Αλληλεπιδράσεις μεταξύ μακρών μη κωδικοποιημένων RNA και MicroRNAs επηρεάζουν τον φαινότυπο της νόσου στον διαβήτη και τη διαβητική νεφρική νόσο

edmund.chen@wecistanche.com

Αφηρημένη:Μεγάλης κλίμακας αλληλουχία RNA και δεδομένα προφίλ γονιδιώματος αποκάλυψαν την ταυτοποίηση μιας ετερογενούς ομάδας μη κωδικοποιημένων RNA, γνωστών ως μακροχρόνια μη κωδικοποιητικά RNA (lncRNAs). Αυτά τα lincRNA παίζουν κεντρικούς ρόλους στις διαδικασίες υγείας και ασθενειών στον διαβήτη και τον καρκίνο. Η κρίσιμη συσχέτιση μεταξύ της ανώμαλης έκφρασης των lncRNAs σε διαβήτη και διαβητικόΝεφρική Νόσοςέχει αναφερθεί. Τα LncRNA ρυθμίζουν διάφορους στόχους και μπορούν να λειτουργήσουν ως σφουγγάρια για ρυθμιστικά microRNA, τα οποία επηρεάζουν τον φαινότυπο της νόσου στονεφρά.Είναι σημαντικό ότι τα lncRNA και τα microRNA μπορεί να ρυθμίζουν αμφίδρομους ή διασταυρούμενους μηχανισμούς, οι οποίοι πρέπει να διερευνηθούν περαιτέρω. Αυτές οι μελέτες προσφέρουν τη νέα πιθανότητα ότι τα lncRNAs μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως πιθανοί θεραπευτικοί στόχοι για τον διαβήτη και τους διαβητικούςνεφρικές παθήσεις. Εδώ, συζητάμε τις λειτουργίες και τους μηχανισμούς δράσης των lncRNA και τις αλληλεπιδράσεις τους με τα microRNA, τα οποία παρέχουν διορατικότητα και υπόσχονται ως θεραπευτικούς στόχους, τονίζοντας τον ρόλο τους στην παθογένεση του διαβήτη και του διαβητικούΝεφρική Νόσος.

Λέξεις-κλειδιά:μακρά μη κωδικοποιητικά RNA. microRNAs στα νεφρά. νεφρική ίνωση? EMT; EndMT; σακχαρώδης διαβήτης; διαβητική νεφρική νόσο? νεφρών

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ

Μακρύ μη κωδικοποιητικό RNA (lncRNA)Τα μακρά μη κωδικοποιητικά RNA (LncRNAs) αντιπροσωπεύουν την κύρια κατηγορία των μη κωδικοποιημένων RNA στο γονιδίωμα και είναι γραμμικά μεταγραφές μεγαλύτερες από 200 αλληλουχίες νουκλεοτιδίων που μοιράζονται παρόμοια χαρακτηριστικάμε mRNA [1]. Τα περισσότερα LncRNA μεταγράφονται από την RNA πολυμεράση II και έχουν καλύψει στα 50 άκρα και το μάτισμα και την πολυαδενυλιωμένη ουρά στα 30 άκρα. Τα LncRNA έχουν καθορισμένες περιοχές προαγωγέα [1]. Ωστόσο, σε σύγκριση με το mRNA, τα lncRNA δεν έχουν ανοιχτά πλαίσια ανάγνωσης (ORFs) και έχουν λιγότερα εξόνια (τα lncRNA περιέχουν περίπου 2,8 εξόνια ενώ το mRNA περιέχει 11 εξόνια). Τα LncRNAs μπορούν να μεταγραφούν ως ολόκληρο ή μερικό φυσικό αντιπληροφοριακό μεταγράφημα (NAT) σε κωδικοποιητικά γονίδια ή να βρίσκονται μεταξύ γονιδίων ή εντός εσωνίων [1]. Ορισμένα lncRNA προέρχονται από ψευδογονίδια [2]. Τα LncRNAs μπορούν να χωριστούν σε διάφορους υποτύπους ανάλογα με τη θέση τους (όπως αντιπληροφοριακά, διαγονιδιακά, επικαλυπτόμενα, ιντρονικά, αμφίδρομα και εσοχή) και τη μεταγραφική κατεύθυνση σε σχέση με άλλα γονίδια [3,4].

Διαδικασία σύνθεσης και θέσηΤο προφίλ γονιδιακής έκφρασης και οι μελέτες in situ υβριδισμού έχουν δείξει ότι η έκφραση των lncRNAs μπορεί να είναι ειδική για ιστούς και κύτταρα και μπορεί να ποικίλλει χωρικά, χρονικά ή ως απόκριση σε ερεθίσματα [5]. Πολλά lncRNA βρίσκονται αποκλειστικά στον πυρήνα, ωστόσο, μερικά είναι κυτταροπλασματικά ή βρίσκονται και στον πυρήνα και στο κυτταρόπλασμα. Τα LncRNA είναι κρίσιμοι ρυθμιστές της γονιδιακής έκφρασης και έχουν λειτουργίες σε ένα ευρύ φάσμα κυτταρικών και αναπτυξιακών διεργασιών [5]. Τα LncRNA λειτουργούν τόσο μέσω της αναστολής όσο και της ενεργοποίησης των γονιδίων [6]. Τα LncRNA ταξινομούνται σε τέσσερις ομάδες με βάση τη θέση τους στο γονιδίωμα: (1) τα διαγονιδιακά lncRNA, (2) τα νοηματικά ή αντιπληροφοριακά lncRNA, (3) τα ιντρονικά lncRNA και (4) τα επεξεργασμένα μεταγραφήματα. αυτά τα lncRNA βρίσκονται σε ένα γονιδιακό τόπο που δεν έχει ORF [6,7]. Με βάση τις λειτουργίες τους, τα lncRNAs έχουν χαρακτηριστεί ως σήμα, δόλωμα, ικρίωμα, οδηγός, ενισχυτικό RNA και βραχέα πεπτίδια [8,9]. Το σήμα lncRNA δρα ως μοριακό σήμα που ρυθμίζει τις διαδικασίες μεταγραφής [10]. Τα δόλωμα lncRNAs δρουν μειώνοντας τη διαθεσιμότητα βασικών μορίων που εμπλέκονται στη ρύθμιση των γονιδίων. Αυτά τα lncRNA μεταβάλλουν το επίπεδο μεταγραφής απομονώνοντας ρυθμιστικούς παράγοντες και microRNA, ελαχιστοποιώντας έτσι το επίπεδο έκφρασής τους [11]. Η κατηγορία ικριώματος των lncRNAs παρέχει δομική υποστήριξη για σύνθετες πρωτεΐνες [12] και μεταγραφική ενεργοποίηση ή καταστολή παρέχεται ανάλογα με τους τύπους των ρυθμιστικών πρωτεϊνών και RNA που υπάρχουν [13]. Τα καθοδηγητικά lncRNA αλληλεπιδρούν με το σύμπλεγμα ριβονουκλεοπρωτεϊνών και επηρεάζουν το μεταγραφικό επίπεδο των γονιδίων [14].

LNCs στη διαβητική νεφρική νόσοΤα διαθέσιμα στοιχεία έχουν δείξει τους σημαντικούς ρόλους των lncRNAs στην παθοφυσιολογία του διαβητικούΝεφρική Νόσος(DKD), και η διαφωνία μεταξύ lncRNA και DKD αναφέρθηκε τα τελευταία χρόνια [15-19]. Τα αλλαγμένα επίπεδα έκφρασης των lncRNA παίζουν βασικούς ρόλους στην ανάπτυξη πρωτεϊνουρίας και σχετιζόμενης διαβητικής νεφροπάθειας (DN) [15,20]. Τα LncRNA εμπλέκονται στην εξέλιξη τουΝεφρική Νόσοςμέσω της ρύθμισης πολλών σημαντικών παραγόντων, όπως παθολογικές διεργασίες σε μεσαγγειακά κύτταρα, ποδοκύτταρα, αντιδραστικά οξειδωτικά είδη, μετάβαση από επιθηλιακό σε μεσεγχυματικό (EMT), ενδοθηλιακό σε μεσεγχυματικό μεταπτώσεις (EndMT) και δράσεις στα microRNA [21-23] .

Αρκετά lncRNA συμμετέχουν στη ρύθμιση τουνεφρική νόσο(Τραπέζι 1). Για παράδειγμα, η μετατόπιση παραλλαγής πλασματοκυτώματος (PVT1) συμμετέχει στην ανάπτυξη του DN ρυθμίζοντας τη συσσώρευση ECM. Το PVTI είναι το πρώτο μη κωδικοποιητικό RNA που αναφέρεται ότι σχετίζεται μεΝεφρική Νόσος, που εκφράζεται έντονα στον άνθρωπονεφρώνμεσαγγειακά κύτταρα υπό συνθήκες υψηλής γλυκόζης και προάγει σημαντικά την έκφραση της πρωτεΐνης φιμπρονεκτίνης, του κολλαγόνου τύπου IV, του TGF- 1 και του αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου τύπου Ι [20,24,25]. Το αντίγραφο 1 αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα που σχετίζεται με μετάσταση (MALAT1) ρυθμίζεται ανώμαλα στην πρώιμη DN [26-28]. Το MALAT1 προκαλεί φλεγμονή και οξειδωτικό στρες. αυτά τα παθογόνα μονοπάτια ρυθμίζουν τη διεγερμένη από τη γλυκόζη επαγωγή των προφλεγμονωδών κυτοκινών IL-6 και TNF- ενεργοποιώντας το αμυλοειδές αντιγόνο 3 του ορού. Αυτές οι αλλαγές μεταβάλλουν τη σταθερότητα των ενδοθηλιακών κυττάρων στο DN [20,29]. Το Gm4419 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 12 και είναι ρυθμιστής του ενισχυτή ελαφριάς αλυσίδας πυρηνικού παράγοντα-κάπα των ενεργοποιημένων Β κυττάρων (NF-κB), ο οποίος είναι ένας κρίσιμος παράγοντας φλεγμονής για το DN [20,30]. Το Gm4419 αλληλεπιδρά με το p50 και επάγει την οδό μεταγωγής σήματος του φλεγμονώδους NF-κB/NLRP3 στα μεσαγγειακά κύτταρα, η οποία σχετίζεται με φλεγμονή, ίνωση και πολλαπλασιασμό σε καταστάσεις υψηλής γλυκόζης [30]. Το NR_033515 ρυθμίζεται σημαντικά προς τα πάνω στον ορό ασθενών με DN [31]. Η υπερέκφραση του NR_033515 προάγει τον πολλαπλασιασμό των μεσαγγειακών κυττάρων και αναστέλλει την απόπτωση [31]. Το NR_033515 έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει προς τα πάνω τα επίπεδα γονιδιακής έκφρασης των γονιδίων που σχετίζονται με τον πολλαπλασιασμό, των γονιδίων που σχετίζονται με την ίνωση και των δεικτών EMT στοχεύοντας το miR-743b-5p [31].Νεφρό-Η ειδική διαγραφή του Erbb4-IR έχει αποδειχθεί ότι προσδίδει προστατευτικά αποτελέσματα έναντι επιπλοκών DN [32]. Το Erbb4-IR αναστέλλει το επίπεδο έκφρασης του reno-protective miR-29b. Επομένως, το επίπεδο ίνωσης ενισχύθηκε από τον διαβητικό Erbb4-IR iνεφρά[32]. Το αντιπληροφοριακό μιτοχονδριακό μη κωδικοποιητικό RNA-2 (ASncmtRNA-2) είναι ένα μιτοχονδριακό lncRNA [33]. Το ASncmtRNA-2 ρυθμίζεται προς τα πάνω στη γήρανση και τη γήρανση στα ενδοθηλιακά κύτταρα [33]. Το ASncmtRNA-2 επάγει οξειδωτικό στρες και προκαλεί σωληναριακό τραυματισμό μέσω (i) επιταχυνόμενης υπεροξείδωσης λιπιδίων και διασύνδεσης πρωτεϊνών, (ii) βλάβης στο DNA και (iii) προαγωγής φλεγμονωδών οδών, όπως το NF-κΒ και ο αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού{{ 8}} (TGF 1) [33]. Το Lnc-MGC ρυθμίζεται από έναν μεταγραφικό παράγοντα που σχετίζεται με το στρες ER, CHOP (ομόλογη πρωτεΐνη C/EBP) και από 1-εξαρτώμενους και ανεξάρτητους μηχανισμούς του TGF [34]. Το στρες ER αυξάνεται σε ασθενείς με προοδευτική DN [34]. Πυρηνικά εμπλουτισμένο άφθονο μεταγράφημα-1 (NEAT1) εκφράζεται σε υψηλό βαθμό σε συνθήκες υψηλής γλυκόζης και αλληλεπιδρά με τις οδούς AKT/mTOR [35,36]. Η αναστολή NEAT1 οδηγεί σε καταστολή των επιπέδων TGF 1, FN και COL4A1 στο DN [36]. Το NEAT1 προάγει την υπερτροφία των μεσαγγειακών κυττάρων που διεγείρεται από τη γλυκόζη στοχεύοντας τον άξονα miR- 222-3p/CDKN1B [37]. Ομοίως, το lncRNA ERBB4-IR εμπλέκεται στην ανάπτυξη νεφρικής ίνωσης στο διαβήτη και η σίγασή του σε διαβητικά ποντίκια προστατεύει από τη λευκωματουρία και τις ινωτικές διεργασίες [32,38].

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗΝ ΝΕΦΡΟ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΚΑΘΑΡΡΥΣΗ

Αντίθετα, η έκφραση του CYP4B1-PS1-001, που ρυθμίζει προς τα πάνω το επίπεδο πρωτεΐνης νουκλεολίνης, καταστέλλεται σε συνθήκες υψηλής γλυκόζης [39,40]. Η υπερέκφραση του CYP4B1-PS1-001 καταστέλλει τα επίπεδα των FN, COL4A1 και δεικτών πολλαπλασιασμού σε διαβητικούς ποντικούς [40]. Ένα άλλο παράδειγμα ενός reno-protective lncRNA είναι το lncRNA ENSMUST00000147869, το οποίο στοχεύει την παραγωγή ECM στονεφράδιαβητικών ποντικών [41]. Το ENSMUST00000147869 επηρεάζει τη σύνθεση ECM και μειώνει δραματικά τα επίπεδα ινονεκτίνης και κολλαγόνου IV σε μεσαγγειακά κύτταρα υπό συνθήκες υψηλής γλυκόζης [41], αν και ο ακριβής ρόλος αυτού του lncRNA είναι άγνωστος. Το TUG1 λειτουργεί ως καταστολέας του miR-377. Το miR-377 στοχεύει απευθείας το 30UTR του PGC-1 και τους δείκτες ίνωσης. Επομένως, το TUG1 ρυθμίζει προς τα πάνω το επίπεδο της PGC-1 και μειώνει την παραγωγή ECM και μειώνει τα επίπεδα έκφρασης των προφλεγμονωδών κυτοκινών σε μεσαγγειακά κύτταρα που διεγείρονται με υψηλή γλυκόζη [42]. Το μεταγράφημα που σχετίζεται με έμφραγμα του μυοκαρδίου (MIAT), επίσης γνωστό ως αμφιβληστροειδικό μη κωδικοποιητικό RNA 2 (RNCR2), είναι γνωστό ότι σχετίζεται με έμφραγμα του μυοκαρδίου [35]. Το MIAT ρυθμίζει τη βιωσιμότητα των κυττάρων μέσω της σταθεροποίησης της έκφρασης του ερυθροειδούς 2-που σχετίζεται με τον παράγοντα 2 (NRF2)νεφρώνσωληνάρια [20]. Το NRF2 προστατεύει παθολογικά και λειτουργικά τονεφράκατά της διαβητικής βλάβης [43]. Είναι ενδιαφέρον ότι η έκφραση του Nrf2 μπορεί να ενισχυθεί από την υπερέκφραση MIAT σε αγωγή με γλυκόζηΡέναl σωληνοειδείς επιθηλιακές κυτταρικές σειρές [44]. Ο υποψήφιος 2 για την ευαισθησία στον καρκίνο (CASC2) έχει κρίσιμες λειτουργίες στην ογκογένεση [45]. Έχει παρατηρηθεί μειωμένη έκφραση του CASC2 στον ορό καινεφρόιστούς σε διαβητικούςνεφράκαι είναι προγνωστικό για διαβητικές επιπλοκές [46]. Τα χαμηλά επίπεδα CASC2 στο πλάσμα σχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισηςΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑσε ασθενείς με DN [47,48]. Ένα άλλο lncRNA, το 1700020I14Rik, το οποίο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2 (Chr2: 119594296–119600744), λειτουργεί ως ενδογενές RNA και ρυθμίζει τα επίπεδα έκφρασης των microRNA στο διαβήτη [20,49]. Η υπερέκφραση του 1700020I14Rik καταστέλλει το επίπεδο έκφρασης του miR-34a-5p από την οδό σήματος Sirt1/HIF-1 και επιταχύνει την ίνωση στα μεσαγγειακά κύτταρα [49]. Το CYP4B1-PS1-001 ρυθμίζεται προς τα κάτω στο πρώιμο DN [40]. Η υπερέκφρασή του αναστέλλει την ίνωση των μεσαγγειακών κυττάρων αλληλεπιδρώντας με τη νουκλεολίνη [40]. Το Gm15645 ρυθμίζεται προς τα κάτω στο DN και στα καλλιεργημένα ποδοκύτταρα που διεγείρονται με υψηλή γλυκόζη [50]. Ο μηχανισμός του Gm15645 είναι αντίθετος με αυτόν του Gm5524, ο οποίος επηρεάζει τον κυτταρικό θάνατο των ποδοκυττάρων και τη ρύθμιση της αυτοφαγίας στο DN [50]. Το LINC01619 ρυθμίζει το miR{30}}a/FoxO1 (πρωτεΐνη O1 του κιβωτίου περόνης) και τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων που σχετίζεται με το στρες του ER στο διαβήτη [51]. Τα μειωμένα επίπεδα έκφρασης του LINC01619 σχετίζονται με πρωτεϊνουρία και μειώνονταινεφρική λειτουργίασε ασθενείς με DN? Ως εκ τούτου, η στόχευση του LINC01619 είναι μία από τις πιθανές θεραπευτικές επιλογές για τη θεραπεία της DN [51]. Το Σχήμα 1 δείχνει τη συμμετοχή του lncRNA στον επηρεασμό του EMT, του EndMT και του σπειραματικού τραυματισμού στη διαβητική νεφροπάθεια.

Συμμετοχή LncRNAs στη ρύθμιση του EMTΤο EMT περιλαμβάνει μια σειρά διεργασιών με τις οποίες τα επιθηλιακά κύτταρα χάνουν τα επιθηλιακά χαρακτηριστικά τους και αποκτούν ιδιότητες μεσεγχυματικών κυττάρων [52-57]. Το Σχήμα 1 απεικονίζει τη συμμετοχή των lncRNAs στη ρύθμιση των EMT, EndMT και μεσεγχυματικών κυττάρων. Τα επιθηλιακά κύτταρα συνήθως συνδέονται στενά με τα γειτονικά τους κύτταρα. Αντίθετα, τα μεσεγχυματικά κύτταρα δεν σχηματίζουν σύμπλοκα μεσοκυττάριας προσκόλλησης [58]. Τα μεσεγχυματικά κύτταρα έχουν επιμήκη σχήμα και παρουσιάζουν πολικότητα από άκρο σε άκρο και εστιακές συμφύσεις, επιτρέποντας αυξημένη μεταναστευτική ικανότητα [58]. Η κύρια λειτουργία των ινοβλαστών, που είναι πρωτότυπα μεσεγχυματικά κύτταρα που βρίσκονται σε αρκετούς ιστούς, είναι να διατηρούν τη δομική ακεραιότητα εκκρίνοντας εξωκυτταρική μήτρα (ECM). Ειδική για τους ινοβλάστες πρωτεΐνη 1 (FSP-1), ακτίνη άλφα λείου μυός (SMA), βιμεντίνη, φιμπρονεκτίνη και κολλαγόνο Ι είναι οι δείκτες που χαρακτηρίζουν τα μεσεγχυματικά προϊόντα στους διαβητικούςνεφρά[58-60]. Η φλεγμονή έχει ως αποτέλεσμα τη στρατολόγηση πολλαπλών τύπων κυττάρων που εμπλέκονται στην επαγωγή των διεργασιών EMT. Τα αυξημένα επίπεδα του TGF 1, του αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από αιμοπετάλια (PDGF), του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGF) και του αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών-2 (FGF-2) συμβάλλουν στις διεργασίες EMT [59-61]. Τα MALAT1, NR_033515, Erbb4-IR, GAS5 και CJ241444 εμπλέκονται σε τραυματισμό των σωληνώσεων και συμβάλλουν στις διεργασίες EMT, ενώ το MIAT και το LncRIAN έχουν δείξει σωληναριακή προστατευτική δραστηριότητα και μπορεί να έχουν ρυθμίσει τις διεργασίες EMT σε διαβητικούςνεφρά(Φιγούρα 1).

Συμμετοχή LncRNAs στη ρύθμιση του EndMTΤα ενδοθηλιακά κύτταρα σχηματίζουν ινοβλάστες υφίστανται μια μετάβαση, που αναφέρεται ως EndMT [57, 58,62-65]. Το EndMT χαρακτηρίζεται από την απώλεια των φαινοτύπων των ενδοθηλιακών κυττάρων και την αύξηση των μεσεγχυματικών πρωτεϊνών [58,62,64-67]. και συμμετέχει σε ινωτικές διεργασίες σενεφράκαι σε διαβητικούςνεφρά,μπορεί να αλλάξει τη φυσιολογία και τη λειτουργία άλλων γειτονικών κυττάρων [58,62,65,68]. Παθολογικά ερεθίσματα όπως η φλεγμονή, ο διαβήτης και η γήρανση επηρεάζουν τα συμβάντα EndMT στονεφρά[69]. Το ενδοθηλιακό SIRT3, ο πυρηνικός υποδοχέας γλυκοκορτικοειδούς υποδοχέα (GR) και η κυτταρική επιφάνεια FGFR1 είναι κρίσιμοι ρυθμιστές της σηματοδότησης TGF και του EndMT σε διαβητικούςνεφρά[70-73]. ονεφρόΤα διαβητικά ποντίκια εμφάνισαν τόσο προοδευτική σπειραματική σκλήρυνση όσο και σωληναριακή διάμεση ίνωση, η οποία συσχετίστηκε με περίπου το 40 τοις εκατό όλων των θετικών κυττάρων FSP-1-και το 50 τοις εκατό των θετικών στρωματικών κυττάρων για SMA ήταν CD31-θετικά [74] . Ομοίως, στονεφράτων ποντικών COL4A3 νοκ-άουτ, το 45 τοις εκατό όλων των θετικών σε SMA ινοβλάστες και το 60 τοις εκατό όλων των θετικών ινοβλαστών για FSP-1-θετικοί ήταν CD31-, υποδηλώνοντας ότι αυτοί οι ινοβλάστες είναι ενδοθηλιακής προέλευσης και ότι το EndMT μπορεί να συμβάλει καθοριστικά στην την ανάπτυξη και εξέλιξη της νεφρικής ίνωσης [74]. Κατά τη διαδικασία του EndMT, οι βιοχημικές αλλαγές οδηγούν σε μειωμένη έκφραση ενδοθηλιακών δεικτών και αύξηση μεσεγχυματικών δεικτών όπως FSP-1, SMA, λείος μυς 22-άλφα (SM22), Ν-καντερίνη, φιμπρονεκτίνη , βιμεντίνη, κολλαγόνο τύπου I και III, νεστίνη, σύμπλεγμα διαφοροποίησης, 73 (CD73), μεταλλοπρωτεϊνάση μήτρας-2 (MMP-2) και μεταλλοπρωτεϊνάση μήτρας-9 (MMP- 9 ) [58,75,76]. Τα MALAT1, Erbb4-IR και ASncmtRNA2 προκαλούν βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρα και μπορεί να περιλαμβάνουν νεφρική ίνωση που σχετίζεται με το EndMT (Εικόνα 1). Το LncRNA H19 σχετίζεται μενεφρόίνωση με την ενεργοποίηση των διεργασιών EndMT στον διαβήτη (Εικόνα 1).

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗΝ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΟΙΜΩΞΗ

LNCs Αλληλεπίδραση με microRNA Το miRNA και η αλληλεπίδραση lncRNA είναι ένας από τους μηχανισμούς για τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης [77]. Αυτή η πολυεπίπεδη ρύθμιση εμπλέκεται σε όλες σχεδόν τις φυσιολογικές και κυτταρικές διεργασίες στο μεταγραφικό, μετα-μεταγραφικό και μετα-μεταφραστικό επίπεδο [77,78]. Σε ορισμένες μελέτες, έχει αναφερθεί ότι το miRNA πυροδοτεί την αποσύνθεση του lncRNA [77]. Αντίθετα, τα lncRNA παράγουν miRNAs, δρουν ως σπόγγοι miRNA και δολώματα miRNA και ανταγωνίζονται με το miRNA για δέσμευση στα mRNA [77]. Τα γονίδια LncRNA μπορούν να φιλοξενούν microRNAs και αυτά τα microRNA μπορούν να απελευθερωθούν με μετα-μεταγραφική επεξεργασία. Για παράδειγμα, το lncRNA PVT1 χρησιμεύει ως πλήθος miR-1207-5p και έχει εμπλακεί στο DN [79]. Τα microRNA είναι συχνά παρόντα σε συστάδες, έχουν εντοπιστεί στον τόπο PVT1 και ρυθμίζονται προς τα πάνω από την υψηλή περιεκτικότητα σε γλυκόζη και επηρεάζουν τη συσσώρευση της εξωκυτταρικής μήτρας [80]. Τα συμπλέγματα miRNA στα lncRNAs μπορεί να γίνουν πολύ μεγάλα όπως αποδεικνύεται από ένα μέγα σύμπλεγμα περισσότερων από 40 miRNA που φιλοξενούνται στο lnc-MGC [34]. Αυτό το σύμπλεγμα επάγεται στα διαβητικά σπειράματα μέσω της σηματοδότησης στρες του ενδοπλασματικού δικτύου, το οποίο ανταποκρίνεται επίσης σε υψηλή γλυκόζη και ενεργοποίηση TGF [34].

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ microRNA και lncRNAs είναι σημαντικές για τη μελέτη των βασικών βημάτων στην εξέλιξη του DN. Τα ποντίκια DN εμφανίζουν αλληλεπιδράσεις μεταξύ lncRNA CJ241444-miR-192 που επάγει τη σηματοδότηση TGF 1/Smad3 [81] και το lncRNA Erbb4- IR-miR-129b ενεργοποιεί γονίδια κολλαγόνου και ECM γονίδια και, ως εκ τούτου,νεφρική βλάβη[82]. Αυτά τα lncRNA μπορούν να λειτουργήσουν ως σπόγγοι miRNA [32,81]. Ομοίως, το lncRNA PVT-1 συμμετέχει στη συσσώρευση ECM μέσω των ενεργειών των miRNA που προέρχονται από αυτό, miR-1207-5p και miR-1207-3p [25]. Υπό συνθήκες υψηλής γλυκόζης, η υψηλότερη έκφραση τόσο του PVT-1 και των miRNA του προκαλούν αύξηση της σηματοδότησης TGF 1/Smad3 και της συσσώρευσης ECM [25]. Ομοίως, τα συμπλέγματα miR-379 που ρυθμίζονται από το στρες ER στο DN και το lncMGC φιλοξενούνται επίσης σε αυτό το ίδιο σύμπλεγμα [34]. Το LncMGC ρυθμίζει την έκφραση των ομάδων miR{-379 και η ανοδική ρύθμιση των ομάδων miR-379 προκαλεί συσσώρευση ECM και νεφρική υπερτροφία [34]. Έτσι, ο ανταγωνισμός της έκφρασης lncMGC μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως δυνητικό θεραπευτικό για το DN για τη μείωση των επιπτώσεων του συμπλέγματος miR-379, μετά από στρες ER [34]. Εκτός αυτού, ο ανταγωνισμός NEAT1 του lncRNA είναι επίσης μια πιθανή θεραπεία, καθώς ο ανταγωνισμός NEAT1 οδηγεί στην καταστολή της εναπόθεσης ECM μέσω της μείωσης της παραγωγής ASK1, FN και TGF 1 [83]. Αυτή η κατά Η χορήγηση του αντιαποπτωτικού lncRNA, TUG{-1, καταστέλλει την έκφραση miR-377 και το γονίδιο-στόχο PPAR του και έτσι αποτρέπει τη συσσώρευση ECM σε DN ποντίκια [42]. Επομένως, η θεραπεία για την αύξηση της έκφρασης TUG-1 θα μπορούσε να είναι επωφελής για τη θεραπεία του φαινοτύπου DN και την αποκατάστασηδομή των νεφρών, αν και απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την κατανόηση των δυνατοτήτων του [42]. Αυτά τα ευρήματα θα επιτρέψουν την ανάπτυξη κατανόησης των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των lncRNA και των miRNA-στόχων τους, κάτι που μπορεί να είναι χρήσιμο για την επιλογή θεραπευτικών στόχων για την πρόληψη της εναπόθεσης ECM και για τη διαχείριση της εξέλιξης του DN. Το σχήμα 2 δείχνει τις αλληλεπιδράσεις LncRNAs και microRNAs στη ρύθμιση της διαβητικής νεφροπάθειας

Τα LNC στους Κανονισμούς Διασταύρωσης Αντιϊνωτικών microRNAsΤο TGF καταστέλλει τα αντιινωτικά miRNA, όπως τα συμπλέγματα miR-29 και τα συμπλέγματα miR-let-7 [84]. Καταστολή τέτοιων ρυθμιζόμενων με TGF συνομιλίας των miRNAs αναφέρθηκε σε άτομα με διαβήτη τύπου Ι που είχαν υψηλότερα ποσοστά εξέλιξης της ESRD [85]. Τα δεδομένα από το εργαστήριό μας αποκαλύπτουν ότι οι ομάδες της οικογένειας miR-29 και της οικογένειας miR-let-7 έδειξαν προστατευτική δράση έναντι της μετάβασης από ενδοθηλιακό σε μεσεγχυματικό (EndMT) και επιδεικνύουν αμφίδρομη ρύθμιση υπό φυσιολογικές συνθήκες [ 86–89]. Αυτή η αμφίδρομη ρύθμιση είναι απαραίτητη για την ομοιόσταση των ενδοθηλιακών κυττάρων και προστατεύει από το EndMT σε διαβητικούςνεφρά[76]. Η στόχευση του EndMT είναι μία από τις πιθανές θεραπευτικές επιλογές για τη θεραπεία του διαβητικούνεφρόίνωση [56,58]. Οι ομάδες miR-29 εμφανίζουν αρνητική, αμφίδρομη ρύθμιση με υποδοχείς TGF [76]. Τα miRNA ρυθμίζουν την γονιδιακή έκφραση μεταξύ τους άμεσα ή έμμεσα. Αυτό το φαινόμενο crosstalk συνδέεται με τη διατήρηση της αντιϊνωτικής δραστηριότητας στονεφρόκαι η διακοπή της οδηγεί σε επιταχυνόμενη νεφρική ίνωση [76]. Οι παρεμβάσεις που αποτρέπουν τη διακοπή αυτής της συνομιλίας είναι ευεργετικές για την προστασία απόνεφρικές παθήσεις[56,86]. Η αναστολή DPP-4 δείχνει καταστολή στο EndMT που βασίζεται στη σηματοδότηση TGF σε διαβητικούςνεφράανυψώνοντας τα συμπλέγματα miR-29 [67,88]. Τα συμπλέγματα miR-29 στοχεύουν το προϊβρωτικό μόριο DPP-4 και η αναστολή του ανεβάζει το επίπεδο miR-29. Επομένως, οι αναστολείς DPP-4 είναι πιθανοί οδηγοί για τη θεραπεία της διαβητικής νεφροπάθειας [88].

Το MiR-let-7 αναστέλλει τον υποδοχέα TGF 1 [90] και η σηματοδότηση TGF -smad3 έχει αποδειχθεί ως ανασταλτική οδός για την έκφραση του γονιδίου miR-29 [84,88,91,92]. Επομένως, όπως αναμενόταν, το miR-let-7 επάγει την έκφραση του miR-29 στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Ένας εναλλακτικός μηχανισμός έκφρασης miR-29-linked-miR-let-7 εξηγήθηκε από τον άξονα ιντερφερόνης-γάμα (IFN)-FGFR1. Το miR-29 στοχεύει την IFN- [93] και επιπλέον, η IFN- αναστέλλει τον FGFR1. Ο FGFR1 παίζει κρίσιμο ρόλο στην έκφραση των οικογενειακών συστάδων miR-let-7 [90]. Η μείωση της ρύθμισης των ομάδων miR-29 προκαλεί αύξηση των επιπέδων IFN, που στη συνέχεια αποθαρρύνουν τις συστάδες FGFR1 και FGFR1-που σχετίζονται με την έκφραση miR-let-7. Αυτή η καταστολή της έκφρασης miR-let-7 προκαλεί ενεργοποίηση της έκφρασης πρωτεΐνης TGF R1. Η ενεργοποίηση της σηματοδότησης TGF-/smad3, με τη σειρά της, αναστέλλει την έκφραση των οικογενειών miR-29 [88]. Το AcSDKP είναι ένα βασικό πεπτίδιο που συντίθεται εν μέρει στις άπω σωληναριακές περιοχές από την ενζυματική δράση της πολυολιγοπεπτιδάσης στη θυμοσίνη 4 και αποικοδομείται από το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης. Ως εκ τούτου, οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης έχει αποδειχθεί ότι αυξάνουν το επίπεδο του AcSDKP στο πλάσμα ποντικών και διαβητικών ατόμων [86,89]. Έχουν αναλυθεί αρκετές μελέτες για τις νεφρικές προστατευτικές ικανότητες του AcSDKP και οι αναστολείς ΜΕΑ μπορούν να εκτελούν αντιϊνωτικές δραστηριότητες αυξάνοντας μερικώς τα επίπεδα AcSDKP [70,89,94]. Το πιο σημαντικό είναι το AcSDKP είναι ένα βασικό ενδογενές πεπτίδιο που αποκαθιστάνεφρόδομή και καταστέλλει τη νεφρική ίνωση εξουδετερώνοντας το DPP-4-σχετιζόμενο EndMT μέσω της αύξησης των ρυθμίσεων διασταύρωσης μιμικροRNA μεταξύ miR-29 και miR-let-7 [86]. Επιπλέον, η αναστολή του ΜΕΑ αυξάνει το επίπεδο του AcSDKP και προκαλεί ανοδική ρύθμιση των αντιϊνωτικών microRNA και αποκαθιστά την αντιϊνωτική διασταύρωση σε καλλιεργημένα ενδοθηλιακά κύτταρα, ενώ οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης έχουν ελάχιστες επιδράσεις [76,{7}},89]. Αυτά τα συμβάντα ελέγχουν τη ρύθμιση της αλληλεπίδρασης μεταξύ των miR-29s και των miR-let-7s σε ινώδεις νεφρούς διαβητικών ποντικών [86]. Το AcSDKP διατηρείνεφρόομοιόσταση εν μέρει ανυψώνοντας την αμφίδρομη ρύθμιση μεταξύ miR-29s και miR-let-7s [76,86].

Η έκφραση Lnc-H19 ρυθμίζεται προς τα πάνω στα ενδοθηλιακά κύτταρα που προκαλούνται από τον TGF 2- και στα Fifibioticνεφράδιαβητικών ποντικών [22]. Η καταστολή H19 μειώνει σημαντικά το EndMT καινεφρόίνωση [22]. Η αυξημένη ρυθμισμένη έκφραση H19 στους διαβητικούς νεφρούς σχετίζεται με μειωμένα επίπεδα miR-29a [22]. Η συσχέτιση H19 και miR-29 συμβάλλει σε ένα ρυθμιστικό δίκτυο που εμπλέκεται στο EndMT [22]. Παρόμοιοι ρυθμιστικοί μηχανισμοί H19 έχουν αναφερθεί στο παρελθόν, όπως η οδός H19/miR675, η οποία αναστέλλει την κυτταρική ανάπτυξη και την έκφραση Igf1r [95]. H19/Let{13}}διαμεσολαβούμενη αναστολή της HMGA2-μεσολαβούμενης από το επιθηλιακό σε μεσεγχυματικό μετάβαση [96] και ο άξονας H19/miR-675 αναστέλλει τη μετάσταση του καρκίνου του προστάτη μέσω TGF 1 [97]. Xie et al. (2016) διαπίστωσε επίσης ότι η αλληλεπίδραση H19 με το miR17 συνέβαλε σε ένα ρυθμιστικό δίκτυο που εμπλέκεται στη νεφρική ίνωση [98]. Το H19 δρα ως ανταγωνιστικό ενδογενές RNA. Το ρυθμιστικό δίκτυο ενσωματώνει το μεταγραφικό και μετα-μεταγραφικό ρυθμιστικό δίκτυο του EndMT και της νεφρικής ίνωσης [22]. Είναι ενδιαφέρον ότι η αναστολή του H19 άλλαξε μόνο τα επίπεδα miR-29a, όχι miR-29b ή miR-29-c και κατέστειλε τη σηματοδότηση TGF-/Smad προκειμένου να ρυθμίσει το EndMT και τη νεφρική ίνωση στον διαβήτη [22].

Θεραπεία με βάση το LncRNA-miRNA για DKD, μελλοντικές κατευθύνσεις και προοπτικέςΠολλά μη κωδικοποιητικά RNA (miRNAs, lncRNAs και circRNAs) ρυθμίζουν την έκφραση κρίσιμων γονιδίων που εμπλέκονται σε φαινοτύπους DN. Αυτά τα μη κωδικοποιητικά RNA (nc RNA) είναι σταθερά σε βιολογικά υγρά και μπορούν να προσφέρουν πιθανούς βιοδείκτες σε μια ποικιλία ασθενειών. Τα μη κωδικοποιητικά RNA εμπλέκονται στις διαδικασίες της νόσου της υπερτροφίας, της σύνθεσης ECM, της απόπτωσης και της νεφρικής ίνωσης. Επιπλέον, ορισμένες έρευνες έχουν προχωρήσει στη σύνθεση θεραπειών που βασίζονται σε ncRNAs, με μερικά από αυτά τα ncRNA να βρίσκονται ήδη στη φάση της κλινικής δοκιμής. Επομένως, αυτές οι θεραπείες που βασίζονται σε ncRNAs θα ήταν μια εναλλακτική προσέγγιση για τη θεραπεία της DN [99]

Οι θεραπείες που βασίζονται σε MiRNA μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως εναλλακτική θεραπεία για τη θεραπεία πολλών ασθενειών συμπεριλαμβανομένης της διαβητικής νεφροπάθειας. Έχει εξελιχθεί η εφαρμογή τεχνητά συντιθέμενων ολιγονουκλεοτιδίων σε μιμητικά (miRNAs miRNAs) ή microRNAs knockdown (antagomiRs) [99,100]. Σε αυτή τη σειρά, ο κλειδωμένος αναστολέας νουκλεϊκού οξέος (LNA) αναπτύχθηκε για να καταστέλλει μια συγκεκριμένη έκφραση ή δράση miRNA [99,100]. Δραματικά, η θεραπεία LNA-miR-192 βελτιώνει τον φαινότυπο DN και επομένως μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως πιθανή θεραπεία DN [101]. Άλλες εργασίες έχουν δείξει ότι η υποδόρια ένεση anti-miR-21 κατέστειλε το επίπεδο ίνωσης σε χρόνιαΝεφρική Νόσοςποντίκια [102]. Η οικογένεια miR-29 βελτιώνει σημαντικά τη νεφρική δομή και η ίνωση στα ποντίκια DN [103], επομένως η θεραπεία με βάση το αντι-miR-29- θα μπορούσε ενδεχομένως να χρησιμοποιηθεί ως εναλλακτική επιλογή για τη θεραπεία DN. Η θεραπεία που βασίζεται σε miRNA κερδίζει δυναμική την τελευταία δεκαετία. Ωστόσο, το πρόβλημα έγκειται στις μεθόδους παράδοσης. Τα miRNA ρυθμίζουν πολλούς στόχους ταυτόχρονα. Έτσι, μπορεί να επηρεάσουν άλλες οδούς. Ως εκ τούτου, η έρευνα σε θεραπείες που βασίζονται σε miRNA στρέφεται τώρα στην εστίαση στις μεθόδους χορήγησης και την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια για να στοχεύσει μια συγκεκριμένη οδό και εντοπισμό ιστού [104-106].

Επιπλέον, το μέγεθος του θεραπευτικού μορίου θα πρέπει να είναι αρκετά μικρό ώστε να διασχίζει το ενδοθήλιο στο όργανο ή στο σημείο ενδιαφέροντος και δεν θα πρέπει να φιλτράρεται από τονεφρό[107]. Είναι ενδιαφέρον ότι αυτό το πρόβλημα διήθησης είναι ένα πλεονέκτημα για τη θεραπεία που βασίζεται σε miRNA, καθώς τα επιθηλιακά κύτταρα επαναρροφούν τους θεραπευτικούς παράγοντες από το υπερδιήθημα, μειώνοντας έτσι την απώλεια [107,108]. Ως εκ τούτου, πιστεύεται ότι οι θεραπείες που βασίζονται σε miRNA θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν με ασφάλεια για υποκείμενα DN, αν και απαιτούνται ακόμη προηγμένες εργασίες ή μεγάλες κλινικές δοκιμές. Αρκετές θεραπείες που βασίζονται σε miRNA έχουν προχωρήσει σε κλινικές δοκιμές, αν και καμία για τη θεραπεία της DN. Το Miravirsen (αναστολέας miR-122 με βάση το LNA) έχει ήδη εισέλθει σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ για τη θεραπεία της λοίμωξης από HCV σε ασθενείς [109]. Πολλές θεραπείες που βασίζονται σε miRNA αναπτύσσονται επί του παρόντος για αρκετές άλλες ασθένειες. Ως εκ τούτου, η χρήση θεραπείας με βάση το miRNA για DN είναι μια νέα ελπίδα. Μια άλλη πιθανή επιλογή θεραπείας είναι η μεσολαβούμενη από lncRNAs θεραπεία για DN. Είναι συγκριτικά ευνοϊκό για τη στόχευση της έκφρασης lncRNA σε σύγκριση με τα miRNA, λόγω του λειτουργικού του ρόλου στον μεταγραφικό έλεγχο, της ειδικής για τον ιστό έκφρασης και των ειδικών για ασθένεια αλλοιώσεων. Τα LncRNA είναι κυρίως παρόντα στον πυρήνα. Τα συνθετικά αντιπληροφοριακά ολιγονουκλεοτίδια (ASOs) προτείνονται ευρέως για τη σίγαση της έκφρασης του lncRNA στον πυρήνα με την έναρξη της εξαρτώμενης από τη RNase H αποικοδόμησης [110,111]. Ο σχεδιασμός των ASO είναι πολύ σημαντικός καθώς θα πρέπει να συνδέεται με την ειδική για το LncRNA θέση και να στοχεύει ένα μεμονωμένο lncRNA. Επιπλέον, η πραγματική πρόκληση είναι η θεραπεία με ASO in vivo. Παρόμοια με τις θεραπείες που βασίζονται σε miRNA, τα προβλήματα έγκεινται στην αποτελεσματικότητα και την αποτελεσματικότητα χορήγησης.

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΟΝ ΝΕΦΡΟ/ΝΕΦΡΟ ΠΟΝΟ

Ένα άλλο πρόβλημα που σχετίζεται με τις θεραπείες που βασίζονται σε lncRNAs είναι η ετερογενής φύση και η μη συντηρημένη αλληλουχία ιντρονίων των lncRNA [1,112]. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τον εντοπισμό μικρών μορίων που επάγουν την έκφραση των νεφρικών προστατευτικών μη κωδικοποιητικών RNA. Υπάρχει ανάγκη να αναζητηθούν ενώσεις που επάγουν την έκφραση αντιϊνωτικών μη κωδικοποιημένων RNA σε διαβητικούς νεφρούς, όπως φλαβονοειδή, χαλκόνες, πολυυδροκινολίνες, παράγωγα προπιοφαινόνης, δεοξυανδρογραφολίδες, 2-μεθοξυ-οιστραδιόλη και θειαζολιδίνη{{5} ένα παράγωγα? Αυτές οι συνθετικές ή φυτικές ενώσεις έχουν δείξει προστατευτικά αποτελέσματα σε μοντέλα ποντικών με σακχαρώδη διαβήτη [113-125] και θα μπορούσαν να δοκιμαστούν περαιτέρω και να χρησιμοποιηθούν στη διαχείριση του DN. Τα ncRNA παίζουν κρίσιμους ρόλους στην παθογένεση του ΣΔ τύπου II και των διαβητικών επιπλοκών. Παρά τους περιορισμούς τους, η έκφραση των ειδικών για ιστούς microRNA θα πρέπει να μελετηθεί περαιτέρω [56,126,127]. Φυσιολογική δυσλειτουργία, μεταβολικές αλλοιώσεις, στρες και φλεγμονή παρατηρούνται πριν από μεταγενέστερα συμπτώματα όπως η πρωτεϊνουρία, η οποία συμβάλλει σημαντικά στην ανάπτυξη της DKD [20]. Η πρωτεϊνουρία καθορίζει τα καρδιονεφρικά αποτελέσματα ασθενών με DKD [128-130]. Η υψηλότερη πρωτεϊνουρία οδηγεί σε σωληναριακή βλάβη και σχετίζεται με νεφρική φλεγμονή και διάμεση ίνωση στον διαβήτη [129-131]. Minutolo et al. μελέτησε τον κρίσιμο ρόλο της πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με χρόνιο διαβήτηΝεφρική Νόσος(DM-CKD) και συζήτησαν νέες πληροφορίες σχετικά με την καρδιονεφρική πρόγνωση σε ασθενείς με ΣΔ-ΧΝΝ [128]. Απουσία πρωτεϊνουρίας, οι ασθενείς με ΣΔ-ΧΝΝ δεν είχαν αυξημένο καρδιονεφρικό κίνδυνο σε σύγκριση με ασθενείς με μη διαβητικούς ΧΝΝ [128]. Ωστόσο, σε ασθενείς με ΧΝΝ με πρωτεϊνουρία, ο κίνδυνος νεφρικής νόσου τελικού σταδίου οφειλόταν κυρίως στο επίπεδο πρωτεϊνουρίας ανεξάρτητα από τον διαβήτη [20,132]. Οι φυσιολογικοί και κυτταρικοί ρόλοι των αλλαγμένων συνόλων microRNA και lncRNA είναι σχετικοί με τη μελέτη της πρωτεϊνουρίας και του σχετικού DN. Επιπλέον, τα lncRNAs όπως το GAS5 και το GM6135, τα οποία ρυθμίζονται προς τα πάνω κατά τη νεφρική φλεγμονή, μπορεί να αντιμετωπιστούν από έναν αναστολέα Lnc [133,134]. Ομοίως, η έρευνα για τα κυκλικά RNA και τον ρόλο τους στην υγεία και τη νόσο των διαβητικών νεφρών κερδίζει επίσης δυναμική. Το circRNA_15698, το circLRP6, το circACTR2, το circHIPK3 και το circ_0000491 σχετίζονται με νεφρική φλεγμονή και ίνωση, ενώ το circRNA_010383 είναι ρενοπροστατευτικό [135-140]. Ως εκ τούτου, μια καλύτερη κατανόηση του ρόλου αυτών των ρυθμιστικών κυκλικών RNAs στη φυσιολογία των διαφορετικώννεφρόαπαιτούνται τύποι κυττάρων. Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τη λίστα με τα lncRNA και τα κυκλικά RNA και τους στόχους τουςΝεφρική Νόσος.Ο ρόλος των lncRNAs θα πρέπει να αναλυθεί σε προκλινικά περιβάλλοντα πριν χρησιμοποιηθεί η θεραπευτική τους δυνατότητα στη διαχείριση της διαβητικής νεφροπάθειας. Ως εκ τούτου, απαιτείται εκτεταμένη έρευνα που καταδεικνύει τον ρόλο των αλληλεπιδράσεων miRNAs και LncRNAs για να επικυρωθεί η δυνατότητα χρήσης αυτών των θεραπειών που βασίζονται σε miRNAs/lncRNAs στην πρωτεϊνουρία και το σχετικό DN.

συμπεράσματα Οι αλληλεπιδράσεις των miRNAs και του lncRNA επηρεάζουν την εξέλιξη της DKD στοχεύοντας γονίδια που σχετίζονται με την ινογένεση, το στρες ER, τη φλεγμονή, το οξειδωτικό στρες και τη μεταβολική δυσλειτουργία [8,49,110]. Ο εντοπισμός των οδών που ρυθμίζουν τα χαρακτηριστικά πρώιμου σταδίου (φυσιολογική δυσλειτουργία, μεταβολική αλλοίωση, ER-στρές και φλεγμονή) και όψιμου σταδίου (πρωτεϊνουρία) είναι βασικής σημασίας στις μελέτες παθογένεσης DN. Οι αλληλεπιδράσεις miRNAs και LncRNAs ανοίγουν ένα ευρύ πεδίο για βασική έρευνα και για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών επιλογών κατά των διαβητικών επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένης της DKD.