν δείξει ότι μειώνει τη συσσώρευση της χοληστερόλης των ποδοκυττάρων και αποτρέπει την απόπτωση των ποδοκυττάρων. Σε ένα μοντέλο ποντικού DKD, η -κυκλοδεξτρίνη μειώνει τον κίνδυνο εξέλιξης της νεφρικής νόσου. Επιπλέον, η -κυκλοδεξτρίνη είχε παρόμοια αποτελέσματα σε ποντίκια με σύνδρομο FSGS και Alport.

04 Επαγωγέας ABC

Επί του παρόντος, οι επαγωγείς ABC μπορούν να χωριστούν σε επαγωγείς ABCA1 και επαγωγείς ABCG1 σύμφωνα με διαφορετικούς στόχους. Οι επαγωγείς ABCA1 μπορούν να προάγουν την εκροή χοληστερόλης από τα νεφρικά κύτταρα σε διάφορες νεφρικές παθήσεις και σε μοντέλα ποντικιών DKD, οι επαγωγείς ABCA1 μπορούν να μειώσουν το οξειδωτικό στρες, να μειώσουν την πρωτεϊνουρία και να αποκαταστήσουν τις διεργασίες του ποδιού των ποδοκυττάρων. Επιπλέον, μελέτες έχουν δείξει ότι οι επαγωγείς ABCA1 προλαμβάνουν τη ΧΝΝ σε ποντίκια. Ωστόσο, υπάρχουν λίγες υπάρχουσες μελέτες για επαγωγείς ABCG1, μόνο που διαπιστώθηκε ότι μπορεί να προκαλέσει εκροή χοληστερόλης από τα νεφρικά κύτταρα.

05 Ezetimibe και SSO

Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι ο συνδυασμός εζετιμίμπης και στατινών μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς με ΧΝΝ. Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η εζετιμίμπη μπορεί να μειώσει την περιεκτικότητα σε λίπος του νεφρικού παρεγχύματος. Επιπλέον, ο ελαϊκός σουλφονυλ-ν-ηλεκτρυλεστέρας (SSO) σε συνδυασμό με την εζετιμίμπη φαίνεται να είναι αντιπροστατευτικός και μειώνει τη νεφρολιποτοξικότητα.

06 Αφαίρεση

Η αφαίρεση είναι μια μη φαρμακευτική θεραπεία που διαχωρίζει γρήγορα τα λιπίδια του αίματος όπως η LDL, η λιποπρωτεΐνη πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL) και άλλοι φλεγμονώδεις παράγοντες. Όταν η φαρμακευτική θεραπεία δεν μπορεί να ελέγξει τα λιπίδια του αίματος, η αφαίρεση μπορεί γρήγορα και αποτελεσματικά να μειώσει τα λιπίδια του αίματος, κάτι που είναι ευεργετικό για τους ασθενείς με ΧΝΝ. Η αφαίρεση φαίνεται να επιβραδύνει τον κίνδυνο εξέλιξης της νεφρικής νόσου που προκαλείται από λιπίδια, σύμφωνα με πρόσφατη μελέτη.

Τέλος, υπογλυκαιμικοί παράγοντες όπως αναστολείς συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT-2i), μετφορμίνη και αγωνιστές υποδοχέα πεπτιδίου-1 τύπου γλυκαγόνης (GLP-1RA).

Αναφορά:

1. Mitrofanova A, Merscher S, Fornoni A. Δυσμεταβολισμός λιπιδίων νεφρού και συσσώρευση σταγονιδίων λιπιδίων στη χρόνια νεφρική νόσο. Nat Rev Nephrol. 27 Ιουλίου 2023.