Φλεγμονώδεις διεργασίες που εμπλέκονται στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα που σχετίζεται με το NASH

Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) είναι η τέταρτη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως. Τα τελευταία χρόνια η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD) έχει γίνει μια αυξανόμενη αιτία HCCs και η συχνότητα εμφάνισης HCCs που σχετίζονται με NAFLD αναμένεται να αυξηθεί έως την επόμενη δεκαετία. Η χρόνια φλεγμονή θεωρείται ως η κινητήρια δύναμη της εξέλιξης της NAFLD και βασικός παράγοντας στην ηπατική καρκινογένεση. Η ηπατική φλεγμονή στο NAFLD προκύπτει από την επίμονη διέγερση της έμφυτης ανοσίας ως απόκριση στην ηπατοκυτταρική βλάβη και τη δυσβίωση του εντέρου καθώς και από την ενεργοποίηση της προσαρμοστικής ανοσίας. Ωστόσο, οι σχετικοί ρόλοι της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσίας στις διεργασίες που οδηγούν σε HCC δεν έχουν ακόμη πλήρως χαρακτηριστεί. Αυτό οφείλεται στη σύνθετη αλληλεπίδραση μεταξύ διαφορετικών πληθυσμών ηπατικών κυττάρων, η οποία επηρεάζεται επίσης έντονα από βακτηριακά προϊόντα που προέρχονται από το έντερο και μεταβολικά/διατροφικά σήματα. Επιπλέον, οι καρκινογόνοι μηχανισμοί στο NAFLD/NASH φαίνεται να περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση σημάτων που προκαλούνται από παράγοντες που προκαλούν υποξία. Αυτή η ανασκόπηση συζητά πρόσφατα δεδομένα σχετικά με τη συμβολή διαφορετικών φλεγμονωδών κυττάρων στο HCC που σχετίζεται με NAFLD και τον πιθανό αντίκτυπό τους στην ανταπόκριση των ασθενών στις τρέχουσες θεραπείες.

Cistanche deserticola ma

Εισαγωγή

Την τελευταία δεκαετία, η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD) έχει αναδειχθεί ως η πιο κοινή αιτία χρόνιας ηπατικής νόσου παγκοσμίως με παγκόσμιο επιπολασμό περίπου 25%, που κυμαίνεται από 13% στην Αφρική έως 42% στη νοτιοανατολική Ασία [1]. Οι τρέχουσες εκτιμήσεις δείχνουν ότι ο επιπολασμός της NAFLD στην Ευρώπη, τις ΗΠΑ και την Ασία πρόκειται να αυξηθεί κατά 2030 επηρεάζοντας περισσότερα από 400 εκατομμύρια άτομα [2]. Πρόσφατα η νόσος έλαβε μια νέα ορολογία της λιπώδους νόσου του ήπατος που σχετίζεται με τη μεταβολική δυσλειτουργία (MAFLD) που εστιάζεται καλύτερα σε θετικά διαγνωστικά κριτήρια που σχετίζονται με την παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη, παχυσαρκία και διαβήτη τύπου II [3]. Οι ηπατικές βλάβες που σχετίζονται με MAFLD/NAFLD περιλαμβάνουν ένα φάσμα καταστάσεων που κυμαίνονται από απλή στεάτωση έως στεατοηπατίτιδα, που μέχρι στιγμής ονομάζεται μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (NASH), η οποία συνδυάζει λιπώδες ήπαρ με παρεγχυματική βλάβη (απόπτωση και μπαλονάκι, εστιακή νέκρωση, λοβιακή και/ μεταβλητός βαθμός ίνωσης [4]. Ενώ η απλή στεάτωση έχει χαμηλό κίνδυνο περαιτέρω ηπατικών επιπλοκών, το NASH μπορεί να εξελιχθεί σε ίνωση/κίρρωση και η ίνωση του ήπατος που σχετίζεται με το NASH είναι ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας για τη θνησιμότητα που σχετίζεται με τη νόσο [4]. Η ανησυχία σχετίζεται με την ολοένα και συχνότερη συσχέτιση μεταξύ του NASH και της ανάπτυξης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (HCC). Προς το παρόν, το HCC ευθύνεται για τις περισσότερες πρωτοπαθείς κακοήθειες του ήπατος και είναι η τέταρτη κύρια αιτία θνησιμότητας που σχετίζεται με τον καρκίνο παγκοσμίως και ευθύνεται για περισσότερες από 800, {15}} θάνατοι ετησίως [5]. Διαφορά άλλων καρκίνων, τις τελευταίες δεκαετίες το ποσοστό θανάτου από ΗΚΚ έχει αυξηθεί σε πολλές χώρες, ενώ το 5-ετήσιο ποσοστό επιβίωσης παραμένει περίπου 18% [5]. Αν και η συχνότητα εμφάνισης HCC που σχετίζεται με MAFLD/NAFLD εξακολουθεί να είναι χαμηλότερη από αυτή των HCC άλλων αιτιολογιών, η πρόσφατη διάδοση αποτελεσματικών θεραπειών για ηπατικές ιογενείς λοιμώξεις αλλάζει αυτό το σενάριο. Οι ανεπτυγμένες χώρες αντιμετωπίζουν μια αυξανόμενη επιβάρυνση των HCC που σχετίζονται με NAFLD, τα οποία τώρα αντιπροσωπεύουν περίπου το 1–38% όλων των HCC [6], αλλά αυτά τα στοιχεία αναμένεται να αυξηθούν κατά 122% εντός του 2030, καθιστώντας το MAFLD/NAFLD την επικρατούσα αιτία του HCC την επόμενη δεκαετία [6]. Επιπλέον, διαφορετικά από τα ιικά HCC, το HCC που σχετίζεται με MAFLD/NAFLD εμφανίζεται σε έως και 50% των περιπτώσεων απουσία κίρρωσης [6]. Η εκτιμώμενη ετήσια επίπτωση HCC μεταξύ των μη κιρρωτικών ασθενών με MAFLD/NAFLD είναι χαμηλότερη (0,1–1,3 ανά 1,000 έτη ασθενούς) σε σύγκριση με αυτούς με κίρρωση (0,5–2,6% ανά 1,000 ασθενείς-έτη) [6]. Ωστόσο, η έλλειψη πρωτοκόλλων προσυμπτωματικού ελέγχου HCC σε ασθενείς με MAFLD/NAFLD χωρίς κίρρωση συμβάλλει στην καθυστερημένη διάγνωση και παρεμποδίζει τις θεραπείες αυτών των όγκων. Αυτές οι πτυχές και το γεγονός ότι ο επιπολασμός MAFLD/NAFLD είναι υψηλότερος από εκείνον άλλων ηπατικών παθήσεων απαιτούν επείγοντα μέτρα για τον έλεγχο των παραγόντων κινδύνου που εμπλέκονται στην ανάπτυξη HCC που σχετίζεται με MAFLD/NAFLD [7]. Από ιστοπαθολογική άποψη, τα HCC που σχετίζονται με NAFLD συχνά χαρακτηρίζονται από μια συγκεκριμένη μορφολογία, γνωστή ως στεατοηπατιτική HCC, η οποία περιλαμβάνει την παρουσία μακροφυσαλιδικής στεάτωσης, κυτταρικό μπαλόνι μαζί με την παρουσία σωμάτων Mallory-Denk, φλεγμονή και μεταβλητή ίνωση που θυμίζει τα χαρακτηριστικά του NASH [8]. Επιπλέον, σε σύγκριση με HCC άλλων αιτιολογιών, αυτοί οι όγκοι εμφανίζουν αυξημένη χρώση για φλεγμονώδεις δείκτες όπως η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη και το αμυλοειδές Α ορού [8].

Μέχρι στιγμής, οι μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για την εμφάνιση και την εξέλιξη του HCC στο NAFLD/NASH είναι ακόμη ελάχιστα κατανοητοί. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο κίνδυνος HCC σχετίζεται αυστηρά με τον επιπολασμό της παχυσαρκίας και του διαβήτη τύπου II [7,9]. Επιπλέον, μεταξύ των γενετικών παραγόντων που προδιαθέτουν για MAFLD/NAFLD στις διάφορες εθνότητες, ο πολυμορφισμός rs738409 στον τομέα της φωσφολιπάσης τύπου πατατίνης που περιέχει 3 (PNPLA3) φαίνεται να είναι ο πιο κοινός παράγοντας κινδύνου που σχετίζεται με την εξέλιξη της νόσου σε προχωρημένη ίνωση και HCC [7. 9]. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν την πιθανότητα ότι η διαταραχή της ομοιόστασης των λιπιδίων των ηπατοκυττάρων που οδηγεί σε λιπώδες ήπαρ και λιποτοξικότητα μπορεί να αντιπροσωπεύει το κυτταρικό υπόβαθρο που ευθύνεται για τον νεοπλασματικό μετασχηματισμό. Ωστόσο, μια πρόσφατη μετα-ανάλυση δείχνει ότι ο ρυθμός εξέλιξης της NAFLD σε HCC αυξάνεται πάνω από 10- φορές στους ασθενείς με εγκατεστημένη NASH σε σύγκριση με αυτούς με απλή στεάτωση [7]. Στο ίδιο πνεύμα, ο μοριακός χαρακτηρισμός των HCC που σχετίζονται με NAFLD/NASH έδειξε ότι το φορτίο μετάλλαξης του όγκου είναι υψηλότερο σε μη κιρρωτικά από ό,τι σε κιρρωτικά HCC, υποδεικνύοντας την πιθανότητα ότι η ηπατική φλεγμονή θα μπορούσε να παίξει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση αυτών των συγκεκριμένων όγκων. [10]. Σε αυτή τη γραμμή, μοντέλα ποντικών HCC που σχετίζονται με NAFLD περιλαμβάνουν την παρουσία εκτεταμένης λοβιακής φλεγμονής και η ανάπτυξη καρκίνου του ήπατος είναι αμελητέα σε πειραματικές συνθήκες που οδηγεί μόνο σε απλή στεάτωση [11]. Επιπλέον, σε ορισμένα από αυτά τα μοντέλα, όπως η δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά με ανεπάρκεια χολίνης (CDHF) ή ο συνδυασμός της χορήγησης του καρκινογόνου του ήπατος διαιθυλνιτροζαμίνη (DEN) με θεραπείες που προκαλούν NASH, όπως η υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά/υδατάνθρακες (HFC) ή η χολίνη- δίαιτες με ανεπάρκεια επαρκών αμινοξέων (CDAA), η ρύθμιση της ηπατικής φλεγμονής επηρεάζει άμεσα την ανάπτυξη HCC [12-14]. Αν και η χρόνια φλεγμονή αναγνωρίζεται ως ένα κρίσιμο βήμα στην ηπατική καρκινογένεση, οι ακριβείς μηχανισμοί που οδηγούν σε HCC εξακολουθούν να μην έχουν διευκρινιστεί πλήρως, ενώ τα αναδυόμενα στοιχεία δείχνουν τις αντικαρκινικές δραστηριότητες των ανοσοκυττάρων στο NASH [15]. Σε αυτήν την ανασκόπηση, θα συζητήσουμε λεπτομερώς τη συμβολή τόσο των έμφυτων όσο και των προσαρμοστικών ανοσοκυττάρων στην ηπατική καρκινογένεση που σχετίζεται με το NAFLD/NASH καθώς και τους πιθανούς παράγοντες που επηρεάζουν το φλεγμονώδες περιβάλλον των ήπατων NASH.

Οφέλη από σωληνίσκο cistanche

Φλεγμονώδεις μηχανισμοί στην εξέλιξη του NASH

Η μετάβαση από την απλή στεάτωση που χαρακτηρίζει το NAFLD στο NASH είναι μια πολύπλοκη διαδικασία που περιλαμβάνει πολλούς παράγοντες όπως μεταβολικές δυσλειτουργίες, λιποτοξικότητα, δυσβίωση του εντέρου, οξειδωτικό στρες και ηπατοκυτταρική νέκρωση. Όλοι αυτοί οι παράγοντες διεγείρουν την πρόκληση χρόνιας φλεγμονής που είναι υπεύθυνη για τη διαιώνιση της βλάβης των ιστών, την αναγέννηση των παρεγχυματικών κυττάρων, τη μεταλλαξιογένεση και την εξέλιξη του HCC [16]. Το ήπαρ περιέχει μια ποικιλία κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος που σε φυσιολογικές συνθήκες συμβάλλουν στη διατήρηση ενός ανοσοανεκτικού μικροπεριβάλλοντος [17]. Η ηπατική ανοσοανοχή είναι θεμελιώδης για τη διατήρηση της ομοιόστασης των ιστών, επειδή το ήπαρ εκτίθεται συνεχώς σε αντιγόνα που προέρχονται από τρόφιμα και βακτηριακά προϊόντα που προέρχονται από τη μικροχλωρίδα του εντέρου και φτάνουν στο όργανο μέσω της πυλαίας κυκλοφορίας [17,18]. Στα ήπατα NAFLD, η αυξημένη εισροή ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFAs) οδηγεί σε λιποτοξικό τραυματισμό, οξειδωτικό στρες και κυτταρικό θάνατο που μαζί με τη δυσβίωση του εντέρου πυροδοτούν φλεγμονή ανατρέποντας ένα τέτοιο ανοσοανεκτικό περιβάλλον [19,20]. Όσον αφορά τη δυσβίωση, το NAFLD συνοδεύεται από ανώμαλη ανάπτυξη επιβλαβών βακτηριακών στελεχών που προκαλούν αυξημένη διαπερατότητα του βλεννογόνου φραγμού, γνωστό ως σύνδρομο διαρροής εντέρου, ευνοώντας έτσι τη μεταφορά βακτηριακών προϊόντων στο ήπαρ [18]. Είναι ενδιαφέρον ότι παρόμοιες μεταβολές στο μικροβίωμα του εντέρου είναι επίσης εμφανείς σε HCC που σχετίζονται με NAFLD [21]. Σε αυτό το σενάριο, η εμμονή της κυτταρικής βλάβης και η εισροή μοριακών μοτίβων που σχετίζονται με παθογόνα (PAMPs) ενισχύουν τη χρόνια ηπατική φλεγμονή που οδηγεί σε ίνωση και κίρρωση, λειτουργώντας ως γόνιμο έδαφος για την ανάπτυξη HCC [15,16]. Η χρόνια φλεγμονή και ο θάνατος των ηπατοκυττάρων προκαλούν επίσης διαφοροποίηση ηπατικών αστερικών κυττάρων (HSC) σε μυοϊνοβλάστες που αντιπροσωπεύουν την κύρια πηγή των συστατικών της εξωκυτταρικής μήτρας (ECM) [22]. Η χρόνια απώλεια ιστού ενθαρρύνει επίσης τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό που περιλαμβάνει τόσο τα ηπατοκύτταρα όσο και τα προγονικά κύτταρα του ήπατος [23], ενώ η φλεγμονή προάγει την παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) αυξάνοντας τη συχνότητα των βλαβών και μεταλλάξεων του DNA [24]. Ο συνδυασμός υψηλών ρυθμών κυτταρικού πολλαπλασιασμού και μεταλλάξεων DNA δημιουργεί ιδανικές συνθήκες για κακοήθη μετασχηματισμό [15]. Σε αυτές τις ρυθμίσεις, μια περαιτέρω συμβολή στην υποστήριξη της ηπατικής φλεγμονής μπορεί να προέλθει από τα αιμοπετάλια, καθώς πρόσφατες αναφορές έχουν περιγράψει αυξημένη ηπατική διήθηση από αιμοπετάλια τόσο σε ανθρώπους όσο και σε ποντίκια που πάσχουν από NASH [25,26]. Οι ασθενείς με NAFLD/NASH εμφανίζουν επίσης αυξημένο μέσο όγκο αιμοπεταλίων (MPV), δείκτη υψηλής παραγωγής αιμοπεταλίων [27], ο οποίος συσχετίζεται με τον βαθμό φλεγμονής και ίνωσης [28]. Τα αιμοπετάλια ενεργοποιούνται γρήγορα μετά από βλάβη των ιστών, απελευθερώνοντας μικροσωματίδια φορτωμένα με IL [29] καθώς και κόκκους που περιέχουν φλεγμονώδεις κυτταρο/χημοκίνες και αυξητικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF), της ιντερλευκίνης-6 (IL{{{ 24}}), αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού (TGF{- 1), αυξητικός παράγοντας που προέρχεται από αιμοπετάλια (PDGF), ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (EGF), αυξητικός παράγοντας παρόμοιος με ινσουλίνη (IGF-1), αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικός παράγοντας Α (VEGF-A), αυξητικός παράγοντας ηπατοκυττάρων (HGF) και αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών (FGF) [30,31]. Κατά συνέπεια, η φαρμακολογική αναστολή της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων σε ποντίκια καταργεί τη διήθηση των ηπατικών ανοσοκυττάρων και αποτρέπει την επαγόμενη από το NASH ανάπτυξη HCC [26]. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα αιμοπετάλια μπορεί επίσης να συμβάλλουν στην εξέλιξη του όγκου και στη μετάσταση ενισχύοντας τη διαφοροποίηση των ρυθμιστικών Τ-λεμφοκυττάρων (Tregs) μέσω της σηματοδότησης TGF- 1 και απελευθερώνοντας προ-αγγειογενετικούς παράγοντες [32] (Εικόνα 1). Αν και η τρέχουσα άποψη υποδεικνύει ότι οι έμφυτοι ανοσολογικοί μηχανισμοί αντιπροσωπεύουν ένα βασικό στοιχείο για την υποστήριξη της ηπατικής φλεγμονής στο NASH, αυξανόμενα στοιχεία δείχνουν έναν πρόσθετο ρόλο της προσαρμοστικής ανοσίας στην εξέλιξη της NASH σε ίνωση και HCC [33]. Η ιστολογία δείχνει ότι τα Β- και Τ-λεμφοκύτταρα υπάρχουν είτε σε λοβιακές είτε σε περιπυλαίες διηθήσεις [34] που συχνά σχηματίζουν εστιακά συσσωματώματα, που μοιάζουν με έκτοπες λεμφικές δομές [35]. Η ηπατική διήθηση από Β- και Τ-λεμφοκύτταρα είναι επίσης εμφανής σε διαφορετικά πειραματικά μοντέλα NASH, όπου είναι παράλληλη με την επιδείνωση του παρεγχυματικού τραυματισμού και της λοβιακής φλεγμονής [33]. Σε αυτές τις ρυθμίσεις, η απόκριση των Β-λεμφοκυττάρων περιλαμβάνει το κλάσμα των CD43−/CD{23+ Β{2-λεμφοκυττάρων, ενώ τα Τ-λεμφοκύτταρα περιλαμβάνουν προφλεγμονώδη CD4+ που παράγει ιντερφερόνη (IFN- ) T -βοηθός 1 (Th{-1), IL{-17 που παράγουν Τ-βοηθητικά κύτταρα 17 (Th{{-17) και κυτταροτοξικά CD{8+ Τ-κύτταρα [33;36]. Η συνεισφορά της προσαρμοστικής ανοσίας στο NASH υποστηρίζεται περαιτέρω από τις παρατηρήσεις ότι η στεάτωση, ο παρεγχυματικός τραυματισμός και η λοβιακή φλεγμονή μειώνονται σε ανοσοκατεσταλμένους ποντικούς Rag1−/−, που δεν έχουν ώριμα Β- και Τ-κύτταρα [12] καθώς και μετά την εκλεκτική κατάλυση Β-λεμφοκυττάρων ή CD8+ Τ-κυττάρων [36,37]. Από μηχανιστική άποψη, το δίκτυο κυτοκινών που δημιουργείται από Th-1 και Th{-17 CD{4+ μπορεί να παρέχει ερέθισμα για την προφλεγμονώδη δραστηριότητα των μακροφάγων [33,38], ενώ η CD{ {82}} Τα Τ-κύτταρα είναι κυτταροτοξικά έναντι των ηπατοκυττάρων μέσω μηχανισμών ανεξάρτητων από αντιγόνο [36]. Με τη σειρά τους, τα έμφυτα κύτταρα ανοσίας υποστηρίζουν λεμφοκυτταρικές λειτουργίες μέσω της απελευθέρωσης της ιντερλευκίνης 12 (IL-12), 15 (IL{-15) και 23 (IL{-23) καθώς και των χημειοκινών των λεμφοκυττάρων CXCL9-10-11 [33,38]. Ωστόσο, η χρόνια φλεγμονή επηρεάζει επίσης βαθιά το ηπατικό ανοσοποιητικό σύστημα επιτρέποντας στα καρκινικά κύτταρα να διαφύγουν στην ανοσοεπιτήρηση δημιουργώντας ένα μικροπεριβάλλον επιρρεπές στην ανάπτυξη του όγκου [39]. Η ανάπτυξη καρκίνου σχετίζεται με τον επαναπρογραμματισμό των μακροφάγων από έναν προφλεγμονώδη σε έναν ανοσοκατασταλτικό φαινότυπο που συνοδεύεται από έναν εμπλουτισμό των ρυθμιστικών CD{4+/FOXp3+ Tregs και των εξαντλημένων CD8+-Τ-λεμφοκυττάρων [40, 41].

Οφέλη cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

Ηπατικά μακροφάγα στην διαδρομή από το NASH στο HCC

Μέσα στο ήπαρ, η παρουσία σημάτων κινδύνου γίνεται αντιληπτή μέσω της δέσμευσης υποδοχέων αναγνώρισης προτύπων (PRRs) που εκφράζονται στα κύτταρα Kupffer (KCs) που πυροδοτούν την ενεργοποίησή τους [17] και την έκκριση προφλεγμονώδους κυτταρο/χημειοκίνης όπως TNF-, CCL2, CXCL10 και CXCL8 (IL-8) που προάγουν τη στρατολόγηση και την ενεργοποίηση των κυκλοφορούντων λευκοκυττάρων που είναι υπεύθυνα για τη διατήρηση της ηπατικής φλεγμονής [42]. Μεταξύ των στρατολογημένων κυττάρων, κρίσιμο ρόλο παίζουν τα μονοκύτταρα που μέσα στο ήπαρ διαφοροποιούνται σε μακροφάγα που προέρχονται από μονοκύτταρα (MoMFs) που χαρακτηρίζονται από μια προφλεγμονώδη συμπεριφορά [42,43]. Κατά τη διάρκεια της εξέλιξης της νόσου, τα MoMFs συμβάλλουν σημαντικά στη φλεγμονώδη απόκριση και περιβάλλοντας νεκρά/πεθαίνοντας-στεατοτικά ηπατοκύτταρα δημιουργούν συσσωματώματα γνωστά ως λιποκοκκιώματα ή ηπατικές δομές που μοιάζουν με στέμμα (CLS) [44-46]. Συγκεκριμένα, τα μακροφάγα που σχηματίζουν hCLS εμφανίζουν έναν περίεργο φαινότυπο που χαρακτηρίζεται από την έκφραση του Υποδοχέα ενεργοποίησης που εκφράζεται στα μυελοειδή κύτταρα 2 (TREM2), CD63 και στις γλυκοπρωτεΐνες CD9 και NMB (GPNMB) [45-47]. Λόγω της συσχέτισής τους με το NASH, αυτά τα κύτταρα έχουν μετονομαστεί σε μακροφάγα που σχετίζονται με το NASH (NAMs) [45]. Είναι ενδιαφέρον ότι από φαινοτυπική άποψη, τα NAMs μοιάζουν με μακροφάγα που σχετίζονται με ουλές που περιγράφονται σε ανθρώπινα ινωτικά ήπατα [48]. Από αυτή την άποψη, τα NAM παράγουν προϊνογονικούς μεσολαβητές όπως η οστεοποντίνη (OPN) και η γαλεκτίνη-3 και εντοπίζονται σε περιοχές πλούσιες σε εναπόθεση ινών κολλαγόνου υποδηλώνοντας την πιθανή εμπλοκή τους στη ινογένεση που σχετίζεται με το NASH [49]. Ωστόσο, σε ποντίκια με CCR{29}, η διαταραχή της στρατολόγησης μονοκυττάρων μειώνει τον σχηματισμό hCLS ενώ ενισχύει την ηπατική ίνωση, υποδηλώνοντας ότι τα NAMs μπορεί να αντιπροσωπεύουν έναν ετερογενή πληθυσμό που εμπλέκεται επίσης στον έλεγχο των ουλών των ιστών [46]. Επί του παρόντος, αρκετά στοιχεία υποδεικνύουν έναν προϊνογόνο ρόλο των NAMs [49-51] και υποδεικνύουν τη συμμετοχή τους στη μετάβαση από το NASH στο HCC, καθώς η παρουσία λιποκοκκιωμάτων σχετίζεται με την ανάπτυξη HCC [52]. Πράγματι, τα περισσότερα HCC αναπτύσσονται στο πλαίσιο των κιρρωτικών αναγεννητικών οζιδίων όπου η μείωση του ημιτονοειδούς πορώδους μαζί με την κολλαγόνωση του χώρου του Disse μπορεί να επηρεάσει την ανοσοεπιτήρηση [53]. Επιπλέον, τόσο σε ανθρώπους όσο και σε ποντίκια, η παρουσία λιποκοκκιωμάτων που περιέχουν CD44+-μακροφάγα συνοδεύει την επέκταση των CD4+/FOXp3+ Tregs και το φορτίο όγκου, υποδηλώνοντας μια πιθανή συμβολή των NAMs στην προαγωγή ενός ανοσοκατασταλτικού μικροπεριβάλλοντος [52] (Εικόνα 1). Είναι ενδιαφέρον ότι το μικροπεριβάλλον όγκου των ανθρώπινων HCC διηθείται επίσης άφθονα από TREM2+-μακροφάγους που εμφανίζουν έναν προ-αγγειογενετικό και ανοσοκατασταλτικό φαινότυπο [54] (Εικόνα 1), ενώ οι ασθενείς με HCC με διευρυμένο κλάσμα TREM{{45} Τα μακροφάγα παρουσιάζουν χαμηλό ποσοστό επιβίωσης [54]. Αν και αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η σηματοδότηση TREM2 μπορεί να διαδραματίσει βασικό ρόλο στην καρκινογένεση του ήπατος, η συμβολή των μακροφάγων TREM2-που εκφράζουν τα μακροφάγα στην ανάπτυξη HCC εξακολουθεί να χρειάζεται περαιτέρω έρευνα, καθώς το μέγεθος και ο αριθμός των όγκων είναι αυξημένος στο TREM2- ανεπαρκή ποντίκια που υποβλήθηκαν σε πρωτόκολλο ηπατοκαρκινογένεσης [55]. Αυτό το παράδοξο μπορεί να εξηγηθεί λαμβάνοντας υπόψη τον ρόλο του TREM2 στην εξάλειψη της φλεγμονής του ήπατος μετατρέποντας τα μακροφάγα από έναν προφλεγμονώδη σε έναν φαινότυπο αποκατάστασης ιστών [56]. Επιπλέον, τα ηπατικά μακροφάγα TREM2 μπορεί να είναι πιο ετερογενή από αυτό που προκύπτει από τους παρόντες χαρακτηρισμούς. Η συμμετοχή του TREM2 στη ρύθμιση του NAFLD/NASH υποστηρίζεται περαιτέρω από την πρόσφατη απόδειξη ότι τα επίπεδα TREM2 στο πλάσμα συσχετίζονται θετικά με τη σοβαρότητα του NASH στους ανθρώπους, υποδεικνύοντας την πιθανή χρήση του TREM2 ως διαγνωστικού δείκτη για τη διαστρωμάτωση ασθενών [57].

Σχήμα 1. Η συμβολή των ανοσολογικών/φλεγμονωδών κυττάρων στην ανοσολογική έκλουση από το σχετιζόμενο με το NASH HCC NASH Το ανοσοποιητικό τοπίο HCC χαρακτηρίζεται από την επέκταση των κυτταρικών δεξαμενών που εμφανίζουν ισχυρές ανοσοκατασταλτικές δραστηριότητες όπως μονοκυτταρικά και πολυμορφοπύρηνα προερχόμενα από μυελοειδή και κατασταλτικά κύτταρα (PMNM -MDSC), ουδετερόφιλα που σχετίζονται με όγκους (TANs), ενεργοποιημένα αιμοπετάλια, ανοσοκατασταλτικά TREM-2+ μακροφάγα, ρυθμιστικά Τ-κύτταρα και IgA+/PDL-1+ πλασματοκύτταρα. Συνολικά, αυτά τα υποσύνολα κυττάρων συμβάλλουν στον περιορισμό της ανοσολογικής επιτήρησης του καρκίνου παράγοντας μεγάλες ποσότητες ανοσοτροποποιητικών μεσολαβητών όπως ο αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού- 1 (TGF{- 1) και η ιντερλευκίνη (IL)-10 που στροφή, εξουδετερώνει τις λειτουργίες των τελεστών Τ-κυττάρων. Το HCC που σχετίζεται με το NASH ξεχωρίζει για τη συσσώρευση μη συμβατικών ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων CD{4+/ICOS+/PD-1+ και εξαντλημένων CD8+/PD1+ που πιθανώς προκύπτουν από χρόνια διέγερση αντιγόνου που περιλαμβάνει επίτοπους που προέρχονται από οξειδωτικό στρες (OSEs) και μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με βλάβη και παθογόνο (DAMPs και PAMPs) μεταξύ άλλων. Η μετάβαση από το NASH στο HCC σχετίζεται επίσης με την προοδευτική ανάπτυξη δυσλειτουργικών κυττάρων ΝΚ/ΝΚΤ που παρουσιάζουν μειωμένη κυτταροτοξική δράση προς τα καρκινικά κύτταρα.

Ο αναδυόμενος ρόλος των κοκκιοκυττάρων ουδετερόφιλων στο HCC που σχετίζεται με το NASH

Μετά την ενεργοποίηση της KC ​​εκτός από τα μονοκύτταρα, τα ουδετερόφιλα στρατολογούνται γρήγορα στο ήπαρ ως απόκριση στην παραγωγή CXCL1/2 και CXCL8 που οδηγεί σε σημαντική επέκταση της δεξαμενής ηπατικών ουδετερόφιλων στο NASH [28]. Η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων από DAMPs και PAMPs συμβάλλει στην ηπατική φλεγμονή από την παραγωγή ROS και την απελευθέρωση κυτταρο/χημοκινών, ελαστάσης και μυελοϋπεροξειδάσης (MPO) [58]. Η ελαστάση εμπλέκεται επίσης στην πυροδότηση NETosis, τη διαδικασία κατά την οποία τα ουδετερόφιλα παράγουν εξωκυτταρικές παγίδες (NETs), δηλαδή δομές που μοιάζουν με ιστό που αποτελούνται από νημάτια DNA, ιστόνες και πρωτεάσες ουδετερόφιλων [58]. Η NETosis έχει αρχικά περιγραφεί ως ένας μηχανισμός παγίδευσης και θανάτωσης μικροοργανισμών κατά τη διάρκεια λοιμώξεων [59]. Ωστόσο, αρκετές μελέτες τόνισαν μια αύξηση του σχηματισμού NET ακόμη και σε στείρες συνθήκες όπως στο NASH, όπου διατηρεί τη φλεγμονή και προάγει την ανάπτυξη HCC [60]. Αυτό το τελευταίο αποτέλεσμα διευκολύνεται από την αλληλεπίδραση ουδετερόφιλων με ενεργοποιημένα αιμοπετάλια [61]. Μαζί με αυτό, η εξάντληση των ουδετερόφιλων βελτιώνει σημαντικά τα παθολογικά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με το πειραματικό NASH [62]. Αρκετές αναφορές έχουν επίσης περιγράψει σημαντική στρατολόγηση ουδετερόφιλων σε διαφορετικά μοντέλα NASH-HCC, υποδηλώνοντας τη συμβολή τους στην ανάπτυξη καρκίνου [40,60,63]. Τα ουδετερόφιλα είναι ένας ετερογενής κυτταρικός πληθυσμός που περιλαμβάνει αρκετούς λειτουργικούς φαινοτύπους μεταξύ των οποίων αυτοί που ονομάζονται N1 και N2 είναι αυτοί που χαρακτηρίζονται καλύτερα [63]. Τα ουδετερόφιλα N1 εμφανίζουν κυτταροτοξική δράση προς τα καρκινικά κύτταρα και θεωρούνται αντικαρκινικά κύτταρα, ενώ το υποσύνολο N2 έχει την ικανότητα του προγονικού όγκου λόγω της ανοσοκατασταλτικής του δράσης έναντι των Τ-κυττάρων [63,64]. Τα ουδετερόφιλα που υπάρχουν στα συκώτια NASH και στο μικροπεριβάλλον NASH-HCC παράγουν υψηλή ποσότητα TGF- 1 και αποκτούν έναν φαινότυπο N2-που ευνοεί την ανοσοεπιτήρηση που διαφεύγει από τον καρκίνο [65]. Επιπλέον, πρόσφατες μελέτες έχουν αποδείξει περαιτέρω ετερογένεια σε ουδετερόφιλα σχετιζόμενα με όγκους (TANs) που απομονώθηκαν από NASH-HCC, δείχνοντας ότι αυτά τα κύτταρα χαρακτηρίζονται ειδικά από υψηλή έκφραση του υποδοχέα χημειοκίνης CXCR2 και του μορίου προσκόλλησης κυττάρων καρκινοεμβρυονικού αντιγόνου 8 (CEAC6bAM8). ) [66]. Τα TAN στα NASH-HCC απελευθερώνουν επίσης NET που, μέσω της δέσμευσης του υποδοχέα τύπου Toll 4 (TLR4), μεσολαβούν στον επαναπρογραμματισμό των αρχικών CD4+ Τ-κυττάρων σε CD4+/FOXp{{ 43}} Tregs ικανά να εξουδετερώνουν τις λειτουργίες CD8+ T-cell [40] (Εικόνα 1). Αυτό αναδεικνύει τη διασταύρωση μεταξύ της έμφυτης και της προσαρμοστικής ανοσίας ως βασικός μεσολαβητής στη σχετιζόμενη με το NASH ογκογένεση, επισημαίνοντας την πιθανή χρήση του ως θεραπευτικού στόχου.

Η συμβολή των Τ-κυττάρων φυσικού δολοφόνου και φυσικού φονέα στο HCC που σχετίζεται με το NASH

Τα φυσικά φονικά κύτταρα (ΝΚ) είναι ένα ετερογενές συστατικό της έμφυτης ανοσίας και τόσο στους ποντικούς όσο και στους ανθρώπους αποτελούν ένα μεγάλο ποσοστό των ηπατικών λευκοκυττάρων [67,68]. Παρά το γεγονός ότι τα κύτταρα ΝΚ είναι άφθονα στο ήπαρ, μέχρι τώρα, η παθολογική τους επίπτωση στη NASH εξακολουθεί να είναι θέμα συζήτησης λόγω αμφιλεγόμενων αποτελεσμάτων [69]. Πρόσφατα, οι Wang et al. [70] καταδεικνύουν ότι το NASH συνοδεύεται από μια επέκταση ενεργοποιημένων κυττάρων ΝΚ που χαρακτηρίζεται από υψηλή έκφραση του υποδοχέα ενεργοποίησης φονέων NKG2D, του γρανζύμου Β και του INF- . Αυτά τα αποτελέσματα συνάδουν με τις παρατηρήσεις στην ανθρώπινη NASH που δείχνουν αυξημένα επίπεδα NKG2D σε περιφερειακά ΝΚ κύτταρα [71]. Η συμβολή των NK κυττάρων στο NASH επιβεβαιώνεται περαιτέρω από πειράματα που χρησιμοποιούν ποντίκια για τον μεταγραφικό παράγοντα Nfil3 (Nfil3−/−) που δεν έχουν συμβατικά κύτταρα NK (cNK) χωρίς να χάσουν το κλάσμα των κυττάρων ΝΚ (NK) που κατοικούν στο ήπαρ [72]. Σε σύγκριση με άγριου τύπου γέννα, τα ποντίκια Nfil3−/− παρουσιάζουν εξασθένηση των κύριων χαρακτηριστικών του NASH. Αντίθετα, τα ποντίκια με ανεπάρκεια NKp{13} που δεν έχουν κύτταρα cNK και LrNK δεν προστατεύονται από ηπατική βλάβη που προκαλείται από το NASH [73]. Συνολικά αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι τα κύτταρα cNK μπορεί να συμβάλλουν στην επιδείνωση της νόσου, ενώ τα κύτταρα LrNK μπορεί να έχουν προστατευτική δράση στο NASH. Μέχρι στιγμής, λίγα είναι γνωστά για τις επιπτώσεις των ΝΚ κυττάρων στο NASH-HCC λόγω του περιορισμένου αριθμού μελετών. Ωστόσο, δεδομένα από HCC ιικής αιτιολογίας έδειξαν πρόσφατα ότι τα κύτταρα cNK και LrNK μειώνονται στο μικροπεριβάλλον του όγκου [74]. Επιπλέον, και τα δύο υποσύνολα έχουν έναν απορυθμισμένο φαινότυπο που χαρακτηρίζεται από μια άφθονη έκφραση της ανοσοσφαιρίνης Τ-κυττάρων του υποδοχέα σημείου ελέγχου και της πρωτεΐνης 3 που περιέχει τον τομέα βλεννίνης (TIM-3) που καταστέλλει την έκκριση κυτοκίνης και την κυτταροτοξικότητα παρεμποδίζοντας την επιτήρηση όγκου με τη μεσολάβηση ΝΚ [74 ] (Φιγούρα 1).

Τα κύτταρα Natural Killer T (NKT) αντιπροσωπεύουν ένα συγκεκριμένο υποσύνολο Τ-λεμφοκυττάρων στη διεπαφή μεταξύ της έμφυτης και της προσαρμοστικής ανοσίας. Τα κύτταρα ΝΚΤ χαρακτηρίζονται από τη συνέκφραση του υποδοχέα των Τ-κυττάρων (TCR) και των υποδοχέων της επιφάνειας των κυττάρων ΝΚ (NK1.1 σε ποντίκια ή CD161/CD56 ανθρώπους) [75]. Η πλειονότητα των ηπατικών ΝΚΤ κυττάρων αποτελείται από τύπου Ι ή αμετάβλητο NKT (iNKT), που χρησιμοποιεί ένα αμετάβλητο TCR που κωδικοποιείται από το γονίδιο V, ενώ το υπόλοιπο 5% αντιπροσωπεύεται από κύτταρα ΝΚΤ τύπου II που βασίζονται αντ' αυτού στο ολιγοκλωνικό TCR ρεπερτόριο [75]. Τα κύτταρα ΝΚΤ αναγνωρίζουν τα λιπιδικά αντιγόνα που παρουσιάζονται από την πρωτεΐνη τύπου MHC κατηγορίας I CD1d και θεωρούνται βασικοί παίκτες στη μεσολάβηση των ανοσολογικών αποκρίσεων και στην επιτήρηση του όγκου [75]. Τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι τα κύτταρα ΝΚΤ επεκτείνονται στα ήπατα NASH και παίζουν κρίσιμο ρόλο στην παθογένεση της νόσου [75-77]. Πράγματι, η παρέμβαση στα κύτταρα ΝΚΤ βελτιώνει αποτελεσματικά τον παρεγχυματικό τραυματισμό, τη φλεγμονή και την ίνωση σε διαφορετικά πειραματικά μοντέλα NASH [76,78]. Ειδικότερα, η έλλειψη κυττάρων iNKT σε ποντικούς J 18−/− ή ο αποκλεισμός των κυττάρων iNKT με αγωνιστή υποδοχέα ρετινοϊκού οξέος-ταζαροτένη μειώνει τη διήθηση των CD{19}} Τ-κυττάρων στα ήπατα NASH [78], υποδηλώνοντας μια αυστηρή αλληλεπίδραση μεταξύ κυτταροτοξικών Τ-κυττάρων και κυττάρων iNKT στους μηχανισμούς που υποστηρίζουν τη στεατοηπατίτιδα. Η συνδυασμένη εξάντληση των CD8+ Τ-λεμφοκυττάρων και των κυττάρων ΝΚΤ εμποδίζει επίσης την ανάπτυξη HCC σε ποντίκια 2 m−/− που λαμβάνουν δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά με έλλειψη χολίνης [12]. Ένα τέτοιο αποτέλεσμα περιλαμβάνει την παραγωγή της κυτοκίνης LIGHT, επίσης γνωστή ως μέλος υπεροικογένειας παράγοντα νέκρωσης όγκου 14 (TNFSF14), και η ανεπάρκεια LIGHT εμπόδισε την ανάπτυξη HCC χωρίς να επηρεάσει τον αριθμό ή την κατάσταση ενεργοποίησης των CD{31}} Τ κυττάρων, αλλά μειώνοντας σημαντικά ενδοηπατική διήθηση κυττάρων ΝΚΤ [12].

Προσαρμοστική ανοσία στην εξέλιξη της NASH σε HCC: ο ρόλος των Β λεμφοκυττάρων

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, αυξανόμενα στοιχεία δείχνουν τη συμβολή της προσαρμοστικής ανοσίας στην υποστήριξη της λοβιακής φλεγμονής στο NASH. Σε αυτές τις ρυθμίσεις, η ενεργοποίηση των Β κυττάρων εμφανίζεται ως ένα πρώιμο συμβάν στο NASH [35,37], καθώς η έναρξη του πειραματικού NASH συνοδεύεται από σημαντική επέκταση του κλάσματος του CD43−/CD23+ B{{5 }}κύτταρα που συμβάλλουν στην ηπατική φλεγμονή παράγοντας προφλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως TNF- και IL-6. Η ενεργοποίηση των Β2-κυττάρων ενισχύεται από την ανοδική ρύθμιση της ηπατικής έκφρασης του παράγοντα ενεργοποίησης των Β-κυττάρων (BAFF) [35], μιας από τις κυτοκίνες που οδηγεί την επιβίωση και την ωρίμανση των Β-κυττάρων. Είναι ενδιαφέρον ότι τα κυκλοφορούντα επίπεδα του BAFF είναι υψηλότερα σε ασθενείς με NASH από ό,τι σε αυτούς με απλή στεάτωση και συσχετίζονται με τη σοβαρότητα της στεατοηπατίτιδας και της ίνωσης [79]. Όσον αφορά τον μηχανισμό που εμπλέκεται στην ενεργοποίηση των αποκρίσεων των Β-λεμφοκυττάρων στο NASH, πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν την ενεργοποίηση τόσο της πρωτογενούς απόκρισης 88 (MyD88) και του υποδοχέα Β-κυττάρων (BCR) ως απόκριση στη δυσβίωση του εντέρου. Πράγματι, η μεταμόσχευση μικροχλωρίδας κοπράνων από ασθενείς με NAFLD σε υγιή ποντίκια προκαλεί ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά της νόσου, συμπεριλαμβανομένου ενός αυξημένου αριθμού ενδοηπατικών Β-κυττάρων που εμφανίζουν μια προς τα πάνω ρυθμιζόμενη έκφραση αντιγονοπαρουσιαστικών και συνδιεγερτικών μορίων [37]. Πέρα από τη δυσβίωση του εντέρου, το οξειδωτικό στρες μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα άλλο σημαντικό έναυσμα για την ενεργοποίηση των Β-κυττάρων, καθώς σε ασθενείς με NASH ο επιπολασμός των ενδοηπατικών συσσωματωμάτων Β/Τ κυττάρων σχετίζεται με υψηλότερο επίπεδο κυκλοφορούντων IgG έναντι επιτόπων που προέρχονται από οξειδωτικό στρες (OSEs) [35 ]. Επιπλέον, η υποδόρια ανοσοποίηση με OSEs επιδεινώνει το πειραματικό NASH προάγοντας μια σημαντική χυμική αντιδραστικότητα μαζί με μια επέκταση των βοηθητικών κυττάρων Τ που παράγουν IFN{- -CD4+ [80]. Σύμφωνα με αυτό, το μικροπεριβάλλον NASH αυξάνει την ικανότητα παρουσίασης αντιγόνου των Β2-κυττάρων διεγείροντας την έκφραση των κύριων συμπλεγμάτων ιστοσυμβατότητας I (MHCI) και II (MHCII) και του CD{31}} συνδιεγερτικού μορίου [ 37]. Επιπλέον, in vitro, τα ενδοηπατικά Β-κύτταρα επηρεάζουν άμεσα τις λειτουργίες των βοηθητικών κυττάρων CD{34}} (Th) προάγοντας την ενεργοποίηση Th1 [81]. Ένα τέτοιο αποτέλεσμα προκαλείται από ενδοηπατικά, αλλά όχι σπληνικά Β-κύτταρα, υποδηλώνοντας την παρουσία ενός ιδιότυπου φαινοτύπου Β-κυττάρων που διαφοροποιείται τοπικά χωρίς συστηματική συμμετοχή [37]. Μια διασταύρωση μεταξύ Β- και Τ-κυττάρων υποστηρίζεται περαιτέρω από δεδομένα που ελήφθησαν σε ποντίκια που δεν έχουν Β-κύτταρα ή διαθέτουν λειτουργικά ελαττωματικά Β-κύτταρα τα οποία δείχνουν πιο ήπια ηπατική βλάβη και χαμηλότερη ηπατική στρατολόγηση Th1-ενεργοποιημένου INF{{{ 46}}CD4+ Τ-κύτταρα σε σύγκριση με ποντίκια ελέγχου [35,37]. Επιπλέον, στα ήπατα NASH τα Β-κύτταρα εκφράζουν προ-ινωτικά γονίδια όπως το TGF- 1 και το Timp{-2, επιβεβαιώνοντας τα ήδη διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με το ρόλο των Β-κυττάρων στην ουλοποίηση των ιστών [82-84]. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς με NASH συχνά εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα IgA στην κυκλοφορία, τα οποία συσχετίζονται θετικά με τη βαθμολογία ίνωσης [85]. Προς το παρόν η προέλευση αυτών των IgA είναι άγνωστη. Ωστόσο, τα πλασματοκύτταρα που παράγουν IgA είναι ανιχνεύσιμα στο συκώτι ποντικών που φέρουν την ειδική για ηπατοκύτταρα ανεπάρκεια για την πρωτεϊνική φωσφατάση Τυροσίνης (TCPTP) (AlbCrePtpn2fl/fl) που αναπτύσσουν εκτεταμένο NASH όταν τρέφονται με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά [{{63 }}].

Εκτός από το ρόλο τους στην προαγωγή της χρόνιας φλεγμονής και της ινογένεσης, τα Β-κύτταρα εμφανίζουν επίσης μια προκαρκινογόνο δράση [84]. Πράγματι, η ποσότητα των ηπατικών διηθητών Β-κυττάρων σε ασθενείς που φέρουν HCC συσχετίζεται με την επιθετικότητα του όγκου και τη μικρότερη επιβίωση χωρίς νόσο [84]. Η αλληλουχία μονοκυττάρου-RNA (scRNA-seq) αποκαλύπτει επίσης ότι η μήτρα HCC είναι εμπλουτισμένη με πλασματοκύτταρα σε σύγκριση με τον ηπατικό ιστό κιρρωτικών ή υγιών δοτών [87], ενώ οι ασθενείς με HCC με χαμηλότερο ποσοστό ηπατικών πλασματοκυττάρων εμφανίζουν υψηλότερο ποσοστό επιβίωσης [87]. Ο Shalapour και οι συνεργάτες του ανέφεραν πρόσφατα ότι τα κύτταρα πλάσματος IgA+ που σχετίζονται με HCC που προέρχεται από NASH έχουν ανοσοκατασταλτικό φαινότυπο που χαρακτηρίζεται από την έκφραση του PD-L1 και της IL{16}} και ότι αναστέλλουν την ενεργοποίηση των CD{17}} Τ-κυττάρων [ 86]. Μαζί με αυτό, η ανεπάρκεια IgA αποκαθιστά την ικανότητα των CD8+ Τ-κυττάρων να εξουδετερώνουν την ανάπτυξη του όγκου [87]. Συνολικά, αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν την πιθανότητα ότι η διαφοροποίηση των Β-κυττάρων σε πλασματοκύτταρα που εκκρίνουν IgA μπορεί να έχει έναν αιτιολογικό ρόλο στην ανάπτυξη HCC που σχετίζεται με το NASH (Εικόνα 1).

cistanche tubulosa - Αντιφλεγμονώδες

Προσαρμοστική ανοσία στην εξέλιξη της NASH σε HCC: ο ρόλος των Τ-κυττάρων

Η πιθανή επίπτωση των Τ-κυττάρων στο NASH έχει προταθεί από τον υψηλό επιπολασμό των Τ-κυττάρων Th1 CD{3}} που παράγουν IFN τόσο σε παιδιατρικούς όσο και σε ενήλικες ασθενείς με NASH [88,89]. Επιπλέον, τα ποντίκια με ανεπάρκεια INF- -που εκτέθηκαν σε στεατογόνο δίαιτα είναι λιγότερο επιρρεπή να αναπτύξουν εκτεταμένη ηπατική βλάβη σε σύγκριση με τα αντίστοιχα άγριου τύπου [90]. Ομοίως, η εκλεκτική εξάντληση των CD{10}} Τ-κυττάρων βελτίωσε την ηπατοκυτταρική βλάβη μειώνοντας την έκφραση της IFN- μαζί με κλασικά-ενεργοποιημένους δείκτες μακροφάγων σε ποντικούς NASH ανοσοποιημένους με OSE [80]. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώνονται περαιτέρω από δεδομένα που ελήφθησαν σε εξανθρωπισμένα ποντίκια που έχουν εμβολιαστεί με ένα λειτουργικό ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα στο οποίο η ανάπτυξη NASH συνοδεύεται από επέκταση των CD{16}} Τ-κυττάρων που εντοπίζονται στις ινωτικές περιοχές και από αυξημένη παραγωγή INF- και IL-17Α. Αξίζει να σημειωθεί ότι στα ίδια ποντίκια, η εξάντληση των CD{20}} Τ-κυττάρων μειώνει τη σχετιζόμενη με το NASH διήθηση των ανοσοκυττάρων, την ίνωση και την υπερπαραγωγή φλεγμονωδών μεσολαβητών [91]. Αυτές οι τελευταίες παρατηρήσεις θα υπονοούσαν επίσης μια πιθανή συνεισφορά των Th17 CD4+ Τ-κυττάρων που χαρακτηρίζονται από την έκκριση IL{-17A. Αν και αρκετές μελέτες έχουν υποστηρίξει την εμπλοκή των κυττάρων Th17 στην παθογένεση του NASH, η συνολική εικόνα παραμένει μπερδεμένη [92-96]. Πρόσφατα, μια ανάλυση αλληλουχίας RNA μονοκυττάρου (scRNA-seq) εντόπισε ένα ειδικό για το NASH υποσύνολο ηπατικών κυττάρων Th17 που ονομάζεται ihTh17 [97]. Αυτά τα κύτταρα χαρακτηρίζονται από υψηλή έκφραση του CXC Motif Chemokine Receptor 3 (CXCR3) και από την έκκριση μεγάλων ποσοτήτων φλεγμονωδών μεσολαβητών [97]. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ηπατική συσσώρευση του ihTh17 συσχετίζεται με την έκταση της ηπατοκυτταρικής βλάβης τόσο στο πειραματικό όσο και στο ανθρώπινο NASH [97], ενώ η θετική μεταφορά των κυττάρων ihTh17 προκαλεί ηπατική βλάβη σε ανοσοκατεσταλμένα ποντίκια Rag2−/− που λαμβάνουν δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά που κανονικά ακολουθούν προστατεύεται από το NASH [98]. Επιπλέον, τα κύτταρα Th17 διαδραματίζουν επίσης άμεσο ρόλο στην ηπατική ινογένεση καθώς μπορούν να ευνοήσουν την ενεργοποίηση ηπατικών αστερικών κυττάρων (HSC) αφού, μετά τη διέγερση με IL-17A, τα HSCs ανταποκρίνονται περισσότερο στον μετασχηματιστικό αυξητικό παράγοντα- (TGF- ) , αποκτώντας αυξημένη ικανότητα παραγωγής ινών κολλαγόνου [99]. Εκτός από τα CD4+ Τ-κύτταρα, αυξανόμενα στοιχεία επισημαίνουν τον παθογενετικό ρόλο των κυτταροτοξικών CD8+ Τ-κυττάρων στο NASH. Αυτά τα κύτταρα είναι αυξημένα τόσο στο ήπαρ NAFLD/NASH του ανθρώπου όσο και στο ήπαρ ποντικού [12,80,100,101], ιδιαίτερα σε ενήλικες ασθενείς με NASH που εμφανίζουν βαθμολογία ίνωσης μεγαλύτερη ή ίση με 2, υποδηλώνοντας πιθανή εμπλοκή στην ηπατική ινογένεση [102]. Οι παθολογικές επιπτώσεις των CD8+ Τ-κυττάρων στο NASH επιβεβαιώνονται περαιτέρω από την παρατήρηση ότι τα ποντίκια με εξασθενημένη ενεργοποίηση των CD8+ Τ-κυττάρων αναπτύσσουν λιγότερη στεάτωση και ίνωση σε σύγκριση με τους συγγενείς ελέγχου [103]. Ομοίως, η εξάντληση των CD8+ Τ-κυττάρων βελτιώνει τη φλεγμονή των λοβίων και την ίνωση μειώνοντας το κλάσμα των στρατολογημένων μακροφάγων και των ενεργοποιημένων HSC [12,101,104]. Αυτές οι πειραματικές παρατηρήσεις μπορούν εύκολα να εξηγηθούν λαμβάνοντας υπόψη ότι τα στρατολογημένα από το ήπαρ CD8+ Τ-κύτταρα εμφανίζουν έναν ενεργοποιημένο φαινότυπο που χαρακτηρίζεται από αυξημένη έκφραση προφλεγμονωδών μεσολαβητών [12,105]. Σημειωτέον, η ηπατική στρατολόγηση και ενεργοποίηση των CD8+ Τ-κυττάρων φαίνεται να σχετίζεται στενά με τη σηματοδότηση ιντερφερόνης τύπου Ι, καθώς τα χιμαιρικά ποντίκια που δεν έχουν υπομονάδα υποδοχέα ιντερφερόνης 1 (INF -R1) στα CD8+ T-κύτταρα δείχνουν χαμηλότερη ηπατική στρατολόγηση CD8+ Τ-κυττάρων. [105]. Πρόσφατα, οι Dudek et al. [100] έχουν χαρακτηρίσει CD8+ Τ-κύτταρα που σχετίζονται με NASH που δείχνουν ότι αυτά τα κύτταρα διαθέτουν υποδοχέα χημειοκίνης μοτίβο CXC (CXCR6), μόρια τελεστές και την προγραμματισμένη πρωτεΐνη κυτταρικού θανάτου 1 (PD{100}}), αυτό Το τελευταίο υποδηλώνει έναν ενεργοποιημένο/εξαντλημένο φαινότυπο. Αξίζει να σημειωθεί ότι αυτοί οι συγγραφείς έχουν επίσης αναφέρει ότι τα Τ κύτταρα CXCR6+/PD1+/CD8+ έχουν «αυτο-επιθετική» συμπεριφορά και, κατά την έκθεση σε μεταβολικά ερεθίσματα όπως οξικό και εξωκυτταρικό Το ATP, σκοτώνει τα ηπατοκύτταρα με τρόπο ανεξάρτητο από αντιγόνο. Συνολικά, αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν έναν κρίσιμο ρόλο των CD{106}} Τ-κυττάρων στη διαιώνιση της ηπατικής βλάβης στο NASH που οδηγεί σε ουλές ιστών. Ωστόσο, πρόσφατα προτάθηκε ότι τα κύτταρα CD{109}} T (CD8+ Trm) μνήμης μόνιμης ιστού διαδραματίζουν ρόλο στον έλεγχο της ηπατικής ίνωσης κατά την επίλυση του πειραματικού NASH. Αυτή η επίδραση εξαρτάται από την κυτταροτοξική δραστηριότητα των CD{111}} Trm κυττάρων έναντι των HSC. Πράγματι, τα κύτταρα CD{112}} Trm προσελκύουν τα HSCs με τρόπο εξαρτώμενο από το CCR{{113} και διεγείρουν τον θάνατό τους μέσω της οδού Fas/Fas-συνδέτη [106]. Αυτές οι παρατηρήσεις υποστηρίζονται περαιτέρω από δεδομένα που λαμβάνονται σε ανθρώπους, όπου η συσσώρευση των κυττάρων CD{116}} Trm στο ήπαρ είναι παράλληλη με τη σοβαρότητα της νόσου, υποδηλώνοντας έναν πιθανό ρόλο αυτών των κυττάρων στη ρύθμιση της εξέλιξης της NASH [106]. Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα αποτελέσματα, το σενάριο φαίνεται πιο περίπλοκο από την απλή εμπλοκή των CD{118}} Τ-κυττάρων στην υποστήριξη της εξέλιξης της νόσου. Ως εκ τούτου, περαιτέρω έρευνες πρέπει να ορίσουν τον ακριβή ρόλο των διακριτών υποσυνόλων Τ-λεμφοκυττάρων CD8+ στα διάφορα στάδια της νόσου.

Παράλληλα με τις έννοιες που εμπλέκουν τα Τ-λεμφοκύτταρα στην παθογένεση της NASH, αυξανόμενα στοιχεία δείχνουν την πιθανή εμπλοκή τους στη διαδικασία που οδηγεί στην ανάπτυξη HCC. Σε αυτό το πλαίσιο, η πολυδιάστατη ανάλυση κυτταρομετρίας ροής ανθρώπινων λεμφοκυττάρων που διεισδύουν σε HCC αποκαλύπτει έναν εμπλουτισμό των CD{2}} Τ-κυττάρων [107] που περιλαμβάνουν μη συμβατικά ενεργοποιημένα κύτταρα που εκφράζουν και τους δύο δείκτες ενεργοποίησης, όπως το επαγόμενο συν-διεγερτικό μόριο (ICOS ), και ανασταλτικούς υποδοχείς όπως ο ανοσοϋποδοχέας Τ-κυττάρων με περιοχές Ig και ITIM (TIGIT) και PD-1. Είναι ενδιαφέρον ότι αυτά τα κύτταρα δεν παράγουν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες κατά τη διέγερση ex vivo, αλλά χαρακτηρίζονται από την έκφραση του μεταγραφικού παράγοντα Foxp3 και του δείκτη πολλαπλασιασμού Ki67, υποδεικνύοντας ότι η ανάπτυξη HCC σχετίζεται με την επέκταση των τοπικά πολλαπλασιαζόμενων ρυθμιστικών Τ-κυττάρων. Tregs) [107] (Εικόνα 1). Αυτά τα αποτελέσματα συνάδουν με την ιδέα ότι τα προκακοήθη στάδια της NASH σχετίζονται με προοδευτική ηπατική συσσώρευση CD4+/Foxp3+ Tregs [40]. Τα Tregs αντιπροσωπεύουν ένα ανοσοκατασταλτικό υποσύνολο CD4+ Τ-κυττάρων που εξουδετερώνουν ειδικά τις λειτουργίες των Τ-κυττάρων, συμβάλλοντας έτσι στην απώλεια της ανοσοεπιτήρησης του καρκίνου [108,109] (Εικόνα 1). Κατά συνέπεια, η εξάντληση του Treg σε ένα πειραματικό μοντέλο HCC που σχετίζεται με το NASH περιορίζει σημαντικά την επιβάρυνση του όγκου αυξάνοντας την ηπατική αφθονία των Τ-κυττάρων CD{- -που παράγουν INF4+ και CD{8+ [40]. Εκτός από το Tregs, πρόσφατα στοιχεία υποδεικνύουν ένα ρόλο για τα Th17 T-κύτταρα στην ανάπτυξη HCC που σχετίζεται με NASH, καθώς η φαρμακολογική καταστολή της διαφοροποίησης των κυττάρων Th17 απέτρεψε το HCC σε ποντικούς NASH [13]. Είναι ενδιαφέρον ότι παρόμοια αποτελέσματα έχουν ληφθεί επίσης με την παρέμβαση στη σηματοδότηση IL-17A [13], υποδεικνύοντας έναν πιθανό θεραπευτικό στόχο για την πρόληψη του HCC που σχετίζεται με το NASH. Αυτές οι δράσεις των κυττάρων CD4+ Tregs και Th17 έρχονται σε αντίθεση με τα δεδομένα που δείχνουν ότι η εκλεκτική μείωση των Τ-κυττάρων CD{39}} επιταχύνει την ανάπτυξη HCC όταν προκαλείται NASH σε ποντικούς με ειδική για ηπατοκύτταρα υπερέκφραση του Myc [110]. Σε αυτά τα ζώα, η απώλεια CD4+ Τ-κυττάρων προκύπτει από μιτοχονδριακό οξειδωτικό στρες ως συνέπεια διαταραχής του μεταβολισμού των λιπιδίων [110]. Προς το παρόν, δεν είναι σαφές πώς αυτά τα δεδομένα σχετίζονται με την επέκταση των CD{47}} Τ-κυττάρων που παρατηρείται σε πολλά διαφορετικά μοντέλα NASH [33] και πώς η εξάντληση των CD4+ Τ-κυττάρων μπορεί να ευνοήσει την ανάπτυξη του όγκου. Έχουν ληφθεί περαιτέρω αντικρουόμενα δεδομένα σχετικά με τον ρόλο των κυτταροτοξικών CD8+ Τ-λεμφοκυττάρων στο HCC που σχετίζεται με το NASH. Σε πολλά πειραματικά συστήματα η εξάντληση των CD8+ Τ-κυττάρων περιορίζει τη συχνότητα εμφάνισης όγκων [41]. Ωστόσο, η κατάλυση των Τ-κυττάρων CD{58}} προάγει το HCC όταν τα διαγονιδιακά ποντίκια που εκφράζουν υπερβολικά τον ενεργοποιητή πλασμινογόνου ουροκινάσης (uPA) τρέφονται με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά [86]. Αυτές οι αποκλίσεις μπορεί να οφείλονται σε διαφορές στις πειραματικές ρυθμίσεις καθώς και στον διπλό ρόλο που παίζουν αυτά τα κύτταρα στην υποστήριξη της φλεγμονής καθώς και στον έλεγχο της ανάπτυξης καρκινικών κυττάρων. [111]. Μια πρόσφατη αναφορά από τον Pfister και τους συνεργάτες του [41] ρίχνει λίγο φως σε αυτές τις ασυνέπειες δείχνοντας ότι η εξάντληση των CD8+ Τ-κυττάρων μετά την έναρξη της NASH, αλλά πριν από την ανάπτυξη του HCC, μειώνει αποτελεσματικά τη συχνότητα HCC σε ποντίκια. Η χαρτογράφηση ενός κυττάρου των CD8+ Τ-κυττάρων έχει δείξει ότι εκφράζουν δείκτες ενεργοποίησης/εξάντλησης και υψηλά επίπεδα του ανοσοτροποποιητικού μορίου PD-1. Παραδόξως, παρά τον υψηλό επιπολασμό των CD8+/PD-1+ Τ-κυττάρων σε HCC που προκαλούνται από NASH, αυτοί οι όγκοι δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία αντι-PD-1, η οποία αντ' αυτού προάγει μια πρώιμη έναρξη HCC . Παρόμοια συμπεριφορά είναι επίσης εμφανής με την πρόκληση HCC σε φόντο NASH σε ποντίκια με ανεπάρκεια PD [41]. Αυτές οι παρατηρήσεις έρχονται σε αντίθεση με προηγούμενες αναφορές που δείχνουν την αποτελεσματικότητα των αντι-PD-1 παραγόντων στην προώθηση της υποχώρησης του όγκου σε μοντέλα HCC που δεν είναι NAFLD [112] και υποδηλώνουν την πιθανότητα ότι σε HCC προερχόμενα από NASH CD8+ /PD-1+ Τα Τ-κύτταρα δεν έχουν λειτουργίες ανοσολογικής επιτήρησης και έχουν αντίθετα μια καταστροφική δράση των ιστών, η οποία εξουδετερώνεται εν μέρει από τη σηματοδότηση PD-1, εξηγώντας έτσι τις δυσμενείς επιδράσεις της αντι-PD{{92} } παράγοντες για την ανάπτυξη όγκου [41] (Εικόνα 1). Είναι ενδιαφέρον ότι τα Τ-κύτταρα CD{8+/PD-1+ με προφίλ γονιδιακής έκφρασης συγκρίσιμο με αυτό που παρατηρείται στο NASH τρωκτικών είναι επίσης ανιχνεύσιμα σε ανθρώπινα ήπατα NAFLD/NASH, υποδηλώνοντας την πιθανότητα η στεάτωση/στεατοηπατίτιδα του ήπατος να ενεργοποιεί ειδικά το CD{ {98}}/PD-1+ Τ-κύτταρα με τρόπο που ευνοεί την εξέλιξη της νόσου και περιορίζει την ανταπόκριση στην ανοσοθεραπεία HCC [41] (Εικόνα 1). Αυτές οι παρατηρήσεις συνάδουν με δύο πρόσφατες μετα-αναλύσεις που εξετάζουν έντεκα κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ που περιλαμβάνουν περισσότερους από 5.700 ασθενείς με προχωρημένο HCC, οι οποίες δείχνουν ότι τα οφέλη της ανοσοθεραπείας που στοχεύει την PD{106}} ή την PDL-1 εμφανίζονται κυρίως σε ασθενείς με HCC ιογενούς προέλευσης, ενώ η ίδια θεραπεία είναι αναποτελεσματική σε ασθενείς με HCC που σχετίζονται με NAFLD [41,113]. Μαζί με αυτή την άποψη, ο Leslie και οι συνεργάτες του ανέφεραν πρόσφατα ότι ο ανταγωνισμός του CXCR2 σε ουδετερόφιλα ευαισθητοποιεί τα ποντίκια που φιλοξενούν NASH-HCC στην ανοσοθεραπεία αντι-PD{114}}, μειώνοντας το φορτίο του όγκου και αυξάνοντας το ποσοστό επιβίωσης [66]. Ένα τέτοιο αποτέλεσμα φαίνεται να σχετίζεται με τον επαναπρογραμματισμό των κοκκιοκυττάρων όγκου προς τον προφλεγμονώδη φαινότυπο που συνοδεύεται από αυξημένη ενεργοποίηση XCR1+συμβατικών δενδριτικών κυττάρων τύπου 1 (cDC1) και CD{120}} Τ κυττάρων [66]. Είτε επιβεβαιωθεί σε ανθρώπους, η συνδυασμένη χρήση αναστολέων CXCR2/PD-1 μπορεί να αντιπροσωπεύει μια επιτυχημένη στρατηγική για τη βελτίωση της θεραπείας HCC που σχετίζεται με το NASH με την αποκατάσταση της ανοσοεπιτήρησης του καρκίνου. Ωστόσο, απαιτούνται επειγόντως πρόσθετες μελέτες που χρησιμοποιούν μια πιο ειδική διαστρωμάτωση ασθενών για την αιτιολογία NAFLD/NASH για τον καλύτερο χαρακτηρισμό των παραγόντων που συμβάλλουν στην κακή ανταπόκριση στις τρέχουσες θεραπείες σε αυτά τα άτομα.

Εικόνα 2. Συμβολή της χρόνιας φλεγμονής, των μεταβολικών ανισορροπιών και της υποξίας στην αναμόρφωση του ανοσοποιητικού τοπίου στο HCC που σχετίζεται με το NASH

Η μετάβαση από το NASH στο HCC είναι μια πολύπλοκη διαδικασία που περιλαμβάνει πολλούς παράγοντες όπως λιποτοξικότητα, οξειδωτικό στρες, μεταβολικές ανισορροπίες λόγω δυσβίωσης του εντέρου, χρόνιο τραυματισμό και υποξία που με τη σειρά τους διεγείρουν τη χρόνια φλεγμονή που προκαλεί ουλές στους ιστούς και την ανάπτυξη HCC. Η χρόνια φλεγμονή, η υποξία και οι μεταβολικές ανισορροπίες προκαλούν επίσης έναν βαθύ επαναπρογραμματισμό του ανοσοποιητικού συστήματος που έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της αντικαρκινικής του δράσης, οδηγώντας έτσι σε ένα επιρρεπές σε καρκίνο μικροπεριβάλλον στο οποίο τα κακοήθη κύτταρα μπορούν να πολλαπλασιαστούν ανενόχλητα.

Φυτό κινέζικου βότανο cistanche-Antitor

Ανοσοτροποποιητικοί μηχανισμοί που υποκρύπτουν HCC που σχετίζεται με NASH

Τα δεδομένα που προέκυψαν από πρόσφατες μελέτες που διερευνούν τον ρόλο των φλεγμονωδών και των ανοσοκυττάρων στις διαδικασίες που οδηγούν στην εξέλιξη NAFLD/NASH σε HCC έχουν αποδείξει ότι οι μεταβολικές διαταραχές που σχετίζονται με την εξέλιξη της νόσου όχι μόνο προάγουν τη φλεγμονή του ήπατος αλλά μπορούν επίσης να επηρεάσουν συγκεκριμένα την ικανότητα του ανοσοποιητικό σύστημα για την αντιμετώπιση της ανάπτυξης καρκινικών κυττάρων. Πράγματι, τα συκώτια NASH αντιπροσωπεύουν ένα μοναδικό βιολογικό μικροπεριβάλλον στο οποίο η συνύπαρξη μεταβολικών διαταραχών μαζί με χρόνια φλεγμονή καθορίζει έναν σημαντικό επαναπρογραμματισμό του ανοσοποιητικού συστήματος [114] (Εικόνα 2). Σε αυτό το πλαίσιο, η χρόνια ενεργοποίηση των ανοσοκυττάρων διεγείρει την απόκτηση ενός αντιφλεγμονώδους και/ή εξαντλημένου φαινοτύπου που οδηγεί σε απώλεια της ανοσολογικής επιτήρησης και ανάπτυξη καρκίνου [114,115] (Εικόνα 2). Για παράδειγμα, σε ασθενείς με HCC που σχετίζεται με NASH ο επιπολασμός του CD4+ και του CD8+ που εκφράζει τον ανασταλτικό υποδοχέα Κυτταροτοξικό Τ-λεμφοκυτταρικό Αντιγόνο 4 (CTLA-4; CD152) είναι υψηλότερος σε σύγκριση με όσους πάσχουν από HCC που σχετίζεται με ιούς [116]. Συγκεκριμένα, η παρουσία Τ-λεμφοκυττάρων CTLA{-4+/CD8+ συσχετίζεται θετικά με την αναλογία παλμιτολεϊκού οξέος ορού (C16:1n7) προς παλμιτικό (C16:0), ενώ in vitro CD{ {22}} Η έκθεση των Τ-κυττάρων στο παλμιτικό οξύ ενισχύει σημαντικά το κλάσμα των κυττάρων που εκφράζουν CTLA-4 [116]. Τα CD{26}} Τ κύτταρα από το NASH-HCC εμφανίζουν επίσης βλάβη πολλαπλών μεταβολικών οδών όπως η γλυκόλυση, η λιπαρή οξείδωση και η μιτοχονδριακή αναπνοή. Τέτοιες μεταβολικές διαταραχές έχουν ως αποτέλεσμα τη μεταβολή της κινητικότητας των κυττάρων που τελικά οδηγεί στην απώλεια της ικανότητας κατά του όγκου [117]. Αξίζει να σημειωθεί ότι η συμπλήρωση μετφορμίνης αποκαθιστά τις λειτουργικές ιδιότητες των CD{30}} Τ κυττάρων δρώντας στον κυτταρικό μεταβολισμό της ενέργειας [117,118]. Μεταξύ των μεταβολικών ανισορροπιών που εμφανίζονται στο NASH, ο ανώμαλος μεταβολισμός της χοληστερόλης αντιπροσωπεύει ένα τυπικό χαρακτηριστικό με σοβαρές συνέπειες για την εξέλιξη της νόσου. Σε μια πρόσφατη μελέτη, οι Tang et al. [119] ανέφερε ότι η συσσώρευση χοληστερόλης εντός των κυττάρων ΝΚΤ επάγει την υπεροξείδωση των λιπιδίων που οδηγεί στη λειτουργική τους εξασθένηση και ευνοεί την ανάπτυξη ορθοτοπικού όγκου σε παχύσαρκα ποντίκια. Στις ίδιες ρυθμίσεις, οι κυτταρολυτικές λειτουργίες των ηπατικών ΝΚΤ κυττάρων αποκαθίστανται με θεραπεία ποντικών με στατίνες για την ομαλοποίηση των επιπέδων χοληστερόλης στο πλάσμα [120]. Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η υπερβολική πρόσληψη χοληστερόλης μπορεί να ευνοήσει την ανοσολογική διαφυγή του καρκίνου επηρεάζοντας τις λειτουργίες NKT κατά την εξέλιξη της NASH (Εικόνα 2). Ως εκ τούτου, οι στρατηγικές που είναι αφιερωμένες στη βελτίωση των ανοσοαποκρίσεων που προκαλούνται από κύτταρα ΝΚΤ μπορεί να αντιπροσωπεύουν μια πιθανή θεραπευτική προσέγγιση για τον έλεγχο της ανάπτυξης HCC στο NASH. Η συσσώρευση χοληστερόλης ευνοεί επίσης τη διαφοροποίηση των δυσλειτουργικών επανορθωτικών μακροφάγων που επιμένει ακόμη και μετά τον περιορισμό της χοληστερόλης [121]. Οι μεταβολικοί παράγοντες σε συνδυασμό με τη χρόνια διέγερση αντιγόνου επηρεάζουν επίσης τα Τ-κύτταρα ευνοώντας την ηπατική συσσώρευση των CD{39}} και CD{40}} Τ-κυττάρων που εκφράζουν την πρωτεΐνη κουτιού ομάδας υψηλής κινητικότητας που σχετίζεται με την επιλογή θυμοκυττάρων. πυρηνικός παράγοντας που οδηγεί στην απόκτηση ενός εξαντλημένου φαινοτύπου. Συγκεκριμένα, η έκφραση TOX σε τελεστικά Τ-κύτταρα προάγει την προς τα πάνω ρύθμιση ανασταλτικών υποδοχέων όπως η PD-1 [115]. Ταυτόχρονα, το NASH προάγει τον ηπατικό εμπλουτισμό μακροφάγων που σχετίζονται με όγκους (TAMs) που εμφανίζουν υψηλή έκφραση του PD-L1 που δεσμεύοντας στο PD-1 στα τελεστικά Τ κύτταρα μετατρέπει ανοσοκατασταλτικά σήματα [122] (Εικόνα 2). Εκτός από τις επιδράσεις στα λεμφοκύτταρα, το ηπατικό περιβάλλον NASH έχει προταθεί για να ευνοήσει τη στρατολόγηση κατασταλτικών κυττάρων που προέρχονται από μυελοειδή (MDSCs) [123]. Τα MDSC είναι ένας ετερογενής πληθυσμός ανώριμων μυελοειδών κυττάρων που εμφανίζουν μεταβλητή κατάσταση διαφοροποίησης. Τα MDSC αποτελούνται από δύο κύριους υποπληθυσμούς γνωστούς ως μονοκυτταρικά-MDSCs (M-MDSCs) και κοκκιοκυττάρους ή πολυμορφοπυρηνικά MDSCs (PMN-MDSCs). Τα M-MDSC μοιράζονται κοινά φαινοτυπικά χαρακτηριστικά με τα μονοκύτταρα ενώ τα PMN-MDSC με τα ουδετερόφιλα [124]. Ανεξάρτητα από την υποκατηγο διοξυγενάση 1 (IDO1), TGF, IL-10 και ROS [124]. Επιπλέον, με την έκκριση αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), προκινετίνης 2 (Prok2) και μεταλλοπρωτεϊνάσης μήτρας 9 (MMP9) τα MDSC προωθούν την αναδιαμόρφωση και την αγγειογένεση των ιστών, διατηρώντας έτσι την ανάπτυξη του όγκου. Είναι ενδιαφέρον ότι τα MDSC αυξάνονται στα ήπατα NASH καθώς και στο NASH-HCC [123,125] καθώς η χαμηλής ποιότητας φλεγμονή και οι μεταβολικές διαταραχές διεγείρουν την ενεργοποίηση της κινάσης που σχετίζεται με τον κυτταρικό κύκλο (CCRK)/στόχου θηλαστικών του συμπλέγματος ραπαμυκίνης 1 (mTORC1). που ενισχύει τη στρατολόγηση των MDSC (Εικόνα 1). Τέλος, ο χρόνιος τραυματισμός ιστού στο NASH συνδέεται στενά με μια βαθιά αναδιαμόρφωση της εξωκυττάριας μήτρας με αποτέλεσμα ηπατική ίνωση και κίρρωση που είναι γόνιμο έδαφος για την ανάπτυξη καρκίνου [16]. Σε αυτή τη σύνθετη διαδικασία, εμπλέκονται πολλοί παράγοντες και, μεταξύ αυτών, ο TGF- 1 που διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο υποστηρίζοντας τις ουλές των ιστών αλλά έχει επίσης μια ισχυρή ανοσοτροποποιητική δράση [126]. Σε αυτή την προοπτική, ο TGF- 1 διεγείρει λειτουργικές αλλαγές στα ουδετερόφιλα που αποκτούν ανοσοκατασταλτικό φαινότυπο [65] και μπορεί να προάγει τη διαφοροποίηση Treg [40] (Εικόνα 2). Ως αποτέλεσμα, η επέκταση του Treg εντός των όγκων αναστέλλει τη λειτουργική δραστηριότητα των τελεστών Τ-κυττάρων [40]. Ο TGF- 1 ευνοεί επίσης τη μετάβαση των μακροφάγων προς έναν αντιφλεγμονώδη φαινότυπο που χαρακτηρίζει τα μακροφάγα που σχετίζονται με όγκους (TAMs) [126]. Τέλος, ο TGF- 1 συμβάλλει στην ισοτυπική αλλαγή των Β-λεμφοκυττάρων από κύτταρα που παράγουν IgM- σε κύτταρα IgA που, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, χαρακτηρίζονται από ανοσορυθμιστική δραστηριότητα [86,127]. Τα κύτταρα πλάσματος{100}}που παράγουν IgA εκφράζουν ανασταλτικά μόρια όπως το PDL{101}} και εκκρίνουν IL{102}}, μια ισχυρή αντιφλεγμονώδη κυτοκίνη που αναστέλλει ισχυρά τη λειτουργία των κυτταροτοξικών CD{104}} Τ κυττάρων [128 ], μειώνοντας έτσι την παρακολούθηση του ανοσοποιητικού καρκίνου στο HCC που σχετίζεται με το NASH [86] (Εικόνα 2). Συνολικά, αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν έντονα ότι λόγω μεταβολικών διαταραχών που χαρακτηρίζουν την εξέλιξη του NAFLD/NASH, οι ανοσο/φλεγμονώδεις αντιδράσεις που σχετίζονται με την ανάπτυξη HCC ενδέχεται να διαφέρουν πολύ από αυτές που υπάρχουν στο HCC άλλων αιτιολογιών, εξηγώντας πιθανώς τις κλινικές ιδιαιτερότητες αυτών των συγκεκριμένων όγκων.

Παράγοντες που επάγονται από υποξία (HIFs) και φλεγμονώδες μικροπεριβάλλον HCC που σχετίζεται με το NASH

Οι προηγούμενες ενότητες περιέγραψαν την πολυπλοκότητα των παραγόντων που επηρεάζουν την ηπατική φλεγμονή κατά τη διάρκεια της καρκινογένεσης που σχετίζεται με το NASH. Ένα επιπλέον ζήτημα αντιπροσωπεύεται από τον ρόλο που διαδραματίζει στην εξέλιξη της NASH και στην ανάπτυξη του HCC η ηπατική υποξία και οι επαγόμενοι από την υποξία παράγοντες (HIFs) [129-135] (Εικόνα 2). Τα HIF είναι μια ομάδα εξελικτικών συντηρημένων ετεροδιμερών παραγόντων μεταγραφής, μέλη της βασικής οικογένειας helix-loop-helix Per-Arnt-Sim (bHLH-PAS), που ανταποκρίνονται σε αλλαγές στο κυτταρικό pO2 ρυθμίζοντας την έκφραση εκατοντάδων γονιδίων-στόχων HIF [136-139]. Τα HIF σχηματίζονται από μια υπομονάδα (HIF), η οποία είναι επαγόμενη από την υποξία και είναι ευαίσθητη στο οξυγόνο, και μια ιδιοσυστατικά εκφρασμένη υπομονάδα (HIF). Ρελέ ανίχνευσης οξυγόνου σε διοξυγενάσες που είναι υπεύθυνες για την υδροξυλίωση ειδικών υπολειμμάτων προλυλίου (προλυλ-υδροξυλάσες ή PHD) ή ασπαραγινυλίου (ανασταλτικός παράγοντας HIF1 ή FIH1) της υπομονάδας HIF. Υπό νορμοξία, το προλυλ-υδροξυλιωμένο HIF ουβικιτινώνεται από ένα σύμπλοκο λιγάσης ουβικιτίνης Ε3 που περιέχει την πρωτεΐνη von Hippel-Lindau (VHL) που οδηγεί σε πρωτεασωμική αποικοδόμηση. Ταυτόχρονα, η υδροξυλίωση HIF σε υπολείμματα ασπαραγινυλίου μπλοκάρει τη μεταγραφική δραστηριότητα του ετεροδιμερούς. Η κυτταρική απόκριση στην υποξία παρέχεται από την προοδευτική αναστολή των PHD που είναι ευαίσθητα σε μια μέτρια μείωση του pO2 ή/και αναστέλλοντας τη δραστηριότητα του FIH1, τα τελευταία ευαίσθητα σε πιο σοβαρές υποξικές καταστάσεις [136-139]. Το ετεροδιμερές HIF μπορεί στη συνέχεια να σχηματίσει ένα μεταγραφικό σύμπλεγμα με συν-ενεργοποιητή πρωτεΐνη δέσμευσης στοιχείου απόκρισης cAMP (CREB) (CBP) και ακετυλοτρανσφεράση ιστόνης ρ300 (p300 HAT) που συνδέεται με στοιχεία που ανταποκρίνονται στην υποξία (HRE) στον προαγωγέα ή τον ενισχυτή αλληλουχίες γονιδίων-στόχων που ελέγχουν: (i) τη μεταβολική αλλαγή προς την αναερόβια γλυκόλυση. (ii) ενδοκυτταρική ρύθμιση του pH. (iii) αγγειογένεση και αγγειοδιαστολή. (iv) επιβίωση, πολλαπλασιασμός και στέλεχος/διαφοροποίηση. και (v) φλεγμονώδεις αποκρίσεις [136-139].

Εκτός από τις φυσιολογικές λειτουργίες, τα ελεγχόμενα από HIF γονίδια στόχοι είναι επίσης κρίσιμα στη διαδικασία καρκινογένεσης σε πολλά όργανα, συμπεριλαμβανομένου του ήπατος. Πράγματι, ένας αυξανόμενος όγκος δεδομένων επισημαίνει το ρόλο των HIF στη ρύθμιση της αγγειογένεσης του HCC, της μετάβασης από το επιθηλιακό σε μεσεγχυματικό, τη μετάσταση και τον μεταβολικό επαναπρογραμματισμό [133-135,140,141]. Στα HCC τα γονίδια στόχοι HIF ενεργοποιούνται όχι μόνο από την υποξία αλλά και από πολλά διαφορετικά σήματα ανεξάρτητα από την υποξία, συμπεριλαμβανομένων αυξητικών παραγόντων, κυτοκινών, μεταβολικών ή οξειδωτικών στρες και ενεργοποίησης ογκογονιδίου μέσω της «μη κανονικής ρύθμισης των οδών σήματος HIF» [142,143]. Αυτοί οι μηχανισμοί μπορεί να είναι σχετικοί αφού, όπως αναφέρθηκε πρόσφατα από τους Cramer και Vaupel [144], δεν υπάρχει μέχρι στιγμής διαθέσιμη αξιόπιστη μέτρηση του pO2 στο ανθρώπινο HCC, αν και ορισμένα χαρακτηριστικά αυτών των όγκων όπως η υπεραγγείωση, οι νεκρωτικές περιοχές και η αντίσταση στη θεραπεία μπορεί να υποδηλώνουν παρουσία σοβαρής υποξίας στο ανθρώπινο HCC [144]. Από τα διαθέσιμα δεδομένα, προκύπτει ότι η ενεργοποίηση του HIF{14}} μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη του όγκου διεγείροντας τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, τις μεταβολικές αλλαγές, την αγγειογένεση, την εισβολή του καρκίνου και τη μετάσταση [145,146]. Αντίθετα, η συμβολή του HIF-2 στην ανάπτυξη HCC χαρακτηρίζεται λιγότερο καλά [147–150] παρά την ενεργοποίηση του HIF-2 που συμβάλλει στην αντίσταση του HCC στη χημειοθεραπεία [151]. Επιπλέον, τα δεδομένα in vitro υποδηλώνουν ότι η καταστροφή του HIF-1 ενισχύει την έκφραση του HIF-2 και αντίστροφα [152]. Ωστόσο, τα περισσότερα από αυτά τα αποτελέσματα προέρχονται από μελέτες χωρίς ενδείξεις αιτιολογίας όγκου ή αναφέρονται σε HCC που σχετίζονται με τον ιό. Ο χαρακτηρισμός του ρόλου του HIF στο NAFLD/NASH έδειξε ότι τα ρυθμιζόμενα γονίδια του HIF-2 εμπλέκονται στη σύνθεση/πρόσληψη λιπαρών οξέων και στην αποθήκευση λιπιδίων [153,154]. Η διαγραφή του HIF{30}} του ειδικού για ηπατοκύτταρα βελτιώνει το λιπώδες ήπαρ, τον παρεγχυματικό τραυματισμό και τη φλεγμονή των λοβίων στο NASH βελτιώνοντας την εξέλιξη της νόσου σε ίνωση [155]. Αυτά τα αποτελέσματα συνάδουν με την παρατήρηση ότι η ενεργοποίηση του HIF-2 είναι ένα βασικό χαρακτηριστικό της ανθρώπινης NAFLD που συσχετίζεται με τον επιπολασμό της ίνωσης [154]. Επιπλέον, έχουμε αναφέρει ότι το HIF-2 υπερεκφράζεται στα δύο τρίτα του HCC που αναπτύσσεται σε ασθενείς με NAFLD με τον πυρηνικό εντοπισμό HIF-2 να είναι διαδεδομένος σε HIF που προέρχονται από κιρρωτικά ήπατα [14]. Η σημασία του HIF-2 υποστηρίζεται περαιτέρω από πειράματα που προκαλούν HCC που προέρχονται από NASH σε ποντίκια ελαττωματικά για HIF ηπατοκυττάρων-2 (hHIF-2 −/− ποντίκια). Σε αυτά τα ζώα, η εξάντληση του HIF-2 μειώνει στο μισό τον αριθμό και το μέγεθος των οζιδίων HCC σε σύγκριση με ποντίκια άγριου τύπου [14]. Ένα τέτοιο αποτέλεσμα σχετίζεται με την επαγωγή των p21 και p53 σε καρκινικά κύτταρα, υποδεικνύοντας ότι το HIF του ηπατοκυττάρου-2 μπορεί να προάγει άμεσα τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων (Εικόνα 1) [14]. Τα ίδια πειράματα δείχνουν επίσης ότι η έλλειψη HIF-2 στα παρεγχυματικά κύτταρα μειώνει τη διήθηση HCC TAM καθώς και τις μεταγραφές PDL-1 [14]. Αν και μια μελέτη των Imtiyaz et al. [156] έχει δείξει ότι το μακροφάγο HIF2 ρυθμίζει την έκφραση των CXCR4, M-CSFR και φιμπρονεκτίνης 1 (FN1) ευνοώντας τη διήθηση όγκου μακροφάγου, τα δεδομένα μας υποδηλώνουν μια πιθανή πρόσθετη συμβολή παραγόντων που προέρχονται από ηπατοκύτταρα στη ρύθμιση της στρατολόγησης TAM σε HCC που προέρχονται από NASH . Έχουμε δείξει στην πραγματικότητα ότι το SerpinB3 (SB3), ένας αναστολέας της πρωτεάσης σερίνης που ρυθμίζεται από το HIF, δρα ως προφλεγμονώδης μεσολαβητής στην εξέλιξη της πειραματικής NASH διεγείροντας τη διήθηση των μακροφάγων TREM-2+ και την -ρύθμιση των προφλεγμονωδών κυτοκινών [157]. Είναι ενδιαφέρον ότι στους ανθρώπους, η έκφραση NASH-HCC HIF-2 συσχετίζεται σημαντικά με αυτή του SB3, ενώ σε πειραματικά μοντέλα η παρέμβαση στο HIF του ηπατοκυττάρου-2 επηρεάζει την έκφραση του SB3 [155]. Ωστόσο, το SB3 δεν είναι ο μόνος-2 -ρυθμιζόμενος μεσολαβητής HIF που παράγεται από ηπατοκύτταρα καθώς στα ήπατα NASH HIF-2 διεγείρει την έκκριση της πλούσιας σε ιστιδίνη γλυκοπρωτεΐνης (HRG) που παίζει ρόλο στη διατήρηση της ηπατικής φλεγμονής [155 ]. Επί του παρόντος, οι μηχανισμοί με τους οποίους το SB3 μπορεί να προάγει τη στρατολόγηση μακροφάγων στο HCC και η πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ SB3 και HRG εξακολουθούν να χαρακτηρίζονται ελάχιστα. Το HIF1 μπορεί να έχει πρόσθετους ρόλους στη διαμόρφωση της λειτουργίας TAM στα HCCs όπως οι Wu et al. [158] ανέφεραν ότι σε ασθενείς με HCC το HIF1 διεγείρει την έκφραση των μακροφάγων του προφλεγμονώδους ρυθμιστή Trigering Recepted Expressed on Myeloid κύτταρα-1 (TREM{-1) και ότι τα θετικά TAM TREM-1 προσλαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά Tregs σε HCC, που οδηγεί τόσο σε μειωμένη διήθηση των CD8+ Τ-κυττάρων και σε φτωχή επιβίωση. Αντίστοιχα, ο αποκλεισμός των θετικών TREM-1 TAMs αντιστρέφει την ανοσοκαταστολή και την αντίσταση κατά του PDL1 στο HCC [158]. Πρόσθετοι σύνδεσμοι που σχετίζονται με το HIF1 , το NASH και το HCC προκύπτουν από μελέτες που χρησιμοποιούν ποντίκια μερικώς ελαττωματικά για το γονίδιο SART1 που κωδικοποιεί μια νέα λιγάση ουβικιτίνης HIF-1 ανεξάρτητη από οξυγόνο, που ονομάζεται υποξία-σχετιζόμενος παράγοντας (HAF), ο οποίος είναι υπεύθυνος για επιλεκτική ανεξάρτητη από οξυγόνο αποικοδόμηση του HIF-1 [159]. Αρσενικά ποντίκια SART{104}}/− αναπτύσσουν αυθόρμητα HCC που σχετίζεται με το NASH σε συνδυασμό με σημαντική αύξηση της ρύθμισης του HIF-1 είτε στα κυκλοφορούντα είτε στα διηθητικά κύτταρα του ήπατος, αλλά όχι στα ηπατοκύτταρα. Τα μακροφάγα από αυτά τα ποντίκια δείχνουν αυξημένη παραγωγή της κυτοκίνης CCL5 που οδηγεί σε αυξημένη διήθηση ουδετερόφιλων και η εξουδετέρωση του CCL5 μειώνει τόσο τη διήθηση ουδετερόφιλων όσο και την ανάπτυξη HCC στο SART{110}}/− [160]. Αυτά τα αποτελέσματα συμβαδίζουν με την ιδέα ότι το HIF1 μπορεί να διατηρήσει την επιβίωση των ουδετερόφιλων υπό συνθήκες υποξίας μέσω της σηματοδότησης NF-kB [161] και ότι τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να στρατολογήσουν αυτά τα λευκοκύτταρα εκκρίνοντας αρκετές χημειοκίνες [162]. Είναι ενδιαφέρον ότι το HIF1 μπορεί επίσης να συμβάλει στην πόλωση N2 των ουδετερόφιλων [108], ενώ η μείωση των ουδετερόφιλων που προκαλείται από αντισώματα εξασθενεί την ανάπτυξη HCC σε ποντίκια [163]. Πιο σχετική με το HCC που σχετίζεται με το NASH, η απώλεια του nfkb1 προάγει την ουδετεροφιλία και τη χρόνια ηπατική βλάβη που σχετίζεται με τη γήρανση που σχετίζεται με λιπώδες ήπαρ, ίνωση και ανάπτυξη HCC [163]. Τα MDSC αντιπροσωπεύουν έναν άλλο κυτταρικό πληθυσμό που μπορεί δυνητικά να διαμορφωθεί από HIFs στο HCC, καθώς τα MDSCs έχουν ανιχνευθεί κυρίως σε υποξικές περιοχές του ανθρώπινου HCC [164]. Αντίστοιχα, το HIF1 έχει αναφερθεί ότι ενεργοποιεί MDSC που σχετίζονται με όγκους με αποτέλεσμα την καταστολή τόσο των αντιγονοειδικών όσο και των μη-ειδικών για αντιγόνο Τ-κυττάρων [165] μέσω της έκφρασης του PD-L1 [166]. Ωστόσο, η γνώση των σχετικών ρόλων του HIF{-1 και του HIF{-2 στη ρύθμιση της φλεγμονώδους/ανοσοποιητικής κυτταρικής λειτουργίας στο NASH και το HCC που σχετίζεται με το NASH εξακολουθεί να παραμένει σε μεγάλο βαθμό ελλιπής και οι μελλοντικές μελέτες σε αυτόν τον τομέα αξίζουν ιδιαίτερα .

Οφέλη συμπληρώματος cistanche-πώς να ενισχύσετε το ανοσοποιητικό σύστημα

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Συμπέρασμα και προοπτικές

Τα τελευταία χρόνια η συμβολή συγκεκριμένων ανοσολογικών/φλεγμονωδών μηχανισμών στην υποστήριξη της εξέλιξης NAFLD/NASH στο HCC έχει λάβει αυξανόμενο ενδιαφέρον και τα αυξανόμενα δεδομένα έχουν ρίξει φως στη συμμετοχή διαφορετικών υποομάδων μυελοειδών και λεμφοκυτταρικών κυττάρων. Επιπλέον, τα αναδυόμενα στοιχεία δείχνουν ότι αυτά τα κύτταρα αποκτούν ιδιόρρυθμους φαινότυπους στο περιβάλλον του όγκου που μπορεί να επηρεάσουν έντονα τη συμπεριφορά τους κατά την εξέλιξη της νόσου και στη διαδικασία καρκινογένεσης. Η αλληλεπίδραση μεταξύ διαφορετικών πληθυσμών ηπατικών κυττάρων επηρεάζεται επίσης έντονα από βακτηριακά προϊόντα που προέρχονται από το έντερο, μεταβολικά/διατροφικά σήματα και υποξία. Αυτοί οι παράγοντες είναι πιθανόν ικανοί να τροποποιούν με αντίθετους τρόπους τις κυτταρικές αποκρίσεις, εξηγώντας πιθανώς γιατί τα ανοσο/φλεγμονώδη κύτταρα μπορούν να διατηρήσουν την ανάπτυξη HCC υποστηρίζοντας τη χρόνια φλεγμονή και ταυτόχρονα ευνοούν την ανοσοδιαφυγή των καρκινικών κυττάρων. Η κατανόηση αυτής της πολυπλοκότητας θα αποτελέσει πρόκληση για τους ερευνητές σε αυτόν τον τομέα τα επόμενα χρόνια. Ο αντίκτυπος αυτών των μελετών στη διάγνωση και τη θεραπεία του HCC που σχετίζεται με το NASH είναι ήδη αξιοσημείωτος, εξηγώντας πιθανούς λόγους για την κακή ανταπόκριση στους αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου που παρατηρείται σε αυτούς τους ασθενείς. Από αυτό, είναι δυνατόν να προβλεφθεί ότι πιο λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τις δράσεις που παίζουν τα ανοσο/φλεγμονώδη κύτταρα στην καρκινογένεση που σχετίζεται με το NASH θα οδηγούσαν σε καινοτόμες θεραπείες προσαρμοσμένες σε αυτή τη μορφή HCC.

βιβλιογραφικές αναφορές

1 Younossi, Z., Anstee, QM, Marietti, M., Hardy, T., Henry, L., Eslam, M. et al. (2018) Παγκόσμια επιβάρυνση των NAFLD και NASH: τάσεις, προβλέψεις, παράγοντες κινδύνου και πρόληψη. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15, 11–20, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2017.109

2 Estes, C., Anstee, QM, Arias-Loste, MT, Bantel, Η., Bellentani, S., Caballeria, J. et al. (2018) Μοντελοποίηση της επιβάρυνσης της νόσου NAFLD στην Κίνα, τη Γαλλία, τη Γερμανία, την Ιταλία, την Ιαπωνία, την Ισπανία, το Ηνωμένο Βασίλειο και τις Ηνωμένες Πολιτείες για την περίοδο 2016-2030. J. Hepatol. 69, 896–904, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.05.036

3 Eslam, M., Newsome, PN, Sarin, SK, Anstee, QM, Targher, G., Romero-Gomez, M. et al. (2020) George1 J. Ένας νέος ορισμός για τη λιπώδη νόσο του ήπατος που σχετίζεται με τη μεταβολική δυσλειτουργία: μια δήλωση διεθνούς συναίνεσης ειδικών. J. Hepatol. 73, 202–209, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.039

4 Powell, EE, Wong, VW and Rinella, M. (2021) Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος. Lancet 397, 2212–2224, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32511-3

5 Villanueva, A. (2019) Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. N. Engl. J. Med. 380, 1450–1462, https://doi.org/10.1056/NEJMra1713263

6 Huang, DQ, El-Serag, HB and Loomba, R. (2021) Παγκόσμια επιδημιολογία του HCC που σχετίζεται με NAFLD: τάσεις, προβλέψεις, παράγοντες κινδύνου και πρόληψη. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 18, 223–238, https://doi.org/10.1038/s41575-020-00381-6

7 Shah, PA, Patil, R., and Harrison, SA (2023) Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα που σχετίζεται με NAFLD: Η αυξανόμενη πρόκληση. Hepatology 77, 323–338, https://doi.org/10.1002/hep.32542

8 El Jabbour, T., Lagana, SM and Lee, H. (2019) Ενημέρωση για το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα: Ανασκόπηση Παθολόγων. World J. Gastroenterol. 25, 1653–1665, https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i14.1653

9 Valenti, L., Pedica, F. and Colombo, M. (2022) Διακριτικά χαρακτηριστικά του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος στη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος. Σκάβω. Liver Dis. 54, 154–163,https://doi.org/10.1016/j.dld.2021.06.023

10 Pinyol, R., Torrecilla, S., Wang, H., Montironi, C., Piqu 'e-Gili, Μ., Torres-Martin, Μ., et al. (2021) Μοριακός χαρακτηρισμός του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε ασθενείς με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. J. Hepatol. 75, 865–878, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.04.049

11 Febbraio, MA, Reibe, S., Shalapour, S., Ooi, GJ, Watt, MJ and Karin, M. (2019) Προκλινικά μοντέλα για τη μελέτη του HCC που βασίζεται στο NASH: πόσο χρήσιμα είναι; Cell Metab. 29, 18–26, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.10.012

12 Wolf, MJ, Adili, Α., Piotrowitz, Κ., Abdullah, Ζ., Boege, Υ., Stemmer, Κ., et αϊ. (2014) Η μεταβολική ενεργοποίηση των ενδοηπατικών CD8+ Τ κυττάρων και των ΝΚΤ κυττάρων προκαλεί μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα και καρκίνο του ήπατος μέσω διασταυρούμενης συνομιλίας με ηπατοκύτταρα. Καρκινικό Κύτταρο. 26, 549–564, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2014.09.003

13 Gomes, AL, Teijeiro, Α., Burden, S., Tummala, KS, Yilmaz, Μ., Waisman, Α. et al. (2016) Η IL{3}}Α που σχετίζεται με τη μεταβολική φλεγμονή προκαλεί μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Καρκινικό Κύτταρο. 30, 161–175,https://doi.org/10.1016/j.ccell.2016.05.020

14 Foglia, B., Sutti, S., Cannito, S., Rosso, C., Maggiora, M., Autelli, R., et al. (2022) Η ειδική για ηπατοκύτταρα διαγραφή του HIF2 αποτρέπει την καρκινογένεση του ήπατος που σχετίζεται με το NASH μειώνοντας τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Cell ΜοΙ. Γαστρεντερόλη. Hepatol. 3, 459–482, https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2021.10.002

15 Yang, YM, Kim, SY and Seki, E. (2019) Φλεγμονή και καρκίνος του ήπατος: μοριακοί μηχανισμοί και θεραπευτικοί στόχοι. Σεμιν. Liver Dis. 39, 26–42, https://doi.org/10.1055/s-0038-1676806

16 Anstee, QM, Reeves, HL, Kotsiliti, E., Govaere, O. and Heikenwalder, M. (2019) Από το NASH στο HCC: τρέχουσες έννοιες και μελλοντικές προκλήσεις. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 16, 411–428, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0145-7

17 Heymann, F. and Tacke, F. (2016) Ανοσολογία στο ήπαρ – από την ομοιόσταση στην ασθένεια. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 13, 88–110, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2015.200

18 Portincasa, P., Bonfrate, L., Khalil, M., Angelis, M., Calabrese, FM, D'Amato, M. et al. (2021) Εντερικός φραγμός και διαπερατότητα στην υγεία, την παχυσαρκία και τη NAFLD. Biomedicines 10, 83, https://doi.org/10.3390/biomedicines10010083

19 Hughey, CC, Puchalska, P. and Crawford, PA (2022) Ενσωμάτωση της συμβολής του μιτοχονδριακού οξειδωτικού μεταβολισμού στη λιποτοξικότητα και τη φλεγμονή στην παθογένεση του NAFLD. Biochim. Biophys. Acta ΜοΙ. Κύτταρο. Biol. Lipids 1867, 159209, https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2022.159209

20 Βαλλιάνου, Ν., Χριστοδουλάτος, Γ.Σ., Καραμπέλα, Ι., Τσιλιγίρης, Δ., Μάγκος, Φ., Στρατηγού, Θ. κ.ά. (2021) Κατανόηση του ρόλου του μικροβιώματος του εντέρου και των μικροβιακών μεταβολιτών στη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος: τρέχοντα στοιχεία και προοπτικές. Biomolecules 12, 56, https://doi.org/10.3390/biom12010056

21 Pan, Y. and Zhang, X. (2022) Διατροφή και μικροβίωμα του εντέρου στο λιπώδες ήπαρ και τον σχετικό καρκίνο του ήπατος. J. Gastroenterol. Hepatol. 37, 7–14, https://doi.org/10.1111/jgh.15713

22 Carter, JK, and Friedman, SL (2022) Αλληλεπιδράσεις ηπατικών αστερικών κυττάρων στο NASH. Εμπρός. Endocrinol. (Λωζάνη) 13, 867940, https://doi.org/10.3389/fendo.2022.867940

23 Jindal, A., Jagdish, RK and Kumar, A. (2022) Ηπατική αναγέννηση στην κίρρωση. J. Clin. Exp. Hepatol. 12, 603–616, https://doi.org/10.1016/j.jceh.2021.08.029

24 Tanaka, S., Miyanishi, Κ., Kobune, Μ., Kawano, Υ., Hoki, Τ., Kubo, Τ., et al. (2013) Αυξημένη ηπατική οξειδωτική βλάβη του DNA σε ασθενείς με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα που αναπτύσσουν ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. J. Gastroenterol. 48, 1249–1258, https://doi.org/10.1007/s00535-012-0739-0

25 Ramadori, P., Klag, T., Malek, NP and Heikenwalder, M. (2019) Αιμοπετάλια στη χρόνια ηπατική νόσο, από τον πάγκο μέχρι το κρεβάτι. JHEP Rep. 1, 448–459, https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2019.10.001

26 Malehmir, M., Pfister, D., Gallage, S., Szydlowska, M., Inverso, D., Kotsiliti, E., et al. (2019) Το GPIb των αιμοπεταλίων είναι μεσολαβητής και πιθανός επεμβατικός στόχος για το NASH και τον επακόλουθο καρκίνο του ήπατος. Nat. Med. 25, 641–655, https://doi.org/10.1038/s41591-019-0379-5

27 Coban, E., Ozdogan, M., Yazicioglu, G. and Akcit, F. (2005) Ο μέσος όγκος αιμοπεταλίων σε ασθενείς με παχυσαρκία. Int. J. Clin. Πρακτική. 59, 981–982,https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2005.00500.x

28 Alkhouri, N., Kistangari, G., Campbell, C., Lopez, R., Zein, NN and Feldstein, AE (2012) Μέσος όγκος αιμοπεταλίων ως δείκτης αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Ηπατολογία 55, 331, https://doi.org/10.1002/hep.24721

29 Brown, GT and McIntyre, TM (2011) Σηματοδότηση λιποπολυσακχαρίτη χωρίς πυρήνα: οι καταρράκτες κινάσης διεγείρουν την αποβολή αιμοπεταλίων προφλεγμονωδών μικροσωματιδίων πλούσιων σε IL-1 -. J. Immunol. 186, 5489–5496, https://doi.org/10.4049/jimmunol.1001623

30 Heijnen, H. and van der Sluijs, P. (2015) Εκκριτική συμπεριφορά αιμοπεταλίων: τόσο διαφορετική όσο οι κόκκοι ... ή όχι; J. Thromb. Haemost. 13, 2141–2151, https://doi.org/10.1111/jth.13147

31 Taus, F., Meneguzzi, A., Castelli, M. and Minuz, P. (2019) Εξωκυτταρικά κυστίδια που προέρχονται από αιμοπετάλια ως στόχος αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων. Ποια είναι τα στοιχεία; Εμπρός. Pharmacol. 10, 1256,https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01256

32 L ¨aubli, H., and Borsig, L. (2010) Οι σελεκτίνες προάγουν τη μετάσταση του όγκου. Σεμιν. Cancer Biol. 20, 169–177, https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2010.04.005

33 Sutti, S. and Albano, E. (2020) Προσαρμοστική ανοσία: ένας αναδυόμενος παίκτης στην εξέλιξη της NAFLD. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 17, 81–92, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0210-2

34 Yeh, MM, and Brunt, EM (2014) Παθολογικά χαρακτηριστικά της λιπώδους νόσου του ήπατος. Gastroenterology 147, 754–764, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.07.056

35 Bruzz`ı, S., Sutti, S., Giudici, G., Burlone, ME, Ramavath, NN, Toscani, A. et al. (2018) Β2-Αποκρίσεις λεμφοκυττάρων σε αντιγόνα που προέρχονται από το οξειδωτικό στρες συμβάλλουν στην εξέλιξη της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος (NAFLD). Free Radic. Biol. Med. 124, 249–259, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.06.015

36 Ramadori, P., Kam, S. and Heikenwalder, M. (2022) Τ κύτταρα: Φίλοι και εχθροί στην παθογένεση του NASH και στην ηπατοκαρκινογένεση. Hepatology 75, 1038–1049, https://doi.org/10.1002/hep.32336

37 Barrow, F., Khan, S., Fredrickson, G., Wang, H., Dietsche, K., Parthiban, P. et al. (2021) Η ενεργοποίηση των ενδοηπατικών Β κυττάρων που καθοδηγείται από τη μικροβία επιδεινώνει το NASH μέσω της έμφυτης και προσαρμοστικής σηματοδότησης. Hepatology 74, 704-722,https://doi.org/10.1002/hep.31755

38 Huby, T. and Gautier, EL (2022) Τα ανοσοκυτταρικά μεσολαβούμενα χαρακτηριστικά της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας. Nat. Rev. Immunol. 22, 429–443, https://doi.org/10.1038/s41577-021-00639-3

39 Keenan, BP, Fong, L. and Kelley, RK (2019) Ανοσοθεραπεία στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα: η σύνθετη διεπαφή μεταξύ της φλεγμονής, της ίνωσης και της ανοσολογικής απόκρισης. J. Immunother. Cancer 7, 267, https://doi.org/10.1186/s40425-019-0749-z

40 Wang, Η., Zhang, Η., Wang, Υ., Brown, ZJ, Xia, Υ., Huang, Ζ. et αϊ. (2021) Η ρυθμιστική αλληλεπίδραση εξωκυτταρικής παγίδας Τ-κυττάρων και ουδετερόφιλων συμβάλλει στην καρκινογένεση στη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. J. Hepatol. 75, 1271–1283, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.07.032

41 Pfister, D., N´u ˜nez, NG, Pinyol, R., Govaere, O., Pinter, M., Szydlowska, M. et al. (2021) Το NASH περιορίζει την αντικαρκινική επιτήρηση σε HCC που θεραπεύεται με ανοσοθεραπεία. Nature 592, 450–456, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03362-0

42 Schuster, S., Cabrera, D., Arrese, M., and Feldstein, AE (2018) Έναρξη και επίλυση της φλεγμονής στο NASH. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15, 349–364, https://doi.org/10.1038/s41575-018-0009-6

43 Krenkel, O. and Tacke, F. (2017) Μακροφάγα στη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος: ένα πρότυπο παθογόνου ανοσομεταβολισμού. Σεμιν. Liver Dis. 37, 189–197, https://doi.org/10.1055/s-0037-1604480

44 Ioannou, GN, Haigh, WG, Thorning, D. and Savard, C. (2013) Οι κρύσταλλοι ηπατικής χοληστερόλης και οι δομές που μοιάζουν με στέμμα διακρίνουν το NASH από την απλή στεάτωση. J. Lipid Res. 54, 1326–1334, https://doi.org/10.1194/jlr.M034876

45 Xiong, Χ., Kuang, Η., Ansari, S., Liu, Τ., Gong, J., Wang, S., et αϊ. (2019) Τοπίο της μεσοκυττάριας διασταύρωσης σε υγιές και NASH ήπαρ που αποκαλύφθηκε με ανάλυση γονιδίου εκκριτικού μονοκυττάρου. ΜοΙ. Κύτταρο. 75, 644.e5–660.e5, https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.07.028

46 Daemen, S., Gainullina, A., Kalugotla, G., He, L., Chan, MM, Beals, JW et al. (2021) Οι δυναμικές αλλαγές στη σύνθεση των μόνιμων και στρατολογημένων μακροφάγων επηρεάζουν την αναδιαμόρφωση των ιστών στο NASH. Cell Rep. 34, 108626,https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108626

47 Seidman, JS, Troutman, TD, Sakai, Μ., Gola, Α., Spann, NJ, Bennett, Η., et al. (2020) Ο εξειδικευμένος επαναπρογραμματισμός των επιγενετικών τοπίων οδηγεί την ποικιλότητα των μυελοειδών κυττάρων στη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Immunity 52, 1057.e7–1074.e7, https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.001

48 Ramachandran, P., Dobie, R., Wilson-Kanamori, JR, Dora, EF, Henderson, BEP, Luu, NT et al. (2019) Επίλυση της ινωτικής θέσης της ανθρώπινης κίρρωσης του ήπατος σε μονοκύτταρο επίπεδο. Nature 575, 512–518, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1631-3

49 Itoh, Μ., Kato, Η., Suganami, Τ., Konuma, Κ., Marumoto, Υ., Terai, S., et al. (2013) Ηπατική δομή που μοιάζει με στέμμα: ένα μοναδικό ιστολογικό χαρακτηριστικό στη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα σε ποντίκια και ανθρώπους. PLoS ONE 8, e82163, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0082163

50 Ioannou, GN, Subramanian, S., Chait, A., Haigh, WG, Yeh, MM, Farrell, GC et al. (2017) Κρυστάλλωση χοληστερόλης εντός σταγονιδίων λιπιδίων ηπατοκυττάρων και ο ρόλος της στο NASH ποντικού. J. Lipid Res. 58, 1067–1079, https://doi.org/10.1194/jlr.M072454

51 Li, Η., Zhou, Υ., Wang, Η., Zhang, Μ., Qiu, Ρ., Zhang, Μ., et αϊ. (2020) Συζήτηση μεταξύ ηπατικών μακροφάγων και των γύρω κυττάρων στη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Εμπρός. Immunol. 11, 1169, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01169

52 Zaki, MYW, Mahdi, AK, Patman, GL, Whitehead, A., Maur´ıcio, JP, McCain, MV et al. (2021) Βασικά χαρακτηριστικά του περιβάλλοντος που προάγει τον καρκίνο του ήπατος απουσία κίρρωσης. Sci. Rep. 11, 16727, https://doi.org/10.1038/s41598-021-96076-2

53 Benechet, AP and Iannacone, M. (2017) Καθοριστικοί παράγοντες της δυναμικής των CD{2}} Τ κυττάρων του ηπατικού τελεστή. J. Hepatol. 66, 228–233, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.07.011

54 Zhou, L., Wang, Μ., Guo, Η., Hou, J., Zhang, Υ., Li, Μ. et al. (2022) Η ολοκληρωμένη ανάλυση υπογραμμίζει τον ανοσοκατασταλτικό ρόλο των μακροφάγων TREM2+ στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Εμπρός. Immunol. 13, 848367, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.848367

55 Esparza-Baquer, A., Labiano, I., Sharif, O., Agirre-Lizaso, A., Oakley, F., Rodrigues, PM et al. (2021) Το TREM-2 υπερασπίζεται το ήπαρ από το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα μέσω πολυπαραγοντικών προστατευτικών μηχανισμών. Gut 70, 1345–1361, https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319227

56 Coelho, I., Duarte, N., Barros, A., Macedo, MP and Penha-Gonc¸ Alves, C. (2021) Το Trem-2 προάγει την εμφάνιση επανορθωτικών μακροφάγων και ενδοθηλιακών κυττάρων κατά την ανάκτηση από το ήπαρ τραυματισμός ιστού. Εμπρός. Immunol. 11, 616044, https://doi.org