Μπορεί ο SARS-CoV-2 να προκαλέσει άμεση λοίμωξη των νεφρών και των νεφρών;

Επικοινωνία: emily.li@wecistanche.com

Wei Ling Lau, Jonathan E. Zuckerman, Ajay Gupta, Kamyar Kalantar-Zadeh

Division of Nephrology, Hypertension and Kidney Transplantation, University of California Irvine School of Medicine, Orange, CA, USA; b Department of Pathology and Laboratory Medicine, David Geffen School of Medicine at University of California Los Angeles, Los Angeles, CA, USA

Λέξεις-κλειδιά:COVID-19, SARS-CoV-2, Παθολογία νεφρών, Ανοσοϊστοχημεία, Ριβονουκλεϊκό οξύ

Αφηρημένη

Συμφραζόμενα: Ο προσδιορισμός του εάν ο SARS-CoV-2 προκαλεί άμεση μόλυνση των νεφρών είναι δύσκολος λόγω των περιορισμών στην απεικόνιση και στα μοριακά εργαλεία.

Θέμα Κριτικής: Ένας αυξανόμενος αριθμός αντικρουόμενων αναφορών βιοψίας νεφρού και αυτοψίας τονίζουν αυτό το αμφιλεγόμενο ζήτημα.

Δεύτερη γνώμη: Με βάση τα συλλογικά στοιχεία, θεραπείες που βελτιώνουν την αιμοδυναμική σταθερότητα και την οξυγόνωση, ή μειώνουν την ενεργοποίηση του συμπληρώματος, είναι πιθανό να βελτιώσουν την οξείανεφρική βλάβη σε COVID-19. Αυτή τη στιγμή, εάν η αναστολή της ιογενούς μόλυνσης και ο πολλαπλασιασμός ρυθμίζεται άμεσανεφρό υλικές ζημιέςείναι ασαφές.

Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει τη λειτουργία των νεφρών

Εισαγωγή

Το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο, το ξέσπασμα του ιού του κοροναϊού 2 (SARS-CoV-2) στην Κίνα στα τέλη του 2019 οδήγησε στην πανδημία COVID-19, η οποία έχει στοιχίσει πάνω από 1 εκατομμύριο ζωές από την 1η Οκτωβρίου 2020 Ο SARS-CoV-2 επιδεικνύει ευρύ οργανοτροπισμό, δηλαδή τα κύτταρα σε πολλά συστήματα οργάνων μπορούν να μολυνθούν άμεσα και μπορεί να λειτουργήσουν ως δεξαμενή για τον ιό. Το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης 2 (ACE2) είναι ο λειτουργικός υποδοχέας του SARS-CoV-2 και εκφράζεται στα περισσότερα όργανα, με την υψηλότερη έκφραση στους νεφρούς (εγγύς σωληναριακά κύτταρα και ποδοκύτταρα) και στον ειλεό [1]. Δεδομένων των γνωστών για την κατανομή του ACE2 στους ιστούς, η συσχέτιση μεταξύ της οξείαςνεφρό βλάβηκαι αυξημένος κίνδυνος θνησιμότητας στον COVID-19 και η επείγουσα ανάγκη εντοπισμού θεραπευτικών στόχων, δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι ο SARS-CoV- 2- σχετίζεταινεφρική βλάβηείναι ένας τομέας ενεργούς έρευνας.

Αρκετές έμμεσες οδοί του SARS-CoV-2 οξείαςνεφρόβλάβηέχουν διευκρινιστεί. Η παθολογία των νεφρών δείχνει ποικίλο βαθμό οξείας σωληναριακής βλάβης που περιλαμβάνει νέκρωση όταν είναι σοβαρή, λόγω ενός συνδυασμού καταιγίδας κυτοκινών που προκαλείται από τον ιό, υποξαιμίας και πολυφαρμακίας. Οι καταρράκτες του συμπληρώματος και της πήξης ενεργοποιούνται και μπορεί να ενεργοποιηθούν μεταξύ τους [2]. Ωστόσο, η θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια των νεφρών είναι παρούσα μόνο σε ένα υποσύνολο περιπτώσεων [3-6]. Έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις σπειραματικής νόσου, με πιο συχνή την κατάρρευση σπειραματοπάθειας [6-10] που μπορεί να συσχετιστεί με παραλλαγές του γονιδίου APOL1 υψηλού κινδύνου [7-9]. Νόσος ελάχιστης αλλαγής, μεμβρανώδης σπειραματοπάθεια, νόσος αντι-GBM, σπειραματονεφρίτιδα σχετιζόμενη με λοίμωξη και αγγειίτιδα που σχετίζεται με ANCA έχουν επίσης αναφερθεί ταυτόχρονα με λοίμωξη SARS-CoV-2 [3, 6, 7, 11-13].

Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει τη λειτουργία των νεφρών

Πίνακας 1. Σύνοψη μελετών από τις 30 Νοεμβρίου 2020, που διερεύνησαν την άμεση νεφρική λοίμωξη από SARS-CoV-2

Είτε άμεσα ιογενήλοίμωξη των νεφρώνεμφανίζεται με SARS-CoV-2 είναι ένα αμφιλεγόμενο θέμα. Οι μέθοδοι ανίχνευσης περιλαμβάνουν ιστολογία, δηλαδή ανοσοϊστοχημεία (IHC) και ηλεκτρονική μικροσκοπία μετάδοσης (TEM) και προσδιορισμούς ριβονουκλεϊκού οξέος (RNA), δηλαδή υβριδισμό in situ (RNA-ISH) και ποσοτική αλυσιδωτή αντίδραση αντίστροφης μεταγραφάσης-πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο (RT-PCR). Αυτές οι μέθοδοι έχουν εγγενείς περιορισμούς.

Το IHC είναι έγκυρο μόνο εάν ο ανιχνευτής αντισώματος είναι ειδικός. δυστυχώς, τα εμπορικά διαθέσιμα αντισώματα που στοχεύουν τα αντιγόνα νουκλεοκαψιδικής πρωτεΐνης (NP) και ακίδας (S) SARS-CoV-2 δεν έχουν επαρκώς επικυρωθεί. Συγκεκριμένα, υπάρχουν ανησυχίες σχετικά με το αντίσωμα anti-SARS-NP από τον κλώνο ID: 019 (Sino Biological, Beijing, China) το οποίο έχει δοκιμαστεί υπό πολλές συνθήκες και έχει δείξει μη ειδική θετική χρώση στο νεφρικό παρέγχυμαa [8]. Επιπλέον, τα εγγύς σωληνάρια είναι επιρρεπή σε μη ειδική χρώση πολλών αντισωμάτων λόγω της έντονης απορροφητικής τους ικανότητας.

Το TEM είναι δύσκολο καθώς πολλές υπερδομές (που ονομάζονται σωματίδια που μοιάζουν με ιούς) μπορούν να μιμηθούν τους ιούς [14]. Για παράδειγμα, τα πολυκυστιδώδη σώματα στο κυτταρόπλασμα των ποδοκυττάρων και τα επικαλυμμένα με κλαθρίνη ενδοκυτταρικά κυστίδια σε σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα μπορεί να έχουν την εμφάνιση ενός ιικού στέμματος [8, 15]. Αρκετές έρευνες βιοψιών της προ-COVID εποχής έχουν δείξει δομές μορφολογικά πανομοιότυπες με αυτές που αναφέρονται ως «ιικά σωματίδια SARS-CoV-2» [16, 17]. Μέχρι σήμερα, δεν έχουν αναφερθεί μελέτες που να χρησιμοποιούν ανοσοηλεκτρονική μικροσκοπία για συγκεκριμένα ιικά αντιγόνα.

Οι αναλύσεις RNA θεωρούνται ως οι πιο ευαίσθητες και ειδικές, αλλά μπορεί να είναι περιορισμένες εάν ο ιός είναι παρών κάτω από το επίπεδο ανίχνευσης. Η RT-PCR απαιτεί ομογενοποίηση ενός δείγματος ιστού και μπορεί να αναφέρει ψευδώς θετικό εάν το αίμα δεν ξεπλυθεί προσεκτικά από το δείγμα, έτσι ώστε το τεστ στην πραγματικότητα να ανιχνεύει τον εξωκυτταρικό κυκλοφορούν ιό. Επιπλέον, εάν ληφθούν δείγματα ιστού τη στιγμή της αυτοψίας, η έκταση της μεταθανάτιας αυτόλυσης και του κυτταρικού εκφυλισμού μπορεί να περιπλέξει την ερμηνεία των δοκιμασιών ανίχνευσης ιών.

Το Cistanche μπορεί να τονώσει τα νεφρά

Αντικρουόμενες μελέτες που δημοσιεύθηκαν μεταξύ Απριλίου και Νοεμβρίου 2020 έχουν προκαλέσει μια συνεχή συζήτηση σχετικά με το εάν ο SARS-CoV-2 προκαλεί άμεση λοίμωξη των νεφρών (Πίνακας 1). Αρκετές μεταθανάτιες μελέτες έχουν αναφέρει ανίχνευση του SARS-CoV-2 με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, IHC ή/και αναλύσεις RNA [18–23] (συμπεριλαμβανομένης μιας προεκτύπωσης medRxiv από τους Diao et al.). Αξίζει να σημειωθεί ότι 2 από αυτές τις μελέτες χρησιμοποίησαν το αντίσωμα anti-SARS-NP που έχει εγείρει ανησυχίες για ένα μη ειδικό σήμα όπως συζητήθηκε παραπάνω [8]. Οι Puelles et al. [22] παρείχαν απαραίτητες ενδείξεις σημαδιακής χρώσης του ιικού RNA σε σπειράματα και σωληνάρια με in situ υβριδισμό και η μελέτη τους περιελάμβανε πολλούς αρνητικούς ελέγχους SARS-CoV-2. Η μελέτη των Braun et al. [20] έδειξε επιτυχή μόλυνση καλλιεργημένων σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων νεφρού πρωτευόντων, χρησιμοποιώντας ομογενοποιημένα δείγματα νεφρού που ελήφθησαν τη στιγμή της αυτοψίας από ασθενείς με SARS-CoV-2. Ωστόσο, η πιθανότητα παρουσίας ιού εντός του υπολειμματικού αίματος στον ιστό των νεφρών θα μπορούσε επίσης να εξηγήσει αυτή την παρατήρηση.

Αξίζει να σημειωθεί, ότι έχει αναφερθεί δυσκολία ερμηνείας του RNA-ISH σε ιστό νεκροψίας [5] όπου υπάρχει σπάνια σωληναριακή θετικότητα τόσο σε θετικούς όσο και σε αρνητικούς ασθενείς SARS-CoV-2-. Έτσι, στον ιστό αυτοψίας, το RNA-ISH μπορεί να εμφανίζει ψευδώς θετικά αποτελέσματα και ο ουδός καθώς και τα χαρακτηριστικά για την αληθινή θετική χρώση μένει να καθοριστεί.

Αντίθετα, δεδομένα βιοψίας από ζωντανούς ασθενείς και άλλες μελέτες αυτοψίας δεν έχουν ανιχνεύσει SARS-CoV-2 στον νεφρό μέσω IHC, RT-PCR και RNA-ISH [3, 5–11, 15, 24, 25] . Είναι πιθανό η απουσία ανίχνευσης του ιού να αντανακλά την εκκαθάριση του ιού από το νεφρό, καθώς υπάρχει συχνά καθυστέρηση μεταξύ της αρχικής λοίμωξης από SARS-CoV-2 και είτε βιοψίας νεφρού είτε αυτοψίας. Ωστόσο, οι αρνητικές αναφορές είναι πιο συνεπείς με το γεγονός ότι ο SARS-CoV-2 σπάνια ανιχνεύεται στα ούρα και τα επίπεδα των ούρων δεν συσχετίζονται με τον βαθμόνεφρόβλάβη[26, 27]. Επιπλέον, τα επίπεδα στο αίμα είναι επίσης γενικά χαμηλά ή μη ανιχνεύσιμα [27]. Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν την ιδέα ότι η πλειονότητα των νεφρικών επιπλοκών του SARSCoV-2 πιθανότατα οφείλονται σε έμμεσους μηχανισμούς, ακόμη και αν μια μειοψηφία περιπτώσεων μπορεί πράγματι να εμφανίζει άμεση ιογενή λοίμωξη των νεφρών.

Δεδομένης αυτής της διαμάχης, μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να χρησιμοποιούν αυστηρούς ελέγχους, συμπεριλαμβανομένων τόσο του θετικού όσο και του αρνητικού ιστού SARS-CoV-2-. Οι στρατηγικές ανίχνευσης πολλαπλών μοντέλων συμπεριλαμβανομένων των IHC, RNA-ISH και ανοσοηλεκτρονικού μικροσκοπίου είναι εγγυημένες. Πιστεύουμε ότι χωρίς ανίχνευση ανοσοηλεκτρονίου, η μορφολογική αξιολόγηση από μόνη της με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο δεν είναι επαρκής για να επιβεβαιώσει την παρουσία ιικών σωματιδίων. Ευτυχώς, εμφανίζονται δημοσιευμένες μελέτες επικύρωσης των αντισωμάτων SARS-CoV-2 και του RNA-ISH [28] που θα βοηθήσουν στην καθοδήγηση της χρήσης κατάλληλων εμπορικά διαθέσιμων αντισωμάτων και ανιχνευτών RNA-ISH.

Η απόδειξη της ιικής αντιγραφής σε ανθρώπινα νεφρικά κύτταρα μένει να επιβεβαιωθεί [29, 30]. Με βάση τα συλλογικά στοιχεία, θεραπείες που βελτιώνουν την αιμοδυναμική σταθερότητα και την οξυγόνωση ή μειώνουν την ενεργοποίηση του συμπληρώματος, είναι πιθανό να βελτιώσουν την οξεία νεφρική βλάβη στον COVID-19. Αυτή τη στιγμή, εάν η αναστολή της ιογενούς μόλυνσης και ο πολλαπλασιασμός ρυθμίζεται άμεσανεφρόυλικές ζημιέςείναι ασαφές.

Δήλωση Σύγκρουσης Συμφερόντων

Το WL Lau έχει λάβει τιμητικές διακρίσεις ή/και υποστήριξη από τη Fresenius, τη Hub Therapeutics, τη Roche, τη Sanofi και τη ZS Pharma. Ο JE Zuckerman είναι αμειβόμενος σύμβουλος της Leica Biosystems. Ο A. Gupta έχει καταθέσει 3 προσωρινές αιτήσεις διπλώματος ευρεσιτεχνίας για χρήση ανταγωνιστών PGD2 και θρομβοξάνης Α2, συμπεριλαμβανομένης της ραματρομπάνης, ως θεραπεία για τον COVID-19 (Αριθμός αίτησης 63/003,286 που κατατέθηκε στις 31 Μαρτίου 2020· 63/005,205 3 Απριλίου 2020 και 63/027.751 που κατατέθηκε στις 2 Μαΐου 2020). Ο K. Kalantar-Zadeh έχει λάβει τιμητικά ή/και υποστήριξη από την Abbott, Abbvie, ACI Clinical (Cara Therapeutics), Akebia, Alexion, Amgen, Ardelyx, Astra-Zeneca, Aveo, BBraun, Chugai, Cytokinetics, Daiichi, DaVita, Fresenius, Genentech, Haymarket Media, Hospira, Kabi, Keryx, Kissei, Novartis, Pfizer, Regulus, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate και ZS Pharma.

Πηγές Χρηματοδότησης

Οι συγγραφείς αναγνωρίζουν τη χρηματοδότηση από το NIH NINDS R01- NS113337 (WLL) και το NIH NIDDK K24-DK091419 (KKZ).

Συνεισφορές Συγγραφέων

Ο WLL και ο JEZ συνέταξαν το χειρόγραφο. Οι WLL, JEZ, AG και KKZ έκαναν αναθεωρήσεις και ενέκριναν την τελική έκδοση χειρογράφου.

Το Cistanche μπορεί να προστατεύσει τη μόλυνση των νεφρών

βιβλιογραφικές αναφορές

1 Martinez-Rojas MA, Vega-Vega O, Bobadilla NA. Είναι ο νεφρός στόχος του SARS-CoV-2; Am J Physiol Renal Physiol. 1 Ιουνίου 2020; 318(6):F1454–f62.

2 Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA, et al. Οξεία νεφρική βλάβη στον COVID-19: αναδυόμενες ενδείξεις μιας ξεχωριστής παθοφυσιολογίας. J Am Soc Nephrol. 2020 Ιουλίου; 31(7):1380–3.

3 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita Μ, Henriksen Κ, Charu V, Troxell ML, et al. Πολυκεντρική κλινικοπαθολογική συσχέτιση βιοψιών νεφρού που πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με COVID-19 που παρουσιάζουν οξεία νεφρική βλάβη ή πρωτεϊνουρία. Am J Kidney Dis. 2021 Ιαν. 77(1):82–93.ε1.

4 Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML, et al. Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια σε ασθενή με COVID-19. Kidney Int. 2020 Αύγ. 98(2): 509–12.

5 Santoriello D, Khairallah P, Bomback AS, Xu K, Kudose S, Batal I, et al. Ευρήματα μεταθανάτιας παθολογίας νεφρού σε ασθενείς με COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020; 31 (9): 2158–67.

6 Sharma Ρ, Uppal ΝΝ, Wanchoo R, Shah HH, Yang Y, Parikh R, et al. COVID-19: σχετιζόμενη νεφρική βλάβη: μια σειρά περιπτώσεων ευρημάτων βιοψίας νεφρού. J Am Soc Nephrol. 2020; 31 (9): 1948–58.

7 Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y, et al. Ευρήματα βιοψίας νεφρού σε ασθενείς με COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020; 31 (9): 1959–68.

8 Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Καταρρέουσα σπειραματοπάθεια σε ασθενή με COVID-19. Kidney Int Rep. 2020 Jun;5(6):935–9.

9 Nasr SH, Alexander MP, Cornell LD, Herrera LH, Fidler ME, Said SM, et al. Ευρήματα βιοψίας νεφρού σε ασθενείς με COVID-19, νεφρική βλάβη και πρωτεϊνουρία. Am J Kidney Dis. 18 Νοεμβρίου 2020.

10 Peleg Y, Kudose S, D'Agati V, Siddall E, Ahmad S, Nickolas T, et al. Οξεία νεφρική βλάβη λόγω κατάρρευσης σπειραματοπάθειας μετά από μόλυνση από COVID-19. Kidney Int Rep. 2020 Απριλίου 28;5(6):940–5.

11 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Πολυκεντρική κλινικοπαθολογική συσχέτιση βιοψιών νεφρού που πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με COVID-19 που παρουσιάζουν οξεία νεφρική βλάβη ή πρωτεϊνουρία. Am J Kidney Dis. 2021 Ιαν. 77(1):82–93.ε1.

12 Prendecki M, Clarke C, Cairns T, Cook T, Roufosse C, Thomas D, et al. Αντισπειραματική νόσο της βασικής μεμβράνης κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID-19. Kidney Int. 2020 Σεπ. 98(3):780–1.

13 Uppal NN, Kello Ν, Shah HH, Khanin Y, De Oleo IR, Epstein Ε, et αϊ. De Novo ANCA-σχετιζόμενη αγγειίτιδα με σπειραματονεφρίτιδα στον COVID-19. Kidney Int Rep. 2020 Nov;5(11): 2079–83.

14 Calomeni E, Satoskar A, Ayoub I, Brodsky S, Rovin BH, Nadasdy T. Πολυκυστικά σώματα που μιμούνται τον SARS-CoV-2 σε ασθενείς χωρίς COVID-19. Kidney Int. 2020 Ιουλίου; 98(1):233–4.

15 Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, Wahl SJ, Weins Α, Rennke HG, et al. Ιστοπαθολογικά και υπερδομικά ευρήματα σε υλικό μεταθανάτιας βιοψίας νεφρού σε 12 ασθενείς με AKI και COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020; 31(9):1944–7.