Το στέλεχος του καρκίνου συναντά την ανοσία: Από τον μηχανισμό στη θεραπεία (Μέρος 1)

Για περισσότερες πληροφορίες, παρακαλώ επικοινωνήστεdavid.wan@wecistanche.com

Τα καρκινικά βλαστοκύτταρα (CSCs) είναι αυτοανανεούμενα κύτταρα που διευκολύνουνέναρξη όγκου, προάγουν τη μετάσταση και ενισχύουναντίσταση στη θεραπεία του καρκίνου. Οι μεταγραφικές αναλύσεις σε πολλούς τύπους καρκίνου έχουν αποκαλύψει μια σημαντική συσχέτιση μεταξύστέλεχοςκαιανοσιακές υπογραφές, υπονοώντας δυνητικά μια βιολογική αλληλεπίδραση μεταξύ τέτοιων χαρακτηριστικών χαρακτηριστικών του καρκίνου. Αναδυόμενα πειραματικά στοιχεία έχουν τεκμηριώσει την επίδραση των CSC στα ανοσοκύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των μακροφάγων που σχετίζονται με όγκους, των κατασταλτικών κυττάρων που προέρχονται από μυελοειδή και των Τ κυττάρων, στο μικροπεριβάλλον του όγκου και, αμοιβαία, τη σημασία τέτοιων ανοσοκυττάρων στη διατήρηση του στελέχους CSC και της επιβίωσής του κόγχη. Αυτή η ανασκόπηση καλύπτει τους κυτταρικούς και μοριακούς μηχανισμούς που διέπουν τις συμβιωτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ CSC και ανοσοκυττάρων και πώςετερότυπηΗ σηματοδότηση διατηρεί ένα οικοσύστημα που προάγει τον όγκο και ενημερώνει τις θεραπευτικές στρατηγικές που παρεμποδίζουν αυτή τη συνεξάρτηση.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα για το Cistanche

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το παράδειγμα καρκινικών βλαστοκυττάρων (CSC) προέκυψε από τη μελέτη τουοξεία μυελογενής λευχαιμία(AML), που εντόπισε έναν υποπληθυσμό λιγότερο διαφοροποιημένων κυττάρων CD34*/CD387 που διαθέτουν ικανότητα ανανέωσης παρόμοια με τα βλαστοκύτταρα και ισχυρή ικανότητα έναρξης όγκου (Lapi-dot et al, 1994). Τα καρκινικά κύτταρα με αυτές τις βιολογικές ιδιότητες έχουν από τότε ανιχνευθεί σε σχεδόν όλους τους συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του μελανώματος και των καρκίνων του εγκεφάλου, του μαστού, του παχέος εντέρου, του θυρεοειδούς, του παγκρέατος, του προστάτη, του ήπατος, του πνεύμονα, των ωοθηκών, της κεφαλής και του τραχήλου και του στομάχου (Turdo et al. , 2019). Η κλινική και βιολογική σημασία των CSCs έχει ενισχυθεί από μια θετική συσχέτιση μεταξύ των υπογραφών των βλαστοκυττάρων και της φτωχής επιβίωσης (Ben-Porath et al, 2008). Αν και τα CSC μοιράζονται ιδιότητες και επιφανειακούς δείκτες με φυσιολογικά βλαστοκύτταρα (Turdo et al., 2019), διατηρούν την ικανότητα ανανέωσης μέσω συγκεκριμένων αλλαγμένων οδών σηματοδότησης με κοινά και μοναδικά μοτίβα σε πολλούς τύπους όγκων (Εικόνα 1). Για παράδειγμα, τα CSC καρκίνου του μαστού εμφανίζουν CD44 τυπική ισομορφή ματίσματος (CD44s)-ενεργοποιημένος υποδοχέας αυξητικού παράγοντα προερχόμενου από αιμοπετάλια (PDGFR)/μετατροπέας σήματος και ενεργοποιητής της μεταγραφής 3 (STAT3), κιβώτιο περόνης C1 (FOXC1)-ενεργοποιημένος ηχητικός σκαντζόχοιρος ( Η SHH) και η σφιγγοσίνη-1-φωσφορική (S1P)/S1PR3-ενεργοποίησαν τις οδούς NOTCH (Han et al, 2015· Hirata et al, 2014· Zhang et al, 2019b). Αντίθετα, η στέλεχος CSC σε άλλοι τύποι καρκίνου, όπως το γλοίωμα και οι καρκίνοι του παχέος εντέρου, του στομάχου και του προστάτη, διατηρούνται μέσω CD{30}}φωσφατιδυλινοσιτόλης-3-κινάσης (Pl3K)/πρωτεϊνικής κινάσης Β (AKT, πλούσιας σε λευκίνη G-πρωτεΐνη- Μονοπάτια NANOG με τη μεσολάβηση του συζευγμένου υποδοχέα 5(LGR5) και της πρωτεΐνης POZ τύπου SPOP (SPOP) (Morgan et al., 2018; Wang et al., 2010b, 2019a; Wei et al., 2013; Zhang et al., 2019c). Τέτοια μοτίβα που σχετίζονται με CSC υποδηλώνουν υψηλό βαθμό βιολογικής πολυπλοκότητας και ειδικότητας τύπου όγκου.

Τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα των CSC είναι καλά εδραιωμένα και περιλαμβάνουν την αυτοανανέωση, την ικανότητα έναρξης κλωνικού όγκου, το κλωνικό μακροπρόθεσμο δυναμικό επαναπληθυσμού και την πλαστικότητα μεταξύ των καταστάσεων στελέχους και μη στελέχους (Plaks et al., 2015). Αυτή η πλαστικότητα είναι ιδιαίτερα σημαντική επειδή επιτρέπει στα CSC να προσαρμοστούν και να επιβιώσουν απέναντι σε θεραπευτικές διαταραχές καθώς και στις συνεχώς μεταβαλλόμενες βιολογικές πιέσεις του μικροπεριβάλλοντος του όγκου (TME) σε όλη την εξέλιξη του όγκου (Agliano et al., 2017; Hatina, 2012; Müller et al., 2020· Plaks et al., 2015). Μηχανιστικά, ο ρόλος των CSC στην έναρξη του όγκου, τη μετάσταση και την αντίσταση στη θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι καθορίζεται από τις αλληλεπιδράσεις μεταξύκαρκινικά κύτταρακαι κύτταρα ξενιστές στο TME (Ayob and Ramasamy, 2018; Plaks et al, 2015), όπου τα μόρια και οι οδοί που οδηγούν τη βιολογία του CSC συχνά ενεργοποιούν πολλαπλά χαρακτηριστικά του καρκίνου (Εικόνα 1). Για παράδειγμα, η ικανότητα έναρξης όγκου των CSC σχετίζεται με το στέλεχος τους που καθοδηγείται από την περιοχή Y-box 2 (SOX2) που καθορίζει τον μεταγραφικό παράγοντα, η οποία επίσης ρυθμίζει προς τα πάνω τα γονίδια που διέπουν τα χαρακτηριστικά του καρκίνου του πολλαπλασιασμού, της επιβίωσης και της εισβολής (Boumahdi et al. ., 2014· Zhou et al, 2009). Στην περίπτωση του χαρακτηριστικού της μετάστασης, οι υπογραφές των βλαστοκυττάρων συσχετίζονται θετικά με την ενισχυμένη μεταστατική τάση (Ayob and Ramasamy, 2018). Επιπλέον, διάφορα μονοπάτια CSC και σχετικές βιολογικές διεργασίες συμβάλλουν σε κάθε βήμα της μεταστατικής διαδικασίας - από τη διάδοση έως τον σχηματισμό μεταστατικών θέσεων έως την ανάπτυξη απομακρυσμένων οργάνων - προκαλώντας επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση (EMT, διεγείροντας την παραγωγή εξωσώματος από μυελοειδή κύτταρα και ρυθμίζοντας προς τα πάνω τους παράγοντες που προέρχονται από θέσεις , όπως ο αυξητικός παράγοντας που μοιάζει με ινσουλίνη-1 (IGF-1) και η ινσουλίνη (L)-6, αντίστοιχα (Agliano et al., 2017· Ayob and Ramasamy, 2018· Shiozawa et al. Πράγματι, πειραματικά και κλινικά στοιχεία καταδεικνύουν ότι τα CSC σε πρωτογενείς όγκους διαδίδουν και αποικίζουν απομακρυσμένες θέσεις (de Sousae Melo et al., 2017) και ότι η θέση τους στο διηθητικό μέτωπο συσχετίζεται αρνητικά με την επιβίωση των ασθενών (Kodamaet al., 2017 Τέλος, όσον αφορά την αντοχή στη θεραπεία, οι οδοί CSC αλλάζουν τα μόρια σηματοδότησης που διέπουν τον μεταβολισμό των φαρμάκων (π.χ. υψηλή έκφραση πρωτεϊνών μεταφορέων κασέτας που δεσμεύουν ATP που αυξάνουνεκροή φαρμάκωνρυθμός), EMT (π.χ. αυξημένος παράγοντας μεταγραφής SOX2, δέσμευσης οκταμερούς παράγοντα 4 [OCT4] και έκφραση NANOG) και μεταβολικός επαναπρογραμματισμός (π.χ. ενισχυμένος μεταφορέας γλυκόζης 1, οξειδωτική φωσφορυλίωση και δραστικότητα αντιδραστικών ειδών οξυγόνου· Ayob και Ramasamy, 2018 ). Η φαινοτυπική πλαστικότητα των CSCs μπορεί να συμβάλει σε πρόσθετα καρκινικά χαρακτηριστικά μέσω της ικανότητάς τους να διαφοροποιούνται σε περικύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα και ινοβλάστες, συμβάλλοντας έτσι στην αγγειογένεση του όγκου, στην ανάπτυξη των θέσεων των βλαστοκυττάρων και στη φλεγμονή (Εικόνα 1, Cheng et al, 2013; Dongre and Weinberg, 2019· Huet al., 2016· Nair et al., 2017· Ricci-Vitiani et al., 2010· Wang et al., 2010a). Αυτή η πλαστικότητα αντικατοπτρίζεται επίσης στην ικανότητα των «διαφοροποιημένων» καρκινικών κυττάρων να υιοθετούν εκ νέου μια ανώριμη κατάσταση CSC, μια διαδικασία αποδιαφοροποίησης που μπορεί να διεγερθεί από σήματα που προέρχονται από το TME, συμπεριλαμβανομένων των μακροφάγων που σχετίζονται με όγκους (TAMs), κατασταλτικών που προέρχονται από μυελοειδή κύτταρα (MDSCs), Τ-κύτταρα, ινοβλάστες που σχετίζονται με τον καρκίνο (CAFs) και άλλα ανοσοκύτταρα (Plaks et al., 2015). Πιο συγκεκριμένα, η ισχυρή σύνδεση CSC-ανοσοποιητικών κυττάρων αποδείχθηκε από αμερόληπτες μελέτες προφίλ, δείχνοντας ισχυρή αρνητική συσχέτιση μεταξύ της βλαστικότητας των καρκινικών κυττάρων και των υπογραφών αντικαρκινικής ανοσίας σε 21 τύπους συμπαγών όγκων (Miranda et al, 2019). Συγκεκριμένα, η αυξημένη βλαστοκύτταρα συσχετίστηκε με μειωμένα αντικαρκινικά ανοσοκύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των CD8 συν Τ κύτταρα, φυσικών φονέων (NK) κυττάρων και Β κυττάρων, και ενισχυμένη πόλωση των διεισδυτικών μακροφάγων (Miranda et al, 2019). Ομοίως, ο άτλαντας του γονιδιώματος του καρκίνου (TCGA) και οι αναλύσεις μικροσυστοιχίας ιστών έχουν αποκαλύψει ότι η βλαστικότητα των καρκινικών κυττάρων συσχετίζεται αρνητικά με τα ενεργοποιημένα CD4 plus και CD8 plus Tcells σε συμπαγείς όγκους (Hou et al., 2019; Malta et al, 2018).

Αυτά τα ευρήματα του πυριτίου στον ανθρώπινο καρκίνο ευθυγραμμίζονται καλά με τα αναδυόμενα πειραματικά ευρήματα από μελέτες διαφόρων μοντέλων καρκίνου σε ποντίκια. Έχει αποδειχθεί ότι η αναλογία των CSC στο μελάνωμα εξαρτάται από το συγκεκριμένο ανοσοκατεσταλμένο στέλεχος ποντικού που χρησιμοποιείται, υποδηλώνοντας σημαντικό ρόλο του ανοσοποιητικού συστήματος στη ρύθμιση των CSCs (Quintana et al., 2008). Από την άλλη πλευρά, τα CSC μπορούν να διαμορφώσουν ένα συγκεκριμένο TME με τη ρύθμιση των κυττάρων του ανοσοποιητικού τους. Για παράδειγμα, η έκφραση του δείκτη CSC και του ρυθμιστή διπλοκορτίνης κινάσης 1 (Westphalen et al., 2014) συσχετίζεται θετικά με μια αφθονία TAMs και ρυθμιστικών Τ κυττάρων (κύτταρα T-reg) και αυξημένη έκφραση παραγόντων που αναστέλλουν το CD8 συν Tcell δραστηριότητα (Wu et al, 2020). Το 6 που περιέχει διαμεμβρανικό τομέα MARVEL τύπου CKLF, το οποίο εκφράζεται σε μεμβράνες πλάσματος καρκινικών κυττάρων, μπορεί να ενισχύσει το στέλεχος του CSC μέσω της οδού WNT/-κατενίνης, να καταστέλλει την ανοσία κατά του όγκου μέσω προγραμματισμένης ανοδικής ρύθμισης του συνδέτη θανάτου 1 (PD-L1). και να μειώσει τα CD8* και CD4* Τ κύτταρα σε πολλούς τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του ακανθοκυτταρικού καρκινώματος της κεφαλής και του τραχήλου (SCCHN) (Chen et al., 2020a), του μελανώματος και του καρκίνου του μαστού (Burr et al, 2017; Mezzadraet al. , 2017). Η πρωτεΐνη που σχετίζεται με τη μάζα λίπους και την παχυσαρκία (FTO) είναι απομεθυλάση βαθμού Α και υπερεκφράζεται σε ΟΜΛ. Η αναστολή του FTO βλάπτει το στέλεχος των βλαστοκυττάρων λευχαιμίας και επαναπρογραμματίζει την ανοσολογική απόκριση καταστέλλοντας γονίδια του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου, όπως το LILRB4 (υποοικογένεια Β υποδοχέα τύπου λευκοκυττάρων ανοσοσφαιρίνης-μέλος 4), ευαισθητοποιώντας έτσι τα κύτταρα AML στην κυτταροτοξικότητα που προκαλείται από Τ-κύτταρα (S20,20,20). Ομοίως, οι αναλύσεις αλληλουχίας RNA μονοκυττάρου (RNA-seq) της AML αποκάλυψαν έναν υποπληθυσμό βλαστικών κυττάρων AML που συνεκφράζουν γονίδια που σχετίζονται με το στέλεχος και τα γονίδια εκκίνησης μυελοειδούς (van Galen et al, 2019). Επιπλέον, τα εξωσώματα που προέρχονται από CSC, τα οποία μεταφέρουν φορτίο μεταξύ των κυττάρων (Mathieu et al, 2019), μπορούν να ενισχύσουν την επιβίωση των κατασταλτικών ουδετερόφιλων για την προώθηση της ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου (Hwang et al, 2019). Αυτό το κοινό στέλεχος και το ανοσομεταγραφικό προφίλ ευθυγραμμίζεται με το πρόσφατο εύρημα ότι η έλλειψη Dligands μελών της ομάδας 2 φυσικών φονέων, που ορίζει τα βλαστοκύτταρα της λευχαιμίας, συμβάλλει στην επιλεκτική διαφυγή τους από την ανοσολογική επιτήρηση με τη μεσολάβηση ΝΚ-κύτταρα (Paczulla et al., 2019). Εκτός από αυτά τα κύτταρα του ανοσοποιητικού, τα CAF και οι αλληλεπιδράσεις τους με τα CSC είναι επίσης σημαντικά γιαογκογένεσηκαιαντίσταση στη θεραπεία(Chan et al, 2019). Μαζί, αυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν μια στενή σχέση μεταξύ των μορίων και των μηχανισμών που διέπουν τη βιολογία του CSC και την ανοσία του όγκου σε πολλούς τύπους όγκων.

Συνοπτικά, τα αυξανόμενα μεταφραστικά και πειραματικά στοιχεία υπογραμμίζουν τις μυριάδες αλληλεπιδράσεις και τους αλληλένδετους βιολογικούς ρόλους των CSC και των ανοσοκυττάρων, ιδιαίτερα των μυελοειδών κυττάρων (TAMs και MDSCs) και των Τ κυττάρων. Αυτή η ανασκόπηση συνοψίζει την τρέχουσα γνώση της μοριακής διαφωνίας και τη λειτουργική επίδραση αυτών των συμβιωτικών αλληλεπιδράσεων στα χαρακτηριστικά γνωρίσματα του καρκίνου. Όσον αφορά τα μυελοειδή κύτταρα, επισημαίνουμε τα TAM και MDSC ξεχωριστά, αν και μοιράζονται το ίδιο κύτταρο προέλευσης και παρόμοιες λειτουργίες για την καταστολή της αντικαρκινικής ανοσίας που προκαλείται από Τ-κύτταρα (Engblom et al., 2016). Αυτές οι αναδυόμενες ιδέες παρέχουν έναν οδικό χάρτη για την ανάπτυξη νέων αντικαρκινικών θεραπευτικών στρατηγικών που διαταράσσουν αυτό το δυναμικό κύκλωμα σε συγκεκριμένους τύπους όγκων.

CSC-TAM Crosstalk

Επίδραση των CSC στη Βιολογία των Μακροφάγων

Παράγοντες που εκκρίνονται από διάφορους τύπους κυττάρων στο TME, συμπεριλαμβανομένων των CSCs, είναι γνωστό ότι στρατολογούν και πολώνουν τα TAM (Chen et al., 2017, 2019a, 2020b; Colegio et al, 2014). Αυτά τα TAM προέρχονται από μακροφάγα που προέρχονται από μυελό των οστών (BMDM) και τοπικά μακροφάγα που κατοικούν στον ιστό (π.χ. μικρογλοία στον εγκέφαλο, κύτταρα Kupffer στο ήπαρ και κυψελιδικά μακροφάγα στον πνεύμονα), τα οποία προέρχονται από αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα και προγονικούς σπορά σε εμβρυϊκούς ιστούς (π.χ. ο σάκος κρόκου για μικρογλοία και το εμβρυϊκό ήπαρ για κύτταρα Kupffer και κυψελιδικά μακροφάγα), αντίστοιχα (Εικόνα 2; Pathriaet al., 2019). Η στρατολόγηση TAM καθοδηγείται από μια ποικιλία χημειοκινών, συμπεριλαμβανομένης της χημειοκίνης με μοτίβο CC πρόσδεμα 2 (CCL2), CCL3, μοτίβο CXC, συνδετήρας χημειοκίνης 14 (CXCL14) και λυσυλοξειδάση (LOX), που εκκρίνονται από καρκινικά κύτταρα, μακροφάγους και άλλα στρωματικά κύτταρα στο TME (Chen et al., 2019a; Pathria et. al., 2019; Wei et al., 2020. Όλο και περισσότερα στοιχεία δείχνουν ότι τα CSCs συμβάλλουν επίσης στη διήθηση μακροφάγων και μικρογλοίων μέσω διακριτών μορίων και μηχανισμών σε διάφορους καρκίνους (Εικόνα 2, Πίνακας 1). Σημειωτέον, ορισμένες από αυτές τις χημειοκίνες είναι που παράγεται ειδικά από CSC, τα οποία υψ υπογραμμίζει τον μοναδικό ρόλο των CSC στη ρύθμιση της διείσδυσης TAM. Για παράδειγμα, η περιοστίνη (POSTN) εκφράζεται και εκκρίνεται κατά προτίμηση από τα CSC στο γλοιοβλάστωμα (GBM) και το χολαγγειοκαρκίνωμα (CCA), το οποίο με τη σειρά του προσλαμβάνει BMDM μέσω δέσμευσης με την ιντεγκρίνη xvB3 (Zeng et al, 2018; Zhou et al., 2015).

Γενετικές και επιγενετικές αλλαγές στα CSC ρυθμίζουν την παραγωγή χημειοκινών. Για παράδειγμα, η ανεπάρκεια PTEN ή η υπερέκφραση AKT σε GSC και νευρικά βλαστοκύτταρα ρυθμίζει προς τα πάνω τα LOX και CXCL12B, τα οποία προσλαμβάνουν TAM μέσω 1 ιντεγκρίνης (Chen et al., 2019a) και υποδοχέα χημειοκίνης με μοτίβο CXC 4 (CXCR4) (αντίστοιχα, 201 et al.), αντίστοιχα. Οπτικά GSC που απομονώθηκαν από το Nf1loxneo. Το μοντέλο ποντικού γλοιώματος χαμηλού βαθμού GFAP-Cre εκκρίνει CX3CL1 και CCL5 για να στρατολογήσει μικρογλοία και αυτό το αποτέλεσμα ενισχύεται περαιτέρω από την απώλεια Pten (Guo et al, 2019b). Ομοίως, η ανεπάρκεια F1 σε ανθρώπινα GSCs μπορεί να προάγει τη διήθηση μακροφάγων και μικρογλοίων, αν και οι ρυθμιζόμενες με NF χημειοκίνες δεν είναι γνωστές (Wang et al, 2017). Σε πολλούς τύπους όγκων, η ενίσχυση του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) και η μετάλλαξη μπορεί να προάγει το στέλεχος του CSC και τη στρατολόγηση μακροφάγων (An et al, 2018; McCann et al, 2018; Rutkowska et al, 2019). Στον καρκίνο του ήπατος, η ενεργοποίηση EGFR/AKT ενεργοποιεί το σύμπλεγμα μεταγραφικού παράγοντα πρωτεΐνης (YAP)/TEA μέλος της οικογένειας του τομέα TEAD (TEAD) στα CSCs, το οποίο με τη σειρά του ρυθμίζει προς τα πάνω τους παράγοντες στρατολόγησης μακροφάγων CCL2 και τον παράγοντα διέγερσης αποικιών μακροφάγων (M-CSF). (Guo et al.2017). Στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), η αυξημένη ειδική για την ουβικιτίνη πρωτεάση 17, μια δεουβικιτινάση που απαιτείται για τη διακίνηση και την ογκογόνο δράση του μεταλλαγμένου EGFR (McCann et al., 2018), αυξάνει το στέλεχος των καρκινικών κυττάρων, το οποίο με τη σειρά του ρυθμίζει προς τα πάνω τη διήθηση των μακροφάγων αυξημένη παραγωγή κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένου του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF)-a, IL-1 και IL-6 (Lu et al., 2018). Στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης, μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας του γονιδίου τροποποιητή ιστόνης, ειδικής για την απομεθυλάση 6Α (KDM6A) της λυσίνης (KDM6A) προάγουν το στέλεχος του CSC και την έκκριση IL{40}} και CCL2, που με τη σειρά τους αυξάνουν τη στρατολόγηση μακροφάγων (Kobatake et al., 2020). Στο GBM, οι κιρκαδικοί κύκλοι κινητικής εξόδου kaput (CLOCK), ένας επιγενετικός και κιρκάδιος ρυθμιστής που ενισχύεται στο 5 τοις εκατό των περιπτώσεων, ενισχύει το στέλεχος του GSC και την έκκριση της πρωτεΐνης 3 που μοιάζει με ολφακτομεδίνη (OLFML3), η οποία στρατολογεί μικρογλοία στο TME. Chen et al., 2020b). Τέλος, προειδοποίηση, αν και πολλές μελέτες έχουν τεκμηριώσει τη συμμετοχή παραγόντων που προέρχονται από CSC στη διήθηση μακροφάγων, το αντίστροφο έχει επίσης παρατηρηθεί λόγω του συγκεκριμένου γονότυπου CSC και του μοναδικού του TME. Για παράδειγμα, τα μεταλλαγμένα TP{{50} και ανθεκτικά στη σισπλατίνη CSC από καρκίνο του πνεύμονα αναστέλλουν τη διήθηση μακροφάγων στο TME (Xu et al., 2019).

Εκτός από την τόνωση της στρατολόγησης TAM, τα CSC μπορούν να επηρεάσουν τη βιολογική κατάσταση αυτών των μακροφάγων. Τα μακροφάγα είναι γνωστό ότι εμφανίζουν ένα φάσμα φαινοτύπων, που κυμαίνονται από έναν φαινότυπο κατά του όγκου έως τον προκαρκινικό φαινότυπο (παλαιότερα αναφερόμενος ως M1 και M2, Pathria et al., 2019). Μόλις τα μακροφάγα διεισδύσουν στους όγκους, συνήθως υφίστανται πόλωση προς έναν φαινότυπο υπέρ του όγκου, μια διαδικασία που καθοδηγείται από χημειοκίνες (π.χ. IL-4 και IL-13) και μεταβολίτες (π.χ. γαλακτικό), που προέρχονται τόσο από καρκινικά κύτταρα όσο και από κύτταρα ξενιστές στο TME (Chen et al., 2017; Colegio et al., 2014; Qian and Pollard, 2010). Αρκετές σειρές αποδεικτικών στοιχείων καταδεικνύουν ότι τα CSCs μπορούν να προκαλέσουν περαιτέρω πόλωση κατά του πρωκτώματος των μακροφάγων. Πρώτον, κατά τη συγκαλλιέργεια με CSC, οι δείκτες μακροφάγων προ-όγκων (π.χ. CD206, IL{15}} και αργινάση 1) ρυθμίζονται προς τα πάνω, ενώ οι δείκτες κατά του όγκου μακροφάγου (π.χ., TNF-, συνθάση νιτρικού οξειδίου 2 [ NOS2] και CD86) ρυθμίζονται προς τα κάτω (Deng et al, 2015). Δεύτερον, τα CSC μπορούν να εκκρίνουν διάφορους διαλυτούς παράγοντες που επάγουν πόλωση προς έναν προ-καρκινικό φαινότυπο (Εικόνα 2, Πίνακας 1). Για παράδειγμα, η επαγόμενη από το Wnt πρωτεΐνη σηματοδότησης 1 (WSP1) εκκρίνεται κατά προτίμηση από τα GSC στο GBM, το οποίο προάγει την επιβίωση των TAM προ-όγκων μέσω της ενεργοποίησης της οδού x{31}} ιντεγκρίνης/ΑΚΤ στα μακροφάγα (Tao et. al, 2020). Ομοίως, η IL-6 και η IL-10 που προέρχονται από CSC μπορούν να παραμορφώσουν τα TAM προς έναν φαινότυπο υπέρ όγκου στον καρκίνο των ωοθηκών (Raghavan et al, 2019), στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης (Kobatake et al, 2020), στο GBM ( Wu et al, 2010; Yao et al., 2016) και καρκίνος του μαστού (Weng et al, 2019). Εκτός από τους εκκρινόμενους παράγοντες, τα GSC απελευθερώνουν εξωσώματα που περιέχουν ευκαρυωτικό παράγοντα έναρξης 2, στόχο θηλαστικών ραπαμυκίνης (mTOR) και εφρίνη Τα μονοπάτια σηματοδότησης Β που φιλοξενούν τη μεμβράνη των μονοκυττάρων και προάγουν την πόλωση των μακροφάγων υπέρ του όγκου (Gabrusiewiczet al, 2018). Τέλος, στο πλαίσιο της νέκρωσης του όγκου στο GBM, τα σωματίδια που προέρχονται από GSC, που ορίζονται ως "προϊόντα που μοιάζουν με αυτοσχίζηση", μπορούν να καταποντιστούν από TAM, τα οποία με τη σειρά τους ρυθμίζουν προς τα πάνω το L-12 για να πολώσουν αυτά τα TAM προς ένα αντικαρκινικό φαινότυπος (Tabu et al, 2020). Έτσι, τα CSC εκκρίνουν μια ποικιλία προϊόντων που ενθαρρύνουν την πόλωση των μακροφάγων.