Φλεγμονή σε οξεία νεφρική βλάβη

για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

Gilbert R. Kinsey et al

Αφηρημένη

Η βλάβη ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (IRI) είναι μία από τις κύριες αιτίεςοξεία νεφρική βλάβη(AKI) και στοιχεία που υποστηρίζουν τη συμμετοχή τόσο της έμφυτης όσο και της προσαρμοστικής ανοσίας στη νεφρική IRI έχουν συσσωρευτεί τα τελευταία χρόνια. Εκτός από τα λευκοκύτταρα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα των νεφρών προάγουν τη φλεγμονή μετά την IRI αυξάνοντας την έκφραση του μορίου προσκόλλησης και την αγγειακή διαπερατότητα. Τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα των νεφρών αυξάνουν τη δέσμευση του συμπληρώματος και ρυθμίζουν προς τα πάνω τους υποδοχείς που μοιάζουν με διόδια, οι οποίοι και οι δύο οδηγούν σε παραγωγή κυτοκίνης/χημειοκίνης στην IRI. Η ενεργοποίηση των δενδριτικών κυττάρων που είναι εγκατεστημένα στα νεφρά, τα ουδετερόφιλα που παράγουν ιντερφερόνη{{1}, τα διεισδυτικά μακροφάγα, τα CD4 συν Τ κύτταρα, τα Β κύτταρα και τα αμετάβλητα κύτταρα φυσικού φονέα Τ εμπλέκονται όλα στην παθογένεση του AKI. Η πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ της έμφυτης και της προσαρμοστικής ανοσίας στη νεφρική IRI δεν είναι ακόμα πλήρως κατανοητή, αλλά έχουν γίνει σημαντικές πρόοδοι. Αυτή η ανασκόπηση συνοψίζει αυτές τις πρόσφατες εξελίξεις για την περαιτέρω κατανόηση των ανοσομηχανισμών τουοξεία νεφρική βλάβη.

Λέξεις-κλειδιάΈμφυτη ανοσία; Προσαρμοστική ανοσία; Λευκοκύτταρα; Οξεία νεφρική ανεπάρκεια;Οξεία νεφρική βλάβη

Cistanche--Οξεία νεφρική βλάβη

Κάντε κλικ για cistanche deserticola ma και Cistanche για νεφρική νόσο

Εισαγωγή

Οξεία νεφρική βλάβη(ΑΚΙ) σχετίζεται με υψηλό βαθμό νοσηρότητας και θνησιμότητας και η επίπτωση παραμένει απαράδεκτα υψηλή. Η κάκωση ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (IRI) είναι μία από τις κύριες αιτίες της ΑΚΙ(Οξεία νεφρική βλάβη). Επί του παρόντος, κανένας φαρμακολογικός παράγοντας δεν έχει αποδειχθεί ότι αποτρέπει το AKI(Οξεία νεφρική βλάβη)και το ποσοστό θνησιμότητας ασθενών με σοβαρή ΑΚΙ(Οξεία νεφρική βλάβη)δεν έχει υποχωρήσει τις τελευταίες δεκαετίες [1].

Η ισχαιμία και/ή η επαναιμάτωση προκαλούν αλλαγές στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα, στα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα και στα λευκοκύτταρα που έχουν ως αποτέλεσμα την απώλεια της ομοιόστασης του ανοσοποιητικού συστήματος στο νεφρό [2-6]. Η επακόλουθη φλεγμονή οδηγεί σε θάνατο των νεφρικών παρεγχυματικών κυττάρων και σε σοβαρές περιπτώσεις ΑΚΙ(Οξεία νεφρική βλάβη).Η φλεγμονώδης απόκριση μπορεί να διαμεσολαβηθεί από δύο διαφορετικούς, αλλά συγγενείς, βραχίονες του ανοσοποιητικού συστήματος: την έμφυτη και την προσαρμοστική ανοσία. Το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα ενεργοποιείται πολύ πρώιμα σε μολυσματικές ή φλεγμονώδεις καταστάσεις με μη ειδικό για αντιγόνο τρόπο και αποτελείται από ουδετερόφιλα, μονοκύτταρα/μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα (DCS), κύτταρα φυσικού φονέα (NK) και κύτταρα φυσικού φονέα Τ (NKT). Αντίθετα, το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα ανταποκρίνεται σε ειδικά αντιγόνα (από παθογόνα ή νεκρά κύτταρα) κατά τη διάρκεια αρκετών ημερών και περιλαμβάνει ωρίμανση DC και παρουσίαση αντιγόνου, πολλαπλασιασμό και ενεργοποίηση λεμφοκυττάρων Τ CD4 και CD8 και αλληλεπιδράσεις Τ προς Β λεμφοκύτταρα. Τα λευκοκύτταρα όπως τα DCs και τα μακροφάγα παίζουν βασικό ρόλο και στους δύο τύπους ανοσίας παράγοντας προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και παρουσιάζοντας αντιγόνο στα λεμφοκύτταρα. Τα τελευταία χρόνια έχουν συσσωρευτεί στοιχεία που υποστηρίζουν τη συμμετοχή τόσο της έμφυτης όσο και της προσαρμοστικής ανοσίας στη νεφρική IRI. Αυτή η ανασκόπηση θα επισημάνει ορισμένες από τις νέες έννοιες στους ανοσολογικούς μηχανισμούς της επαγόμενης από ισχαιμία AKI(Οξεία νεφρική βλάβη).

Νεφρική Αγγεία

Ενδοθήλιο Ένα από τα πρώιμα συμβάντα στη νεφρική IRI είναι η ενεργοποίηση του ενδοθηλίου που οδηγεί σε αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας [7] που προάγει την εξαγγείωση των λευκοκυττάρων στο νεφρό. Brodskyet al. [8] έδειξε ότι μετά την νεφρική IRI, υπήρξε απώλεια ενδοθηλιακών κυττάρων από προσαγωγές αρτηριόλια και διακοπή των επαφών των ενδοθηλιακών κυττάρων, μια επίδραση που αντιστράφηκε μέσω της μεταφοράς των ενδοθηλιακών κυττάρων [8] ή μέσω θεραπείας με ένα προφάρμακο ανάλογο της σφιγγοσίνης-1-φωσφορικής , FTY-720 [9]. Εκτός από τις αλλαγές στην ακεραιότητα του στρώματος των ενδοθηλιακών κυττάρων του νεφρικού αγγείου, το IRI ρυθμίζει την έκφραση των μορίων προσκόλλησης που διευκολύνουν τις αλληλεπιδράσεις λευκοκυττάρων-ενδοθηλιακών κυττάρων. Η έκφραση του μορίου ενδοκυτταρικής προσκόλλησης 1 (ICAM-1) ​​αυξάνεται στο νεφρό κατά 1 ώρα μετά την IRI και τα ποντίκια που δεν έχουν ICAM{10}} προστατεύονται από την νεφρική IRI [4]. Η προσκόλληση λευκοκυττάρων στα ενδοθηλιακά κύτταρα οδηγεί σε φλεγμονή και επέκταση της κυτταρικής βλάβης. Επιπρόσθετα, τα νεφρικά ενδοθηλιακά κύτταρα ρυθμίζουν προς τα πάνω την έκφραση της CX3CL1 (φρακταλκίνης), συνδέτη για τον υποδοχέα CX3CR1 που εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό σε μακροφάγους που μεσολαβεί στην επιστράτευση μακροφάγου και στην προ-φλεγμονή του νεφρού3,1CR Μείωσε τη σοβαρότητα του AKI(Οξεία νεφρική βλάβη)[10]. Επομένως, το ενδοθήλιο παίζει σημαντικό πρώιμο ρόλο στη φλεγμονώδη απόκριση στη νεφρική βλάβη προάγοντας τη συσσώρευση λευκοκυττάρων.

Cistanche--Οξεία νεφρική βλάβη

Νεφρική Σωληναριακή

Επιθήλιο Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα (TEC) παίζουν έναν προφλεγμονώδη ρόλο στην IRI των νεφρών. Φυσιολογικά, τα επιθηλιακά κύτταρα που επενδύουν τα εγγύς σωληνάρια του νεφρού εκφράζουν τον αναστολέα του συμπληρώματος Crry κατά προτίμηση στη βασεοπλάγια μεμβράνη [2]. Μετά το νεφρικό IRI, το Crry ανακατανέμεται μακριά από τη βασεοπλάγια επιφάνεια του κυττάρου, γεγονός που επιτρέπει την εναπόθεση του C3 στο σωληναριακό επιθήλιο [2]. Προς υποστήριξη ενός προστατευτικού ρόλου για την έκφραση του εγγύς σωληνίσκου Crry, τα ποντίκια με ανεπάρκεια Crry είναι πιο επιρρεπή στη νεφρική IRI [2]. Η ενεργοποίηση του συμπληρώματος, από την εναλλακτική οδό, απαιτείται για την παραγωγή των προφλεγμονωδών χημειοκινών του φλεγμονώδους παράγοντα των μακροφάγων{{6 }} (MIP-2) και χημειοκίνη που προέρχεται από κερατινοκύτταρα (KC) από το νεφρικό σωληναριακό επιθήλιο μετά από IRI [11]. Αυτές οι χημειοκινήσεις προσελκύουν ουδετερόφιλα και μακροφάγα στον τραυματισμένο νεφρό. Μια άλλη πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι ο υποδοχέας 4 (TLR4) ρυθμίζεται προς τα πάνω στα TEC μετά από IRI και η ανεπάρκεια των παρεγχυματικών κυττάρων του νεφρού TLR4 ήταν πιο αποτελεσματική στην πρόληψη της IRI του νεφρού από τα κύτταρα που προέρχονται από ανεπάρκεια TLR4 [12]. Τα TLR είναι μια οικογένεια υποδοχέων αναγνώρισης προτύπων που ανιχνεύουν μοτίβα παθογόνων και υλικού ξενιστή που απελευθερώνεται κατά τη διάρκεια τραυματισμού και είναι σημαντικά για την ενεργοποίηση της έμφυτης ανοσίας. Η ανεπάρκεια TLR4 αμβλύνει την επαγόμενη από την IRI παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών και χημειοκινών και ανέστειλε τη συσσώρευση μακροφάγων και ουδετερόφιλων [12]. Μια παρόμοια μελέτη έδειξε, χρησιμοποιώντας χίμαιρες μυελού των οστών, ότι η έλλειψη έκφρασης TLR2 στα παρεγχυματικά κύτταρα των νεφρών ανέστειλε επίσης την νεφρική IRI και η παραγωγή νεφρικής προφλεγμονώδους κυτοκίνης μειώθηκε σε TLR2−/− ποντίκια σε σύγκριση με μάρτυρες άγριου τύπου [13]. Μόρια όπως Η ομάδα υψηλής κινητικότητας Β1 (HMGB1), οι πρωτεΐνες θερμικού σοκ, η υαλουρόνη και η διγλυκάνη που απελευθερώνονται από κατεστραμμένους ιστούς ενεργοποιούν τα TLR και οδηγούν σε μεταγραφική ενεργοποίηση παραγόντων που ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων επιβίωσης ή προφλεγμονωδών κυτοκινών και χημειοκινών. Οι TLR που εκφράζονται σε ενδοθηλιακά κύτταρα και επιθηλιακά κύτταρα εμπλέκονται στην IRI του νεφρού μέσω αμφότερων των εξαρτώμενων και ανεξάρτητων μονοπατιών MyD88- [14]. Οι μελέτες αναδεικνύουν τον σημαντικό ρόλο των νεφρικών ενδοθηλιακών και επιθηλιακών κυττάρων στη φλεγμονή της ΑΚΥ(Οξεία νεφρική βλάβη).

Ουδετερόφιλα

Τα ουδετερόφιλα ανταποκρίνονται γρήγορα στον τραυματισμό και είναι σημαντικοί μεσολαβητές της έμφυτης ανοσίας. Η προσκόλληση των ουδετερόφιλων στο αγγειακό ενδοθήλιο είναι μια κρίσιμη πρώιμη διαδικασία για την έναρξη της βλάβης στους ισχαιμικούς ιστούς. Τα ουδετερόφιλα ανταποκρίνονται σε εισβάλλοντα παθογόνα είτε δια φαγοκυττάρωσης είτε απελευθερώνοντας κόκκους που περιέχουν πρωτεάσες και άλλα ένζυμα, τα οποία δημιουργούν αντιδραστικά είδη οξυγόνου. Σε φλεγμονώδεις καταστάσεις, η αποκοκκίωση των ουδετερόφιλων μπορεί να οδηγήσει στην καταστροφή των φυσιολογικών αυτοκυττάρων στον φλεγμονώδη ιστό. Ένα από τα χαρακτηριστικά της νεφρικής IRI, τα μοντέλα σε ποντίκια, είναι η συσσώρευση ουδετερόφιλων στον μετα-ισχαιμικό νεφρό [3,4,12] και η εξάντληση των ουδετερόφιλων αποτρέπει το AKI(Οξεία νεφρική βλάβη)[4]. Το εργαστήριό μας έχει δείξει ότι η παρεμπόδιση της ανάντη ενεργοποίησης των αμετάβλητων κυττάρων NKT (iNKT) (βλ. παρακάτω) αποτρέπει τη νεφρική συσσώρευση ουδετερόφιλων- -που παράγουν IFN και τη νεφρική δυσλειτουργία μετά από IRI σε ποντίκια [3]. Αυτές οι μελέτες υποδεικνύουν τη συμμετοχή ουδετερόφιλων στην παθογένεση της νεφρικής δυσλειτουργίας στο ευρέως χρησιμοποιούμενο μοντέλο ποντικού του επαγόμενου από IRI AKI(Οξεία νεφρική βλάβη). Επιπλέον, η ενεργοποίηση και η διήθηση ουδετερόφιλων μπορεί να ελέγχονται από άλλα λευκοκύτταρα, όπως τα κύτταρα iNKT. Αντίθετα, μελέτες σε άλλα είδη (κουνέλι και αρουραίος) δεν έχουν αναφέρει εκτεταμένη συσσώρευση ουδετερόφιλων ή προστατευτικές επιδράσεις της εξάντλησης ουδετερόφιλων σε ήπια ή σοβαρή νεφρική IRI [15].

Cistanche--Οξεία νεφρική βλάβη

Μακροφάγα

Μακροφάγαπροέρχονται από μονοκύτταρα στο αίμα και ονομάζονται για τον ρόλο τους ασφαγοκύτταρα. Εκτός από τη φαγοκυττάρωση, τα μακροφάγα παράγουν προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες που μπορούν να διεγείρουν τη δραστηριότητα άλλων λευκοκυττάρων [Li and Okusa, unpubl. δεδομένα; 16 ]. Τα μακροφάγα διεισδύουν στον τραυματισμένο νεφρό λίγο μετά τα ουδετερόφιλα (εντός 1 ώρας από την επαναιμάτωση) και αυτή η διήθηση προκαλείται από το CCR2 [Li and Okusa, unpubl. δεδομένα] και μονοπάτια σηματοδότησης CX3CR1 [10]. Αυτά τα μακροφάγα έχουν ένα διακριτό F4/80lowLy6ChighGR-1 συν CX3CR1low «φλεγμονώδες» φαινότυπο [Li and Okusa, unpubl. δεδομένα; 16]. Η εξάντληση των μακροφάγων των νεφρών και του σπλήνα, χρησιμοποιώντας λιποσωμική κλοδρονάτη, πριν από τη νεφρική IRI εμπόδισε την ΑΚΙ(Οξεία νεφρική βλάβη)και θετική μεταφορά μακροφάγων ανασυσταθέντων ΑΚΙ(Οξεία νεφρική βλάβη)[5]. Η ενδοκυτταρική χρώση των μακροφάγων που διηθούν τα νεφρά με κυτταρομετρία ροής έδειξε ότι αυτά τα λευκοκύτταρα είναι σημαντικοί παραγωγοί των κυτοκινών IL-1, IL-6, IL-12p40/70 και TNF- [Li και Okusa, αναδημοσίευση. δεδομένα]. Μια άλλη μελέτη εντόπισε την έκφραση της IL-6 σε διάμεσους μακροφάγους του έξω μυελού του νεφρού με insitu υβριδισμό 4 ώρες μετά την IRI [16]. Η αυξημένη αφθονία IFN- από τα κύτταρα iNKT και τα ουδετερόφιλα παρέχει ισχυρή διέγερση για ενεργοποίηση μακροφάγων νωρίς στην IRI.

Δενδριτικά Κύτταρα

Τα DCs είναι ένας σημαντικός σύνδεσμος μεταξύ της έμφυτης και της προσαρμοστικής ανοσίας και του ρόλου τους στο AKI(Οξεία νεφρική βλάβη)δεν είναι πλήρως κατανοητό. Τα CD11c συν MHC κατηγορίας II συν DCs είναι τα πιο άφθονα λευκοκύτταρα στον φυσιολογικό νεφρό ποντικού, υποδηλώνοντας σημαντικό ρόλο στη νεφρική ανοσία και τη φλεγμονή. Μετά τη διέγερση, τα DCs μπορούν να μετατραπούν σε έναν ώριμο κυτταρικό τύπο που χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας κατηγορίας II (κατηγορία MCH II) και συν-διεγερτικά μόρια και χαμηλή φαγοκυτταρική ικανότητα. Τα ώριμα DCs είναι εξειδικευμένα στην ενεργοποίηση των Τ κυττάρων. Ωστόσο, τα DCs είναι επίσης σημαντικά στην έμφυτη ανοσοαπόκριση απελευθερώνοντας προφλεγμονώδεις παράγοντες, αλληλεπιδρώντας με κύτταρα NKT μέσω CD40–CD40L και παρουσιάζοντας γλυκολιπίδια μέσω του μορίου CD1d για να ενεργοποιήσουν τα κύτταρα ΝΚΤ. Οι Dong et al. [17] απέδειξε ότι αφού τα νεφρικά DCs IRI παράγουν τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες/χημοκίνες TNF, IL-6, MCP-1 και RANTES και ότι η εξάντληση των DCs πριν από την IRI μείωσε σημαντικά τα επίπεδα του TNF στα νεφρά που παράγεται μετά την IRI. Το IL-12 και το νέο μέλος της οικογένειάς του IL-23 παράγονται κυρίως από ενεργοποιημένα DC και μακροφάγα και οι κατάντη κυτοκίνες τους IFN- και IL-17, που σχετίζονται με την ενεργοποίηση μακροφάγων και τη στρατολόγηση ουδετερόφιλων, μπορεί να ενισχύσουν την ανοσολογική απόκριση μετά από επαναιμάτωση των νεφρών. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν έναν ρόλο για την έμφυτη απόκριση των DCs στο AKI. Σε μια ξεχωριστή μελέτη, τα DCs φάνηκαν να κυκλοφορούν στους λεμφαδένες νεφρικής παροχέτευσης μετά από IRI και να επάγουν πολλαπλασιασμό Τ-λεμφοκυττάρων με ειδικό για το αντιγόνο τρόπο, εμπλέκοντας τα νεφρικά DC στην προσαρμοστική ανοσοαπόκριση στην IRI[18]. Ενώ αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν έντονα ότι τα DC παίζουν σημαντικό ρόλο στην επαγόμενη από ισχαιμία ΑΚΙ, απαιτούνται πρόσθετες μελέτες για τον προσδιορισμό της επίδρασης της μείωσης του ειδικού DC στην επαγόμενη από IRI AKI. Η χρήση ενός γενετικά τροποποιημένου ποντικού στο οποίο η ειδική για το DC επιφανειακή πρωτεΐνη CD11c είναι συζευγμένη με τον υποδοχέα ανθρώπινης τοξίνης διφθερίτιδας (ποντίκι CD11c-DTR) θα πρέπει να διευκολύνει τις μελέτες εξάντλησης DC και να προσφέρει περισσότερες πληροφορίες για το ρόλο των νεφρικών DCs στην IRI.

Λεμφοκύτταρα

Τα λεμφοκύτταρα είναι οι κύριοι μεσολαβητές της προσαρμοστικής ανοσίας. Η παρουσίαση αντιγόνου από τα APC, παρουσία επαρκούς συνδιέγερσης, προκαλεί επέκταση και ενεργοποίηση Τ-λεμφοκυττάρων με υποδοχέα κυττάρων aT (TCR) ειδικό για το παρουσιαζόμενο αντιγόνο. Τα Β κύτταρα δεν απαιτούν αντιγονική παρουσίαση. Μάλλον, αναγνωρίζουν διαλυτά αντιγόνα που καταβροχθίζουν και επεξεργάζονται για να παρουσιάσουν στα Τ κύτταρα με TCR ειδικό για το ίδιο αντιγόνο. Η αλληλεπίδραση των Β και Τ κυττάρων διεγείρει το Β κύτταρο να δημιουργήσει αντισώματα ειδικά για το αντιγόνο. Άλλα αντιγόνα μπορούν να προκαλέσουν παραγωγή αντισωμάτων απουσία συμμετοχής Τ κυττάρων. Ο ρόλος των Τ-λεμφοκυττάρων στην παθογένεση του νεφρικού IRI έχει αποδειχθεί σε διαφορετικά μοντέλα ποντικών που δεν έχουν ορισμένους τύπους λεμφοκυττάρων [6,19]. Σε ποντικούς nu/nu (που δεν διαθέτουν CD4 και CD8 Τ κύτταρα), η IRI που μετρήθηκε με τα επίπεδα κρεατινίνης ορού και τη νεφρική ιστολογία ήταν σημαντικά μειωμένη σε σύγκριση με μάρτυρες άγριου τύπου [19]. Ανασύσταση ποντικών nu/nu με CD4 συν Τ κύτταρα μόνο και όχι Τα CD8 συν Τ κύτταρα μόνα τους αποκαθιστούν τη βλάβη του νεφρού μετά από IRI [19]. Επιπλέον, τα ποντίκια RAG{10}}−/− (που δεν έχουν κύτταρα Β και Τ) προστατεύονται επίσης από την IRI και η θετική μεταφορά των CD4 συν Τ κυττάρων από ποντίκια άγριου τύπου ανασυνιστά τραυματισμό [6]. Είναι σημαντικό ότι η μεταφορά των CD4 συν Τ κυττάρων από IFN- −/− ποντίκια απέτυχε να αποκαταστήσει τον τραυματισμό σε αυτό το μοντέλο [6]. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι τα CD4 συν Τ κύτταρα, και συγκεκριμένα η IFN- που παράγεται από αυτά τα κύτταρα, μεσολαβούν στην πρώιμη φάση της IRI.

Τα ποντίκια με έλλειψη σε Β κύτταρα (μΜΤ ποντίκια) προστατεύονται επίσης από την IRI [20]. Η θετική μεταφορά των καθαρισμένων Β κυττάρων πίσω σε αυτά τα ποντίκια, ωστόσο, δεν αποκαθιστά τη νεφρική βλάβη μετά από ισχαιμία[20]. Από την άλλη πλευρά, η μεταφορά ορού από ποντίκια άγριου τύπου οδηγεί σε υψηλότερες τιμές κρεατινίνης ορού μετά από IRI σε σύγκριση με τα ποντίκια μMT χωρίς μεταφορά ορού [20]. Οι συγγραφείς προτείνουν ότι η έλλειψη ενός κυκλοφορούντος παράγοντα, πιθανώς μιας ανοσοσφαιρίνης, μπορεί να είναι υπεύθυνη για την προστασία που παρατηρείται σε ποντίκια με ανεπάρκεια Β κυττάρων.

Άλλοι ερευνητές έχουν αναφέρει έλλειψη προστασίας από IRI σε ποντίκια RAG-1−/− [21,22]. Burne-Taney et al. [22] ανέφεραν ότι ενώ τα ποντίκια RAG-1−/− δεν προστατεύονταν από IRI, τα ποντίκια RAG{-1−/− που είχαν ανασυσταθεί μόνο με κύτταρα Τ ή Β προστατεύτηκαν. Οι λόγοι για την ασυμφωνία μεταξύ των εργαστηρίων στα αποτελέσματα που χρησιμοποιούν τα ποντίκια RAG-1−/− είναι ασαφείς προς το παρόν και δεν μπορούν να εξηγηθούν από διαφορές στελέχους [21,22]. Είναι πιθανό ότι σε ορισμένα μοντέλα, η συνδυασμένη ανεπάρκεια Τ και Β κυττάρων οδηγεί σε αυξημένες εγγενείς ανοσολογικές αποκρίσεις [22].

Cistanche--Οξεία νεφρική βλάβη

Αναλλοίωτος φυσικός δολοφόνος

Τ κύτταρα Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι τα CD4 συν Τ κύτταρα εμπλέκονται στη νεφρική IRI (βλ. παραπάνω). μια χρονική πορεία που δεν μπορεί να εξηγήσει τη θεραπευτική, έμφυτη ανοσολογική απόκριση μετά από IRI. Τα κύτταρα ΝΚΤ είναι ένα μοναδικό υποσύνολο Τ λεμφοκυττάρων με επιφανειακούς υποδοχείς και λειτουργικές ιδιότητες κοινές με τα συμβατικά Τ κύτταρα και τα κύτταρα ΝΚ. Τα αμετάβλητα κύτταρα ΝΚΤ διαθέτουν ένα διατηρημένο αμετάβλητο TCR (V 14/J 18 και V 8.2, V 2 ή V 7) μαζί με το Δείκτης κυττάρων ΝΚ NK1.1. Σε αντίθεση με τα συμβατικά Τ κύτταρα, το TCR κυττάρου ΝΚΤ δεν αλληλεπιδρά με το πεπτιδικό αντιγόνο που παρουσιάζεται από το κλασικό MHC-κατηγορίας Ι ή II, μάλλον αναγνωρίζει τα γλυκολιπίδια που παρουσιάζονται από το μόριο τύπου Ι, CD1d. Ένα γλυκολιπίδιο, το γαλακτοσυλκεραμίδιο, είναι ο πιο αποτελεσματικός ενεργοποιητής για τα κύτταρα iNKT. Η πιο αξιοσημείωτη ιδιότητα των κυττάρων iNKT είναι η ικανότητά τους να παράγουν γρήγορα μεγάλες ποσότητες κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων του τύπου Th1- (IFN- , TNF) και του τύπου Th2- (IL-4, IL{20 }}) ταυτόχρονα εντός 1–2 ωρών. Η ταχεία απόκριση από τα κύτταρα iNKT μετά την ενεργοποίηση μπορεί να ενισχύσει και να ρυθμίσει τη λειτουργία των DC, των ρυθμιστικών Τ κυττάρων, των ΝΚ και των Β κυττάρων, καθώς και των συμβατικών Τ κυττάρων, και έτσι συνδέει την έμφυτη και την προσαρμοστική ανοσία. Ένα πρόσφατο εύρημα από το εργαστήριό μας είναι ότι η πρώιμη IRI (30 λεπτά μετά την επαναιμάτωση) οδηγεί σε αύξηση των ενεργοποιημένων κυττάρων CD4 συν CD69 plus και ο αριθμός των IFN- -που παράγουν κύτταρα iNKT στο νεφρό αυξάνεται σημαντικά κατά 3 ώρες επαναιμάτωσης σε σύγκριση με ποντίκια που χειρουργήθηκαν ψευδώς [3]. Σε αυτό το χρονικό σημείο, υπάρχει επίσης μια σημαντική αύξηση στη στρατολόγηση ουδετερόφιλων IFN-συν στον νεφρό IRI. Ο αποκλεισμός της ενεργοποίησης των κυττάρων NKT με το anti-CD1dmAb, η εξάντληση των κυττάρων NKT με ένα mAb αντι-NK1.1 σε ποντίκια άγριου τύπου ή η χρήση ποντικών με έλλειψη κυττάρων iNKT (J 18−/−) ανέστειλε τη συσσώρευση IFN{{ 39}}παραγωγή ουδετερόφιλων μετά την IRI και εμπόδισε το AKI(Οξεία νεφρική βλάβη)[3]. Δεδομένου ότι (1) υπάρχει μια σημαντική αποσύνδεση μεταξύ του χρονισμού της προστασίας που παρατηρείται σε ποντίκια με έλλειψη CD4 συν Τ κυττάρου και του χρόνου της συμβατικής ενεργοποίησης των κυττάρων Τ, (2) Τα IFN--/- CD4 συν Τ κύτταρα δεν ανασυνιστούν τραυματισμό σε ποντίκια RAG-1−/− και (3) ο πληθυσμός των CD4 συν Τ κυττάρων ποντικού περιέχει κύτταρα iNKT που μπορούν να ενεργοποιηθούν εντός ωρών, τα τρέχοντα ευρήματα υποδηλώνουν ότι τα κύτταρα iNKT είναι ο κύριος τύπος κυττάρων CD4 συν πρώιμης δράσης στη νεφρική IRI . CD1d περιορισμένα κύτταρα ΝΚΤ περιλαμβάνουν κύτταρα NKT τύπου Ι (iNKT) και κύτταρα ΝΚΤ τύπου II. ο ρόλος των κυττάρων ΝΚΤ τύπου II στην νεφρική IRI δεν έχει εξεταστεί.

συμπεράσματα

Την τελευταία δεκαετία, πολλές νέες έννοιες στο ρόλο της φλεγμονής στην ΑΚΙ(Οξεία νεφρική βλάβη)έχουν προκύψει (εικ. 1). Μεταξύ αυτών είναι οι προφλεγμονώδεις αλλαγές στα ενδοθηλιακά και επιθηλιακά κύτταρα του νεφρού. Επιπλέον, το συμπλήρωμα, οι TLRs και πολλές κυτοκίνες και χημειοκίνες εμπλέκονται ξεκάθαρα στην ενίσχυση της ανοσολογικής απόκρισης σε νεφρική βλάβη. Η σύνθετη αλληλεπίδραση μεταξύ της έμφυτης και της προσαρμοστικής ανοσίας στη νεφρική IRI δεν είναι ακόμα πλήρως κατανοητή, αλλά έχουν γίνει πρόοδοι σε αυτόν τον τομέα. Κρίσιμοι πρώιμοι ρόλοι για τα ουδετερόφιλα, τα μακροφάγα και τα κύτταρα Τ και Β και ΝΚΤ έχουν καθιερωθεί σε μοντέλα ποντικών με AKI(Οξεία νεφρική βλάβη). Τέλος, αυτές οι νέες έννοιες μπορεί να οδηγήσουν σε νέους στόχους για την ανάπτυξη κλινικά σχετικών στρατηγικών θεραπείας για το AKI.

Εικ. 1.
Φλεγμονώδης ρόλος κυττάρων που προέρχονται από μυελό των οστών και νεφρών στην ΑΚΙ(Οξεία νεφρική βλάβη). Η ισχαιμία-επαναιμάτωση επάγει αλλαγές στα λευκοκύτταρα, στα ενδοθηλιακά κύτταρα και στα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα που έχουν ως αποτέλεσμα φλεγμονή των νεφρών και μεσολαβούν στο AKI(Οξεία νεφρική βλάβη). Κύτταρα που προέρχονται από μυελό των οστών όπως τα κύτταρα iNKT [3], τα ουδετερόφιλα (PMN [3,4,12]) και τα μακροφάγα (MØ [16]) συσσωρεύονται στο νεφρό, ενεργοποιούνται και παράγουν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (δηλ. IFN - παραγωγή από κύτταρα iNKT και PMN [3]). Τα ενδοθηλιακά κύτταρα καταστρέφονται από την IRI οδηγώντας σε αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα [8,9] και έκφραση μορίων προσκόλλησης όπως το ICAM-1 [4] και η φρακταλκίνη [10]. Αυτές οι αλλαγές διευκολύνουν τη συσσώρευση λευκοκυττάρων στο νεφρό. Τα νεφρικά δενδριτικά κύτταρα παράγουν κυτοκίνες και χημειοκίνες [17] και διοχετεύονται στον νεφρικό λεμφαδένα παροχέτευσης και παρουσιάζουν αντιγόνα στα Τ κύτταρα [18]. Τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα εμφανίζουν αυξημένη εναπόθεση συμπληρώματος [2] και ρυθμίζουν προς τα πάνω την έκφραση υποδοχέων που μοιάζουν με διόδια (TLRs [12,13]), οι οποίοι και οι δύο μεσολαβούν στην παραγωγή χημειοκίνης και κυτοκίνης στον τραυματισμένο νεφρό [11-13]. Οι αλλαγές σε κάθε τύπο κυττάρου επηρεάζουν άμεσα ή έμμεσα τα άλλα κύτταρα που εμπλέκονται για να προάγουν τη φλεγμονή μετά από νεφρική IRI. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των κυττάρων που προέρχονται από τους νεφρούς και του μυελού των οστών και μεταξύ της έμφυτης και της προσαρμοστικής ανοσίας καταδεικνύουν την περίπλοκη φύση της φλεγμονής που σχετίζεται με το AKI.

Ευχαριστίες

Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας RO1 DK56223, RO1 DK62324 και RO1DK06595.

Cistanche--Οξεία νεφρική βλάβη

Από: «Φλεγμονή σεΟξεία νεφρική βλάβη' μεGilbert R. Kinsey et al.

---Nephron Exp Nephrol. 2008 ; 109(4): e102–e107. doi: 10.1159/000142934

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Thadhani R, Pascual M, Bonventre JV. Οξεία νεφρική ανεπάρκεια. N Engl J Med 1996;334:1448-1460. [PubMed: 8618585]
2. Thurman JM, Ljubanovic D, Royer PA, Kraus DM, Molina H, Barry NP, Proctor G, Levi M, Holers VM. Η αλλοιωμένη νεφρική σωληναριακή έκφραση του αναστολέα του συμπληρώματος cry επιτρέπει την ενεργοποίηση του συμπληρώματος μετά από ισχαιμία/επαναιμάτωση. J Clin Invest 2006; 116:357–368. [PubMed: 16444293]
3. Li L, Huang L, Sung SS, Lobo PI, Brown MG, Gregg RK, Engelhard VH, Okusa MD. Η ενεργοποίηση των κυττάρων ΝΚΤ μεσολαβεί στην παραγωγή ουδετερόφιλων IFN-γάμα και στον τραυματισμό νεφρικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. J Immunol 2007; 178:5899-5911. [PubMed: 17442974]
4. Kelly KJ, Williams WW Jr, Colvin RB, Meehan SM, Springer TA, Gutierrez-Ramos JC, Bonventre JV. Τα ποντίκια με έλλειψη μορίου διακυτταρικής προσκόλλησης-1-προστατεύονται από ισχαιμική νεφρική βλάβη. J Clin Invest 1996;97:1056–1063. [PubMed: 8613529]
5. Day YJ, Huang L, Ye H, Linden J, Okusa MD. Κάκωση νεφρικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης και προστασία ιστού με τη μεσολάβηση του υποδοχέα αδενοσίνης 2a: ρόλος των μακροφάγων. Am J Physiol Renal Physiol 2005;288:F722–F731. [PubMed: 15561971]
6. Day YJ, Huang L, Ye H, Li L, Linden J, Okusa MD. Βλάβη νεφρικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης και προστασία ιστού με τη μεσολάβηση του υποδοχέα αδενοσίνης 2α: ο ρόλος των CD4 συν Τ κυττάρων και της IFN-γάμα. J Immunol 2006; 176:3108-3114. [PubMed: 16493070]
7. Sutton TA, Mang HE, Campos SB, Sandoval RM, Yoder MC, Molitoris BA. Ο τραυματισμός του νεφρικού μικροαγγειακού ενδοθηλίου μεταβάλλει τη λειτουργία του φραγμού μετά από ισχαιμία. Am J Physiol Renal Physiol 2003;285:F191–F198. [PubMed: 12684225]

8. Brodsky SV, Yamamoto T, Tada T, Kim B, Chen J, Kajiya F, Goligorsky MS. Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε ισχαιμική οξεία νεφρική ανεπάρκεια: διάσωση από μεταμοσχευμένα ενδοθηλιακά κύτταρα. Am J Physiol Renal Physiol 2002;282:F1140–F1149. [PubMed: 11997331]
9. Awad AS, Ye H, Huang L, Li L, Foss FW Jr, Macdonald TL, Lynch KR, Okusa MD. Η εκλεκτική ενεργοποίηση του υποδοχέα 1-φωσφορικής 1 σφιγγοσίνης μειώνει τον τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης στους νεφρούς του ποντικού. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F1516–F1524. [PubMed: 16403835]
10. Oh DJ, Dursun B, He Z, Lu L, Hoke TS, Ljubanovic D, Faubel S, Edelstein CL. Η αναστολή του υποδοχέα φρακταλκίνης (CX3CR1) είναι προστατευτική έναντι της ισχαιμικής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας σε ποντικούς. Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:F264–F271. [PubMed: 18003857]
11. Thurman JM, Lenderink AM, Royer PA, Coleman KE, Zhou J, Lambris JD, Nemenoff RA, Quigg RJ, Holers VM. Το C3a απαιτείται για την παραγωγή χημειοκινών CXC από σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα μετά από νεφρική ισχαιμία/επαναιμάτωση. J Immunol 2007, 178:1819-1828. [PubMed: 17237432]
12. Wu H, Chen G, Wyburn KR, Yin J, Bertolino P, Eris JM, Alexander SI, Sharland AF, Chadban SJ. Η ενεργοποίηση του TLR4 προκαλεί νεφρική ισχαιμία/ τραυματισμό επαναιμάτωσης. J Clin Invest 2007;117:2847–2859. [PubMed: 17853945]
13. Leemans JC, Stokman G, Claessen N, Rouschop KM, Teske GJ, Kirschning CJ, Akira S, van der Poll T, Weening JJ, Florquin S. Ο νεφρικός σχετιζόμενος TLR2 προκαλεί βλάβη σε ισχαιμία/επαναιμάτωση στον νεφρό. J Clin Invest 2005; 115:2894–2903. [PubMed: 16167081]
14. Shigeoka AA, Holscher TD, King AJ, Hall FW, Kiosses WB, Tobias PS, Mackman N, McKay DB. Ο TLR2 εκφράζεται συστατικά εντός του νεφρού και συμμετέχει στην ισχαιμική νεφρική βλάβη μέσω τόσο εξαρτώμενων από το MyD88-και ανεξάρτητων μονοπατιών. J Immunol 2007; 178:6252-6258. [PubMed: 17475853]
15. Thornton MA, Winn R, Alpers CE, Zager RA. Μια αξιολόγηση του ουδετερόφιλου ως μεσολαβητή In vivo βλάβης νεφρικής ισχαιμικής επαναιμάτωσης. Am J Pathol 1989; 135:509–515. [PubMed: 2782382]
16. Kielar ML, John R, Bennett M, Richardson JA, Shelton JM, Chen L, Jeyarajah DR, Zhou XJ, Zhou H, Chiquett B, Nagami GT, Lu CY. Μη προσαρμοστικός ρόλος της IL-6 στην ισχαιμική οξεία νεφρική ανεπάρκεια. J Am Soc Nephrol 2005; 16:3315–3325. [PubMed: 16192425]
17. Dong X, Swaminathan S, Bachman LA, Croatt AJ, Nath KA, Griffin MD. Τα μόνιμα δενδριτικά κύτταρα είναι τα κυρίαρχα κύτταρα που εκκρίνουν TNF στην πρώιμη βλάβη νεφρικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. Kidney Int 2007;71:619–628. [PubMed: 17311071]
18. Dong X, Swaminathan S, Bachman LA, Croatt AJ, Nath KA, Griffin MD. Η παρουσίαση αντιγόνου από δενδριτικά κύτταρα στους νεφρικούς λεμφαδένες συνδέεται με συστηματικό και τοπικό τραυματισμό του νεφρού. Kidney Int 2005;68:1096–1108. [PubMed: 16105040]
19. Burne MJ, Daniels F, El Ghandour A, Mauiyyedi S, Colvin RB, O'Donnell MP, Rabb H. Ταυτοποίηση του CD4(συν) Τ κυττάρου ως κύριου παθογόνου παράγοντα στην ισχαιμική οξεία νεφρική ανεπάρκεια. J Clin Invest 2001; 108:1283–1290. [PubMed: 11696572]
20. Burne-Taney MJ, Ascon DB, Daniels F, Racusen L, Baldwin W, Rabb Η. Β κυτταρική ανεπάρκεια παρέχει προστασία από τραυματισμό νεφρικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. J Immunol 2003; 171:3210-3215. [PubMed: 12960350]
21. Park P, Haas M, Cunningham PN, Bao L, Alexander JJ, Quigg RJ. Η βλάβη στη νεφρική ισχαιμία-επαναιμάτωση είναι ανεξάρτητη από τις ανοσοσφαιρίνες και τα Τ λεμφοκύτταρα. Am J Physiol Renal Physiol 2002;282:F352–F357. [PubMed: 11788450]
22. Burne-Taney MJ, Yokota-Ikeda Ν, Rabb Η. Επιδράσεις συνδυασμένης ανεπάρκειας Τ- και Β-κυττάρων σε τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης ποντικού. Am J Transplant 2005; 5:1186–1193. [PubMed: 15888022]