Ερμηνεία των πιο πρόσφατων δεδομένων υποομάδας του EMPA-KIDNEY

Υπάρχουν περισσότεροι από 130 εκατομμύρια ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) στην Κίνα, καταλαμβάνοντας την πρώτη θέση παγκοσμίως [1]. Επί του παρόντος, οι θεραπευτικές επιλογές για τη ΧΝΝ είναι περιορισμένες και οι ασθενείς εξακολουθούν να έχουν υψηλό υπολειπόμενο κίνδυνο. Απαιτούνται επειγόντως νέες θεραπείες για να λυθεί αυτό το δίλημμα. Τα τελευταία χρόνια, αρκετές κλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένου του EMPA-KIDNEY, έχουν προτείνει ότι ο αναστολέας συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης-2 (SGLT-2i) μπορεί να καθυστερήσει σημαντικά την εξέλιξη της ΧΝΝ, παρέχοντας νέες ιδέες και επιλογές για τη θεραπεία της ΧΝΝ.

Κάντε κλικ στο cistanche tubulosa Australia για χρόνια νεφρική νόσο

Πριν από λίγες ημέρες, το Παγκόσμιο Συνέδριο Νεφρολογίας (WCN) ανακοίνωσε τα περαιτέρω αποτελέσματα ανάλυσης της μελέτης EMPA-KIDNEY. Από αυτή την άποψη, προσκαλέσαμε ειδικά τον καθηγητή Zuo Li από το Νεφρολογικό Τμήμα του Πανεπιστημιακού Λαϊκού Νοσοκομείου του Πεκίνου για να δώσει μια σε βάθος ερμηνεία των αποτελεσμάτων της υποομάδας της μελέτης EMPA-KIDNEY.

Το SGLT-2i αναδύεται στον τομέα της θεραπείας της ΧΝΝ

Ως νέα κατηγορία από του στόματος υπογλυκαιμικών παραγόντων, η αρχική ένδειξη της επαναπροστασίας του SGLT-2i προέρχεται από μια σειρά δοκιμών καρδιαγγειακής έκβασης στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) (ΕΚΒΑΣΗ EMPA-REG, Πρόγραμμα CANVAS και DECLARE-TIMI 58, κ.λπ.), Στη συνέχεια, ξεκίνησαν σχετικές μελέτες με νεφρική έκβαση ως πρωτεύον τελικό σημείο.

Μεταξύ αυτών, η μελέτη CREDENCE αξιολόγησε την επίδραση της καναγλιφλοζίνης στα επεισόδια νεφρικού καταληκτικού σημείου σε ασθενείς με ΣΔ2 και ΧΝΝ και επιβεβαίωσε ότι η καναγλιφλοζίνη μπορεί να μειώσει σημαντικά την εξέλιξη της νεφρικής νόσου και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο[2]. Η μελέτη DAPA-CKD είναι μια νεφρική μελέτη σκληρού καταληκτικού σημείου της δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με ΧΝΝ με ή χωρίς ΣΔ2 και έχει επιβεβαιωθεί ότι η δαπαγλιφλοζίνη μπορεί να καθυστερήσει σημαντικά την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και να μειώσει τον κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου και νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια[3 ].

Η μελέτη EMPA-KIDNEY είναι μια μελέτη της εμπαγλιφλοζίνης σε ένα ευρύτερο φάσμα ασθενών με ΧΝΝ, με στόχο την αξιολόγηση της επίδρασης της εμπαγλιφλοζίνης στον κίνδυνο εξέλιξης της νεφρικής νόσου ή καρδιαγγειακού θανάτου σε ένα ευρύ φάσμα ασθενών με ΧΝΝ που διατρέχουν κίνδυνο εξέλιξης. Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν είναι πιο αντιπροσωπευτικοί όσον αφορά την εξέλιξη της ΧΝΝ [Συνολικά συμπεριλήφθηκαν 6609 ασθενείς με ΧΝΝ, το 54 τοις εκατό ήταν μη διαβητικοί ΧΝΝ, το περιλαμβανόμενο εύρος ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) ήταν {{4}ml/min/1,73㎡ και ο μέσος eGFR ήταν 37,3±14,5 ml/min/1,73㎡, η διάμεση αναλογία λευκωματίνης ούρων προς κρεατινίνη (UACR) 329 mg/g].

Το πρωτεύον τελικό σημείο είναι ένα σύνθετο τελικό σημείο εξέλιξης της νεφρικής νόσου [νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESKD), ο eGFR συνέχισε να μειώνεται σε<10mL/min/1.73㎡, renal death or eGFR continued to drop ≥40% after randomization] or cardiovascular death. The results showed that compared with placebo, empagliflozin significantly reduced the risk of the primary endpoint by 28%, the risk of renal disease progression by 29%, the risk of ESKD or cardiovascular death by 27%, and the rate of all-cause hospitalization by 14%. [4]. In the EMPA-KIDNEY study, the cardiorenal benefits of SGLT-2i were extended from T2DM patients to CKD patients, especially non-diabetic CKD patients, which provided the possibility for more CKD patients to delay the progression of kidney disease.

Επωφεληθείτε από ένα ευρύ φάσμα ασθενών με ΧΝΝ και εμπνεύστε νέα κλινική σκέψη

Περαιτέρω ανάλυση της μελέτης EMPA-KIDNEY διερεύνησε τους παράγοντες που επηρεάζουν το SGLT-2i να καθυστερήσει την εξέλιξη της ΧΝΝ. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι σε διαφορετικές υποομάδες [με ή χωρίς διαβήτη, διαφορετικά επίπεδα eGFR (<30, 30-<45, ≥45 ml/min/1.73㎡) and different UACR levels (<30, 30-<300, ≥ 300 mg/g)], empagliflozin can delay the decline rate of eGFR in CKD patients, suggesting that the protective effect of empagliflozin on renal function is independent of baseline diabetes, eGFR, UACR and another status[5]. 

Επιπλέον, σε ασθενείς με UACR<30mg/g at baseline, empagliflozin can also slow down the long-term decline rate of eGFR, indicating that empagliflozin not only protects the kidneys by reducing protein in patients with high urinary protein, but also protects the kidneys with lower urinary protein levels. Or in patients with kidney disease without proteinuria, there is also a protective effect, which further suggests that empagliflozin can be added early in clinical practice to achieve better kidney benefits.

It is worth noting that the subgroup analysis showed that empagliflozin delayed the decline rate of eGFR slightly differently in different subgroups, and delayed the progression of CKD in patients with diabetes mellitus, eGFR>45ml/min/1,73㎡ και UACR Μεγαλύτερο ή ίσο με 300mg/g. Το αποτέλεσμα είναι πιο έντονο [5].

Ο λόγος πίσω από αυτό αξίζει να διερευνηθεί σε βάθος, ώστε να κατανοήσουμε περαιτέρω τον μηχανισμό δράσης του SGLT-2i στην καθυστέρηση της εξέλιξης της ΧΝΝ και να κατανοήσουμε τον συγκεκριμένο μηχανισμό εξέλιξης της νόσου ΧΝΝ σε ευρύτερο επίπεδο, να παρέχει νέες ιδέες για κλινική θεραπεία.

Η κλίση του eGFR ως έγκυρο νεφρικό υποκατάστατο τελικό σημείο

Η ΧΝΝ είναι μια χρόνια προοδευτική νόσος. Οι παραδοσιακές μελέτες για τα σκληρά καταληκτικά σημεία της νεφρικής νόσου (ESKD, θάνατος) απαιτούν μακροχρόνια παρακολούθηση και μεγάλο μέγεθος δείγματος, γεγονός που καθιστά το κόστος της έρευνας πολύ υψηλό και την οικονομική επιβάρυνση των ασθενών πολύ βαριά[6]. Για τη διεξαγωγή κλινικής έρευνας υψηλής ποιότητας, λαμβάνοντας υπόψη τόσο την οικονομία όσο και τη σκοπιμότητα, είναι απαραίτητο να επιλεγούν τα κατάλληλα τελικά σημεία νεφρικής υποκατάστασης για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των κλινικών δοκιμών.

Προηγούμενες μελέτες έχουν προσπαθήσει να χρησιμοποιήσουν την πρωτεΐνη των ούρων ως υποκατάστατο καταληκτικό σημείο για τη νεφρική πρόγνωση σε ασθενείς με ΧΝΝ, αλλά ορισμένες μελέτες έχουν βρει ότι ο κίνδυνος τελικών σημείων πρωτεϊνουρίας δεν συσχετίζεται πολύ με τα κλινικά τελικά σημεία. Ορισμένες μελέτες έχουν διερευνήσει διαδοχικά την πιθανότητα κλίσης eGFR ως αποτελεσματικό υποκατάστατο τελικό σημείο σε ασθενείς με ΧΝΝ.

Η μετα-ανάλυση έδειξε ότι όσο μεγαλύτερη ήταν η μείωση του eGFR, τόσο υψηλότερος ήταν ο κίνδυνος ESKD και θανάτου και η ήπια μείωση του eGFR ήταν πιο συχνή από τον διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού και είχε ισχυρότερη και επίμονη συσχέτιση με τον κίνδυνο ESKD. και θάνατος[7,8], υποδηλώνοντας ότι η κλίση eGFR μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως υποκατάστατο τελικό σημείο σε μελέτες που αξιολογούν την εξέλιξη της ΧΝΝ.

Επί του παρόντος, η κλίση eGFR μπορεί να αξιολογηθεί σε τρία στάδια, οξεία κλίση, χρόνια κλίση και συνολική κλίση. Η οξεία κλίση είναι να αξιολογηθεί η επίδραση των φαρμάκων στο eGFR στο πρώιμο στάδιο της θεραπείας (για παράδειγμα, μπορεί να παρατηρηθεί ταχεία μείωση του eGFR μετά την πρώιμη εφαρμογή της εμπαγλιφλοζίνης) και η μακροχρόνια νεφρική προστατευτική δράση του φαρμάκου δεν θα πρέπει να καλύπτονται από τη βραχυπρόθεσμη οξεία επίδραση. Χρόνια κλίση για αξιολόγηση. Οι φυσιολογικοί ενήλικες αρχίζουν να μειώνονται στο eGFR μετά την ηλικία των 45 ετών και το ποσοστό μείωσης του eGFR σε ασθενείς με νεφρική νόσο είναι πιο σημαντικό.

Μια μικρή μείωση του eGFR ήταν προγνωστική του κλινικού οφέλους. Η μελέτη διαπίστωσε ότι σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου, η επίδραση της θεραπείας της καθυστέρησης της πτώσης του eGFR κατά 0,5–1.00 mL/min/1,73 ㎡/έτος στην ομάδα παρέμβασης θα μπορούσε να προβλέψει 98 τοις εκατό των κλινικών οφελών[9]. Η μελέτη EMPA-KIDNEY επιβεβαίωσε ότι, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η εμπαγλιφλοζίνη καθυστέρησε την πτώση της κλίσης του eGFR κατά 1,37 ml/min/1,73㎡, υποδεικνύοντας ότι η εμπαγλιφλοζίνη μπορεί να καθυστερήσει σημαντικά την εξέλιξη της νεφρικής λειτουργίας και να έχει προστατευτική δράση στους νεφρούς των ασθενών. 4].

Ο καθηγητής Zuo Li είπε ότι για να εξοικονομήσει κόστος κλινικής έρευνας, να επιταχύνει την κυκλοφορία καινοτόμων φαρμάκων και να ωφελήσει περισσότερους ασθενείς, η κλίση eGFR μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως προτιμώμενος υποκατάστατος δείκτης για την εξέλιξη της νεφρικής νόσου. Προσβλέποντας στο μέλλον, η κλίση του eGFR γίνεται ένα ευρύ και αναγνωρισμένο από τη βιομηχανία τελικό σημείο νεφρικής υποκατάστασης.

Κοινοί Παράγοντες που Επηρεάζουν την Πρόοδο της ΧΝΝ

Επί του παρόντος, οι κοινοί παράγοντες που επηρεάζουν την εξέλιξη της ΧΝΝ περιλαμβάνουν την υπέρταση, την υπεργλυκαιμία, την πρωτεϊνουρία, τη μόλυνση και την αναιμία [10]. Η εξέλιξη της νεφρικής λειτουργίας σχετίζεται γενικά με τη νεφρική υπερδιήθηση, την υπερδιάχυση και τον υπερμεταβολισμό. Η μακροχρόνια υπέρταση θα κάνει τα σπειραματικά τριχοειδή αγγεία σε κατάσταση υψηλής αιμάτωσης, υψηλής διήθησης και υψηλής διαμεμβρανικής πίεσης, γεγονός που θα επιδεινώσει τη βλάβη του νεφρού, με αποτέλεσμα τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας και τις δομικές αλλαγές.

Η πρωτεϊνουρία απαιτεί επιπλέον ενέργεια για την επαναπορρόφηση και την πέψη μεγάλης ποσότητας πρωτεΐνης στα νεφρικά σωληνάρια, η οποία μπορεί να προκαλέσει υποξία στα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα, η οποία είναι μια υψηλή μεταβολική διαδικασία. ενώ το μακροχρόνιο υψηλό σάκχαρο στο αίμα θα προκαλέσει γλυκοζυλίωση και εκφυλισμό των νεφρικών ιστών, θα βλάψει επίσης τα νεφρικά κύτταρα. Μειώστε τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης, επηρεάζοντας έτσι τη νεφρική λειτουργία.

Επιπλέον, εάν η λοίμωξη δεν αντιμετωπιστεί έγκαιρα, μπορεί επίσης να προκαλέσει διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Για παράδειγμα, η βλάβη του 2019-nCoV στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα θα επιδεινώσει τις νεφρικές βλάβες και εάν συμβεί καταιγίδα κυτοκινών, θα οδηγήσει περαιτέρω σε επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Οι ασθενείς με σοβαρή αναιμία θα οδηγήσουν σε ισχαιμία και υποξία στα όργανα ολόκληρου του σώματος, που μπορεί να οδηγήσει σε ανεπαρκή νεφρική αιμάτωση και μειωμένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης.

Εν ολίγοις, πολλοί παράγοντες επηρεάζουν την εξέλιξη της ΧΝΝ και η έγκαιρη διόρθωση των σχετικών παραγόντων μπορεί να βοηθήσει στην καθυστέρηση της εξέλιξης από ΧΝΝ σε ΧΝΝ.

Νέα ελπίδα και μια νέα επιλογή για εκτεταμένους ασθενείς με ΧΝΝ στην Κίνα

Η μελέτη EMPA-KIDNEY αποτελεί ορόσημο στον τομέα της θεραπείας της νεφρικής νόσου. Πρώτα απ 'όλα, τα αποτελέσματα της μελέτης EMPA-KIDNEY παρέχουν νέα στοιχεία για την εφαρμογή της εμπαγλιφλοζίνης στην προστασία των νεφρών, τα οποία μπορούν περαιτέρω να βοηθήσουν το SGLT-2i να συμπεριληφθεί στην τυπική θεραπεία της ΧΝΝ. Δεύτερον, οι ασθενείς που εγγράφηκαν στη μελέτη EMPA-KIDNEY είναι ευρύτεροι από ό,τι σε προηγούμενες μελέτες: σχεδόν οι μισοί από τους ασθενείς με φυσιολογική ή μικρολευκωματινουρία (UACR<300 mg/g) were included, and a higher proportion and larger scale (54%) of non-diabetic patients were included. 

ασθενείς με ΧΝΝ; συμπεριλαμβανομένων χαμηλότερων επιπέδων eGFR (κατώτερο όριο eGFR 20 ml/min/1,73 m2) και περισσότερων ασθενών με ΧΝΝ σταδίου 4. παρέχοντας τη δυνατότητα καθυστέρησης της εξέλιξης της νεφρικής νόσου για ένα ευρύτερο φάσμα ασθενών με ΧΝΝ. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης υποομάδας της μελέτης EMPA-KIDNEY επαλήθευσαν επίσης περαιτέρω τη νενοπροστατευτική δράση της εμπαγλιφλοζίνης σε ένα ευρύτερο φάσμα ασθενών με ΧΝΝ.

Η εμπαγλιφλοζίνη μπορεί να καθυστερήσει αποτελεσματικά τη νεφρική νόσο ανεξάρτητα από το εάν ο ασθενής έχει επιπλοκή με διαβήτη, στάδιο eGFR ή επίπεδο UACR. πρόοδος; Αυτό είναι ενθαρρυντικό για μη διαβητικούς ΧΝΝ, ΧΝΝ σταδίου 4 και μικρολευκωματινουρικούς ασθενείς, οι οποίοι έχουν επίσης περισσότερες επιλογές θεραπείας. Αυτό βελτιώνει επίσης τις προοπτικές θεραπείας για περισσότερους ασθενείς με ΧΝΝ με SGLT-2i και αποτρέπει την εξέλιξη των ασθενών σε ESKD, παρέχει ισχυρότερη υποστήριξη από στοιχεία.

Είναι συναρπαστικό, το EMPA-KIDNEY είναι η πρώτη κλινική δοκιμή που υποδεικνύει ότι το SGLT-2i μπορεί να μειώσει το ποσοστό νοσηλείας όλων των αιτιών της ΧΝΝ. Κατά τη διάρκεια της 2-χρόνιας παρακολούθησης της δοκιμής EMPA-KIDNEY, η εμπαγλιφλοζίνη θα μπορούσε να μειώσει το ποσοστό νοσηλείας για όλες τις αιτίες ασθενών με ΧΝΝ κατά 14 τοις εκατό. Το κόστος θεραπείας των ασθενών με ΧΝΝ (ιδιαίτερα αυτών που εξελίσσονται σε ΕΣΚΔ) κατά τη διάρκεια της νοσηλείας θα επιφέρει βαριές οικονομικές επιβαρύνσεις στη χώρα και την οικογένεια του ασθενούς.

Η εμπαγλιφλοζίνη μπορεί να συμβάλει στη μείωση της οικονομικής επιβάρυνσης των ασθενών, ενώ παράλληλα προστατεύει τα νεφρά του ασθενούς και βελτιώνει.

Επίλογος

Όπως όλοι γνωρίζουμε, η ΧΝΝ δεν μπορεί να θεραπευτεί πλήρως προς το παρόν και η πρόοδός της μπορεί να καθυστερήσει μόνο με διάφορα μέτρα παρέμβασης. Το SGLT-2i που εκπροσωπείται από την Empagliflozin, ως νέο όπλο για την καθυστέρηση της εξέλιξης της ΧΝΝ, έχει φέρει νέα ελπίδα σε πολλούς ασθενείς με ΧΝΝ στην Κίνα. Ταυτόχρονα, προσβλέπουμε στο μέλλον, όταν θα βγουν περισσότερες νέες θεραπευτικές επιλογές για ασθενείς με ΧΝΝ, οι οποίες θα ωφελήσουν πραγματικά τους ασθενείς!

Ο καθηγητής Zuo Li

Επικεφαλής Ιατρός/Καθηγητής, Διδακτορικός Επόπτης

Διευθυντής του Τμήματος Νεφρολογίας, Πανεπιστημιακό Λαϊκό Νοσοκομείο Πεκίνου. Αναπληρωτής αρχισυντάκτης του περιοδικού "China Blood Purification". Μέλος Συντακτικής Επιτροπής του Περιοδικού "Blood Purification"; Πρόεδρος του Zhongguancun Kidney Blood Purification Innovation Alliance. Πρόεδρος του Κλάδου Διαχείρισης του Κέντρου Καθαρισμού Αίματος της Ένωσης Κινεζικών Νοσοκομείων. Πρόεδρος της Τεχνικής Επιτροπής Εξοπλισμού Καθαρισμού. Πρόεδρος του Κλάδου Καθαρισμού Αίματος της Ένωσης Κινεζικών Ερευνητικών Νοσοκομείων.

Πρόεδρος πολλών κλινικών και βασικών ερευνητικών προγραμμάτων της Εθνικής Επιτροπής Φύσης, Υγείας και Υγείας, της Επιτροπής Φύσης του Πεκίνου, της Επιτροπής Επιστήμης και Τεχνολογίας του Πεκίνου, κ.λπ., προήδρευσε ή συμμετείχε σε πολλές διεθνείς συνεργατικές έρευνες. Δημοσίευσε περισσότερες από 70 εργασίες SCI ως πρώτος ή υπεύθυνος συγγραφέας τα τελευταία 10 χρόνια. αρχισυντάκτης τα τελευταία 5 χρόνια Ή να συντάξει πέντε μονογραφίες.

Πώς το φυτικό Cistanche αντιμετωπίζει τη χρόνια νεφρική νόσο

Το φυτικό κιστανάκι έχει χρησιμοποιηθεί παραδοσιακά στην κινεζική ιατρική για τη θεραπεία διαφόρων παθήσεων υγείας, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας νεφρικής νόσου. Πιστεύεται ότι το κιστάνσε μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση της λειτουργίας των νεφρών, στη μείωση της φλεγμονής και στην προστασία από την κυτταρική βλάβη που προκαλείται από χρόνια νεφρική νόσο.

Το Cistanche περιέχει δραστικές ενώσεις, όπως εχινακοσίδη, ακτεοσίδη και βερμπασκοσίδη, που έχει αποδειχθεί ότι έχουν αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές ιδιότητες που μπορούν να προστατεύσουν τα νεφρά από βλάβες. Επιπρόσθετα, το κιστάνι μπορεί να βελτιώσει την ισορροπία ηλεκτρολυτών και μετάλλων στο σώμα, κάτι που είναι ευεργετικό για άτομα με χρόνια νεφρική νόσο.

Μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι το κιστάνι μπορεί να βοηθήσει στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και των επιπέδων σακχάρου στο αίμα, που είναι σημαντικοί παράγοντες για τη διαχείριση της χρόνιας νεφρικής νόσου.

Αναφορά

1. Συνεργασία για τη χρόνια νεφρική νόσο GBD. Νυστέρι. 29 Φεβρουαρίου 2020;395(10225):709-733.

2. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2019 13 Ιουνίου 380(24):2295-2306.

3. Heerspink HJL, et al. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 1,35(2) Φεβρουαρίου 2020:274-282.

4. Herrington WG, et al. N Engl J Med. 2023 12 Ιανουαρίου 388(2):117-127.

5. Δρ. Natalie Staplin MRC-PHRU, NDPH, Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης Αριθμός περίληψης: WCN23-0342

6. Jun Μ, et αϊ. J Am Soc Nephrol. 26 Σεπτεμβρίου 2015 (9):2289-302.

7. Orlandi PF, et al. J Am Soc Nephrol. 2020 Δεκ;31(12):2912-2923.

8. Coresh J, et αϊ. ΤΖΑΜΑ. 2014 25 Ιουνίου; 311(24): 2518–2531.

9. Inker LA, et al. J Am Soc Nephrol. 30 Σεπτεμβρίου 2019 (9):1735-1745.

10. Sun Shilan. Παράγοντες που επηρεάζουν την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου και κλινικά αντίμετρα [J]. Journal of Internal Medicine Emergency and Critical Care, 2020,26(04):265-268.