Τελικά σημεία νεφρικής λειτουργίας σε δοκιμές μεταμόσχευσης νεφρού

ali.ma@wecistanche.com

A. Ibrahima, κ.ά.

Αφηρημένος: ΝεφρόςλειτουργίαΤα τελικά σημεία χρησιμοποιούνται συνήθως σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) σενεφρόςΜεταμόσχευση(ΚΤχ). Πραγματοποιήσαμε αυτήν τη μελέτη για να εκτιμήσουμε το ποσοστό των εν εξελίξει RCTs μενεφρόςλειτουργίατελικά σημεία στην KTx όπου το προτεινόμενο μέγεθος δείγματος είναι αρκετά μεγάλο ώστε να ανιχνεύονται σημαντικές διαφορές στον ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) με επαρκή στατιστική ισχύ. Τα RCTs ανακτήθηκαν χρησιμοποιώντας τη λέξη-κλειδί "νεφρόςΜεταμόσχευση" από το ηλεκτρονικό μητρώο κλινικών δοκιμών του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας. Οι περιλαμβανόμενες δοκιμές είχαν τουλάχιστον μία μέτρηση της νεφρικής λειτουργίας που παρακολουθήθηκε για τουλάχιστον 1 μήνα μετά τη μεταμόσχευση. Προσδιορίσαμε το ποσοστό των παράλληλων δοκιμών δύο σκελών που είχαν επαρκή μεγέθη δειγμάτων για την ανίχνευση τουλάχιστον 5, 7,5 και 10 ml/αδιαφορίας στο GFR μεταξύ των βραχιόνων. Πενήντα RCTs πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης. Μόνο το 7% των δοκιμών ήταν πάνω από ένα μέγεθος δείγματος 562, ο αριθμός που απαιτείται για την ανίχνευση μιας ελάχιστης διαφοράς 5mL/min μεταξύ των ομάδων εάν υπάρχει (υποθέσεις: a = 0,05, ισχύς = 80%, 10% απώλεια παρακολούθησης, η κοινή τυπική απόκλιση των 20 mL/min). Το αποτέλεσμα αυξήθηκε μέτρια στο 36% των δοκιμών όταν εξετάστηκε το ενδεχόμενο ελάχιστης διαφοράς 10 ml/min. Μόνο μια μειοψηφία των συνεχιζόμενων δοκιμών έχουν επαρκή στατιστική ισχύ για να ανιχνεύσουν διαφορές μεταξύ των ομάδων στη νεφρική λειτουργία χρησιμοποιώντας συμβατικές παραμέτρους εκτίμησης μεγέθους δείγματος. Για το λόγο αυτό, ορισμένες δυνητικά αποτελεσματικές παρεμβάσεις που τελικά θα μπορούσαν να ωφελήσουν τους ασθενείς ενδέχεται να εγκαταλειφθούν από τη μελλοντική αξιολόγηση.

Λέξεις κλειδιά:Ρυθμός σπειραματικής διήθησης, λειτουργία μοσχεύματος,νεφρόςΜεταμόσχευση, τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές, συστηματική ανασκόπηση

Κάντε κλικ στο εφέ Cistanche για τη λειτουργία των νεφρών

Εισαγωγή

ΝεφρόςΜεταμόσχευση(KTx) θεωρείται η θεραπεία εκλογής για νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Η μεταμόσχευση παρατείνει την επιβίωση των ασθενών (1), βελτιώνει την ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία (2,3) και είναι σημαντικά φθηνότερη από την αιμοκάθαρση (2). ΔυστυχώςνεφρόςΜεταμοσχεύσειςεξακολουθούν να χάνονται πρόωρα λόγω δυνητικά τροποποιήσιμων αιτιών, όπως η νεφροπάθεια αλλομοσχευμάτων, η υποτροπιάζουσα νόσος και η τοξικότητα φαρμάκων (4). Απαιτούνται παρεμβάσεις που υποστηρίζονται από καλά σχεδιασμένες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) με κατάλληλα και ουσιαστικά τελικά σημεία για την περαιτέρω βελτίωση της επιβίωσης του αλλομοσχεύματος.

Η επιλογή των μέτρων αποτελέσματος στην KTx αποτελεί συνεχή πηγή συζήτησης (5–10). Στην ιδανική περίπτωση, τα αποτελέσματα θα πρέπει να περιλαμβάνουν τα οριστικά τελικά σημεία της επιβίωσης του ασθενούς και του μοσχεύματος. Αυτό, ωστόσο, απαιτεί μεγάλο αριθμό ασθενών με μεγάλους χρόνους παρακολούθησης, γεγονός που τους καθιστά εξαιρετικά ανέφικτους και δαπανηρούς (8). Ως αποτέλεσμα, η επιβίωση των ασθενών και των αλλομοσχευμάτων σπάνια χρησιμοποιείται ως πρωτογενή αποτελέσματα αντί να αντικατασταθεί από μια ποικιλία υποκατάστατων τελικών σημείων. Οι επιδράσεις της θεραπείας στα υποκατάστατα τελικά σημεία υποδηλώνουν αναμενόμενες επιδράσεις στα οριστικά καταληκτικά σημεία, εφόσον οι μεταβολές στο υποκατάστατο είναι προγνωστικές των μεταβολών στο οριστικό τελικό σημείο (11). Παραδείγματα ευρέως χρησιμοποιούμενων, αλλά μη επικυρωμένων, υποκατάστατων τελικών σημείων inKTx είναι η αποδεδειγμένη με βιοψία οξεία απόρριψη, δείκτεςνεφρόςλειτουργία, και πρωτεϊνουρία (8,10,12-14). Η αποδεδειγμένη από βιοψία οξεία απόρριψη έχει παραδοσιακά χρησιμεύσει ως το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας για την έγκριση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων από την Ομοσπονδιακή Υπηρεσία Φαρμάκων (FDA) (15), αν και αυτή η πρακτική έχει πρόσφατα αμφισβητηθεί (9).

Σε μια προηγούμενη συστηματική ανασκόπηση, αναφέραμε ότι σχεδόν το 80% των RCTs που εγγράφηκαν παραλήπτες KTx περιελάμβαναν ένανεφρόςλειτουργίατελικό σημείο (κυρίως εκτιμήσεις του ρυθμού σπειραματικής νημάτωσης [GFR] με βάση τις συγκεντρώσεις κρεατινίνης στον ορό[sCr]) (14). Από αυτούς, σχεδόν το ένα τρίτο είχε δείκτηνεφρόςλειτουργίαως κύριο καταληκτικό σημείο (14). Οι δοκιμές στην ανασκόπηση κατέδειξαν γενική έλλειψη αυστηρότητας στον σχεδιασμό με ανεπαρκή τεκμηρίωση της ισχύος της μελέτης και αιτιολόγηση των μεγεθών των δειγμάτων (14). Επιπλέον, τα μεγέθη των δειγμάτων ήταν γενικά μικρά εγείροντας το ερώτημα εάν ήταν επαρκώς εξοπλισμένα για να ανιχνεύσουν ελάχιστες κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας, εάν στην πραγματικότητα υπάρχουν. Κατά συνέπεια, ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να εκτιμηθεί το ποσοστό των καταχωρημένων δοκιμών KTx με τελικά σημεία νεφρικής λειτουργίας που τροφοδοτούνται για την ανίχνευση σημαντικών διαφορών.

Μεθόδους

Στρατηγική αναζήτησης

Τα RCTs ανακτήθηκαν από το ηλεκτρονικό μητρώο κλινικών δοκιμών του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας (NIH) (clinicaltrials.gov) χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες τέσσερις λέξεις-κλειδιά σε ξεχωριστές αναζητήσεις: μεταμόσχευση νεφρού. μεταμόσχευση νεφρού και οξεία απόρριψη. μεταμόσχευση νεφρού και ανεπάρκεια μοσχεύματος και μεταμόσχευση νεφρού και θάνατο. Η έρευνα περιορίστηκε σε μελέτες που ήταν ανοιχτές/προσλήψεις κατά τη στιγμή της ανάκτησης (14 Μαΐου 2011).

Σιστάντσεμπορεί να βελτιωθείνεφρόςλειτουργία

Επιλογή μελέτης

Δύο ερευνητές (C.A.W. και A.I.) εξέτασαν ανεξάρτητα όλα τα αποτελέσματα αναζήτησης για δυνητικά επιλέξιμες δοκιμές. Οποιαδήποτε διαφωνία στην επιλεξιμότητα της δίκης επιλύθηκε με συναίνεση. Οι επιλέξιμες μελέτες πληρούσαν τα ακόλουθα κριτήρια: (1) οι συμμετέχοντες ήταν λήπτες μεταμόσχευσης νεφρού· (2) οι συμμετέχοντες ήταν 18 ετών και άνω· (3) η μελέτη είχε τουλάχιστον μίανεφρόςλειτουργίανα μετράται ως πρωτεύον ή δευτερεύον καταληκτικό σημείο· (4) ηνεφρόςλειτουργίατο τελικό σημείο μετρήθηκε τουλάχιστον 1 μήνα μετά τη χειρουργική επέμβαση μεταμόσχευσης και (5) η μελέτη ήταν RCT.

Αφαίρεση δεδομένων

Τα δεδομένα αφαιρέθηκαν ανεξάρτητα από δύο ερευνητές (C.A.W. και A.I.) χρησιμοποιώντας μια τυποποιημένη μορφή. Τυχόν αρχικές διαφορές για την αφαίρεση δεδομένων επιλύθηκαν με συναίνεση. Τα ακόλουθα δεδομένα αφαιρέθηκαν: μέγεθος δείγματος, δείκτης της λειτουργίας μεταμόσχευσης νεφρού (SCr, χρονομετρημένη κάθαρση κρεατινίνης ούρων [uCrCl], εξίσωση εκτίμησης GFR [eGFR], κυστατίνη Ορού C, μέτρηση GFR [mGFR] με χρήση οποιουδήποτε εξωγενούς δείκτη ή απροσδιόριστου δείκτηνεφρόςλειτουργία). Εάν εκτιμήθηκαν τα φιτίλια από υαλοΐνες, καταγράφηκε η συγκεκριμένη εξίσωση. Εάν μετρήθηκε ο GFR, παρατηρήθηκε ο ιχνηλάτης και η μέθοδος συλλογής (ουροποιητικού ή πλάσματος). Όλα τα τελικά σημεία κατηγοριοποιήθηκαν ως κύρια ή δευτερεύοντα, καθώς και ως συνεχή, κατηγορηματικά ή απροσδιόριστα. Καταγράφηκε επίσης ο χρόνος μετά τη μεταμόσχευση κάθε τελικού σημείου. Τα τελικά σημεία θεωρήθηκαν συνεχή εάν αντιπροσώπευαν ένα δυναμικό εύρος τιμών (όπως τιμές GFR, μετρημένες και/ή εκτιμώμενες, καθώς και τιμές κρεατινίνης ορού). Τα κατηγορηματικά τελικά σημεία περιείχαν διακριτά όρια τα οποία ένα τελικό σημείο είτε πληρούσε είτε δεν πληρούσε (π.χ. οι GFR αυξήθηκαν ή μειώθηκαν κατά μια συγκεκριμένη αύξηση).

Υπολογισμοί μεγέθους δείγματος

Η συντριπτική πλειοψηφία των δοκιμών χρησιμοποίησε ένα συνεχές αποτέλεσμα που συγκρίθηκε μεταξύ των ομάδωννεφρόςλειτουργίασε καθορισμένο χρονικό σημείο παρακολούθησης (π.χ. eGFR σε 1 έτος μετά τη μετάβαση). Αυτό συνάδει με την προηγούμενη συστηματική επισκόπησή μας, όπου οι περισσότερες μελέτες συνέκριναν τα αποτελέσματα των ενισχύσεων από υαλοΐνες σε ένα μόνο χρονικό πλαίσιο και δεν πραγματοποίησαν ανάλυση με βάση την κλίση συγκρίνοντας τις αλλαγές στιςνεφρόςλειτουργίαμε την πάροδο του χρόνου (14). Έτσι, οι υπολογισμοί του μεγέθους του δείγματος βασίστηκαν σε μια δοκιμή t δύο δειγμάτων που πραγματοποιήθηκε για τον εντοπισμό διαφόρων διαφορών μεταξύ των ομάδων στις ΥΑΕ σε ένα μόνο χρονικό σημείο παρακολούθησης. Για αυτές τις εκτιμήσεις, ορίσαμε a = 0,05, b = 0,2 και υποθέσαμε απώλεια 10% στην παρακολούθηση. Με βάση τα δεδομένα από τη βιβλιογραφία, η ελάχιστη κλινικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων στον GFR σε μια δεδομένη χρονική στιγμή στην παρακολούθηση ορίστηκε σε 5,0, 7,5 και 10 ml/min (16–18). Η τυπική απόκλιση (SD) στο αποτέλεσμα του GFR ορίστηκε στα 15, 20 και 25 mL/min με βάση δημοσιευμένα δεδομένα (5,19–23). Για παράδειγμα, η διακύμανση στην εξίσωση της τετραμεταβλητής τροποποίησης της διατροφής στη νεφρική νόσο στους 6 μήνες στη βάση δεδομένων μακροπρόθεσμης αποτελεσματικότητας και επιτήρησης της ασφάλειας των 1334 ληπτών νεφρού (μέση eGFR 56,8 ml/min/1,73 m2) ήταν 22,5m2 (5). Στη μελέτη BENEFIT, τα SDs του μέσου όρου mGFR 1 έτους στα τρία σκέλη της μελέτης ήταν 30, 27,7 και 18,7 ml/min/1,73 m2 (23). Στη δοκιμή ALERT, η SD των μέσων mGFRs στους 18 μήνες ήταν 20,5 και 19,4 mL/min/1,73 m2 στα δύο σκέλη της μελέτης (19). Στη μελέτη ELITE-Symphony, τα SDs του μέσου eGFR και mGFRs 1 έτους κυμαίνονταν μεταξύ 25,1 και 28,5 mL/min/1,73 m2 (20). mL/λεπτό/1,73

Το ποσοστό των δοκιμών με ένα συνεχές μέτρο έκβασης GFR και δύο σκέλη μελέτης (n = 44) που είχαν επαρκή μεγέθη δείγματος υπολογίστηκε στη συνέχεια για κάθε συνδυασμό διαφορών μεταξύ ομάδων και SDs.

Αποτελέσματα

Από την έρευνα προέκυψαν 306 μελέτες (Σχήμα 1). Πενήντα δοκιμές πληρούσαν όλα τα κριτήρια ένταξης. Ο πιο συνηθισμένος λόγος αποκλεισμού (n = 240) ήταν ότι η δοκιμή δεν περιοριζόταν σε λήπτες νεφρού.

Χαρακτηριστικά της μελέτης

Στις 50 μελέτες μετείχαν 9467 ασθενείς (Πίνακας 1). Το μέσο μέγεθος του δείγματος της μελέτης (SD) ήταν 189 (287) ενώ η διάμεση τιμή (25ο, 75ο εκατοστημόριο) ήταν 119 (40 254). Συνεχή μέτρανεφρόςλειτουργίαπεριγράφηκαν σε 47 (94%)δοκιμές με δύο (4%) δοκιμές να το περιγράφουν ως κατηγορηματικό καταληκτικό σημείο. Η περιγραφή του τελικού σημείου σε μια δοκιμή ήταν πολύ ασαφής για να επιτρέψει την επισήμανσή του ως συνεχούς ή κατηγορηματικής. Είκοσι (40%) δοκιμές περιελάμβαναν περισσότερες από μίανεφρόςλειτουργίατελικό σημείο. Ο χρόνος μέτρησης μετά τη μεταμόσχευση ήταν μεταβλητός, κυμαινόμενος από 1 μήνα έως 5 χρόνια.

Κύρια τελικά σημεία

Δεκαεννέα δοκιμές (38%) είχαν τουλάχιστον έναν δείκτηνεφρόςλειτουργίαως κύριο καταληκτικό σημείο (Πίνακας 2). Δύο από αυτά είχαν περισσότερα από ένανεφρόςλειτουργίαπρωτεύον καταληκτικό σημείο. Το πιο κοινό τελικό σημείο ήταν ένα eGFR(n = 8) βασισμένο σε SCr ακολουθούμενο από ένα mGFR (n = 5) και ένα SCr (n =3 δοκιμές). Μόνο δύο δοκιμές χρησιμοποίησαν ένα κατηγορηματικό πρωταρχικό αποτέλεσμα. Το συνολικό διάμεσο δείγμα δοκιμών με συνεχές πρωτεύον καταληκτικό σημείο (25ο, 75ο εκατοστημόριο) ήταν 134(64, 306) (Πίνακας 3). Οι δοκιμές με συνεχές πρωτογενές αποτέλεσμα eGFR είχαν μεγαλύτερα διάμεσα μεγέθη δειγμάτων από εκείνα με κύριο αποτέλεσμα mGFR (250 έναντι 134 συμμετεχόντων)(Πίνακας 3).

Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία

Σαράντα μελέτες (80%) είχαν τουλάχιστον μίανεφρόςλειτουργίαδευτερεύον καταληκτικό σημείο, με 13 δοκιμές να έχουν περισσότερα από ένα τέτοια καταληκτικά σημεία (Πίνακας 2). Το πιο συνηθισμένο τελικό σημείο ήταν το eGFR που βασίζεται σε έναSCr (n = 22), ακολουθούμενο από το SCr (n = 13) και το mGFR (n = 5). Όλα τα δευτερεύοντα αποτελέσματα ήταν συνεχείς μετρήσεις. Το συνολικό διάμεσο (25ο, 75ο εκατοστημόριο) μέγεθος δείγματος των δοκιμών με δευτεροπαθές μέτρο έκβασης των νεφρών ήταν 98 (30 230) (Πίνακας 3).

Εκτιμώμενα υφάσματα από υαλοΐνες

Συνολικά, 28 μελέτες (56%) χρησιμοποίησαν το eGFR με βάση την κρεατινίνη ως αποτέλεσμα της μελέτης. Οι πιο συνηθισμένες εκτιμήσεις ήταν το CG (n = 10) και μία από τις εξισώσεις μελέτης MDRD (n =13). Μια μελέτη χρησιμοποίησε την εξίσωση Le Bricon eGFR με βάση το επίπεδο κυστατίνης C στον ορό. Σε 11 μελέτες, η εξίσωση που χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό του eGFR δεν προσδιορίστηκε.

Σιστάντσεμπορεί να βελτιωθείνεφρόςλειτουργία

Μετρούμενες φιτίλιες από υαλοΐ

Εννέα δοκιμές χρησιμοποίησαν ένα τελικό σημείο mGFR (Πίνακας 2). Ο πιο συχνά χρησιμοποιούμενος ιχνηλάτης μέτρησης GFR ήταν 51Cr-EDTA (n = 2). Η ιωεχόλη, το ιωταλαμικό και το γαδολίνιο-DTPA χρησιμοποιήθηκαν το καθένα σε μία δοκιμή. Τέσσερις δοκιμές είχαν έναν απροσδιόριστο ιχνηλάτη. Δύο μελέτες που προσδιορίστηκαν με τη χρήση κάθαρσης πλάσματος με τις υπόλοιπες επτά μελέτες να μην παρέχουν πληροφορίες σχετικά με τη στρατηγική κάθαρσης.

Υπολογισμοί μεγέθους δείγματος

Τα απαιτούμενα μεγέθη δείγματος (a = 0,05, ισχύς = 80%, απώλεια 10% έως την παρακολούθηση) για την ανίχνευση ελάχιστης διαφοράς μεταξύ ομάδων στις ΥΑΕ 5, 7,5 και 10 ml/min παρουσιάζονται στον πίνακα 4. Για μια συντηρητική SD 15 ml/min, απαιτούνται μεγέθη δείγματος 318, 142 και 82 ασθενών για την ανίχνευση ελάχιστων διαφορών μεταξύ των ομάδων στον GFR των 5, 7,5 και 10 ml/min. Μόνο το 11%, το 36% και το 55% των δοκιμών έλαβαν την εξουσία να ανιχνεύσουν αυτές τις διαφορές, αντίστοιχα (Πίνακας 5). Με SD 20 ml/min, ο αριθμός των ασθενών που απαιτούνται για την ανίχνευση των ίδιων διαφορών ήταν 562 (7% των δοκιμών), 251 (23% των δοκιμών) και 142 (36% των δοκιμών) (Πίνακες 4 και 5).

Συζήτηση

Αυτή η μελέτη αποκαλύπτει την τρέχουσα δημοφιλή χρήση των εκτιμήσεων τουGFR ως τελικά σημεία της μελέτης έναντι όλων των άλλων δεικτών τουνεφρός λειτουργίασε δοκιμές μεταμόσχευσης νεφρού και συνεχιζόμενα ζητήματα στο σχεδιασμό RCT σε σχέση με τη δύναμη μελέτης. Μια μειοψηφία καταχωρημένων δοκιμών ήταν επαρκώς εξοπλισμένες για να ανιχνεύσουν εύλογες διαφορές στο GFR μεταξύ των σκελών της μελέτης. Μόνο το 11% των μελετών είχαν επαρκές μέγεθος δείγματος για να ανιχνεύσουν μια διαφορά GFR 5 ml/min υποθέτοντας ένα συντηρητικό κοινό των 15 ml/min. Αυτό μειώνεται στο 7% με μια πιο ρεαλιστική SD 20 mL / λεπτό (5,19,23). Μια σημαντική συνέπεια αυτής της μελέτης είναι ότι οι δυνητικά ευεργετικές θεραπείες μπορεί να εγκαταλειφθούν από περαιτέρω δοκιμές εάν οι δοκιμές με χαμηλή ισχύ χρησιμοποιούν δείκτεςνεφρόςλειτουργίανα αναφέρουν αρνητικά ευρήματα (σφάλμα τύπου ΙΙ). Η κακή τήρηση της τυχαία κατανεμημένης θεραπείας επιδεινώνει το πρόβλημα της υπονόμευσης καθώς, σε τέτοιες περιπτώσεις, αραιώνεται το συνολικό πιθανό θεραπευτικό αποτέλεσμα που πρέπει να ανιχνευθεί.

Η δύναμη μιας στατιστικής δοκιμής είναι η πιθανότητα ότι η δοκιμή θα βρει μια στατιστικά σημαντική διαφορά εάν υπάρχει πραγματικά (απορρίψτε κατάλληλα μια ψευδή μηδενική υπόθεση). Η ισχύς εξαρτάται από τρία συστατικά: το μέγεθος του δείγματος (το οποίο επηρεάζεται από την απώλεια παρακολούθησης), το επιθυμητό επίπεδο σημασιοδότησης (άλφα) και το τυποποιημένο μέγεθος εφέ. Η ισχύς βελτιώνεται με μεγαλύτερα μεγέθη δειγμάτων, μεγαλύτερο κριτήριο σημαντικότητας και μεγαλύτερο τυποποιημένο μέγεθος εφέ. Το τυποποιημένο μέγεθος εφέ λαμβάνει υπόψη όχι μόνο το αναμενόμενο μέγεθος αποτελέσματος (εδώ διαφορά στονεφρόςλειτουργίαμεταξύ των ομάδων) αλλά και η μεταβλητότητα στονεφρόςλειτουργίαμέτρο (η SD τουνεφρόςλειτουργίαμέτρο). Στα περισσότερα RCTs, το 80% θεωρείται επαρκές πρότυπο για την ισχύ. Το επιθυμητό επίπεδο σημαντικότητας (άλφα) ορίζεται συχνά στο 0,05. Στη συνέχεια, οι αναλύσεις ισχύος χρησιμοποιούνται για τον υπολογισμό του ελάχιστου μεγέθους δείγματος που απαιτείται για την αποδοχή του αποτελέσματος μιας στατιστικής δοκιμής. Οι σχεδιαστές δοκιμών πρέπει να αποφασίσουν για το αναμενόμενο μέγεθος του μεγέθους του αποτελέσματος και να λάβουν υπόψη τη μεταβλητότητα του μέτρου. Αν και το επιθυμητό μέγεθος αποτελέσματος δεν αλλάζει άμεσα το ποσοστό σφάλματος τύπου Ι (άλφα), η αναζήτηση μικρής διαφοράς μεταξύ των σκελών θεραπείας μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλο μέγεθος δείγματος και σε στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα που δεν είναι κλινικά σημαντικό.

Η μεταβλητότητα του GFR εξαρτάται από τον πληθυσμό που μελετάται. Στην πλειονότητα των δοκιμών μεταμόσχευσης, οι ασθενείς τυχαιοποιούνται κατά τη στιγμή της μεταμόσχευσης. Μετά από ένα νεφρό

μεταμόσχευση, η διαπροσωπτική λειτουργία μοσχεύματος είναι εξαιρετικά μεταβλητή. Έτσι, στη ρύθμιση ενός RCT, σε οποιαδήποτε δεδομένη χρονική στιγμή η μεταβλητότητα των GFR μετά τη μεταμετάφραση είναι αρκετά υψηλή (15–30 ml/min) που οδηγεί στην απαίτηση για μεγάλα μεγέθη δείγματος (19,20,24,25). Είναι πιθανό η χρήση mGFR αντί του λιγότερο ακριβούς eGFR να μειώσει τη μεταβλητότητα του μέτρου και να επιτρέψει μικρότερα μεγέθη δειγμάτων. Ωστόσο, τα περιορισμένα διαθέσιμα αποδεικτικά στοιχεία δεν υποδηλώνουν ότι αυτό ισχύει (19,20,24,25). Για παράδειγμα, στη μελέτη ELITE-Symphony, τα SDs ήταν πολύ παρόμοια για τα eGFR (25–27 mL/min) και mGFR (25-25-28 mL/min) (20). Στη δοκιμή ALERT, η SD ήταν ελαφρώς χαμηλότερη για το eGFR 36 μηνών (19,1 και 18,8 mL/min/1,73 m2 στα δύο σκέλη θεραπείας) σε σύγκριση με το mGFR (21,7 και 21,7 mL/min/1,73 m2) (19).

Ένα ανεπίλυτο αλλά σημαντικό ζήτημα είναι τι συνιστά μια ελάχιστη σημαντική βραχυπρόθεσμη διαφορά στα υφάσματα από υαλοΐνες μεταξύ των ομάδων; Για να διαπιστωθεί αυτό, θα απαιτηθεί να μετρηθεί σε δοκιμές η βραχυπρόθεσμη λειτουργία του μοσχεύματος και η μακροπρόθεσμη επιβίωση των ασθενών και των μοσχευμάτων και να παρατηρηθούν οι αντίστοιχες μεταβολές και στα δύο λόγω της θεραπευτικής παρέμβασης (12). Τέτοια μελλοντικά δεδομένα λείπουν. Η πρόσφατη μελέτη BENEFITs αναφέρει σημαντικά βελτιωμένο βραχυπρόθεσμο GFRin στα σκέλη του Belatacept σε σύγκριση με το σκέλος της κυκλοσπορίνης, αλλά καμία διαφορά στην επιβίωση των ασθενών και των μοσχευμάτων στα 3 έτη (26). Η μεγαλύτερη παρακολούθηση των εν λόγω μελετών θα βοηθούσε στον καθορισμό των φιτιλιών από υαλοΐνες ως έγκυρου υποκατάστατου τελικού σημείου και των ελάχιστα σημαντικών διαφορών σε αυτό το μέτρο.

Σιστάντσεμπορεί να βελτιωθείνεφρόςλειτουργία

Σε ένα πρόσφατο κύριο άρθρο, ο Vincenti σχολιάζει την παρατεταμένη διαδικασία έγκρισης τουFDA για το Belatacept (9) και υποστηρίζει ότι τοGFR θα πρέπει να γίνει το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας (αντί της οξείας απόρριψης), καθώς το τελευταίο είναι «ο πιο ανθεκτικός δείκτης αποτελεσματικότητας». Αντίθετα, άλλοι υποστήριξαν ότινεφρόςλειτουργίαδεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως υποκατάστατο καταληκτικό σημείο inKTx, δεδομένου ότι, ενώ σχετίζεται με την επιβίωση του μοσχεύματος (5,27), δεν είναι ισχυρά προγνωστικό για την επιβίωση του μοσχεύματος (5,7,28). Απαιτείται ακριβής προγνωστική ικανότητα για τον προσδιορισμό της νομιμότητας των υποκατάστατων (11,12,29) και μπορεί να προσδιοριστεί με την εκτέλεση ανάλυσης της καμπύλης λειτουργίας του δέκτη (ROC) και τον προσδιορισμό της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) (7,12). Μια AUC μεγαλύτερη από 0,8 θεωρείται καλή ή εξαιρετική προγνωστική ικανότητα (30). Σε μια μελέτη που χρησιμοποίησε ένα 6μηνο eGFR μετά τη μεταμετάφραση, οι He et al. βρήκαν AUC μόνο 0,6 για 5ετή αποτυχία μοσχεύματος (5). Με άλλα λόγια, επιλέγοντας τυχαία δύο άτομα, ένα από κάθε μία από τις δύο ομάδες (εκείνους που ανέπτυξαν αποτυχία μοσχεύματος και εκείνους που δεν το έκαναν) το άτομο που ανέπτυξε αποτυχία μοσχεύματος θα είχε το χαμηλότερο eGFR μόνο το 60% του χρόνου. Αυτό βελτιώνεται μόνο ελαφρώς σε σχέση με τα αποτελέσματα που θα λάβετε με τυχαία εικασία. Άλλες ομάδες έχουν επίσης αναφέρει πολύ παρόμοια ευρήματα (7,28). Πιθανώς, υπάρχουν πολλοί άλλοι σημαντικοί ανεξάρτητοι κίνδυνοι για αποτυχία μοσχεύματος / θάνατο. Επιπλέον, κατά τη ρύθμιση ενός RCT, υπάρχει πιθανότητα οι παρεμβάσεις που έχουν σχεδιαστεί για τη βελτίωση της βραχυπρόθεσμης λειτουργίας του μοσχεύματος να οδηγήσουν, στην πραγματικότητα, σε αυξημένο κίνδυνο απώλειας μοσχεύματος ή θανάτου εάν η παρέμβαση αυξήσει τις λοιμώξεις, τις κακοήθειες ή τις καρδιαγγειακές παθήσεις. Οι οδοί με τις οποίες οι αλλαγές στα υποκατάστατα αποτελέσματα μπορεί να αποτύχουν να αντικατοπτρίζουν τις αλλαγές στα σκληρά αποτελέσματα στην KTx έχουν αναθεωρηθεί από τον Scholdet al. (10). Οι συγγραφείς προειδοποιούν επίσης για την εξάρτηση από βραχυπρόθεσμανεφρόςλειτουργίαυποκατάστατα που έχουν ακόμη αποδειχθεί ότι προβλέπουν μακροπρόθεσμα αποτελέσματα.

Περιπλέκοντας τα πράγματα είναι η σαφώς περιγραφόμενη ανακρίβεια των εκτιμήσεων των φιτιλιών από υαλοΐνες με βάση την κρεατινίνη ορού (31). Η κακή απόδοση των εκτιμήσεων οδήγησε διάφορους συγγραφείς να υποστηρίξουν ότι τα μετρούμενα φιτίλια από υαλοΐνες θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αντί των εκτιμώμενων φιτιλιών από υαλοΐνες σε RCTs (12,32,33). Σε μια προηγούμενη συστηματική ανασκόπηση στο KTx, οι μισές από τις δοκιμές που ανέφεραν τόσο τον GFP όσο και τον eGFR είχαν δυσδιάκριτα αποτελέσματα μεταξύ των δύο μέτρων (14). Στην τρέχουσα μελέτη, μόνο εννέα (18%) δοκιμές χρησιμοποίησαν ένα μετρημένο GFR πιθανώς λόγω ζητημάτων κόστους και αδυναμίας. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες που να εξετάζουν την ικανότητα των βραχυπρόθεσμων μετρούμενων GFR μετά τη μεταμεταφύτευση να προβλέπουν τη μακροπρόθεσμη αποτυχία/θάνατο του μοσχεύματος. Εάν το eGFR είναι το επιλεγμένο αποτέλεσμα, τότε θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μια ενιαία εξίσωση. Ποια εξίσωση έχει μικρότερη σημασία καθώς είναι οι διαφορές στο eGFR μεταξύ των ομάδων που ενδιαφέρουν και όχι οι πραγματικές τιμές σημείων. Οι ερευνητές θα πρέπει να αποφεύγουν την post hoc ανάλυση πολλαπλών διαφορετικών εξισώσεων, καθώς αυτό μπορεί να εισαγάγει ζητήματα πολλαπλότητας (και σφάλματος τύπου Ι) στην ανάλυση.
Τα πλεονεκτήματα της μελέτης μας περιλαμβάνουν τη χρήση του μητρώου κλινικών δοκιμών που επιτρέπει την αξιολόγηση των σύγχρονων δοκιμών και έτσι αντιπροσωπεύει με μεγαλύτερη ακρίβεια την τρέχουσα κατάσταση παραγωγής αποδεικτικών στοιχείων. Οι αδυναμίες περιλαμβάνουν την έλλειψη λεπτομερών περιγραφών των τελικών σημείων της μελέτης στη βάση δεδομένων. Είναι σίγουρα πιθανό ότι τα τελικά σημεία της μελέτης δεν είναι ακριβώς όπως περιγράφονται στη βάση δεδομένων και ότι η έλλειψη περιγραφέων μπορεί να έχει οδηγήσει στην εσφαλμένη ταξινόμηση των τελικών σημείων ως συνεχών/κατηγορικών. Επίσης, το μητρώο δεν περιλαμβάνει τον εξορθολογισμό του μεγέθους του δείγματος της μελέτης ή του αναμενόμενου μεγέθους του αποτελέσματος και της μεταβλητότητας των επιπτώσεων. Επιπλέον, το δοκιμαστικό μητρώο που χρησιμοποιείται περιλαμβάνει μόνο μελέτες που έχουν καταχωρηθεί στο NIH και δεν περιλαμβάνει άλλα γνωστά μητρώα δοκιμών. Η ανάλυση δεν εξέτασε «σκληρά» κλινικά αποτελέσματα όπως η αποτυχία του μοσχεύματος ή ο θάνατος, αλλά δεδομένης της σπάνιας εμφάνισης αυτών των συμβάντων βραχυπρόθεσμα, αναμένουμε ότι θα βρεθούν παρόμοιες ανεπάρκειες στην εξουσία. Επίσης, η ανάλυσή μας δεν έλαβε υπόψη πιο εξελιγμένες προσεγγίσεις της ανάλυσης, όπως οι διαδικασίες βάσει κατάταξης που λαμβάνουν υπόψη το ανταγωνιστικό γεγονός θανάτου κατά την αξιολόγηση ενός συνεχούς αποτελέσματος, όπως τα φιτίλια από υαλοΐνες, σε μια δεδομένη χρονική στιγμή σε παρακολούθηση (34). Ωστόσο, τέτοιοι τύποι αναλύσεων δεν αναμένεται να επηρεάσουν ουσιαστικά τις απαιτήσεις μεγέθους του δείγματος που παρουσιάσαμε χρησιμοποιώντας απλούστερες αναλυτικές προσεγγίσεις.
Εν κατακλείδι, αν καινεφρόςλειτουργίαΤα τελικά σημεία χρησιμοποιούνται συνήθως σε RCTs στην KTx, οι περισσότερες δοκιμές είναι ανεπαρκείς για να ανιχνεύσουν «λογικές» διαφορές στη λειτουργία του μοσχεύματος μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι σε πολλές περιπτώσεις, τα μεγέθη των δειγμάτων δεν καθορίζονται από στατιστικούς παράγοντες, αλλά από πρακτικούς λόγους όπως ο χρόνος, η προσπάθεια και οι οικονομικοί περιορισμοί. Αυτό μπορεί να οδηγήσει στην ακατάλληλη απόρριψη ευεργετικών θεραπευτικών στρατηγικών, η οποία είναι εξαιρετικά προβληματική δεδομένων των επιβλαβών συνεπειών της απώλειας μοσχεύματος. Ωστόσο, είναι επιτακτική ανάγκη να καθοριστεί μια ελάχιστα σημαντική διαφορά στοGFR βραχυπρόθεσμα που προβλέπει μακροπρόθεσμα αποτελέσματα θανάτου και αποτυχίας μοσχεύματος προκειμένου νανεφρόςλειτουργίανα θεωρείται καθόλου αποδεκτό υποκατάστατο. Αυτό θα απαιτήσει εκ νέου επαρκώς τροφοδοτημένες δοκιμές με μακροπρόθεσμη παρακολούθηση. Μόλις καθοριστούν, αυτά τα βραχυπρόθεσμα υποκατάστατα θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν σε δοκιμές φάσης 1 και 2 για τον προσδιορισμό των παρεμβάσεων με υψηλή προτεραιότητα για δοκιμές σε μείζονες δοκιμές με οριστικά τελικά σημεία.

Αναγνωρίσεις

Ευχαριστούμε την κα Heather Thiessen-Philbrook για τη βοήθειά της στους υπολογισμούς ισχύος που παρουσιάζονται σε αυτό το έγγραφο.

Αποκάλυψη

Οι συγγραφείς αυτού του χειρογράφου δεν έχουν συγκρούσεις συμφερόντων να αποκαλύψουν όπως περιγράφεται από το American Journal of transplantation.

Σιστάντσεμπορεί να βελτιωθείνεφρόςλειτουργία

Αναφορές

1. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, κ.ά. Σύγκριση της θνησιμότητας σε όλους τους ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση εν αναμονήΜεταμόσχευση, και λήπτες πρώτης μεταμόσχευσης πτώματος. N Engl J Med 1999; 341: 1725–1730.
2. Λαουπάσις Α, Κεόουν Π, Γάτος Ν, κ.ά. Μελέτη της ποιότητας ζωής και του κόστους-χρησιμότητας της μεταμόσχευσης νεφρού. Νεφρό Int 1996; 50: 235– 242.
3. Ράσελ JD, Beecroft ML, Λούντγουιν Ντ, Τσόρτσιλ DN. Η ποιότητα ζωής στη μεταμόσχευση νεφρού—Μια προοπτική μελέτη. Μεταμόσχευση 1992; 54: 656–660.
4. Ετήσια έκθεση δεδομένων USRDS 2008 — Άτλας νεφρικής νόσου τελικού σταδίου. 2008.
5. He X, Moore J, Shabir S, κ.ά. Σύγκριση της προγνωστικής απόδοσης των τύπων eGFR για τη θνησιμότητα και την ανεπάρκεια μοσχεύματος σε λήπτες νεφρικών μοσχευμάτων. Μεταμόσχευση 2009; 87: 384–392.
6. Mariat C, Alamartine E, Βαρθολομαίος JC, κ.ά. Αξιολόγηση της λειτουργίας του νεφρικού μοσχεύματος σε κλινικές δοκιμές: Μπορούν οι δοκιμές που προβλέπουν το ρυθμό σπειραματικής διήθησης να υποκαταστήσουν μια μέθοδο αναφοράς; Νεφρό Int 2004; 65: 289– 297.
7. Κάπλαν Β, Σκόλντ Τζ, Μάιερ-Κρίτσε ΧΟΥ. Κακή προγνωστική αξία κρεατινίνης ορού για απώλεια νεφρικού αλλομοσχεύματος. Am J Μεταμόσχευση 2003; 3: 1560–1565.
8. Hariharan S, McBride MA, Cohen EP. Εξέλιξη των τελικών σημείων για την έκβαση της μεταμόσχευσης νεφρού. Am J Μεταμόσχευση 2003; 3: 933–941.
9. Vincenti F. Πέρα από το belatacept: Έπαινος και πρόοδος για το FDA. Am J Μεταμόσχευση 2012; 12: 513–514.
10. Schold JD, Κάπλαν Β. Ο ελέφαντας στο δωμάτιο: Αποτυχίες των τρεχόντων κλινικών τελικών σημείων στονεφρόςΜεταμόσχευση. Am J Μεταμόσχευση 2010; 10: 1163–1166.
11. Ομάδα εργασίας για τους ορισμούς των βιοδεικτών. Βιοδείκτες και υποκατάστατα τελικά σημεία: Προτιμώμενοι ορισμοί και εννοιολογικό πλαίσιο. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 89–95.
12. Λαχενμπρούχ ΠΑ, Ρόζενμπεργκ ΑΣ, Μπονβίνι Ε, Καβάιγ-Κολ MW, Κόλβιν RB. Βιοδείκτες και υποκατάστατα τελικά σημεία στα νεφρικάΜεταμόσχευση: Παρούσα κατάσταση και εκτιμήσεις για το σχεδιασμό των κλινικών δοκιμών. Am J Μεταμόσχευση 2004; 4: 451–457.
13. Hernandez D, Rufino M, Gonzalez-Posada JM, Torres A, Pascual J. Υποκατάστατα τελικά σημεία για αποτυχία μοσχεύματος και θνησιμότητα σενεφρόςΜεταμόσχευση. Μεταμόσχευση Rev 2007; 21: 97–106.
14. White CA, Siegal D, Akbari A, Knoll GA. Χρήση τελικών σημείων νεφρικής λειτουργίας σε δοκιμές μεταμόσχευσης νεφρού: Μια συστηματική ανασκόπηση. Am J Νεφρό Dis 2010; 56: 1140–1157.
15. Αρχιδιάκονος P, Dixon C, Belen O, Albrecht R, Meyer J. Περίληψη της έγκρισης του belatacept από τον FDA των ΗΠΑ. Am J Μεταμόσχευση 2012; 12: 554–562.
16. Vincenti F, Schena FP, Paraskevas S, κ.ά. Μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη της αποφυγής στεροειδών, πρόωρη απόσυρση στεροειδών ή τυπική θεραπεία στεροειδών σε λήπτες μεταμόσχευσης νεφρού. Am J Μεταμόσχευση 2008; 8: 307–316.
17. Ντέρμπαχ Α, Πεστάνα JM, Pearson T, κ.ά. Μια μελέτη φάσης ΙΙΙ του belatacept έναντι της κυκλοσπορίνης σε μεταμοσχεύσεις νεφρού από δότες εκτεταμένων κριτηρίων (μελέτη BENEFIT-EXT. Am J Μεταμόσχευση 2010; 10: 547–557.
18. Schena FP, Pascoe MD, Alberu J, κ.ά. Μετατροπή από αναστολείς καλσινευρίνης σε θεραπεία συντήρησης σιρόλιμους σε λήπτες νεφρικού αλλομοσχεύματος: 24μηνη αποτελεσματικότητα και αποτελέσματα ασφάλειας από τη δοκιμή CONVERT. Μεταμόσχευση 2009; 87: 233–242.

19. Fellstrom B, Holdaas H, Jardine AG, κ.ά. Επίδραση της φλουβαστατίνης στα νεφρικά τελικά σημεία στη δοκιμή αξιολόγησης του Lescol σε μεταμόσχευση νεφρού (ALERT). Νεφρό Int 2004; 66: 1549–1555.

20. Έκμπεργκ Χ, Τεντέσκο-Σίλβα Χ, Ντεμίρμπας Α, κ.ά. Μειωμένη έκθεση σε αναστολείς καλσινευρίνης σεΝεφρικήΜεταμόσχευση. N Engl J Med 2007; 357: 2562–2575.

21. Asberg A, Midtvedt K, Line PD, κ.ά. Αποφυγή αναστολέα καλσινευρίνης με δακλιζουμάμπη, μυκοφαινολάτη μοφετίλ και πρεδνιζολόνη σε λήπτες μεταμόσχευσης νεφρού de novo που ταιριάζουν με DR. Μεταμόσχευση 2006; 82: 62–68.
22. Kuypers DR, Neumayer HH, Fritsche L, κ.ά. Αποκλεισμός διαύλων ασβεστίου και διατήρηση της λειτουργίας του νεφρικού μοσχεύματος σε λήπτες που έλαβαν θεραπεία με κυκλοσπορίνη: Μια προοπτική τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο 2ετής μελέτη. Μεταμόσχευση 2004; 78: 1204–1211.
23. Βινσέντι Φ, Σαρπεντιέ Β, Βανρεντέργκεμ Υ, κ.ά. Μια μελέτη φάσης ΙΙΙ των σχημάτων ανοσοκαταστολής με βάση το belatacept έναντι της κυκλοσπορίνης σε λήπτες νεφρικών μοσχευμάτων (μελέτη BENEFIT. Am J Μεταμόσχευση 2010; 10: 535–546.
24. Λάρσον ΤΣ, Ντιν ΠΓΚ, Στέγκαλ MD κ.ά. Πλήρης αποφυγή αναστολέων καλσινευρίνης σε μεταμόσχευση νεφρού: Μια τυχαιοποιημένη δοκιμή που συγκρίνει το σιρόλιμους και την τακρόλιμους. Am J Μεταμόσχευση 2006; 6: 514– 522.
25. Flechner SM, Kurian SM, Solez K, κ.ά. De novoμεταμόσχευση νεφρού χωρίς τη χρήση αναστολέων καλσινευρίνης διατηρεί τη νεφρική δομή και λειτουργία σε δύο χρόνια. Am J Μεταμόσχευση 2004; 4: 1776–1785.
26. Vincenti F, Larsen CP, Alberu J, κ.ά. Τριετή αποτελέσματα από το BENEFIT, μια τυχαιοποιημένη, δραστικά ελεγχόμενη, παράλληλης ομάδας μελέτη σε ενήλικες λήπτες νεφρού. Am J Μεταμόσχευση 2012; 12: 210– 217.
27. Kasiske BL, Israni AK, Snyder JJ, Skeans MA.; Αποτελέσματα ασθενών σε ερευνητές μεταμόσχευσης νεφρού (PORT). Η σχέση μεταξύ της νεφρικής λειτουργίας και της μακροχρόνιας επιβίωσης του μοσχεύματος μετά από μεταμόσχευση νεφρού. Am J Νεφρό Dis 2011; 57: 466– 475.
28. Foucher Y, Daguin P, Akl A, κ.ά. Ένα κλινικό σύστημα βαθμολόγησης ιδιαίτερα προγνωστικό για τη μακροπρόθεσμη επιβίωση του νεφρικού μοσχεύματος. Νεφρό Int 2010; 78: 1288–1294.
29. Στίβενς Λος Άντζελες, Γκριν Τ, Λέβεϊ ΑΣ. Υποκατάστατα τελικά σημεία για κλινικές δοκιμές της εξέλιξης της νεφρικής νόσου. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 874–884.
30. Ταινία TG. Διερμηνεία διαγνωστικών εξετάσεων.
31. White CA, Huang D, Akbari A, Garland J, Knoll GA. Απόδοση εκτιμήσεων του GFR με βάση την κρεατινίνη σενεφρός μεταφυτεύωαποδέκτες: Μια συστηματική ανασκόπηση. Am J Νεφρό Dis 2008; 51: 1005–1015.
32. Levin A, Beaulieu MC. Δοκιμές και δοκιμασίες νέων παραγόντων, νέοι βιοδείκτες και καθυστέρησηΝεφρικήπροχώρηση. J Am Soc Νεφρόλη 2011; 22: 992–993.
33. Mariat C, Maillard N, Phayphet M, κ.ά. Εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης ως τελικό σημείο στη δοκιμή μεταμόσχευσης νεφρού: Πού βρισκόμαστε; Μεταμόσχευση καντράν νεφρίτη 2008; 23: 33–38.
34. Δοκιμαστική ομάδα FHN. Chertow GM, Levin NW, Beck GJ, κ.ά. Στο κέντρο αιμοκάθαρση έξι φορές την εβδομάδα έναντι τριών φορές την εβδομάδα. N Engl J Med 2010; 363: 2287–2300