Έμφυτη και προσαρμοστική ανοσολογική μνήμη: Μια εξελικτική συνέχεια στην απόκριση του ξενιστή στα παθογόνα (Μέρος 2)

Για περισσότερες πληροφορίες, παρακαλώ επικοινωνήστεdavid.wan@wecistanche.com

Κεντρική έναντι Ιστικής Έμφυτης Ανοσολογικής Μνήμης

Για να κατανοήσουμε τους μηχανισμούς που είναι υπεύθυνοι για την επαγωγή εκπαιδευμένης ανοσίας, πρέπει να ορίσουμε τα δύο επίπεδα στα οποία δρα η εκπαιδευμένη ανοσία. Το πρώτο επίπεδο αντιπροσωπεύεται από τους κυτταρικούς πληθυσμούς που υποβάλλονται σε επαναπρογραμματισμό (π.χ.προγονικά αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα.βλέπε παρακάτω), και το δεύτερο επίπεδο είναι οι ενδοκυτταρικές διεργασίες που είναι υπεύθυνες για τον επαναπρογραμματισμό κάθε κυττάρου (π.χ. επιγενετικός και μεταβολικός επαναπρογραμματισμός του κυττάρου, βλ. Επιγενετικοί Μηχανισμοί Μεσολαβούν στην Επαγωγή της Έμφυτης Ανοσολογικής Μνήμης).

Δεδομένου ότι η συντριπτική πλειονότητα των μυελοειδών κυττάρων, όπως τα μονοκύτταρα, τα κοκκιοκύτταρα και τα δενδριτικά κύτταρα, είναι βραχύβια, τίθεται το ερώτημα πώς τα έμφυτα ανοσοκύτταρα διατηρούν και διαδίδουν τον παρατηρούμενο φαινότυπο της έμφυτης ανοσολογικής μνήμης πέρα ​​από τη διάρκεια ζωής τους για μια περίοδο άνω έως 3 μήνες και περισσότερο. Αρκετές σημαντικές μελέτες έχουν ρίξει φως σε ορισμένους από τους μηχανισμούς που συμβάλλουν σε αυτές τις διαδικασίες. Συγκεκριμένα, αποδείχθηκε ότι η συστηματική εφαρμογή του συστατικού του μυκητιακού κυτταρικού τοιχώματος -γλυκάνη οδηγεί σε μια τροποποίηση των μεταγραφικών, μεταβολομικών και λειτουργικών ιδιοτήτων του καταρράκτη αιμοποιητικών προγονικών στο μυελό των οστών, δημιουργώντας με τη σειρά του περισσότερα μυελοειδή κύτταρα με ταχύτερη κινητική σε η δαπάνη της λεμφικής καταγωγής (Mitroulis et al, 2018). Μηχανιστικά, αυτές οι επιδράσεις αποδίδονταν σε συμβάντα σηματοδότησης IL1 και GM-CSF, με επαγωγή μεταβολισμού χοληστερόλης και ενισχυμένη γλυκόλυση που οδηγεί σε πιο ισχυρή παραγωγή μυελοειδών τελεστών κυττάρων κατάΕκ νέου πρόκληση LPS. Παρόμοιες μελέτες σε ποντικούς στους οποίους έγινε ένεση BCG κατέδειξαν την επίδραση του εμβολιασμού στην αναδιαμόρφωση της μυελοποίησης, η οποία με τη σειρά της μεσολαβεί στη βελτιωμένη άμυνα του ξενιστή έναντι των μυκοβακτηρίων (Kaufmann et al., 2018). Επιπλέον, σε ένα μοντέλο έμφυτης ανοσοποιητικής προπόνησης που προκαλείται από δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, έχουν δειχθεί παρόμοιες επιδράσεις στη μυελοποίηση, τονίζοντας τις δυνητικά επιβλαβείς επιδράσεις του τρόπου ζωής στην αντιδραστικότητα του ανοσοποιητικού συστήματος εξηγώντας τουλάχιστον εν μέρει τους εμφανείς φαινοτύπους ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού που παρατηρήθηκαν σε παχύσαρκα άτομα (Christ et al., 2018).

Μέχρι στιγμής, οι μελέτες έχουν αποσαφηνίσει μόνο τα αποτελέσματα των συστηματικά εφαρμοζόμενων προπονητικών ερεθισμάτων. Ωστόσο, φυσιολογικά, η τοπική έμφυτη προπόνηση του ανοσοποιητικού φαίνεται πολύ πιθανή καθώς ο πνεύμονας, οι βλεννογόνοι ή το δέρμα εκτίθενται τακτικά σε ένα ευρύ φάσμα μικροβιακών συστατικών. Πράγματι, η έμφυτη ανοσολογική εκπαίδευση μπορεί να προκληθεί σε ένα μοντέλο επούλωσης δερματικών πληγών χρησιμοποιώντας τοπική χορήγηση του συνδέτη TLR3 Poly I: C, οδηγώντας σε ενισχυμένη ικανότητα αναγέννησης του δέρματος μετά από τραυματισμό. Αυτή η διαδικασία ενισχυμένης αποκατάστασης τραύματος εξαρτιόταν από την παρατεταμένη σηματοδότηση του AIM2 εντός της δεξαμενής των επιθηλιακών βλαστοκυττάρων στην πληγείσα περιοχή του δέρματος, δείχνοντας ξεκάθαρα ότι η έμφυτη ανοσολογική εκπαίδευση μπορεί επίσης να προκληθεί τοπικά, ανεξάρτητα από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού (Naik et al, 2017 ). Επιπλέον, προηγούμενες μελέτες στον πνεύμονα υποδεικνύουν ότι τα έμφυτα ανοσοκύτταρα στον πνεύμονα είναι πράγματι σε θέση να θυμούνται το φλεγμονώδες ιστορικό τους. Μελέτες που διερεύνησαν την επίδραση δύο άσχετων επόμενων ιογενών λοιμώξεων, του LCMV και του ιού της γρίπης Α, έδειξαν ξεκάθαρα ότι μια πρώτη λοίμωξη ασκεί την ικανότητα να μεταβάλλει μια δευτερεύουσα έμφυτη ανοσολογική απόκριση, υποδεικνύοντας έναν βαθμό έμφυτης ανοσολογικής εκπαίδευσης σε αυτά τα μοντέλα ιογενών λοιμώξεων (Mehta et. al, 2015). Πέρα από την άμυνα του ξενιστή, οι συνέπειες της τοπικής εγγενούς ανοσολογικής εκπαίδευσης ή της φλεγμονώδους μνήμης για την ανάπτυξη αυτοάνοσων και αυτοφλεγμονωδών διαταραχών παραμένουν προς διερεύνηση. Πρόσφατα, μια μελέτη τόνισε τη σημασία της προηγούμενης ανοσοενεργοποίησης για την ανάπτυξη άσθματος στο πλαίσιο μιας λανθάνουσας λοίμωξης από τον ιό γάμμαερπη, η οποία με τη σειρά της προστάτευσε τα προσβεβλημένα ποντίκια από την ανάπτυξη αλλεργικού άσθματος (Machiels et al, 2017). Είναι ενδιαφέρον ότι αυτός ο προστατευτικός φαινότυπος συνοδεύτηκε από αντικατάσταση της δεξαμενής κυψελιδικών μακροφάγων που προέρχονται από εμβρυϊκό τρόπο με κυψελιδικά μακροφάγα προερχόμενα από μονοκύτταρα που εμφανίζουν ανοσορυθμιστικό φαινότυπο, εγείροντας έτσι το ερώτημα του ρόλου που διαδραματίζουν τα μακροφάγα που κατοικούν στον ιστό στην επαγωγή ή/και στη διατήρηση του έμφυτη ανοσολογική εκπαίδευση ειδικού οργάνου.

Συνολικά, αυτές οι μελέτες παρέχουν στοιχεία ότι η έμφυτη ανοσολογική μνήμη επάγεται in vivo σε δύο κύρια διαμερίσματα: κεντρικά στο μυελό των οστών επηρεάζοντας το λειτουργικό πρόγραμμα των προγονικών κυττάρων του ανοσοποιητικού και περιφερειακά στους ιστούς. Ιδιαίτερα οι ιστοί που εκτίθενται στον έξω κόσμο έχουν την ικανότητα να δημιουργούν μια έμφυτη ανοσοπροπονητική απόκριση. Αυτό εγείρει το ερώτημα πώς αυτή η διαδικασία είναι ισορροπημένη για να παρέχει ενισχυμένη άμυνα του ξενιστή και να εξουδετερώνει την ανάπτυξη αυτοφλεγμονωδών διαταραχών.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα για το Cistanche

Επιγενετικοί Μηχανισμοί Μεσολαβούν στην Επαγωγή Εγγενούς Ανοσολογικής Μνήμης

Το κεντρικό χαρακτηριστικό των εκπαιδευμένων έμφυτων ανοσοκυττάρων είναι η ικανότητα να δημιουργούν μια ποιοτικά και ποσοτικά διαφορετική μεταγραφική απόκριση όταν προκαλούνται με μικρόβια ή σήματα κινδύνου. Τα στοιχεία υποστηρίζουν τη σύγκλιση πολλαπλών ρυθμιστικών στρωμάτων για τη διαμεσολάβηση της έμφυτης ανοσολογικής μνήμης, συμπεριλαμβανομένων αλλαγών στην οργάνωση της χρωματίνης, μεθυλίωσης DNA και πιθανώς μη κωδικοποιητικών RNA, όπωςmicroRNAs(miRNAs) και/ή μακρύ μη κωδικοποιητικό RNA (ncRNAs). Στα μυελοειδή κύτταρα, πολλοί τόποι που κωδικοποιούν φλεγμονώδη γονίδια βρίσκονται σε κατασταλμένη διαμόρφωση κατά τη διάρκεια της ομοιόστασης (Ramirez-Carrozzi et al., 2006, 2009· Saccani et al., 2001). Με την πρωτογενή διέγερση, υπάρχει ισχυρό κέρδος στην προσβασιμότητα στη χρωματίνη, αυξημένη ακετυλίωση και στρατολόγηση RNA πολυμεράσης ll. Αυτές οι αλλαγές οδηγούνται από τη στρατολόγηση μεταγραφικών παραγόντων που ανταποκρίνονται στη διέγερση (π.χ., NF-kB, AP-1 και μέλη της οικογένειας STAT) σε ενισχυτές και προαγωγείς γονιδίων, οι οποίοι συνήθως προσημειώνονται από μεταγραφικούς παράγοντες που καθορίζουν τη γενεαλογία όπως το PU.1 (Barozzi et al., 2014; Ghisletti et al., 2010; Heinz et al., 2010; Smale and Natoli, 2014). Με τη σειρά τους, οι παράγοντες μεταγραφής ελέγχουν τη στρατολόγηση συνενεργοποιητών (συμπεριλαμβανομένων των ακετυλοτρανσφερασών ιστόνης και των αναδιαμορφωτών χρωματίνης) (Ramirez-Carrozziet al., 2009; Ramirez-Carrozziet al., 2006) που τροποποιούν τοπικά τη χρωματίνη για να την κάνουν πιο προσιτή στη μεταγραφική μηχανή. Η διατήρηση μιας τέτοιας ενισχυμένης προσβασιμότητας αποτελεί τη βάση της αποτελεσματικότερης επαγωγής γονιδίων κατά την επαναδιέγερση (Foster et al., 2007). Ένα ενδιαφέρον παράδειγμα παρέχεται από λανθάνοντες ή de novo ενισχυτές (Kaikkonen et al, 2013; Ostuni et al., 2013). Αυτά είναι γονιδιωματικά ρυθμιστικά στοιχεία που δεν επισημαίνονται σε μη διεγερμένα κύτταρα αλλά αποκτούν τροποποιήσεις ιστόνης χαρακτηριστικές των ενισχυτών (όπως μονομεθυλίωση της ιστόνης H3 στο K4, H3K4me1) μόνο ως απόκριση σε συγκεκριμένα ερεθίσματα. In vitro, κατά την απομάκρυνση του ερεθίσματος, ένα κλάσμα λανθάνοντων ενισχυτών διατηρεί τις τροποποιημένες ιστόνες τους και μπορεί να υποστεί ισχυρότερη ενεργοποίηση ως απόκριση στην επαναδιέγερση (Ostuni et al., 2013).

Πρόσφατες μελέτες έχουν διερευνήσει τις αλλαγές σεεπιγονιδιωματικά προγράμματασε έμφυτα ανοσοκύτταρα κατά την επαγωγή εκπαιδευμένης ανοσίας. Μια πρώιμη μελέτη πρότεινε ότι οι αλλαγές στην επιγενετική κατάσταση αποτελούν τη βάση της καταστολής των φλεγμονωδών γονιδίων κατά τη διάρκεια της ανοχής στο LPS (Foster et al, 2007). Αντίθετα, κατά τη διάρκεια της ανοχής LPS, τα γονίδια που εμπλέκονται στις αντιμικροβιακές αποκρίσεις είτε δεν επηρεάστηκαν είτε η έκφρασή τους ήταν αυξήθηκε (Fos-ter et al., 2007). Με τη σειρά της, η έκθεση των μονοκυττάρων/μακροφάγων σε C.albicans ή -γλυκάνη ρύθμισε την επακόλουθη απόκρισή τους στη διέγερση με άσχετα παθογόνα ή PAMP και το αλλαγμένο λειτουργικό τοπίο των εκπαιδευμένων μονοκυττάρων συνοδεύτηκε με επιγενετικό επαναπρογραμματισμό (Quintin et al, 2012; Saeed et al., 2014). Ο εμβολιασμός BCG έχει επίσης αποδειχθεί ότι οδηγεί σε αύξηση των φλεγμονωδών μεσολαβητών στα μονοκύτταρα από υγιείς εθελοντές, που συσχετίζονται με παράλληλες αλλαγές στις τροποποιήσεις ιστόνης που σχετίζονται με την ενεργοποίηση γονιδίων (Arts et al., 2018; Kleinnijenhuis et al., 2012), καθώς και με αλλαγές στο πρότυπο μεθυλίωσης του DNA (Verma et al., 2017).

Παρόμοια με τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα, η επαγωγή της μνήμης των κυττάρων ΝΚ που προκαλείται από CMV συνοδεύεται από δυναμικές αλλαγές στη δομή της χρωματίνης (Lau et al., 2018) και τουλάχιστον εν μέρει βασίζεται στον επιγενετικό επαναπρογραμματισμό, ο οποίος συνδέεται με μειωμένη έκφραση του προμυελοκυτταρικού παράγοντα μεταγραφής λευχαιμία ψευδάργυρος δακτύλου (PLZF) (Schlums et al, 2015) και η κινάση τυροσίνης SYK (Lee et al, 2015). Είναι ενδιαφέρον ότι μια πρόσφατη συγκριτική μελέτη του επιπέδου της δομής της χρωματίνης σε επίπεδο γονιδιώματος σε κύτταρα μνήμης NK και CD8T που προκαλούνται από mCMV αποκάλυψε ότι οι επιγενετικές υπογραφές των Τ κυττάρων NK και CD8, παρόλο που είναι πολύ διαφορετικές στα αφελή κύτταρα, γίνονται παρόμοιες σε τελεστές και κύτταρα μνήμης. Τα λίγα γονίδια που μοιράζονται επιγενετικά και μεταγραφικά προγράμματα στα Τ-λεμφοκύτταρα μνήμης NK και CD8 (για παράδειγμα Bach2, Tcf7 και Zeb2) είναι γνωστό ότι οδηγούν τη διαφοροποίηση των CD8 Τ κυττάρων σε φαινότυπο μνήμης, υποδηλώνοντας κοινούς επιγενετικούς μηχανισμούς στους οποίους βασίζεται ο σχηματισμός μνήμης σε προσαρμοστικό και έμφυτα ανοσοκύτταρα (Lau et al., 2018). Ο ανθρώπινος CMV οδηγεί επίσης στην επιγενετική αποτύπωση του τόπου IFNG σε κύτταρα ΝΚ, η οποία οδηγεί σε συνεπή παραγωγή IFNy σε κύτταρα NKG2C(hi) NK, παρέχοντας μια μοριακή βάση για το προσαρμοστικό χαρακτηριστικό αυτών των κυττάρων (Luetke-Eversloh et al., 2014).

Έτσι, μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι η επιγενετική επανακαλωδίωση είναι το μοριακό υπόστρωμα που βρίσκεται στη βάση της ενισχυμένης απόκρισης των εγγενών ανοσοκυττάρων μετά από μια δευτερεύουσα διέγερση (Εικόνα 3).

Κλασική Προσαρμοστική Ανοσολογική Μνήμη

Οι αλλαγές στη δομή της χρωματίνης συνοδεύουν όχι μόνο τον έμφυτο σχηματισμό της ανοσολογικής μνήμης αλλά και την προσαρμοστική ανοσολογική μνήμη. Το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα αποτελείται από Β και Τ λεμφοκύτταρα, τα οποία εκφράζονται σε μεγάλο βαθμόαντιγονοειδικοί υποδοχείς, συγκεκριμένα ο υποδοχέας Β κυττάρων (BCR) και ο υποδοχέας Τ κυττάρων (TCR) που αναδύονται κατά τον ανασυνδυασμό σωματικού γονιδίου (Εικόνα 4), ένα χαρακτηριστικό μοναδικό σε αυτά τα κύτταρα. Υπήρξαν εξαιρετικές κριτικές σχετικά με το ρόλο των Τ και Β κυττάρων κατά τη διάρκεια μιας ανοσολογικής απόκρισης (De Silva and Klein, 2015· Kurosakiet al., 2015) και την ανάπτυξη της μνήμης των Τ και Β κυττάρων μόλις επιλυθεί μια ανοσολογική αντίδραση. Πιο πρόσφατα, τα κύτταρα Τ και Β μνήμης έχουν υποδιαιρεθεί περαιτέρω ανάλογα με τη θέση και τις διαφορικές τους λειτουργικότητες (Jameson and Masopust, 2018; Kumar et al., 2018).

Παρόλο που ούτε τα αφελή ούτε τα μνημονικά Τ και Β κύτταρα εκφράζουν δραστικά μόρια και διαθέτουν σε μεγάλο βαθμό παρόμοια μεταγραφικά προγράμματα, η απόκρισή τους στη δευτερογενή διέγερση TCR ή BCR διαφέρει ποιοτικά και ποσοτικά (Akondy et al, 2017; Klein et al., 2003). Επομένως, τίθεται το ερώτημα: ποιοι είναι οι μηχανισμοί που ευθύνονται για μια πιο αποτελεσματική αλλά ειδική απόκριση των λεμφοκυττάρων κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από το ίδιο παθογόνο; Αυτές οι δύο ιδιότητες της προσαρμοστικής ανοσοαπόκρισης διαμεσολαβούνται από δύο θεμελιωδώς διαφορετικούς τύπους μηχανισμών: πρώτον, το υψηλότερο μέγεθος και η ταχύτητα της απόκρισης διαμεσολαβούνται από τον επιγενετικό προγραμματισμό, ενώ, δεύτερον, η ειδικότητα της απόκρισης διασφαλίζεται από τον γονιδιακό ανασυνδυασμό του TCR και BCR και κλωνική επέκταση ειδικών κυτταρικών υποπληθυσμών κατά την αναγνώριση αντιγόνου.

Επιγενετικός Προγραμματισμός σε Λεμφοκύτταρα Μνήμης

Για να επιτευχθεί η ταχύτερη και πιο έντονη αντιδραστικότητα τουΤ και Β λεμφοκύτταρακατά την επαναμόλυνση με το ίδιο παθογόνο, η επιγενετική ρύθμιση είναι ένα ιδανικό ρυθμιστικό σύστημα που επιτρέπει τη διαφορική λειτουργικότητα ενός κυττάρου χωρίς να χάνει την ταυτότητά του. Σε μοριακό επίπεδο, οι επιγενετικοί μηχανισμοί είναι απαραίτητοι για τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης (Jaenisch and Bird, 2003). Οι μεθυλοτρανσφεράσες DNA, η αναδιαμόρφωση της χρωματίνης και τα ένζυμα που τροποποιούν την ιστόνη της δομής της χρωματίνης οπισθίου εύρους σε γονιδιακά ρυθμιστικά στοιχεία και ρυθμίζουν την προσβασιμότητα στο DNA για τον μεταγραφικό μηχανισμό. Τα miRNA σιωπούν την έκφραση γονιδίων σε επίπεδο μεταγραφής ή μετάφρασης και τα IncRNA μπορούν είτε να ενθαρρύνουν είτε να αναστέλλουν τις αλληλεπιδράσεις της χρωματίνης. (Houri-Zeevi and Rechavi, 2017). Συγκεκριμένα, όταν προκληθούν, οι επιγενετικές αλλαγές επιμένουν με την πάροδο του χρόνου και διατηρούνται μέσω των κυτταρικών διαιρέσεων, αντανακλώντας το παρελθόν ενός κυττάρου και επιτρέποντάς τους να περάσουν αυτές τις «μνήμες» σε ένα θυγατρικό κύτταρο. Επομένως, η επιγενετική ρύθμιση μπορεί όχι μόνο να είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα των διαδικασιών ανάπτυξης και διαφοροποίησης, αλλά εξηγεί μοριακά το κυτταρικό χαρακτηριστικό της μνήμης των Τ και Β κυττάρων, δηλαδή το αυξημένο μέγεθος και την ταχύτερη έναρξη της απόκρισης. Είναι σημαντικό ότι η μεταγραφική και επιγενετική ρύθμιση ελέγχει επίσης τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την κλωνική επέκταση, μια βασική διαδικασία της μνήμης των Τ και Β κυττάρων.

Εικόνα 3. Το πλάτος της Ανοσολογικής Μνήμης: Επιγενετικοί Μηχανισμοί

Η επιγενετική επανακαλωδίωση αποτελεί τη βάση τόσο των προσαρμοστικών χαρακτηριστικών των εγγενών ανοσοκυττάρων κατά τη διάρκεια της εκπαιδευμένης ανοσίας όσο και της ενίσχυσης της απόκρισης στα προσαρμοστικά στη μνήμη ανοσοκύτταρα. Η σίγαση των γονιδίων τελεστών σε αφελή κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος διατηρείται από κατασταλτικά σημάδια ιστόνης, όπως το H3K27me3. Η αρχική ενεργοποίηση της γονιδιακής μεταγραφής συνοδεύεται από απώλεια και κέρδος συγκεκριμένων σημαδιών χρωματίνης όπως H3K27me3 και H3K4me3, αντίστοιχα, τα οποία διατηρούνται μόνο εν μέρει μετά την εξάλειψη του ερεθίσματος. Η ενισχυμένη κατάσταση των εγγενών ανοσοκυττάρων, που αντικατοπτρίζεται από την εμμονή των σημαδιών ιστόνης όπως το H3K4me3-και το H3K4me1-που χαρακτηρίζει τους "λανθάνοντες ενισχυτές", έχει ως αποτέλεσμα μη ειδική ισχυρότερη απόκριση σε δευτερεύοντα ερεθίσματα κατά την εκ νέου πρόκληση.

Πρόσφατα, το Γερμανικό Πρόγραμμα Επιγονιδιώματος (DEEP) δημιούργησε ένα επιγενετικό σύνολο δεδομένων σε όλο το γονιδίωμα για ανθρώπινα περιφερειακά αφελή, κεντρική και τελεστή μνήμης CD4 συν Τ κύτταρα (Durek et al., 2016). Αυτή η μελέτη έδειξε μια προοδευτική απώλεια της μεθυλίωσης του DNA, το επιγενετικό σημάδι που σχετίζεται κυρίως με τη γονιδιακή σίγαση, από την αφελή στην κεντρική έως την τελεστική μνήμηCD4t Τ-κύτταρα. Πολλά ρυθμιστικά στοιχεία που έδειξαν μειώσεις στη μεθυλίωση του DNA κατά τη μετάβαση των κυττάρων CD4 συν Τ-λεμφοκύτταρα αφελούς στη μνήμη συνδέθηκαν με γονίδια που είναι γνωστό ότι εμπλέκονται στη διαφοροποίηση των κυττάρων CD4 συν Τ, όπως T-bet, υπομονάδες υποδοχέα IL2, RUNX3. Οι αλλαγές μεθυλίωσης DNA συνοδεύονται επίσης τη διαφοροποίηση των αφελών κυττάρων CD8 συν Τ σε κύτταρα μνήμης. Είναι ενδιαφέρον ότι η μεθυλίωση του DNA αποδείχθηκε ότι είναι εμπλουτισμένη σε τόπους που κωδικοποιούν γονίδια που είναι χαρακτηριστικά των αφελών Τ κυττάρων, όπως το CD62L ή το CCR7. Αντίθετα, τα γονίδια που σχετίζονται με τα CD8 συν Τ κύτταρα μνήμης, συμπεριλαμβανομένων των T-bet και EOMES, δείχνουν εμπλουτισμένη με μεθυλίωση DNA σε αφελή κύτταρα CD8 συν Τ, υποδηλώνοντας και πάλι ότι η επιγενετική ρύθμιση επιτρέπει τη διαφορική γονιδιακή έκφραση μεταξύ των αφελών και των Τ κυττάρων μνήμης (Abdelsamed et al., 2017; Youngblood et al., 2017). Εάν η απώλεια της μεθυλίωσης του DNA είναι ένας από τους επιγενετικούς μηχανισμούς που επιτρέπει στα κύτταρα Τ μνήμης να αντιδρούν ταχύτερα και με μεγαλύτερο μέγεθος, θα πρότεινε κανείς ότι οι γονιδιακοί τόποι για τα μόρια τελεστών Τ κυττάρου θα πρέπει να απομεθυλιωθούν στα Τ κύτταρα μνήμης αλλά όχι στα απλά Τ κύτταρα. . Στην πραγματικότητα, τόποι γονιδίων που είναι υπεύθυνοι για τη λειτουργία του τελεστή CD8 συν Τ-λεμφοκυττάρων όπως IFNg, Per-forin, granzyme B (GZMB) και GZMK μεθυλιώνονται σε απλά CD8 συν Τ κύτταρα και απομεθυλιώνονται σε κύτταρα μνήμης CD8 συν Τ. Επιπλέον, το προφίλ μεθυλίωσης παραμένει σε μεγάλο βαθμό αμετάβλητο κατά τη διάρκεια του ομοιοστατικού πολλαπλασιασμού των CD8 και Τ κυττάρων μνήμης απουσία αντιγόνου (Abdelsamed et al., 2017; Youngblood et al., 2017).

Μια αναδιάταξη του μεθυλώματος DNA έχει επίσης παρατηρηθεί κατά τη διαφοροποίηση των αφελών Β κυττάρων σε Β κύτταρα του βλαστικού κέντρου (GC) και σε κύτταρα μνήμης, με πιο βαθιές αλλαγές μεταξύ των αφελών και των GC Β κυττάρων παρά μεταξύ των GC κυττάρων και των κυττάρων μνήμης και πλάσματος. Kulis et al.,2015· Lai et al.,2013).Στην πραγματικότητα. Η μνήμη Β και τα πλασματοκύτταρα, αν και είναι σχετικά διακριτά μεταγραφικά, διαθέτουν παρόμοια μεθυλώματα DNA, ενώ τα απλά και τα κύτταρα Β μνήμης εμφανίζουν περισσότερες διαφορές στα μεθυλώματα DNA παρά τα παρόμοια μεταγραφικά τους προγράμματα. Επιπλέον, μεταξύ των διαφορικά μεθυλιωμένων περιοχών υπήρχαν ενισχυτές εμπλουτισμένοι σε θέσεις δέσμευσης του παράγοντα μεταγραφής (TF), ειδικά εκείνων που εμπλέκονται στη διαφοροποίηση των Β κυττάρων (Kulis et al, 2015; Lai et al, 2013). Αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν ότι τα μειωμένα επίπεδα μεθυλίωσης DNA σε ρυθμιστικά στοιχεία των μορίων τελεστών αντικατοπτρίζουν το ιστορικό της συνάντησης αντιγόνου και διευκολύνουν την ταχύτερη και πιο έντονη έκφραση των γονιδίων τελεστών κατά την εκ νέου συνάντηση του αντιγόνου.

Η μεθυλίωση του DNA δεν είναι η μόνη επιγενετική τροποποίηση που αλλάζει κατά την ενεργοποίηση των κυττάρων Τ και Β και παραμένει στα κύτταρα μνήμης. Επιπλέον, τα μοτίβα τροποποίησης ιστόνης σε ρυθμιστικά στοιχεία επιτρέπουν την πρόβλεψη της επακόλουθης κατάστασης γονιδιακής έκφρασης. Αρκετές μελέτες αντιμετώπισαν αυτές τις αλλαγές κατά τη διαφοροποίηση των Τ-κυττάρων. Μια ανάλυση σε ολόκληρο το γονιδίωμα των τροποποιήσεων ιστόνης (H3K4me1, H3K4me3 και H3K27ac) σε ανθρώπινα αφελή, κεντρική μνήμη και μνήμη τελεστή CD4 συν Τ κύτταρα αποκάλυψε ότι οι τόποι που κωδικοποιούν διάφορες κυτοκίνες, συμπεριλαμβανομένωνIFNY, IL4, IL13, IL17 και IL22είναι εμπλουτισμένα σε ενεργοποιητικά σημάδια ιστόνης σε σύγκριση με τα αφελή κύτταρα. Επιπλέον, επάγονται πιο γρήγορα στη μνήμη από ότι σε αφελή Τ κύτταρα κατά τη διέγερση (Barski et al., 2017; Durek et al, 2016). Παρόμοια μοτίβα παρατηρήθηκαν σε γονιδιακούς τόπους που κωδικοποιούν μεταγραφικούς παράγοντες T-bet και RORC που είναι γνωστοί ότι είναι σημαντικοί ρυθμιστές για μόρια τελεστών που επάγονται σε κύτταρα μνήμης CD4*T κατά τη διέγερση που, για παράδειγμα, οδηγούν την έκφραση IFN και IL17, αντίστοιχα. Επιπλέον, υπάρχει μια θετική συσχέτιση μεταξύ της αύξησης του H3K4me3 στα CD4 μνήμης συν Τ κύτταρα σε γονιδιακούς τόπους που είναι πιο επαγώγιμοι στα κύτταρα μνήμης από τα αφελή Τ κύτταρα, υποδηλώνοντας την εύρυθμη κατάστασή τους στα κύτταρα μνήμης (Barski et al., 2017).

Επιπλέον, έχουν διεξαχθεί επιγενετικές μελέτες σε πληθυσμούς κυττάρων CD8*T (Henning et al., 2018). Η απώλεια των ενεργοποιητικών σημαδιών ιστόνης H3K4me3 και H3K9ac και το κέρδος του κατασταλτικού H3K27me3 παρατηρήθηκαν σε γονίδια που ρυθμίστηκαν προς τα κάτω στα τελεστικά CD8 συν Τ κύτταρα (όπως FOXO1, KLF2, LEF και TCF7), ενώ η απώλεια H3K27me3 ή/και κέρδος H3K27me3 ήταν βρέθηκαν σε γονίδια που κωδικοποιούν μόρια τελεστών (όπως Eomes, TNFa, IFNg, GZMB, CD27, BLIMP1, CCR7 ή SELL) σε κύτταρα μνήμης (Araki et al., 2008; Russ et al., 2014). Είναι ενδιαφέρον ότι η ενεργοποίηση της τροποποίησης H3K9ac αυξήθηκε σε κύτταρα μνήμης σε τόπους γονιδίων που αποτελούν μέρος των μονοπατιών σηματοδότησης κατάντη του TCR. Αυτό υποδηλώνει ότι όχι μόνο τα μόρια τελεστών αλλά και η πρώιμη μεταγωγή σήματος μπορούν να ενισχυθούν γρήγορα μετά από εμπειρία δευτερογενούς αντιγόνου σε Τ κύτταρα μνήμης (Rodriguez et al, 2017). Το εάν αυτό το αποτέλεσμα είναι επίσης υπεύθυνο για το υψηλότερο μέγεθος που παρατηρείται στα Τ κύτταρα μνήμης απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση.

Επιπλέον, οι ενεργοποιητικές τροποποιήσεις ιστόνης H3K4me1 και H3K27ac φάνηκε να είναι εμπλουτισμένες σε τελεστές και μνήμη CD8 συν Τ κύτταρα σε γονιδιακούς τόπους που επάγονται κατά την ενεργοποίηση αφελών κυττάρων, IL7r και Id2 για παράδειγμα (Yu et al., 2017) (Crompton et al, 2016 ). Παρόμοια με τα CD4 συν Τ κύτταρα, τα γονίδια που επάγονται σε μεγάλο βαθμό κατά τη διέγερση στη μνήμη CD8 συν Τ κύτταρα χαρακτηρίστηκαν από εμπλουτισμένες H3K4me3 και εξαντλημένες τροποποιήσεις H3K27me3 στους αντίστοιχους γονιδιακούς τόπους τους σε σύγκριση με τα απλά κύτταρα (Araki et al., 2009; Russ et al., 2014). Επιπλέον, η κατανομή σε ολόκληρο το γονιδίωμα των σημαδιών H3K4me3 και H3K27me3 στα κύτταρα μνήμης ήταν περισσότερο παρόμοια με τα τελεστικά παρά με τα απλά CD8 συν Τ κύτταρα (Cromp-ton et al., 2016; Russ et al., 2014).

Εικόνα 4. Ειδικότητα ανοσολογικής μνήμης. Αντιγονική Αναγνώριση και Κλωνική Επέκταση

Η κλασική προσαρμοστική ανοσολογική μνήμη επάγεται από την παρουσίαση αντιγόνου σε εξειδικευμένα λεμφοκύτταρα στους λεμφαδένες. Μετά τον πολλαπλασιασμό, την εξάλειψη του παθογόνου και τη συστολή, ένας μικρός αριθμός λεμφοκυττάρων μνήμης παραμένει για να εξασφαλίσει μακροχρόνια ειδική μνήμη του παθογόνου στόχου.

Μια ενδιαφέρουσα ομάδα κυττάρων που μπορεί να γεφυρώσει την ανάπτυξη από τα αφελή σε τελεστικά Τ-κύτταρα περιγράφεται πρόσφατα ως μνήμη που μοιάζει με βλαστοκύτταραCD8 plusΤ(SCM) κύτταρα. Το Tsim διαθέτει έναν μερικώς αφελή φαινότυπο (CD44low CD62L) και χαρακτηριστικά μνήμης∶ υψηλής έκφρασης των IL2Rßt και CXCR3 plus, αυξημένο δυναμικό πολλαπλασιασμού και απελευθέρωση κυτοκίνης ως απόκριση στην επαναδιέγερση του αντιγόνου (Gattinoni et al., 2011, Gattinoni et al. 2009· Zhang et al, 2005) και εξάρτηση από την IL-15 και την IL-7 για ομοιοστατικό κύκλο εργασιών (Cieri et al, 2013). Η ανάπτυξη των κυττάρων Tsim συνοδεύεται επίσης από επιγενετικές αλλαγές (Abdel-samed et al., 2017; Akondy et al., 2017). Η ανάλυση μεταγραφής και τροποποίησης ιστόνης που δημιουργήθηκε in vitro ανθρώπινο Tscm υποδηλώνει ότι αυτός ο κυτταρικός πληθυσμός αποτελείται από ένα αναπτυξιακό συνεχές από αφελές μέσω Tsim έως Τ κύτταρα τελεστές και μνήμης. Οι Crompton et al. έδειξαν μια προοδευτική ρύθμιση προς τα πάνω και προς τα κάτω των γονιδίων υπογραφής από αφελή Τ κύτταρα, Tsim και τελεστικά Τ κύτταρα σε κύτταρα μνήμης Τ, συνοδευόμενη από προοδευτική απόκτηση H3K4me3 και απώλεια σημαδιών ιστόνης H3K27me3 (Cromp-ton et al, 2016 ). Οι αλλαγές στη δομή της χρωματίνης επεκτάθηκαν περαιτέρω στην ανάλυση μεθυλώματος του DNA, η οποία έδειξε προοδευτική απώλεια μεθυλίωσης DNA κατά την ανάπτυξη των κυττάρων Tsim από ασυνήθιστα Τ κύτταρα (Abdelsamed et al., 2017), υποδεικνύοντας ότι το Tsim προέρχεται από απλά Τ κύτταρα. Αυτή η υπόθεση αμφισβητήθηκε ωστόσο από την παρατήρηση μακρόβιων CD8 συν Τ κυττάρων που δημιουργήθηκαν σε εμβολιασμένα με κίτρινο πυρετό άτομα, αυτοί οι συγγραφείς πρότειναν ότι το Tsim δημιουργείται από τελεστικά Τ κύτταρα (Akondy et al., 2017). Αν και η προέλευση του Tsim πρέπει να διερευνηθεί καλύτερα, είναι σαφές ότι η δομή της χρωματίνης αποτελείται από μια βάση ενισχυμένης απόκρισης κυτοκίνης και πολλαπλασιαστικού δυναμικού του Tsim.

Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το αυξημένο δυναμικό έκφρασης ενός γονιδίου σε Τ-κύτταρα μνήμης κωδικοποιείται στη δομή της χρωματίνης του και μοριακά μοιάζει με τα λειτουργικά χαρακτηριστικά ενός υψηλότερου μεγέθους και ταχύτερης έναρξης απόκρισης. Κερδίζεται κυρίως κατά την αντιγονο-ειδική κυτταρική ενεργοποίηση των αφελών Τ κυττάρων, και στη συνέχεια προ-σερβίρεται σε Τ κύτταρα μνήμης κατά την in vivo ομοιόσταση.

Λιγότερα είναι γνωστά σχετικά με τις τροποποιήσεις ιστόνης σε αθώα κύτταρα και Β κύτταρα μνήμης, αλλά η αξιολόγηση των H3K4me1, H3K4me3 και H3K36me3. Τα H3K27me3 και H3ac έδειξαν ότι οι υποπληθυσμοί ανθρώπινων Β κυττάρων έχουν πολύ διακριτά και συγκεκριμένα επιγενετικά προφίλ. Η μετάβαση από τα αφελή σε GC Β κύτταρα βρέθηκε να σχετίζεται με ένα κέρδος ενεργοποίησης των σημάτων ιστόνης H3K4me1, H3K4me3 και H3ac σε γονίδια που προκαλούνται κατά τον σχηματισμό GC και απώλεια αυτών των σημαδιών σε γονίδια που αποσιωπούνται (Zhang et al, 2014b) . Παρά τις ελάχιστες διαθέσιμες γνώσεις σχετικά με τις αλλαγές στα τοπία τροποποίησης ιστόνης κατά τη διάρκεια της δέσμευσης των Β-λεμφοκυττάρων σε υποσύνολα μνήμης, αρκετές μελέτες δείχνουν τη σημασία των ενζύμων που τροποποιούν την ιστόνη στο σχηματισμό Β κυττάρων μνήμης.

Νέα έρευνα έχει επίσης ρίξει φως στα ένζυμα και τους μηχανισμούς που ευθύνονται για τον επιγενετικό προγραμματισμό της μνήμης στα λεμφοκύτταρα. Η πρωτεΐνη των δακτύλων ψευδαργύρου μονοκυτταρικής λευχαιμίας ιστόνης ακετυλοτρανσφεράσης (MOZ) είναι ένας τροποποιητής ιστόνης που βρέθηκε ότι είναι σημαντικός για τον σωστό σχηματισμό GC και μνήμης Β κυττάρων (Good-Jacob-son et al, 2014). Η MOZ απαιτείται κατά την ενεργοποίηση των Β-κυττάρων και προτάθηκε ότι η επαγόμενη από το ΜΟΖ τροποποίηση ιστόνης κατά τη διάρκεια μιας πρωταρχικής απόκρισης μπορεί να αλλάξει τη δυναμική των δευτερογενών αποκρίσεων επηρεάζοντας το ρεπερτόριο των Β κυττάρων της μνήμης. Καθώς η μεθυλίωση του DNA παίζει ρόλο στη μετάλλαξη του DNA των κυττάρων Β στη μνήμη, η μεθυλτρανσφεράση 3 βήτα (Dnmt3b) συσχετίζεται με έλλειψη πλάσματος και Β κυττάρων μνήμης στο σύνδρομο ICF (ανοσοανεπάρκεια, αστάθεια κεντρομερών και σύνδρομο ανωμαλιών προσώπου) (Blanco-Betancourt et al., 2004· Hansen et al, 1999· Xu et al., 1999). Η διαγραφή Dnmt3 νωρίς κατά τη διάρκεια της διαφοροποίησης των CD8* Τ κυττάρων τελεστών είχε ως αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα μεθυλίωσης DNA και επανέκφραση γονιδίων που σχετίζονται με την κατάσταση των αφελών κυττάρων, επομένως εξασθένιση ο σχηματισμός κυττάρων μνήμης (Youngblood et al, 2017). Στα CD4 συν Τ κύτταρα, αρκετά ένζυμα τροποποίησης ιστόνης, συμπεριλαμβανομένων των H3K9 μεθυλοτρανσφεράσης SUV39H1 και Jumonji Domain Containing 3 (Jmjd3)H3K27 απομεθυλάση, ελέγχουν την αφελή δέσμευση των Τ-κυττάρων σε τελεστικά κύτταρα ρυθμίζοντας τις κυτοκίνες τελεστές και την έκφραση του μεταγραφικού παράγοντα. Ελλείψει SUV39H1 ή Jmjd3, μόλις δεσμευτούν τα Th1, Th2 ή Th17cellsάρχισαν να εκφράζουν εκ νέου κυτοκίνες άλλης γενεαλογίας, υποδηλώνοντας ότι τα τροποποιητικά της ιστόνης ένζυμα απαιτούνται στα CD4 συν Τ κύτταρα για να «θυμηθούν» τα αρχικά τους μεταγραφικά προγράμματα (Allan et al. , 2012; Let al., 2014).

Συνολικά, ένας μεγάλος όγκος στοιχείων καταδεικνύει τον σημαντικό ρόλο που διαδραματίζει ο επιγενετικός προγραμματισμός στη διαμεσολάβηση των αλλαγών στο μέγεθος και την κινητική των Τ και Β λεμφοκυττάρων κατά την επαγωγή της ανοσολογικής μνήμης (Εικόνα 3).

Η δεύτερη σημαντική ιδιότητα της προσαρμοστικής ανοσολογικής μνήμης αντιπροσωπεύεται από την ειδικότητα των αποκρίσεων. Εξασφαλίζεται από την έκφραση υψηλά ειδικών υποδοχέων και ανοσοσφαιρινών (g) από Τ και Β κύτταρα. Για να είναι αποτελεσματική, μια εξαιρετικά ειδική ανοσοαπόκριση απαιτεί τεράστια ποικιλία υποδοχέων και αντισωμάτων, η οποία επιτυγχάνεται με σωματική αναδιάταξη των τμημάτων γονιδίων που κωδικοποιούν για TCR και LG. Στην κλασική διαδικασία του ανασυνδυασμού V(D)J, εκατοντάδες τμήματα γονιδίου, που ονομάζονται μεταβλητή (V), ποικιλομορφία (D) και ένωση (J), συναρμολογούνται σε ένα εξόνιο VDJ. Αυτή η διαδικασία "κοπής και επικόλλησης" καθοδηγείται από ένζυμα RAG (που κωδικοποιούνται από γονίδια ανασυνδυασμού-ενεργοποίησης) που εκφράζονται ειδικά και είναι απαραίτητα στα λεμφοκύτταρα που ωριμάζουν. Ο ανασυνδυασμός V(D)J οδηγεί σε εκατομμύρια παραλλαγές TCR και αντισωμάτων ικανών να αναγνωρίσουν και να εξουδετερώσουν εκατομμύρια διάφορα αντιγόνα. Μετά την επιτυχή αναδιάταξη του υποδοχέα του, τα ώριμα Β ή Τ κύτταρα εκφράζουν λειτουργικό BCR (αποτελούμενο από διαμεμβρανική lgs) ή TCR, αντίστοιχα, έτοιμα για συνάντηση αντιγόνου. Η παρουσία των πρωτεϊνών RAG συνδέεται αυστηρά με τη διαδικασία αναδιάταξης του DNA και η εμφάνιση των γονιδίων RAG κατά την εξέλιξη πιστεύεται εδώ και δεκαετίες ότι είναι ο βασικός λίθος για την ανάπτυξη προσαρμοστικής ανοσίας. Μέχρι σήμερα, τα ομόλογα RAG έχουν περιγραφεί σε πολλά σπονδυλωτά με γνάθο, αλλά όχι σε σπονδυλωτά χωρίς γνάθους, όπως οι λάμπες ή τα ψαράκια (Kumar et al., 2015). Παρά την έλλειψη γονιδίων ανασυνδυασμού-ενεργοποίησης, η ανοσολογική απόκριση των σπονδυλωτών χωρίς γνάθο εμφανίζει χαρακτηριστικά προσαρμοστικής ανοσίας. Αυτό μεσολαβείται μέσω λεμφοκυττάρων που φέρουν αντιγονοειδικούς μεταβλητούς λεμφοκυτταρικούς υποδοχείς (VLR) που αναδύονται κατά τη διάρκεια της σωματικής αναδιάταξης του DNA. Ορισμένοι VLR μπορούν να εκκριθούν εξωκυτταρικά και να χρησιμεύσουν ως αντισώματα (Herrin and Cooper, 2010).

Το λεμφοκύτταρο που φέρει έναν ειδικό για το αντιγόνο υποδοχέα υφίσταται κλωνική επέκταση κατά την ενεργοποίηση από το αντιγόνο εμπλουτίζοντας τη δημοσκόπηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού σε εκείνα που είναι ικανά να αναγνωρίσουν το αντιγόνο που αντιμετωπίζεται. Η κλωνική επέκταση των ενεργοποιημένων με αντιγόνο Β και Τ κυττάρων όχι μόνο εξασφαλίζει καλύτερη άμυνα κατά τη διάρκεια της πρωτογενούς μόλυνσης αλλά επίσης κάνει την ανοσοαπόκριση πιο αποτελεσματική σε δευτερογενή μόλυνση από τον ίδιο παράγοντα. Ο αυξημένος αριθμός κυττάρων μνήμης και πλασματοκυττάρων που παράγουν αντισώματα που δημιουργούνται κατά τη διάρκεια της κλωνικής επέκτασης αυξάνουν τις πιθανότητες συνάντησης με αντιγόνο, καθιστώντας τη δευτερογενή ανοσοαπόκριση πολύ πιο γρήγορη και αποτελεσματική (Campos and Godson, 2003). Ωστόσο, παρά τις αλλαγές στον αριθμό και τη μετεγκατάσταση των κυττάρων μνήμης σε θέσεις με αυξημένες πιθανότητες συνάντησης ενός αντιγόνου (Aiba et al., 2010; Sathaliyawala et al., 2013), ενδέχεται να υπάρξουν εγγενείς αλλαγές που επιτρέπουν στα κύτταρα μνήμης να αντιδρούν πιο έντονα και πιο γρήγορα σε δευτερογενείς ανοσολογικές προκλήσεις (Barski et al, 2017).

Εικόνα 5. Ένα προτεινόμενο μοντέλο δύο σταδίων για την εξέλιξη της ανοσολογικής μνήμης

Το πρώτο βήμα αντιπροσωπεύεται από αρχαίες εξελικτικές επιγενετικές διεργασίες που εξασφαλίζουν αυξημένο μέγεθος της απόκρισης σε μια δεύτερη μόλυνση, και αυτό χαρακτηρίζει τόσο την έμφυτη όσο και την προσαρμοστική μνήμη. Το δεύτερο βήμα εξελίχθηκε στα σπονδυλωτά και διασφαλίζει ότι η μνήμη είναι εξαιρετικά ειδική για ένα συγκεκριμένο παθογόνο, περιλαμβάνοντας την ανάπτυξη συγκεκριμένων κυττάρων μνήμης που επιλέγονται από ένα μεγάλο ρεπερτόριο που λαμβάνεται μέσω ανασυνδυασμού γονιδίων.

Ένα εξελικτικό μοντέλο που περιλαμβάνει δύο βήματα για την ανάπτυξη της ανοσολογικής μνήμης

Σε αυτήν την προοπτική, επανεκτιμήσαμε τους διάφορους μηχανισμούς που είναι υπεύθυνοι για την επαγωγή των δύο κύριων μορφών ανοσολογικής μνήμης: της κλασικής προσαρμοστικής ανοσολογικής μνήμης και της έμφυτης ανοσολογικής μνήμης. Και οι δύο μορφές χαρακτηρίζονται από βελτιωμένη απόκριση του ξενιστή μετά την επαναμόλυνση και έχουν εξελιχθεί για να ενισχύσουν τις πιθανότητες επιβίωσης του ξενιστή σε ένα περιβάλλον γεμάτο με δυνητικά θανατηφόρους παθογόνους μικροοργανισμούς.

Με βάση τα δεδομένα που παρουσιάστηκαν παραπάνω, θα θέλαμε να προτείνουμε μια ολοκληρωμένη ιδέα ως βασικό πλαίσιο για την κατανόηση των ιδιοτήτων της ανοσολογικής μνήμης σε διάφορες ομάδες πολυκυτταρικών οργανισμών. Σε αυτό το μοντέλο, προτείνουμε ότι η ανοσολογική μνήμη είναι ένα γενικό χαρακτηριστικό της άμυνας του ξενιστή όλων των ζωντανών οργανισμών. Η εξέλιξη της ανοσολογικής μνήμης σε διάφορες ομάδες οργανισμών είναι μια συνέχεια που ξεκίνησε με την ανάπτυξη επιγενετικών μηχανισμών που είναι υπεύθυνοι για την αύξηση του μεγέθους και της ταχύτητας της ανοσολογικής απόκρισης κατά την επαναμόλυνση και συνεχίστηκε στη συνέχεια με τη δημιουργία ειδικότητας σε σπονδυλωτά μέσω μηχανισμών που περιλαμβάνουν γονίδιο ανασυνδυασμό και κλωνική επιλογή. Η ενίσχυση μεγέθους και κινητικής με επιγενετική ανασύνδεση χαρακτηρίζει επομένως μια πιο πρωτόγονη μορφή έμφυτης ανοσολογικής μνήμης, ενώ τόσο υψηλότερο μέγεθος/κινητική όσο και ειδικότητα χαρακτηρίζουν την εκλεπτυσμένη προσαρμοστική ανοσολογική μνήμη στα σπονδυλωτά (Εικόνα 5).

Αυτό δεν πρέπει να θεωρηθεί ως ένα στατικό μοντέλο, αλλά μπορεί να αλλάξει μετά από νέες ανακαλύψεις τα επόμενα χρόνια. Μπορούμε να οραματιστούμε, για παράδειγμα, ότι νέες μορφές προσαρμοστικής ανοσολογικής μνήμης θα περιγραφούν σε πολύπλοκα ασπόνδυλα ζώα. Πράγματι, σύμφωνα με τις εκτιμήσεις ότι τα πλεονεκτήματα της οικοδόμησης προσαρμοστικής ανοσολογικής μνήμης είναι ιδιαίτερα προφανή σε μακρόβιους οργανισμούς, είναι κατανοητό και ίσως και πιθανό, ότι μορφές ειδικής προσαρμοστικής ανοσίας θα περιγραφούν επίσης ορισμένες ομάδες σύνθετων ασπόνδυλων ζώων .

Από μοριακή προοπτική, πρέπει να κατανοήσουμε καλύτερα πώς μεταφράζονται οι επιγενετικές αλλαγές μετά από μια αρχική ανοσολογική ενεργοποίηση για να επιτύχουμε πιο έντονες δευτερογενείς αποκρίσεις με ταχύτερη έναρξη. Ποιοι είναι οι επιγενετικοί μηχανισμοί που επιτρέπουν μια τέτοια προσαρμογή στη συμπεριφορά των κυττάρων του ανοσοποιητικού; Πότε αυτή η συμπεριφορά είναι εξελικτικά ωφέλιμη; Γιατί μόνο κάποια ερεθίσματα οδηγούν σε μια τέτοια κυτταρική απόκριση; Και, κατά συνέπεια, μπορούμε να προσδιορίσουμε κανόνες που θα μας επέτρεπαν να προβλέψουμε τις αντιδράσεις της ανοσολογικής μνήμης σε μια δεδομένη χημική οντότητα; Ποιες είναι οι καταστάσεις της σύγχρονης ζωής που πυροδοτούν την ανοσολογική μνήμη έξω από την εξελικτική μας κατανόηση; Είναι πάντα επιζήμια η ανοσολογική μνήμη σε αυτά τα περιστατικά; Πολύ πρόσφατα παραδείγματα υποδηλώνουν ότι μια απροσδόκητη επαγωγή έμφυτης ανοσολογικής μνήμης από τη Δυτική Διατροφή (Christ et al., 2018) ή στο πλαίσιο της νόσου του Αλτσχάιμερ (Wendeln et al., 2018) δείχνει την αντίθετη πλευρά ενός εξελικτικά διατηρημένου ανοσοποιητικού μηχανισμού . Επιπλέον, ποιος είναι ο ρόλος της τοπικά επαγόμενης έμφυτης ανοσολογικής μνήμης και πώς οι ιστοί διαγράφουν αυτές τις μνήμες εάν χρειαστεί;

Άλλα ερωτήματα σχετίζονται με την ειδικότητα των επιγενετικών μηχανισμών και των αλλαγών που προκαλούνται κατά την επαγωγή της ανοσολογικής μνήμης. Γιατί επηρεάζονται μόνο ορισμένοι γονιδιακοί τόποι και ανήκουν σε ορισμένες κατηγορίες; Μηχανιστικά, ποιες είναι οι ομοιότητες και οι διαφορές μεταξύ των επιγενετικών αλλαγών που παρατηρούνται στην προσαρμοστική και έμφυτη ανοσολογική μνήμη; Ένας σημαντικός τομέας μελλοντικής έρευνας θα είναι ο εντοπισμός και η περιγραφή των χαρακτηριστικών μνήμης των μη ανοσοκυττάρων (π.χ. επιθηλιακά κύτταρα, στρωματικά κύτταρα, κ.λπ. Πράγματι, πολύ πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει μακροπρόθεσμες αλλαγές που προκαλούνται από επιγενετική άποψη στα επιθηλιακά πρόδρομα (Naik et al., 2017; Ordovas-Montanes et al., 2018), με σημαντικούς ρόλους στην άμυνα και την αναγέννηση των ιστών. Η χρήση των πρόσφατα αναπτυγμένων τεχνολογιών, συμπεριλαμβανομένης της αλληλουχίας omics ενός κυττάρου, θα αποτελέσει σημαντική υποστήριξη για την απάντηση σε πολλά από αυτά ερωτήσεις μέσα στην επόμενη δεκαετία.

Τέλος, εκτός από την καλύτερη κατανόηση της ανοσιακής μνήμης σε μηχανιστικό και εννοιολογικό επίπεδο, ελπίζουμε ότι η περιγραφή τόσο της προσαρμοστικής όσο και της ανοσολογικής μνήμης θα οδηγήσει σε έναν πιο αποτελεσματικό σχεδιασμό εμβολίων. Πράγματι, μπορεί κανείς να φανταστεί ότι τα εμβόλια που είναι ικανά να επάγουν και τις δύο μορφές ανοσολογικής μνήμης ταυτόχρονα θα ήταν πιο αποτελεσματικά. Η σαφής κατανόηση των διαδικασιών που οδηγούν την ανοσολογική μνήμη σε όλα τα επίπεδα είναι ζωτικής σημασίας για την επίτευξη αυτού του στόχου.