Αλληλεπίδραση ανοσοποιητικών και νεφρικών κυττάρων στο σχηματισμό τριτογενών λεμφοειδών δομών στη νεφρίτιδα του λύκου

για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

Οι Simin Jamaly et al

ΑΦΗΡΗΜΕΝΗ

ΝεφρόΗ συμμετοχή προσδίδει σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ). Η παθογένεση της νεφρίτιδας του λύκου (LN) περιλαμβάνει διάφορους μηχανισμούς που υποκινούνται από στοιχεία της αυτοάνοσης απόκρισης που αλλάζουν τη βιολογία τουνεφρόμόνιμα κύτταρα. Οι διεργασίες στα σπειράματα και το διάμεσο μπορεί να εξελιχθούν ανεξάρτητα, αν και η αλληλεπίδραση μεταξύ των δύο είναι αναπόφευκτη. Ποδοκύτταρα, μεσαγγειακά κύτταρα, σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα,νεφρόμόνιμα μακροφάγα και στρωματικά κύτταρα με είσοδο από κυτοκίνες και αυτοαντισώματα που υπάρχουν στην κυκλοφορία αλλοιώνουν την έκφραση των ενζύμων, παράγουν κυτοκίνες και χημειοκίνες που οδηγούν στον τραυματισμό τους και τη βλάβη τουνεφρό. Αρκετά από αυτά τα μόρια μπορούν να στοχευθούν ανεξάρτητα για την πρόληψη και την αναστροφή της νεφρικής ανεπάρκειας. Τριτογενείς λεμφικές δομές με αληθινά βλαστικά κέντρα υπάρχουν στους νεφρούς ασθενών με νεφρίτιδα λύκου και έχουν αναγνωριστεί όλο και περισσότερο ότι συνδέονται με φτωχότερουςνεφρώναποτελέσματα. Στρωματικά κύτταρα, σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα, υψηλά ενδοθηλιακά αγγεία και κύτταρα λεμφικών φλεβιδίων παράγουν χημειοκίνες που επιτρέπουν το σχηματισμό δομών που αποτελούνται από μια ζώνη πλούσια σε Τ-κύτταρα με ώριμα δενδριτικά κύτταρα δίπλα σε ένα ωοθυλάκιο Β-κυττάρων με τα χαρακτηριστικά ενός βλαστικού κέντρου περιβάλλεται από πλασματοκύτταρα. Μετά από μια επισκόπηση της αλληλεπίδρασης των κυττάρων του ανοσοποιητικού με τα κύτταρα που κατοικούν στα νεφρά, συζητάμε τα κυτταρικά και μοριακά συμβάντα που οδηγούν στο σχηματισμό τριτογενών λεμφικών δομών στο διάμεσο τουνεφράποντικών και ασθενών με νεφρίτιδα λύκου. Παράλληλα, παρουσιάζονται μόρια και διαδικασίες που μπορούν να στοχευθούν θεραπευτικά.

Κάντε κλικ στο Cistanche DHT για νεφρική νόσο

Εισαγωγή

Ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) είναι μια αυτοάνοση νόσος με εντυπωσιακή κλινική ετερογένεια που εκδηλώνεται με εκδηλώσεις από πολλαπλά όργανα. Έχει εντοπιστεί ένα πλήθος παθογόνων οδών που προέρχονται από γενετικούς, επιγενετικούς, ορμονικούς, περιβαλλοντικούς και ανοσορυθμιστικούς παράγοντες και όλα συγκλίνουν για να προκαλέσουν φλεγμονή σε ιστούς και βλάβες οργάνων [1,2]. Κάθε πτυχή της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσολογικής απόκρισης έχει αναφερθεί ότι εμπλέκεται σε ασθενείς με ΣΕΛ και συμβάλλουν στην έκφραση της νόσου σε διακριτά υποσύνολα ασθενών. Η παρουσία μιας πληθώρας αυτοαντισωμάτων έχει χαρακτηρίσει τη νόσο, ενώ η παραγωγή αυτών που στρέφονται κατά των πυρηνικών αντιγόνων, των μικρών πυρηνικών ριβονουκλεοπρωτεϊνών, του δίκλωνου DNA (dsDNA) και των νουκλεοσωμάτων αντιπροσωπεύουν το χαρακτηριστικό της νόσου [1,3]. Τα αυτοαντισώματα από διαλυτά ανοσοσυμπλέγματα (IC) με αυτοαντιγόνα (όπως νουκλεοσώματα) που απελευθερώνονται σε αφθονία στην κυκλοφορία ασθενών με ΣΕΛ, μπορεί να εναποτίθενται στις βασικές μεμβράνες διαφόρων οργάνων, συμπεριλαμβανομένων τωννεφρόκαι να ξεκινήσει η φλεγμονή. Τα αυτοαντισώματα μπορεί να συνδέονται απευθείας μενεφράαντιγόνα και σχηματίζουν in situ IC όπως χαρακτηρίζεται από κατιονικά αντισώματα αντι-dsDNA που συνδέονται με τη σπειραματική βασική μεμβράνη [4-6]. Παράλληλα, η υπερβολική παραγωγή κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένης της ιντερφερόνης τύπου Ι (IFN), της ιντερλευκίνης (IL)-17 και της IL-23 προάγει περαιτέρω ανωμαλίες των ανοσοκυττάρων ή ενεργεί άμεσα σενεφρόμόνιμα κύτταρα να προκαλέσουν βλάβη [7]. Τελευταίο, αλλά όχι λιγότερο σημαντικό, τα αυτοαντιδραστικά Τ κύτταρα διεισδύουν στονεφρόόπου μπορεί να σχηματίσουν τριτογενή λεμφοειδή δομή (TLS) και να προκαλέσουν βλάβη οργάνων.

Εναπόθεση αυτοαντισώματος ή IC εντός τουνεφρό, μαζί με τη δράση των κυτοκινών και τη διήθηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος συμβάλλουν στην ανάπτυξη φλεγμονής των νεφρών σε ασθενείς με ΣΕΛ που εκδηλώνεται ως νεφρίτιδα λύκου (LN) με σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα [8,9]. Μετά από ενημέρωση σχετικά με την αλληλεπίδραση των μόνιμων και ανοσοποιητικών νεφρικών κυττάρων, θα συζητήσουμε λεπτομερώς τον σχηματισμό του TLS στονεφρώνδιάμεσο και η επίδρασή του στη λειτουργία των νεφρών.

Κύτταρα που κατοικούν στα νεφρά

2.1. Ποδοκύτταρα

Τα ποδοκύτταρα είναι εξειδικευμένα κύτταρα στη σπλαχνική πλευρά της κάψουλας του Bowman που περιβάλλουν τα σπειραματικά τριχοειδή αγγεία. Αποτελούν μέρος του μηχανήματος σπειραματικής διήθησης και είναι ζωτικής σημασίας για τη συντήρησηνεφρώνλειτουργία [10]. Εκφράζουν μοναδικές πρωτεΐνες συμπεριλαμβανομένης της συναπτοποδίνης, της νεφρίνης [11], της ποδοκίνης [12] και της πρωτεΐνης όγκου του Wilms [13], οι οποίες είναι όλες απαραίτητες για τη διατήρηση της δομής και της λειτουργίας τους [14]. Γενετικά ή επίκτητα ελαττώματα στην έκφραση βασικών μορίων ποδοκυττάρων οδηγούν πάντα στην αποκόλλησή τους και στην ανάπτυξηνεφρώναποτυχία [15]. Ο τραυματισμός των ποδοκυττάρων είναι αξιοσημείωτος σε άτομα με LN και ευθύνεται για την ανάπτυξη πρωτεϊνουρίας και σπειραματικής βλάβης [16,17].

Τα ποδοκύτταρα είναι γνωστό ότι παράγουν και εκφράζουν συστατικά της οδού του συμπληρώματος, τα οποία μαζί με την εναπόθεση και την ενεργοποίηση του συμπληρώματος από την κυκλοφορία συμβάλλουν στον τραυματισμό των ποδοκυττάρων. Η αναστολή της οδού του συμπληρώματος έχει μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία ατόμων με LN [18]. Περαιτέρω, τα ποδοκύτταρα εκφράζουν όλους τους υποδοχείς τύπου Toll (TLR) και την πρωτεΐνη υποδοχέα τύπου Nod-3 (NLRP3) και την κασπάση 1 [19]. Η ομοκυστεΐνη ενεργοποιεί τα φλεγμονώματα NLRP3 στα ποδοκύτταρα ποντικών με τάση για λύκο και ασθενών με LN [20] και η καταστολή της μειώνει την πρωτεϊνουρία, ιστολογικήνεφρώνβλάβες και εξάλειψη της διαδικασίας του ποδοκυττάρου [16] υποδηλώνοντας ότι το NLRP3 μπορεί να στοχευτεί θεραπευτικά.

Ποδοκύτταρα από ποντίκια επιρρεπή στον λύκο και άτομα με LN εκφράζουν αυξημένα επίπεδα κύριων μορίων ιστοσυμβατότητας μαζί με τα συνδιεγερτικά μόρια CD80 και CD86 που θεωρούνται δείκτες κυτταρικής βλάβης, αλλά ταυτόχρονα μπορεί να ενεργοποιήσουν τα περαστικά λεμφοκύτταρα και να συμβάλλουν στη συσσώρευσή τους σε ονεφρώνπαρέγχυμα. Αντίστροφα, παραβιάσεις στην κάψουλα του Bowman, στην ανθρώπινη μισοφέγγαρο σπειραματονεφρίτιδα μπορεί να επιτρέψουν στα CD8 συν Τ κύτταρα να φτάσουν στον σπειραματικό θύσανο και στα ποδοκύτταρα και να προκαλέσουν την καταστροφή τους [21].

Τα ποδοκύτταρα εκφράζουν τον νεογνικό υποδοχέα Fc (FcRn) που επιτρέπει τη μεταφορά της IgG από το τριχοειδές στο χώρο των ούρων. Η IgG από ασθενείς με LN εισέρχεται στα ποδοκύτταρα χρησιμοποιώντας FcRn και προκαλεί ανοδική ρύθμιση της εξαρτώμενης από ασβέστιο/καλμοδουλίνη πρωτεϊνικής κινάσης IV (CaMK4) η οποία φωσφορυλιώνει το 14-3-3, την πρωτεΐνη του ικριώματος της συναπτοποδίνης, η οποία με την απελευθέρωσή της αποικοδομείται. Η συναπτοποδίνη είναι σημαντική για τη διατήρηση της δομής των ποδοκυττάρων [22]. Παράλληλα, το CaMK4 ενεργοποιεί το NFkB το οποίο καταστέλλει την έκφραση της νεφρίνης, μιας σημαντικής πρωτεΐνης του διασπασμένου διαφράγματος, προάγοντας τη λειτουργία του μεταγραφικού καταστολέα SNAIL [23]. Η IgG από ασθενείς με ενεργό LN προκαλεί την ανοδική ρύθμιση του CaMK4 υπό την υπογαλακτοσυλίωση [23]. Η παγκόσμια διαγραφή του Camk4 σε ποντίκια με τάση MRLlpr σε λύκο καταστέλλει αποτελεσματικά το LN [24]. Το πιο σημαντικό, η στοχευμένη στα ποδοκύτταρα παροχή ενός αναστολέα CaMK4 καταστέλλει όλα τα στοιχεία του LN και αποτρέπει την εναπόθεση του IC [22], υποδηλώνοντας ότι η διατήρηση της δομής και της λειτουργίας των ποδοκυττάρων με την καταστολή της δραστηριότητας του CaMK4 IC δεν εναποτίθεται. Αυτή η γραμμή πληροφοριών εκφράζει τη σημασία των τοπικών παραγόντων στην ανάπτυξη της βλάβης των οργάνων και την αξία της ειδικής για κύτταρο/όργανο χορήγηση φαρμάκων για τον περιορισμό της βλάβης οργάνων στην αυτοανοσία.

Το Cistanche είναι καλό γιανεφρό

2.2. Μεσαγγειακά κύτταρα

Τα μεσαγγειακά κύτταρα και η μεσαγγειακή μήτρα δημιουργούν τονεφρώντον αγγειακό πόλο του σωματιδίου και είναι σημαντικά για την αφαίρεση συσσωματωμένων πρωτεϊνών και μικρών IC από τη βασική μεμβράνη [19]. Συμμετέχουν στην παθογένεση του LN καθώς ο πολλαπλασιασμός των μεσαγγειακών κυττάρων και η μεσαγγειακή μήτρα είναι πάντα παρόντες στο LNνεφρά[25]. Τα μεσαγγειακά κύτταρα εκφράζουν υποδοχείς τύπου Toll (TLRs) [25,26] και όταν διεγείρονται με έναν συνδέτη TLR3 (dsRNA) παράγουν IFN τύπου Ι [25] – μια κυτοκίνη που υποστηρίζεται ότι είναι σημαντική στην παθογένεση του ΣΕΛ [25 ,27].

Τα αντισώματα κατά του dsDNA δεσμεύονται σε μεσαγγειακά κύτταρα και ενεργοποιούν φλεγμονώδεις και ινωτικές οδούς, ιδιαίτερα εκείνες που περιλαμβάνουν τα σηματοδοτικά μονοπάτια της ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεΐνης κινάσης (MAPK) και της κινάσης πρωτεΐνης C (PKC), οδηγώντας στην παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών [27,28]. Τα μεσαγγειακά κύτταρα εκκρίνουν ιντερλευκίνη (IL)-6, η οποία από μόνη της μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη σπειραματονεφρίτιδας [29]. Το CaMK4 είναι απαραίτητο για τον πολλαπλασιασμό των μεσαγγειακών κυττάρων και την παραγωγή κυτοκινών. Συγκεκριμένα, τα μεσαγγειακά κύτταρα από τα επιρρεπή στον λύκο ποντίκια MRLlpr που στερούνται γενετικά CaMK4, δεν πολλαπλασιάζονται ως απόκριση σε αυξητικούς παράγοντες που προέρχονται από αιμοπετάλια και δεν παράγουν IL-6 [30].

2.3. Νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα

ΝεφρώνΤα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία του LN. Εκκρίνουν παθογόνες κυτοκίνες, συμπεριλαμβανομένης της IFN τύπου Ι [31] και του παράγοντα ενεργοποίησης των κυττάρων Β (BAFF) [32], που και οι δύο έχουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του ΣΕΛ (Εικ. 1). Επί πλέον,νεφρώνσωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα από ασθενείς με LN εκφράζουν το συνδιεγερτικό μόριο B7-H4, υποδηλώνοντας ότι μπορούν να ενεργοποιήσουν τα Τ κύτταρα. Η προσθήκη αντισωμάτων anti-dsDNA σε νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα σε καλλιέργεια οδηγεί σε διαδοχική ανοδική ρύθμιση του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF), IL-1 και IL-6 [33], γεγονός που υποδηλώνει ότι τα κύτταρα συνεισφέρουν στις φλεγμονώδεις διεργασίες στο διάμεσο σωληνάριο στο LN [34].ΝεφρόΤα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα εκφράζουν αποπτωτικές ενδονουκλεάσες [35] οι οποίες προφανώς όταν ενεργοποιούνται μέσω ακόμη άγνωστων μηχανισμών, μπορούν να προκαλέσουν κυτταρικό θάνατο [36]. Πιο πρόσφατα, αποδείχθηκε ότι τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα μπορούν να παράγουν CXCL12 ως απόκριση στην IL-23 για να προάγουν τη διάμεση και τη γενετική της διαγραφή μόνο σε αυτά τα κύτταρα περιορισμένης σπειραματονεφρίτιδας σε ποντίκια επιρρεπή στον λύκο [7].

Το BAFF, είναι ένας καλά εδραιωμένος παράγοντας ανάπτυξης και διαφοροποίησης των Β κυττάρων που βοηθά τα αυτοαντιδραστικά Β κύτταρα να επιβιώσουν και να ξεφύγουν από την περιφερική ανοχή [37,38]. Ο αποκλεισμός BAFF με αντίσωμα (Benlysta) έχει εγκριθεί για θεραπεία με SLE [39] και LN [40]. Το BAFF εκφράζεται επίσης από σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα ατόμων με πολλαπλασιαστικό LN και τα επίπεδα έκφρασης συσχετίζονται με τον καθορισμένο από την ιστοπαθολογία δείκτη δραστηριότητας [32]. Το BAFF μπορεί να προάγει περαιτέρω διαφοροποίηση των Β κυττάρων που υπάρχουν στον διάμεσο χώρο τουνεφράαπό ασθενείς με LN [41]. Επιπλέον, το BAFF έχει υποστηριχθεί ότι προάγει τον σχηματισμό TLS στονεφρόαυξάνοντας τον αριθμό των Τ κυττάρων που τοποθετούνται μέσα στα σπειράματα και αυξάνοντας τη φλεγμονή σε ποντίκια [42], γεγονός που μπορεί να εξηγήσει τη θεραπευτική επίδραση του Benlysta σε ασθενείς με LN [40]. Το Benlysta στοχεύει την ωρίμανση και τη σηματοδότηση των Β κυττάρων αναστέλλοντας την επιβίωση των Β κυττάρων και μειώνοντας τη διαφοροποίηση σε κύτταρα πλάσματος που παράγουν Ig σε ασθενείς με LN [43].

2.4. Μεσεγχυματικό βλαστοκύτταρο

Τα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα (MSCs) είναι πολυδύναμα προγονικά ανοσοτροποποιητικά κύτταρα που υπάρχουν σε όλους τους ιστούς [44]. Φαίνεται να έχουν κάποιο ρόλο στην καταστολή των δενδριτικών και Τ-κυττάρων [45]. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι όταν οι συγκεντρώσεις των προφλεγμονωδών κυτοκινών είναι χαμηλές, τα MSC μπορεί να έχουν ανοσοδιεγερτικό δυναμικό [45,46]. Τα MSCs είναι ανιχνεύσιμα εντός του τοιχώματος της λεκάνης και το TLS στονεφράποντικών με τάση για λύκο [47]. Η διέγερση των MSC με φλεγμονώδεις κυτοκίνες οδηγεί στην έκφραση των TNF-, IL-1, CCL19 και ICAM [47]. Αν και δεν είναι σαφές, τα MSCs φαίνεται να έχουν ρόλο παρόμοιο με αυτόν των κυττάρων οργανωτή λεμφοειδούς ιστού (LTo) και ότι τα μόνιμα ειδικά για τον ιστό MSCs λειτουργούν σαν κύτταρα επαγωγέα λεμφικού ιστού (LTi). Μπορούν να επαναπρογραμματίσουν και να ξεκινήσουν έναν πρώιμο φλεγμονώδη καταρράκτη αλληλεπιδρώντας με τα Τ κύτταρα [47]. Η διαφοροποίηση των MSC και η συσσώρευση των ανοσοκυττάρων προκαλούν επέκταση των λεμφικών αγγείων και ως εκ τούτου τον σχηματισμό TLS [48].

Το Cistanche είναι καλό γιανεφρό

2.5. Μακροφάγα

Μακροφάγα που κατοικούν στονεφρόφυσιολογικά παρατηρούνται στο διάμεσο που περιβάλλει τα σπειράματα [49]. Περιφερικά μονοκύτταρα μετά την είσοδο σενεφρόΟ ιστός και η διαφοροποίηση σε μακροφάγα ενεργούν ως κύριοι παράγοντες στη φλεγμονή, τον τραυματισμό και την ίνωση σε οξείες και χρόνιες νεφρικές διαταραχές [50]. Τα μακροφάγα CD16 plus ή CD14 plus στρατολογούνται σε τραυματίεςνεφράπαρουσία κυτοκινών και χημειοκινών [50]. Αρκετοί υποτύποι μακροφάγων (M1, M2a-c) [51] έχουν καταγραφεί σε ιστούς LN με άγνωστη προέλευση και λειτουργία [49,50,52]. Γενικά, φαίνεται ότι εάν τα μόνιμοι μακροφάγα εκτεθούν σε ενδοσωμικούς συνδέτες TLR και μόρια μοριακού σχεδίου που σχετίζονται με βλάβη (DAMPs) [53], περνούν από μια φάση διαχωρισμού σε μια φλεγμονώδη φάση. Κατά τη φάση της φλεγμονής, τα μακροφάγα αλλάζουν τον φαινότυπο τους σε M1 και εκφράζουν Ly6C/Gr1 και μυστικές προφλεγμονώδεις κυτοκίνες [54,55]. Αντίθετα, κατά τη φάση επιδιόρθωσης ή ανάλυσης, πολώνονται στον φαινότυπο Μ2 [56,57]. Επομένως, φαίνεται ότι τα μακροφάγα έχουν διπλή λειτουργικότητα και παρουσιάζουν υψηλή πλαστικότητα κατά την πορεία της νεφρικής νόσου.

3. Τριτογενείς λεμφικές δομές

Ο όρος «τριτογενές λεμφοειδές» εισήχθη από τους Picker and Butcher [58] για να εξηγήσει τις εξωλεμφικές θέσεις σε μη λεμφικούς ιστούς. Το TLS έχει αναφερθεί με πολλούς τρόπους, συμπεριλαμβανομένων των τριτογενών λεμφοειδών οργάνων, των τριτογενών λεμφοειδών ιστών και των έκτοπων λεμφικών δομών. Η συσσώρευση λεμφοκυττάρων στους περιφερικούς μη λεμφικούς ιστούς και ο βαθμός στον οποίο αυτά οργανώνονται ποικίλλει ανάλογα με τον τύπο και τη διάρκεια των αντιγονικών φλεγμονωδών ερεθισμάτων [59]. Ως αποτέλεσμα, τα λεμφοειδή συσσωματώματα κυμαίνονται από χαλαρές συλλογές, που περιλαμβάνουν λίγα Τ ή Β κύτταρα, έως οργανωμένους ιστούς που εμφανίζουν τα χαρακτηριστικά του TLS [60-63].

Το TLS αποτελείται από μια ζώνη πλούσια σε Τ-κύτταρα με ώριμα DCs δίπλα σε ένα ωοθυλάκιο Β κυττάρων με τα χαρακτηριστικά ενός βλαστικού κέντρου που περιβάλλεται από κύτταρα πλάσματος. Τα ελάχιστα χαρακτηριστικά που απαιτούνται για τον σχηματισμό λειτουργικού TLS δεν είναι γνωστά, αλλά το TLS ορίζεται ως ένα λεμφικό συσσωμάτωμα με οργανωμένα στρωματικά συστατικά που αποτελούνται από θυλακιώδη δενδριτικά κύτταρα (FDCs) και ινοβλαστικά δικτυωτά κύτταρα (FRCs) και χαρακτηριστικά, με υψηλά ενδοθηλιακά φλεβίδια (HEVs). και λεμφικά αγγεία (LVs) [64,65]. Ένας ορισμός που βασίζεται σε αυτά τα κριτήρια θα αποκλείει συσσωματώματα Β ή Τ κυττάρων ως απόκριση σε φλεγμονή που δεν έχει διαφοροποιημένα στρωματικά διαμερίσματα (Πλαίσιο 1).

Το TLS αναπτύσσεται σε διάφορανεφράπαθολογίες, συμπεριλαμβανομένης της IgA νεφροπάθειας [66], πρώιμου σταδίου IgG4-σχετιζόμενης με σωληναριδική διάμεση νεφρίτιδα [67], οξείανεφρότραυματισμός [68,69], καρκίνος [70], πυελονεφρίτιδα [71], μεταμόσχευση και LN [41,72,73]. Σε ποντίκια με τάση για λύκο, το TLS βρίσκεται κοντά στο πυελικό τοίχωμα, δίπλα σε μεγάλες αρτηρίες και φλέβες [74]. Σε αυτοάνοσες ασθένειες όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, το σύνδρομο Sjogren, η σκλήρυνση κατά πλάκας, ο διαβήτης, η θυρεοειδίτιδα Hashimoto, η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα και η πρωτοπαθής χολική κίρρωση και η βαριά μυασθένεια, το TLS μπορεί να επιτρέψει τις in situ γενιές αυτοαντιδραστικών Τ και Β κυττάρων και την παραγωγή αυτοαντιδραστικών κυττάρων διαιωνίζουν την παθογόνο διαδικασία [63,70,75,76].

3.1. Συζήτηση των ανοσοκυττάρων του νεφρού με τριτογενείς λεμφικές δομές

Τα Τ κύτταρα διατηρούν την ομοιόσταση του ανοσοποιητικού υπό φυσιολογικές συνθήκες και προάγουν την ανοχή έναντι των αυτο-αντιγόνων. Σε αυτοάνοσανεφρόδιαταραχές, η δυσλειτουργία της ανοχής των Τ-κυττάρων στα αυτοαντιγόνα μπορεί να οδηγήσει στη δημιουργία αυτοαντισωμάτων, φλεγμονή, διήθηση ανοσοκυττάρων και ανάπτυξη διαφορετικών τύπων νεφρίτιδας [77,78].

Τα Τ κύτταρα μπορεί να διεισδύσουν στονεφρόιστού είτε επειδή έχουν ενεργοποιηθεί στην περιφέρεια και εκφράζουν μόρια προσκόλλησης είτε μπορεί να είναι αφελείς και να ενεργοποιούνται αφού εισέλθουν στονεφρόπαρέγχυμα από ποδοκύτταρα ή σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα όπως συζητήθηκε παραπάνω. Τα ενεργοποιημένα κύτταρα εκφράζουν μόρια προσκόλλησης όπως το CD44, το οποίο, όταν συνδέεται με φωσφορυλιωμένη ESRIN/επανασχεδιασμό/μοεσίνη [79], συνδέεται με τον συνδέτη του υαλουρονικό οξύ, η σύνθεση του οποίου αυξάνεται στους νεφρούς ποντικών με τάση για λύκο [80]. Δεδομένου ότι η εσρίνη/επανασχεδιασμός/μοεσίνη φωσφορυλιώνεται από την Rho-κινάση, η αναστολή της δραστηριότητάς της περιορίζει την είσοδο των Τ κυττάρων στονεφρό[81]. Ομοίως, η αναστολή της σύνθεσης του υαλουρονικού οξέος μειώνει την είσοδο των Τ κυττάρων στους νεφρούς ποντικών με τάση για λύκο [80] Είναι ενδιαφέρον ότι ο αριθμός των CD3 συν CD44 συν κυττάρων στο περιφερικό αίμα των ατόμων με ΣΕΛ συσχετίζεται με τη δραστηριότητα της νεφρικής νόσου [82] .

Η πλειονότητα των κυττάρων στο TLS είναι CD3 συν Τ κύτταρα [74] και περιλαμβάνουν κυτταροτοξικά κύτταρα CD8 συν Τ που εκφράζουν κοκκία και κύτταρα CD4 συν Τ που εμφανίζουν φαινότυπο κυττάρου ΤΗ1 και κύτταρα CD4 συν Treg [83-86 ]. Υποτίθεται ότι τα ώριμα δενδριτικά κύτταρα (DCs) παρουσιάζουν αντιγόνο στα CD4 συν Τ κύτταρα στη ζώνη Τ-κυττάρων του TLS [87], αλλά το DC-LAMP συν DCs έχουν επίσης ανιχνευθεί στα βλαστικά κέντρα, υποδηλώνοντας ότι έχουν ρόλο παρουσίαση αντιγόνου στα Β κύτταρα [88]. Τα Β κύτταρα οργανώνονται σε βλαστικά κέντρα με πλασματοκύτταρα. Οι περιοχές Β-κυττάρων περιέχουν CD21 συν FDCs ενώ οι περιοχές Τ κυττάρων περιέχουν MIDC-8 συν DCs [74].

Τα διπλά αρνητικά (DN) Τ κύτταρα ορίζονται από την παρουσία υποδοχέα Τ-κυττάρων (TCR) συν και την απουσία μορίων CD4 και CD8. Επεκτείνονται στο περιφερικό αίμα ασθενών με ΣΕΛ, παρέχουν βοήθεια στα Β κύτταρα για την παραγωγή αυτοαντισώματος [89] και παράγουν IL-17 [90]. Φαίνεται ότι προέρχονται από CD8 συν Τ κύτταρα [91,92] ως απόκριση στη διέγερση με αυτοαντιγόνο και την παρουσία IL-23 [93]. Μηχανιστικά, ο τόπος CD8 διακόπτεται μέσω επιγενετικών τροποποιήσεων που επιβάλλονται από τον καταστολέα cAMP διαμορφωτή απόκρισης στοιχείου (CREM) [94]. Το πιο ενδιαφέρον είναι ότι τα DN Τ κύτταρα υπάρχουν στονεφράασθενών με LN και παράγουν IL-17 [90] υποδεικνύοντας την άμεση συνεισφορά τους σενεφρόφλεγμονή.

Το υποσύνολο TH17 του Τ κυττάρου ορίζεται από την έκφραση του παράγοντα μεταγραφής που προσδιορίζει τη γενεαλογία ROR t. Προάγουν μια αυτοάνοση απόκριση σε ανθρώπους και ποντίκια παράγοντας παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GM-CSF), IFN και IL-17, - 21 και - 22 [95,96]. Τα κύτταρα TH17 εκφράζουν υποδοχέα χημειοκίνης τύπου 6 με μοτίβο C-C (CCR6) και στρατολογούνται στονεφρόαπό τη χημειοκίνη 20 με μοτίβο C-C (CCL20), η οποία παράγεται από μεσαγγειακά κύτταρα μετά από διέγερση από IL-17 (παράγεται επίσης από ουδετερόφιλα ή δΤ κύτταρα) [97] και από TEC που εκτίθεται σε IL-23 [ 7]. Κύτταρα TH17 που υπάρχουν στονεφρόμυστικό IL-17 και προάγουν τη φλεγμονή δημιουργώντας TLS [98], προάγοντας την ενεργοποίηση των Β-κυττάρων και την απώλεια της ανοχής [99,100].

Τα θυλακιώδη Τ-βοηθητικά κύτταρα (TFH) είναι κύτταρα CD4 συν Τ που εκφράζουν τον μεταγραφικό παράγοντα BCL6 και τον υποδοχέα χημειοκίνης τύπου 5 με μοτίβο CXC (CXCR5). Αυτά τα κύτταρα μεταναστεύουν σε βλαστικά κέντρα σε απόκριση στη χημειοκίνη 13 του μοτίβου CXC (CXCL13). Εκφράζουν επίσης υποδοχείς τριών επιφανειών, συμπεριλαμβανομένων των επαγώγιμων συνδιεγερτικών Τ-κυττάρων, CD40L, PD-1 και παράγουν IL-21 για να προωθήσουν την ενεργοποίηση των Β-κυττάρων και τη διαφοροποίηση των Β-λεμφοκυττάρων σε Β κύτταρα μνήμης και πλασματοβλάστες [ 101–103].

Τα επίπεδα των κυκλοφορούντων κυττάρων TFH είναι αυξημένα σε άτομα με αυτοάνοσα νοσήματα, συμπεριλαμβανομένου του ΣΕΛ και μελέτες σε ποντίκια με τάση για λύκο έχουν επιβεβαιώσει τον παθογόνο τους ρόλο [102]. Σε ασθενείς με ΣΕΛ, η συχνότητα μιας υποομάδας αυτών των κυττάρων – εξωθυλακικών TH κυττάρων – συσχετίζεται με τα επίπεδα του αντισώματος anti-dsDNA και την ποσότητα των Β κυττάρων του πλασμαβλαστών. Τα επιπλέον θυλακιώδη TH κύτταρα ορίζουν ένα υποσύνολο CCR6 plus, το οποίο εκφράζει το CXCR5 αλλά όχι το BCL6 και μπορεί να εκκρίνει IL-17 και να διευκολύνει την παραγωγή ανοσοσφαιρίνης από τα Β κύτταρα [103,104].

Τα κύτταρα Treg είναι TCR συν Foxp3 συν CD4 συν Τ κύτταρα που αναπτύσσονται στον θύμο αδένα ή στην περιφέρεια. Εμφανίζουν κατασταλτική δραστηριότητα και ελέγχουν τις περισσότερες ανοσολογικές αποκρίσεις μέσω διαφόρων μηχανισμών [105]. Ένας από τους πιο γνωστούς ρόλους τους στονεφρόείναι η έκκριση της αντιφλεγμονώδους κυτοκίνης IL-10 [106]. Μερικά από τα μοριακά συμβάντα που οδηγούν στη δυσλειτουργία των κυττάρων Treg έχουν αποσαφηνιστεί. Τα εμπλεκόμενα μόρια περιλαμβάνουν πρωτεϊνική φωσφατάση 2Α (PP2A), στόχο θηλαστικών του συμπλέγματος ραπαμυκίνης 1 (mTORC1), φωσφατιδυλινοσιτόλη 3,4, 5-τριφωσφορική 3- φωσφατάση, πρωτεϊνική φωσφατάση διπλής ειδικότητας (PTEN) και /εξαρτώμενη από καλμοδουλίνη πρωτεϊνική κινάση IV (CaMK4). Η στόχευση αυτών μπορεί να διασώσει ή να καταστείλει τη λειτουργία των κυττάρων Treg και να τροποποιήσεινεφρόφλεγμονή [107].

Ανάλυση κλωνοτύπων Τ-κυττάρων από διάφορους ιστούς ποντικών LN, καθώς και από το περιφερικό αίμα ήνεφράτων ασθενών με ΣΕΛ, έχει αποκαλύψει την επέκταση ενός περιορισμένου υποσυνόλου του ρεπερτορίου TCR, υποδεικνύοντας μια ανταπόκριση στον καθορισμένο αριθμό αυτοαντιγόνων [93]. Αυτό το ρεπερτόριο παραμένει σταθερό για μήνες ή χρόνια [108,109]. Σε ασθενείς με ΣΕΛ, οι κλώνοι στο περιφερικό αίμα είναι διαφορετικοί από εκείνους στο νεφρό [110], γεγονός που υποδηλώνει ότι τα αφελή Τ κύτταρα ενεργοποιούνται ανεξάρτητα στην περιφέρεια καινεφρό.

Η τοπική παραγωγή αντισωμάτων είναι κρίσιμη για το σχηματισμό TLS. Είναι ενδιαφέρον ότι τονεφρόΤο προφίλ γονιδίου TLS που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα σε ποντίκια με τάση για λύκο είναι παρόμοιο με αυτό στους λεμφαδένες κατά τα ενεργά στάδια του LN [74]. Το TLS παρέχει τους παράγοντες επιβίωσης των Τ και Β-κυττάρων IL-7 και BAFF που στρατολογούν λεμφοκύτταρα και ευνοούν την αλληλεπίδραση μεταξύ Τ και Β κυττάρων σε ένα περιορισμένο περιβάλλον [111]. Η τοπική ενεργοποίηση των Β-κυττάρων έχει αποδειχθεί στο TLS με την έκφραση της Απαμινάσης της Κυτιδίνης (AICDA) που προκαλείται από ενεργοποίηση, ενός ενζύμου που είναι υπεύθυνο για τον ανασυνδυασμό αλλαγής τάξης και τη σωματική υπερμετάλλαξη [112] και τον ενεργό πολλαπλασιασμό. Έχει επίσης παρατηρηθεί τοπική διαφοροποίηση αυτοαντιδραστικών πλασματοκυττάρων [113].

Σε ένα μοντέλο SLE ποντικού που προκαλείται από pristane, τα Β κύτταρα πολλαπλασιάζονται και αλλάζουν τάξη εντός του TLS και τα πλασματοκύτταρα και οι πλασμαβλάστες που παράγουν αντισώματα Sm/RNA παράγουν τοπικά αυτοαντισώματα [114,115]. Εξάλλου,νεφράαπό ασθενείς με LN περιέχουν δομές που μοιάζουν με βλαστικό κέντρο που περιέχουν FDC. Αυτά τα κέντρα μπορεί να διαδραματίζουν ρόλο σε ενεργές τοπικές ειδικές για τον ιστό ανοσοαποκρίσεις [41]. Ο εντοπισμός των γεγονότων που ξεκινούν το σχηματισμό του TLS θα πρέπει να προωθήσει την κατανόησή μαςνεφρόβλάβη σε ασθενείς με LN. Τα επίπεδα BAFF και αυτοαντισωμάτων στον ορό συσχετίζονται με το σχηματισμό TLS στονεφρά[42]. Η μείωση των επιπέδων του BAFF μείωσε τον αριθμό των Τ-κυττάρων στα σπειράματα και απέτρεψε το LN και τον σχηματισμό ή τη διατήρηση του TLS [42].

Επιπλέον, η παρουσία FDCs ή η δέσμευση των IgG-ICs στο Fc RIIB, μπορεί να παρέχει μια πηγή ανέπαφου αντιγόνου [41,116,117] για επέκταση και ενεργοποίηση των Β κυττάρων και την παραγωγή λεμφοτοξίνης 1 2, η οποία μπορεί περαιτέρω προωθούν την ανάπτυξη του TLS [118,119]. Εναλλακτικά, τα CD11b συν μυελοειδή κύτταρα εκκρίνουν υψηλό επίπεδο BAFF και ενισχύουν τη χημειοτακτική ικανότητα των Β κυττάρων διαμορφώνοντας τη σηματοδότηση που προκαλείται από χημειοκίνη [120], οδηγώντας έτσι σε κυτταρική συσσωμάτωση και διαμερισματοποίηση του TLS. Δεδομένου ότι τα αυξημένα επίπεδα BAFF ενισχύουν την τοπική ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων [121], μπορεί να προάγουν τη δραστηριότητα της TFH και να παρατείνουν τις in situ αποκρίσεις του βλαστικού κέντρουνεφρόTLS. Επιπλέον, σε ασθενείς με LN, μόνο οι αλληλεπιδράσεις κυττάρου με κύτταρο μεταξύ των κυττάρων TFH και των Β κυττάρων επάγουν υψηλά επίπεδα Bcl-6 και IL-21 στο διάμεσο [122]. Αυτό μπορεί να αντιπροσωπεύει την επίδραση του BAFF που προάγει την έκφραση του ICOSL σε ενεργοποιημένα Β κύτταρα [123] και προκαλεί το σχηματισμό κυττάρων TFH [124,125]. Ετσι,νεφρώνΤο TLS μπορεί να σχηματιστεί στο LN λόγω της διήθησης των αιμοποιητικών κυττάρων στονεφρό, αλλά απαιτούνται υψηλά επίπεδα BAFF για τον σχηματισμό ή τη διατήρηση σωστά διαμερισματοποιημένου TLS. Αυτό υποδηλώνει ότι το υψηλό επίπεδο ή η παρατεταμένη παραγωγή BAFF μπορεί να είναι ένα βασικό γεγονός στον σχηματισμό διαμερισματοποιημένου TLS.

Το Cistanche είναι καλό γιανεφρό

3.2. Μοριακές ενδείξεις για το σχηματισμό τριτογενών λεμφοειδών δομών

Το CXCL13 που παράγεται από ινοβλαστικά στρωματικά κύτταρα είναι μια κρίσιμη χημειοκίνη για τα κύτταρα Β και επαγωγέα λεμφικού ιστού (LTi). Τα ποντίκια που στερούνται CXCL13 δεν σχηματίζουν λεμφαδένες εκτός από τους λεμφαδένες του προσώπου, του τραχήλου της μήτρας και του μεσεντέριου [126]. Η επαγωγή του σχηματισμού TLS [127] σε ποντίκια μπορεί να επιτευχθεί με την υπερέκφραση του CXCL13 που καθοδηγείται από τον προαγωγέα ινσουλίνης αρουραίου (RIP), ο οποίος είναι ενεργός στο πάγκρεας και στονεφρό. Αυτό οδηγεί στον σχηματισμό TLS που χαρακτηρίζεται από διαχωρισμένες ζώνες Β- και Τ-κυττάρων, την παρουσία συμβατικών DCs και ένα πυκνό δίκτυο στρωματικών κυττάρων και αιμοφόρων αγγείων τύπου υψηλού ενδοθηλίου (HEV) [128]. Το CXCL12 (ή παράγοντας 1 που προέρχεται από στρωματικά κύτταρα (SDF1)) εκφράζεται από στρωματικά κύτταρα του μυελού των οστών και είναι κρίσιμος για την αιμοποίηση του μυελού των οστών και την ανάπτυξη των Β-κυττάρων [129]. Το CXCL12 εκφράζεται από τα HEVs σε δευτερογενή λεμφοειδή όργανα (SLO) και δρα ως βασική χημειοκίνη στρατολόγησης Β-κυττάρων, ενώ τα Τ κύτταρα δεν ανταποκρίνονται ως επί το πλείστον [130] (Πίνακας 1).

Τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα από ποντίκια επιρρεπή στον λύκο μπορούν να εκφράζουν υποδοχείς IL-23 και να παράγουν τη χημειοκίνη CCL20 που μπορεί να προσελκύσει λεμφοκύτταρα στονεφρόδιάμεσο (Εικ. 1) [7]. Επιπλέον, η IL-23 που δρα σε σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα μπορεί να καταστέλλει την παραγωγή αργινάσης 1 η οποία καταβολίζει την αργινίνη και επομένως οδηγεί σε αυξημένες συγκεντρώσεις αργινίνης που είναι απαραίτητες για την τοπική ανάπτυξη των λεμφοκυττάρων [7]. Μέσω του πρώτου μηχανισμού, τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα είναι ικανά να παράγουν προφλεγμονώδεις χημειοκίνες για να προσελκύσουν λεμφοκύτταρα που μπορούν να ενεργοποιηθούν τοπικά. Μέσω του δεύτερου μηχανισμού, τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα μπορούν να εμφανίσουν ανοσοκατασταλτικές ικανότητες που μπορούν να αποφευχθούν παρουσία IL-23 και πιθανώς άλλων διεγερτικών.

Τα CCL19 και CCL21 εκφράζονται από HEVs και μερικά στρωματικά κύτταρα. Είναι οι συνδέτες για το CCR7 που υπάρχουν σε Τ κύτταρα, DCs και κύτταρα LTi. Τα ποντίκια Plt που δεν έχουν το γονίδιο CCL19 και το CCL21 που εκφράζεται από λεμφοειδή ιστό στα λεμφικά αγγεία αποκάλυψαν έναν κρίσιμο ρόλο για τα CCR7 και CCL19/CCL21 στην υποδοχή των Τ-κυττάρων. Στο μοντέλο υπερέκφρασης RIP, το CCL21 αποδείχθηκε πιο αποτελεσματικό από το CCL19 στην πρόκληση σχηματισμού TLS [131,132]. Ωστόσο, ακόμη και με υπερέκφραση του CCL21, δεν υπάρχει σαφής σχηματισμός ωοθυλακίων Β-κυττάρων [131]. Το CCL28 διαδραματίζει ρόλο στη στρατολόγηση και την υποδοχή των Β και Τ κυττάρων και προάγει τις προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις [133-135]. Τα σήματα από την αλληλεπίδραση μεταξύ CCL28 και CCR3/CCR10 οδηγούν αυτές τις διαδικασίες και προσελκύουν διάφορα ανοσοκύτταρα από την τοπική γειτονιά [135,136]. Πρόσφατα, παρατηρήθηκε η στρατολόγηση κυττάρων Treg από το CCL28, αποδεικνύοντας ότι παίζει ρόλο στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος, στη διατήρηση της ανοχής στα αυτοαντιγόνα και στην πρόληψη της ανάπτυξης αυτοάνοσων νοσημάτων [137,138] (Πίνακας 1).

Μέλη της υπεροικογένειας TNF (TNFSF), δηλαδή TNF, λεμφοτοξίνη (LT) και, και οι υποδοχείς σηματοδότησης TNFRI/II και LT R, προτάθηκαν να προάγουν το σχηματισμό TLS. Επίσης, η έκτοπη έκφραση του TNF ή του LT, αλλά όχι του LT, υπό τον έλεγχο του RIP οδήγησε στον σχηματισμό του TLS [139,140]. Το πιο ουσιαστικό αποτέλεσμα παρατηρήθηκε όταν το LT και το LT συνεκφράστηκαν, με αποτέλεσμα την επεμβατική συσσώρευση λευκοκυττάρων στις παγκρεατικές νησίδες και σημαντικά μεγαλύτερο TLS από αυτά που σχηματίστηκαν σε διαγονιδιακά ποντίκια LT [139]. Ο TNFR-I είναι ο θεμελιώδης ρυθμιστής της οργανογένεσης του λεμφικού ιστού και του σχηματισμού βλαστικού κέντρου, αντί του TNFR-II [141], και μεσολαβεί στο παγκρεατικό TLS που προκαλείται από LT [142]. Η ενεργοποίηση του TNFR-I και του LT R έχει επίσης εμπλακεί στο αορτικό TLS, στο οποίο η εκτροπή της σηματοδότησης LT R οδηγεί στην καταστολή της έκφρασης CCL21 και CXCL13, με συνέπεια μειωμένο σχηματισμό HEV και διαταραγμένη ανάπτυξη TLS [143,144] (Εικ. 2).

Ενώ η επίδραση της LT, μόνη της ή με την LT, φαίνεται ξεκάθαρη, ο ρόλος της TNF αμφισβητείται. Σε ορισμένες φλεγμονώδεις ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που περιλαμβάνουν TLS, ο TNF έχει αντιφλεγμονώδη δράση [144]. Η ινσουλίτιδα σε ποντικούς NOD και ο λύκος σε ποντίκια της Νέας Ζηλανδίας βελτιώνονται μετά την ένεση TNF [144,145].

Η διαγονιδιακή υπερέκφραση της IL-6 και της IL-6R οδηγεί σε περιαγγειακή συσσώρευση Β κυττάρων και ώριμων Β κυττάρων του πλάσματος [146]. Η IL-1 που παράγεται από τα MSC υπερεκφράζεται σε ποντίκια με τάση για λύκο και μπορεί να συμβάλλει στον σχηματισμό TLS [47]. Διέγερση Τ-λεμφοκυττάρων με επαγόμενη από IL-4 ή IL-7 έκφραση της LT. Η IL-7 ήταν πιο ισχυρή για CD4 συν Τ κύτταρα [131]. Η οικογένεια γονιδίων IL-17 είναι ζωτικής σημασίας για την άμυνα κατά των παθογόνων και έχει εμπλακεί σε διάφορα σενάρια χρόνιας φλεγμονής. Όπως τα μέλη του TNFRSF, τα σήματα υποδοχέα IL-17 μέσω των Τ κυττάρων NF-κB και IL{-17 επάγονται από τα IL-6, TGF και IL-23, αλλά αναστέλλονται από IL-27. Η IL-17 είναι, επομένως, ένας ουσιαστικός μεσολαβητής για την επαγόμενη από λιποπολυσακχαρίτες περίπου [147]. Το IL-7R εκφράζεται από τα κύτταρα LTi και μαζί με το CXCR5) το IL-7 προάγει το σχηματισμό τους σε SLOs [126].

Το BAFF μπορεί να προάγει τον τραυματισμό των ιστών επηρεάζοντας την ποιότητα και την ποσότητα των κυτοκινών που οδηγούνται από Τ-κύτταρα όπως η IL-17, η IL-4 και η IFN . Αυξημένα επίπεδα BAFF στονεφράμπορεί να προκαλέσει σπειραματική βλάβη εισβάλλοντας στα Τ κύτταρα μέσα στα σπειράματα ή προκαλώντας το σχηματισμό κυττάρων TH17. Δεν είναι σαφές εάν η θέση των Τ κυττάρων είναι μια παράλληλη ή συνεξαρτώμενη διαδικασία που προάγει τη σπειραματονεφρίτιδα και τη σωληναριδική διάμεση νεφρίτιδα. Έχει αποδειχθεί ότι ο αποκλεισμός της συνδιέγερσης των Τ-κυττάρων [148] ή η εξουδετέρωση της IFN και της IL-4 [149,150], οδηγεί σε βελτίωση ή καθυστέρηση στηννεφρώνπαθολογία. Συγκρίσιμα, η διήθηση και η συσσώρευση Τ-κυττάρων έχουν βρεθεί σενεφρόβιοψίες από ασθενείς με ΣΕΛ [151]. Η διήθηση των ανοσοκυττάρων σε σωληναρισιακές περιοχές στον ΣΕΛ σχετίζεται με το LN [41], υποδηλώνοντας ότι η θέση των Τ κυττάρων εντός του νεφρού είναι ζωτικής σημασίας για τη νόσο.

3.3. Αγγεία σε τριτογενείς λεμφικές δομές

Το TLS είναι παρόμοιο με τους λεμφαδένες όσον αφορά τη δομή, το αγγειακό σύστημα, την κυτταρική σύνθεση και το προφίλ χημειοκίνης. Τα ανοσοκύτταρα περιλαμβάνουν ζώνες Τ και Β-κυττάρων και κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο, συμπεριλαμβανομένων των FDC και των ώριμων DCs. Τα αγγεία στο TLS χωρίζονται κυρίως σε λεμφικά και αιμοφόρα αγγεία (Εικ. 3).

ΝεφρώνΤα λεμφικά αγγεία (LVs) θεωρούνται μέρος του διάμεσου ιστού επειδή δεν έχουν βασική μεμβράνη και είναι τυφλά και στερούνται περικυττάρων [152]. Τα λεμφικά τριχοειδή αγγεία εκφράζουν PROX-1, LYVE-1, CCL21, podoplanin, VEGFR-2 και VEGFR-3 [153]. Τα λεμφικά αγγεία του TLS εκφράζουν λεμφικούς δείκτες όπως LYVE-1, PROX-1, ποδοπλανίνη (τόσο σε ποντίκια όσο και σε ανθρώπους) και D2-40 (σε ανθρώπους) [154], όπως αναφέρεται από διάφορες μελέτες της χρόνιαςνεφρόαπόρριψη [155,156], καρδιακά αλλομοσχεύματα [157], μοντέλα διαγονιδιακών ποντικών [158] και ένα μοντέλο ποντικού πρωτοπαθούς ¨ νόσου τύπου Sjogren που σχετίζεται με την ηλικία [159]. Ωστόσο, υπάρχουν ακόμη πολλά που πρέπει να διευκρινιστούν.

Δεν είναι γνωστό εάν τα αγγεία TLS εκτελούν τις ίδιες λειτουργίες με εκείνα στους λεμφαδένες. Φαίνεται ότι συμβάλλουν στην αποστράγγιση υγρών, αλλά αυτό δεν έχει διερευνηθεί πλήρως. Δεν είναι επίσης γνωστό εάν τα LVs μεταφέρουν αντιγόνο και κύτταρα εντός του TLS και τα κύτταρα μακριά από το TLS, όπως τα προσαγωγά και τα απαγωγά αγγεία στους λεμφαδένες. Το ότι τα TLS LV περιέχουν συχνά κύτταρα [159,160], υποδηλώνει ότι έχουν ένα ρόλο ως μεταφορείς μέσω της έκφρασης του CCL21, το οποίο αλληλεπιδρά με τα κύτταρα που εκφράζουν CCR7-. Ωστόσο, τα LVs σε ορισμένα TLS συσσωρεύουν κύτταρα, υποδηλώνοντας ότι δεν διευκολύνουν την κυτταρική αποστράγγιση και έχουν μειωμένη λειτουργία απαγωγών.

Τα κύτταρα που κατοικούν στους λεμφαδένες εκφράζουν τη φωσφορική σφιγγοσίνη-1 (S1P) και η αλληλεπίδρασή της με τον υποδοχέα S1P1 στα λεμφοκύτταρα είναι σημαντική για την εξόρμησή τους από τους λεμφαδένες. Το FTY720 (fingolimod) είναι ένας αγωνιστής S1P1 που προκαλεί την εσωτερίκευσή του και τη συσσώρευση λεμφοκυττάρων στους λεμφαδένες [161], λειτουργώντας έτσι ως ανοσοκατασταλτικό. Όταν τα ποντίκια NOD με παγκρεατικό TLS λαμβάνουν θεραπεία με FTY720, δεν αναπτύσσουν καταστροφή νησίδων και διαβήτη [162]. Το FTY720 αναστέλλει την εξέλιξη της νόσου μόνο τη στιγμή που τα ποντίκια εμφανίζουν TLS [163]. Το παγκρεατικό TLS τους συσχετίστηκε με υψηλές βαθμολογίες ινσουλίτιδας μετά τη θεραπεία με FTY720, υποδεικνύοντας ότι τα κύτταρα είναι παγιδευμένα μέσα τους. Καταστροφή νησίδων και διαβήτης εμφανίστηκαν εντός ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με FTY720 [162,164]. Έτσι, φαίνεται ότι η κλίση S1P επηρεάζει τη διακίνηση λεμφοκυττάρων σε TLS LVs. Η φινγκολιμόδη μπορεί να αναγκάσει το TLS να διαλυθεί σε ασθενείς και ποντίκια με λύκο.

Τα LV μεταφέρουν διαλυτά ή σχετιζόμενα με τα κύτταρα αντιγόνα στους λεμφαδένες. Η πρωτεΐνη που σχετίζεται με κυστίδια πλάσματος (PLVAP) εκφράζεται από τα λεμφικά ενδοθηλιακά κύτταρα των αιμοφόρων αγγείων στον λεμφικό κόλπο στους λεμφαδένες. Τα θετικά στο PLVAP λεμφικά ενδοθηλιακά κύτταρα συμβάλλουν στο κοσκίνισμα των λεμφοκυττάρων και των αντιγόνων υψηλού μοριακού βάρους που εισέρχονται στους λεμφαδένες [165]. Δεδομένου ότι το TLS περιέχει ένα σύστημα αγωγών [166], είναι εύλογο να αμφισβητηθεί εάν τα LV στο TLS και στους λεμφαδένες λειτουργούν παρόμοια. Η μεταφορά αντιγόνου μπορεί να είναι λιγότερο κρίσιμη από ό,τι στα SLO επειδή το αντιγόνο είναι ένα πραγματικό συστατικό του TLS. Ωστόσο, δεδομένου ότι τα κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο είναι συνήθως παρόντα στο TLS, αυτό είναι συζητήσιμο.

Όπως σημειώθηκε παραπάνω, τα LV στους λεμφαδένες παρουσιάζουν αυτοαντιγόνα [167-169] είτε απευθείας μέσω της έκφρασης μορίων μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHC) είτε αντιγόνου σε «κλασικά» κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο. Η παρουσίαση αυτο-αντιγόνου από LVs [167] μπορεί να διευκολύνει την επαγωγή είτε ανοχής είτε ενεργοποίησης Τ-κυττάρων σε λεμφαδένες ή TLS. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες που διερευνούν την ικανότητα των TLS LVs να παρουσιάζουν αντιγόνο και να προκαλούν κάποιο από αυτά τα αποτελέσματα.

Τα HEV είναι εξειδικευμένα θετικά αιμοφόρα αγγεία περιφερικού κόμβου (PNAd) με διακριτή δομή. Τα HEVs φαίνεται να διαδραματίζουν ρόλο στη μεταφορά των λεμφοκυττάρων που μεταδίδονται στο αίμα στο TLS. Αυτό το φαινόμενο είναι ένα είδος εξειδικευμένης διήθησης που μπορούν να εισέλθουν κυρίως Τ κύτταρα μνήμης με χαμηλή έκφραση L-σελεκτίνης (πιθανώς λόγω της έκφρασης PNAd).νεφρό[139]. Μια πειραματική μελέτη σε ποντίκια με έλλειψη είτε σε LT είτε σε LT LN διαπίστωσε ότι η ανάπτυξη HEV που εκφράζουν PNAd καθυστερεί, οδηγώντας σε μείωση του μεγέθους και της κυτταρικότητας των λεμφοειδών διηθήσεων [139]. Έτσι, μπορεί να απαιτείται σηματοδότηση LT R για οργανωμένη λεμφική συσσώρευση και σχηματισμό HEV.

4. Συμπεράσματα και ανοιχτές ερωτήσεις

Αν και οι ανοσοαποκρίσεις που δημιουργούνται σε SLO μπορούν να δημιουργήσουν προστασία έναντι παθογόνων, οι αυτοάνοσες αποκρίσεις στο TLS μπορεί να είναι καταστροφικές. Τα βλαστικά κέντρα στο TLS έχουν παρόμοια χαρακτηριστικά με τα βλαστικά κέντρα στα SLO και παρέχουν ένα έδαφος για κλωνική επέκταση των ανοσοκυττάρων και σωματική υπερμετάλλαξη [41]. Αν και η παρουσία ανοσοσυμπλεγμάτων έχει θεωρηθεί σημαντική για το σχηματισμό του TLS, πιο πρόσφατα στοιχεία υποδηλώνουν ότι υπό την επίδραση κυτοκινών τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα μπορούν να παράγουν κυτοκίνες ικανές να προσελκύουν Τ κύτταρα [7].

Τα Β κύτταρα που υπάρχουν στο TLS έχει αποδειχθεί ότι έχουν υποστεί σωματική υπερμετάλλαξη [41] και επομένως η τοπική παραγωγή αυτοαντισωμάτων και ο πιθανός σχηματισμός in situ ICs είναι βέβαιος. Τα κύτταρα Th17 υπάρχουν στονεφράατόμων και ποντικών με λύκο που υποδηλώνει την άμεση συμβολή αυτών των κυττάρων στη φλεγμονώδη απόκριση καινεφρόζημιά [101.170-172]. Το γεγονός ότι το TCR ρεπερτόριο τουνεφρόΗ διείσδυση κυττάρων σε ποντίκια και άτομα με λύκο είναι περιορισμένη [93] υποδηλώνει ότι τα ειδικά για τους νεφρούς αντιγόνα, που είναι ακόμη σε μεγάλο βαθμό, αναγνωρίζονται. Τα κύτταρα Th17 είναι ζωτικής σημασίας για το σχηματισμό του TLS για τη διάδοση της φλεγμονής στο κεντρικό νευρικό σύστημα και στους νεογνικούς πνεύμονες [173-175]. Ένας παρόμοιος ρόλος μπορεί να προβληθεί για τα κύτταρα στην εγκατάσταση και διατήρηση της φλεγμονής στο LN.

Η παρουσία των κυττάρων Treg στονεφρόΤο TLS και η πιθανή λειτουργία τους είναι άγνωστη. Είναι πιθανό να αποκλείονται μέσω άγνωστων μηχανισμών ή, εάν υπάρχουν, να στερούνται την αναμενόμενη λειτουργία τους. Είναι γνωστό ότι τα κύτταρα Treg παρουσία φλεγμονώδους περιβάλλοντος χάνουν τη ρυθμιστική τους λειτουργία [78].

Αν και έχει υποστηριχθεί ότι η ένταση της διάμεσης φλεγμονής αντιπροσωπεύει ένα δυσοίωνο σημάδι τηςνεφρώνείναι ακόμα άγνωστο πώς συνεισφέρει το TLSνεφρόυλικές ζημιές. Τα Τ κύτταρα μπορεί να καταστραφούννεφρόμόνιμα κύτταρα όπως αυτό έχει αποδειχθεί για τα ποδοκύτταρα [21], μέσω άμεσης κυτταροτοξικότητας ή με κίνδυνο της λειτουργίας των νεφρικών κυττάρων μέσω της δράσης των κυτοκινών, όπως αποδείχθηκε για την IL-23 [7] και την BAFF [123].

Εντελώς αχαρτογράφητο είναι το πεδίο της συμβολής του TLS στην ανάπτυξη τουνεφρόίνωση που είναι μη αναστρέψιμη και ορίζει το τέλος της λειτουργίας. Οι κυτοκίνες που παράγονται από τα διεισδυτικά κύτταρα μαζί με τη συμβολή άλλων παραγόντων που παράγονται από κύτταρα που κατοικούν στα νεφρά μπορεί να προάγουν την παραγωγή κολλαγόνου από τους ινοβλάστες.

Οι επερχόμενες τεχνολογίες, συμπεριλαμβανομένης της αλληλουχίας RNA μονοκυττάρου [176] και της χωρικής μεταγραφικής θα επιτρέψουν τον χαρακτηρισμό των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των κυττάρων που περιλαμβάνουν το TLS και το TLS καινεφρόμόνιμα κύτταρα. Μπορεί επίσης να επιτρέπουν τον χαρακτηρισμό υποομάδων μεταξύ ασθενών με LN, καθώς είναι βέβαιο ότι το LN είναι κλινικά και παθογενετικά ετερογενές. Οι προσπάθειες αντιστροφής της παθολογίας των νεφρών με την παροχή φαρμάκων σενεφρόΤα μόνιμα κύτταρα (ποδοκύτταρα [22], σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα [7]) θα πρέπει να επιτρέπουν πιο αποτελεσματική αποκατάσταση της λειτουργίας των νεφρικών κυττάρων, ενώ οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προκύπτουν από τη συστηματική χορήγηση αποφεύγονται.

Ευχαριστίες

Υποστηρίζεται από την ερευνητική επιχορήγηση HNF της Περιφερειακής Αρχής Υγείας της Βόρειας Νορβηγίας 1427-18.

Από: «Αλληλεπίδραση του ανοσοποιητικού καινεφρόμόνιμα κύτταρα στο σχηματισμό τριτογενών λεμφικών δομών στη νεφρίτιδα του λύκου απόΟι Simin Jamaly et al

---1568-9972/© 2021 Οι Συντάκτες. Δημοσιεύτηκε από την Elsevier BV Αυτό είναι ένα άρθρο ανοιχτής πρόσβασης με την άδεια CC BY.