Inflammasomes στην εξέλιξη του καρκίνου και στην αντικαρκινική ανοσία

Τα φλεγμονοσώματα είναι κρίσιμοι ρυθμιστές της έμφυτης ανοσίας, της φλεγμονής και του κυτταρικού θανάτου και έχουν αναδειχθεί ως σημαντικοί ρυθμιστές της ανάπτυξης και ελέγχου του καρκίνου. Τα φλεγμονοσώματα συναρμολογούνται από υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων (PRR) ακολουθώντας την αίσθηση μοριακών προτύπων που σχετίζονται με μικροβία ή κινδύνους (MAMPs/DAMPs) και προκαλούν φλεγμονή μέσω του ολιγομερισμού και ενεργοποίησης των φλεγμονωδών κασπασών. Αυτές οι πρωτεάσες κυστεϊνυλο-ασπαρτικού διασπούν τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες IL-1 και IL-18 στη βιολογικά ενεργή ώριμη μορφή τους. Οι ρόλοι των φλεγμονοσωμάτων και των σχετικών προφλεγμονωδών κυτοκινών ποικίλλουν σημαντικά ανάλογα με τον τύπο του καρκίνου. Εδώ συζητάμε πρόσφατες μελέτες που υπογραμμίζουν τους αντιθετικούς ρόλους της φλεγμονώδους οδού στον περιορισμό έναντι της προαγωγής της ογκογένεσης. Από τη μια πλευρά, τα φλεγμονοσώματα συμμετέχουν στην τόνωση της αντικαρκινικής ανοσίας, αλλά έχει επίσης αποδειχθεί ότι συμβάλλουν στην ανοσοκαταστολή ή ότι προάγουν άμεσα την επιβίωση, τον πολλαπλασιασμό και τη μετάσταση των κυττάρων του όγκου. Η καλύτερη κατανόηση των φλεγμονωδών λειτουργιών σε διαφορετικούς καρκίνους είναι επομένως κρίσιμη για το σχεδιασμό νέων ανοσοθεραπειών για τον καρκίνο.

Οφέλη από σωληνοειδές σωληνίσκο-αντικαρκινικό

Λέξεις κλειδιά: φλεγμονώδες σώμα, κασπάση, πυρόπτωση, όγκος, ανοσοθεραπεία, μακροφάγα, ανοσοκαταστολή, μετάσταση

Οφέλη από το cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Cancer development is a complex process that integrates tumor cell-intrinsic and -extrinsic signals that favor cellular transformation, unhinged growth, invasion, and metastasis. Among the hallmarks of cancer (Hanahan and Weinberg, 2011), inflammation and tumor escape from immune destruction exert determining roles. Indeed, cancer control is intricately linked to the potency of the immune response. The fundamental understanding of immune surveillance, immune editing (Dunn et al., 2002) (a process in which the immune 'pressure' shapes tumor immunogenicity), and immune escape has resulted in breakthroughs in cancer immunotherapies, such as immune checkpoint inhibitors (ICI) or chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, among others. Such therapies have revolutionized cancer treatment by significantly improving patient survival and quality of life. Notably, the eligibility of patients to ICI immunotherapy has increased from 1.5% in 2011 to 43.6% in 2018, and >Επί του παρόντος έχουν εγκριθεί 29 ανοσοθεραπείες. Ωστόσο, παρά την εντυπωσιακή αυτή πρόοδο, η κλινική πραγματικότητα αποκαλύπτει πολλές ανεκπλήρωτες προκλήσεις: 1) σχετικά χαμηλά ποσοστά ασθενών παρουσιάζουν αντικειμενικές αποκρίσεις σε αυτές τις θεραπείες ως αυτόνομη θεραπεία και ένα υποσύνολο ασθενών αναπτύσσει μια υπερπροϊούσα νόσο, 2) η αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας είναι συχνά που σχετίζονται με φλεγμονώδεις τοξικότητες που απαιτούν κλινική αντιμετώπιση ή αναστολή της θεραπείας, 3) ένα υποσύνολο ασθενών που λαμβάνουν ανοσοθεραπεία υποτροπιάζουν και αναπτύσσουν επιθετική νόσο· 4) η αποτελεσματικότητα των θεραπειών για τον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένων των χημειοθεραπειών, της ICI, της θετικής θεραπείας με κύτταρα Τ και άλλων ανοσοθεραπειών απαιτεί σήματα από τη μικροχλωρίδα. 5) οι συστημικοί και κυτταρικοί μεταβολισμοί επηρεάζουν την καρκινική και την αντικαρκινική ανοσία. και 6) οι ανοσοαποκρίσεις προάγουν την κλωνική επιλογή, τον μετασχηματισμό του μικροπεριβάλλοντος του όγκου (TME) και τη δημιουργία μιας προμεταστατικής θέσης. Η ετερογενής ανταπόκριση των ασθενών αντανακλά κενά στη γνώση, ιδιαίτερα στην κατανόηση των μακρο- και μικρο-περιβαλλόντων του όγκου ειδικών οργάνων και των αλληλεπιδράσεων μεταξύ συστημάτων, συγκεκριμένα αυτού του ανοσοποιητικού, μεταβολικού και μικροβιακού συστήματος στον έλεγχο του καρκίνου. Το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα είναι η πρώτη γραμμή άμυνάς μας, καθώς αισθάνεται γρήγορα τα σήματα «κινδύνου» (Matzinger, 2002) μέσω των υποδοχέων αναγνώρισης προτύπων (PRR), π.χ. υποδοχείς και παρέχει επικουρικά αποτελέσματα για την πλήρη εμπλοκή της προσαρμοστικής ανοσίας. Όσον αφορά την ανοσία κατά του όγκου, οι συνδέτες PRR θεωρούνται ως μια πολλά υποσχόμενη οδός στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου. Για παράδειγμα, τρεις αγωνιστές TLR, συγκεκριμένα ο Bacillus Calmette-Guérin (BCG), το μονοφωσφορυλολιπίδιο Α (MPL) και το imiquimod έχουν εγκριθεί για χρήση σε καρκινοπαθείς και επιπλέον συνδέτες PRR, κυρίως μιμητικά νουκλεϊκών οξέων, βρίσκονται επί του παρόντος σε κλινική δοκιμή. Τα φλεγμονοσώματα είναι κεντρικοί τελεστές της έμφυτης ανοσίας και έχει αποδειχθεί ότι ασκούν σημαντικούς, αν και αντιθετικούς, ρόλους στην ογκογένεση, την αντικαρκινική ανοσία και την ανταπόκριση σε θεραπείες καρκίνου. Σε αυτήν την ανασκόπηση, συζητάμε πρόσφατη εργασία που εξετάζει τις λειτουργίες του φλεγμονώδους στον καρκίνο και τη δυνατότητα ανάπτυξης ανοσοθεραπειών με βάση το φλεγμονώδες σώμα.

ΣΧΗΜΑ 1|Διάφοροι μηχανισμοί ενεργοποίησης φλεγμονωδών σωμάτων. Η ενεργοποίηση του φλεγμονώδους από την κανονική οδό βασίζεται σε δύο σήματα, το πρώτο ή το σήμα εκκίνησης που επιτρέπει τη μεταγραφή των φλεγμονωδών συστατικών και το δεύτερο ή το σήμα ενεργοποίησης που ενεργοποιεί τη συναρμολόγηση του συμπλέγματος. Οι υποδοχείς της φλεγμονώδους σκαλωσιάς ανήκουν σε διαφορετικές οικογένειες (NLR, ALR και PYRIN), καθεμία από τις οποίες αναγνωρίζει διαφορετικά MAMP ή DAMP. Η κασπάση-1 είναι κεντρική στην κατάλυση των φλεγμονωδών λειτουργιών, διασπώντας τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες στη βιοδραστική τους μορφή και τη γαστρίνη D (GSDMD) σε μια Ν-τερματική περιοχή σχηματισμού πόρων που προκαλεί πυρόπτωση. Η μη κανονική οδός διαμεσολαβείται από την άμεση δέσμευση LPS ή φωσφολιπιδίων με κασπάση{-4/-5 στους ανθρώπους ή -11 σε ποντίκια.

ΕΝΑ ΣΤΙΓΜΙΟ ΤΩΝ ΦΛΕΜΜΑΣΩΜΑΤΩΝ: ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ

Ο όρος φλεγμονώδες ονομάστηκε το 2002 από τον Δρ. Jürg Tschopp, ο οποίος περιέγραψε για πρώτη φορά το φλεγμονώδες NLRP1 (όμοιο με νεύμα υποδοχέα με περιοχή πυρίνης) ως ένα ενδοκυτταρικό πολυπρωτεϊνικό σύμπλεγμα, που αποτελείται από τον αισθητήρα NLRP1 (Νοζοειδής υποδοχέας με περιοχή πυρίνης). προσαρμογέα ASC (Apoptosis σχετιζόμενη με κηλίδες πρωτεΐνης που περιέχει CARD) και τις φλεγμονώδεις κασπάσες-1 και -5 (Martinon et al., 2002). Από τότε έχουν χαρακτηριστεί περισσότερα από δώδεκα διαφορετικά φλεγμονοσώματα, δηλαδή NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP9, NLRP12, NLCR4/NAIP, AIM2, IFI16, CARD8 και PYRIN. Οι περισσότεροι φλεγμονώδεις αισθητήρες ανήκουν στην οικογένεια των υποδοχέων τύπου Nod (NLR), η οποία αποτελείται από 22 μέλη στους ανθρώπους και 34 στα ποντίκια (Ariffin and Sweet, 2013), όλοι φέρουν έναν κεντρικό τομέα δέσμευσης νουκλεοτιδίων και ολιγομερισμού (NOD) και ένα C. -τελική επανάληψη πλούσια σε λευκίνη (LRR). Τα μέλη της οικογένειας NLR ταξινομούνται περαιτέρω σε τέσσερις υποοικογένειες ανάλογα με τη φύση του Ν-τερματικού τους τομέα, έναν τομέα ενεργοποίησης (NLRA), έναν αναστολέα βακουλοϊού της πρωτεΐνης απόπτωσης (IAP) επανάληψης (BIR) τομέα (NLRB), μια ενεργοποίηση και στρατολόγηση κασπάσης τομέας (CARD) τομέας (NLRC) ή τομέας πυρίνης (NLRP). Εκτός από το NLRA, τα μέλη των άλλων υποοικογενειών του NLR έχουν αναφερθεί ότι συγκεντρώνουν φλεγμονοσώματα (Εικόνα 1). Ενώ τα υποτιθέμενα μικροβιακά ή προσδέματα ξενιστή έχουν αναγνωριστεί για ορισμένα φλεγμονοσώματα, παραμένουν άπιαστα για τα υπόλοιπα. Παραδείγματα γνωστών συνδετών φλεγμονώδους περιλαμβάνουν κυτταροπλασματικό ξενιστή ή παθογόνο (βακτηριακό ή ιικό) δίκλωνο DNA που ενεργοποιεί το Absent In Melanoma (AIM)2 (Bürckstümmer et al., 2009; Fernandes-Alnemri et al., 2009; Hornung et al. 2009), πυρηνικό ιικό DNA που ενεργοποιεί τους υποδοχείς τύπου AIM (ALRs) που επάγεται από IFN παράγοντα IFI204 σε ποντίκια και IFI16 σε ανθρώπους (Kerur et al., 2011) και ενδοκυτταρικές βακτηριακές πρωτεΐνες, συγκεκριμένα μαστίγωμα και συστατικά το βακτηριακό σύστημα έκκρισης τύπου III, όπως οι πρωτεΐνες της βελόνας και της εσωτερικής ράβδου, που εμπλέκουν τα φλεγμονώδη NAIP/NLRC4 (Lightfield et al., 2008; Zhao et al., 2011; Rayamajhi et al., 2013; Yang et al., 2013; Reyes Ruiz et al., 2017, Tenthorey et al., 2017). Από την άλλη πλευρά, οι συνδέτες των φλεγμονωδών NLRP παραμένουν ασύλληπτοι. Για παράδειγμα, το NLRP1 ενεργοποιείται μετά την εξαρτώμενη από πρωτεόσωμα "λειτουργική αποικοδόμησή" του που απελευθερώνει την C-τερματική CARD για να αλληλεπιδράσει με την κασπάση-1 και να σχηματίσει ένα φλεγμονώδες σώμα. Μια τέτοια λειτουργική αποικοδόμηση προκαλείται από παθογόνους παράγοντες όπως ο θανατηφόρος παράγοντας Bacillus anthracis (LF) (Klimpel et al., 1994· Fink et al., 2008), το συστατικό πρωτεάσης της θανατηφόρας τοξίνης ή η Shigella flexneri E3 λιγάση ουβικιτίνης IpaH7.8 (Sandstrom et al., 2019) και ως εκ τούτου επισημαίνει το NLRP1 ως αισθητήρα της δικής του σταθερότητας ως απόκριση στη δραστηριότητα του παθογόνου. Η μείωση του ATP που προκαλείται από μόλυνση με Toxoplasma gondii ή Listeria monocytogenes ενεργοποιεί επίσης το φλεγμονώδες NLRP1 (Liao and Mogridge, 2013; Neiman Zenevich et al., 2017). Πιο πρόσφατα, οι Bauernfried et al. έδειξε ακόμη έναν άλλο ενεργοποιητή του NLRP1 ανθρώπου αλλά όχι ποντικού, συγκεκριμένα του ιικού dsRNA, ενός συνδέτη bofide που συνδέεται με τις πλούσιες σε λευκίνη επαναλήψεις (LRR) του NLRP1 (Bauernfried et al., 2021).

Φυτό κινέζικου βότανο cistanche-Antitor

Όσον αφορά το NLRP1, το φλεγμονώδες σώμα της Πυρίνης αισθάνεται μια «αλλοίωση» που προκαλείται από μόλυνση, δηλαδή την αδρανοποίηση των μικρών GTPασών της οικογένειας Rho από βακτηριακές τοξίνες που τροποποιούν την Rho (Xu et al., 2014). Τέλος, οι συνδέτες που είναι υπεύθυνοι για την άμεση ενεργοποίηση του NLRP3 παραμένουν άγνωστοι. Το NLRP3 ενεργοποιείται από ένα ευρύ φάσμα MAMP και DAMP, συμπεριλαμβανομένων των σωματιδίων, των κρυστάλλων χοληστερόλης, των κυτταρικών μεταβολιτών, της λυσοσωμικής βλάβης, της ελαττωματικής μιτοφαγίας και των ιοντικών διαταραχών όπως η εκροή K+ και η εισροή Ca++. Η ενεργοποίηση του NLRP3 απαιτεί επίσης αρκετές μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις, π.χ. ουβικουϊτινίωση, φωσφορυλίωση και σουμοϋλίωση, και τη δέσμευση της σχετιζόμενης με το NIMA κινάσης 7 (NEK7) στα LRR της (ανασκόπηση στο (Swanson et al., 2019)). Η ενεργοποίηση του μη κανονικού φλεγμονώδους NLRP3 πυροδοτείται από την άμεση δέσμευση του κυτοσολικού λιποπολυσακχαρίτη (LPS) με την κασπάση-11 σε ποντίκια ή την κασπάση-4/-5 στον άνθρωπο (Shi et al., 2014 ). Το οξειδωμένο φωσφολιπίδιο (oxPAPC) συνδέεται με την κασπάση- 11 και προκαλεί ενεργοποίηση φλεγμονωδών σωμάτων σε δενδριτικά κύτταρα (Zanoni et al., 2016) αλλά ανταγωνίζεται τη δέσμευση LPS και αναστέλλει τη μη κανονική ενεργοποίηση φλεγμονωδών σωμάτων σε μακροφάγα που προκαλούν προστασία από μακροφάγα. (Chu et al., 2018). Τελευταίοι, αν και λιγότερο καλά μελετημένοι, οι μηχανισμοί ενεργοποίησης άλλων φλεγμονωδών NLRP, δηλαδή NLRP2 (Zhang et al., 2020), NLRP6 (Shen et al., 2021), NLRP7 (Radian et al., 2015), NLRP9 (ανασκόπηση στο (Mullins and Chen, 2021)) και το NLRP12 (ανασκόπηση στο (Tuladhar and Kanneganti, 2020)) εμφανίζονται. Το συγκρότημα φλεγμονωδών σωμάτων οδηγεί στον πολυολιγομερισμό του φλεγμονώδους αισθητήρα, του προσαρμογέα ASC και της προμορφής της κασπάσης-1 ή/και −11/−4/−5 σε ένα περιπυρηνικό συσσωμάτωμα γνωστό ως «στίγμα» ASC με πριονοειδή χαρακτηριστικά (Franklin et al., 2014). Η ενεργοποίηση κασπάσης προάγει την απελευθέρωση βιοδραστικών IL{-1 και IL-18, και σε ορισμένες περιπτώσεις, έναν φλεγμονώδη κυτταρικό θάνατο που ονομάζεται πυρόπτωση μέσω της διάσπασης της γαστρίνης-D σε μια Ν-τερματική περιοχή που δημιουργεί πόρους στο πλασματική μεμβράνη που οδηγεί σε οσμωτική λύση [ανασκόπηση στο (Broz et al., 2020)]. Τα φλεγμονοσώματα είναι περισσότερο γνωστά για τη λειτουργία τους στην άμυνα του ξενιστή έναντι των παθογόνων. Ωστόσο, η ανώμαλη ενεργοποίηση των φλεγμονωδών σωμάτων έχει επίσης συνδεθεί με την ανάπτυξη καρκίνου. Ο ρόλος της σηματοδότησης του φλεγμονώδους στον καρκίνο ποικίλλει ανάλογα με τον τύπο του καρκίνου, την καρκινική αιτιολογία και τα κύτταρα που ενεργοποιούν την οδό του φλεγμονώδους στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Σε αυτήν την ανασκόπηση, παρέχουμε μια σύνθεση της πρόσφατης βιβλιογραφίας που διερευνά τον ρόλο διαφορετικών φλεγμονωδών σωμάτων στην εξέλιξη του καρκίνου ή στην ανοσία κατά του όγκου. Συζητάμε στοιχεία που δημιουργούνται από μοντέλα ποντικιών in vivo, είτε χρησιμοποιώντας φαρμακολογικούς αναστολείς είτε γενετικά μοντέλα απώλειας λειτουργίας, καθώς και στοιχεία από κοόρτες ασθενών και κλινικές δοκιμές.

οφέλη του cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

ΠΡΩΤΟΜΟΡΦΙΚΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΤΗΣ ΦΛΕΜΜΑΣΩΜΙΚΗΣ ΟΔΟΥ

Προώθηση της επιβίωσης, του πολλαπλασιασμού και της εισβολής καρκινικών κυττάρων κυρίως με τη μεσολάβηση IL-1

Ο ρόλος του φλεγμονώδους στην προώθηση του καρκίνου συχνά μεσολαβείται από την IL-1 , η οποία παράγεται από διάφορα κύτταρα του όγκου, συμπεριλαμβανομένων των μακροφάγων που σχετίζονται με τον όγκο (TAMs) και των ινοβλαστών που σχετίζονται με τον καρκίνο (CAF). Πράγματι, η ειδική για μυελοειδή ή CAF διαγραφή γονιδίων που εμπλέκονται στην ενεργοποίηση του φλεγμονώδους Nlrp3 οδηγεί σε μειωμένη ανάπτυξη όγκου. Για παράδειγμα, ο υποδοχέας της σφιγγολιπιδικής σφιγγοσίνης-1-φωσφορικής (S1P) φάνηκε ότι ενεργοποιεί το φλεγμονώδες Nlrp3 στα TAMs και η ειδική μυελοειδής διαγραφή του S1pr μείωσε τη λεμφαγγειογένεση και την πνευμονική μετάσταση στο μέσο Τ. PyMT) μοντέλο ποντικού καρκίνου του μαστού (Weichand et al., 2017). Χρησιμοποιώντας το ίδιο μοντέλο, οι Ershaid et al. έδειξε ότι η γενετική αφαίρεση του Nlrp3 ή του Il1b για τον CAF καθυστέρησε την ανάπτυξη του όγκου και εξασθένησε τη μετάσταση στους πνεύμονες (Ershaid et al., 2019). Μηχανιστικά, η IL{15}} προώθησε την εξέλιξη και τη μετάσταση του όγκου οδηγώντας ένα ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον όγκου (TME) και επάγοντας την έκφραση μορίων προσκόλλησης σε ενδοθηλιακά κύτταρα (Ershaid et al., 2019). Επιπλέον, η IL-1 με τη μεσολάβηση του φλεγμονώδους Nlrp3 φάνηκε ότι επάγει την παραγωγή της κυτοκίνης IL-22 που προάγει τον καρκίνο από τα CD4+ Τ κύτταρα μνήμης. Αυτό αποδείχθηκε σε μοντέλα καρκίνων του μαστού και του πνεύμονα στα οποία η εξουδετέρωση της σηματοδότησης IL-1R με anakinra ακύρωσε την παραγωγή IL-22 και μείωσε την ανάπτυξη του όγκου (Voigt et al., 2017). Η IL-1 που παράγεται από ΤΑΜ ή απελευθερώνεται από καρκινικά κύτταρα μπορεί επίσης να ενισχύσει την προ-ογκογόνο δράση των CAF, υπογραμμίζοντας τον ρόλο της ως κύριος ενορχηστρωτής της ογκογένεσης (Brunetto et al., 2019). Εκτός από τις επιπτώσεις της στον TME, η αυτοκρινή σηματοδότηση της IL-1 αποδείχθηκε ότι ενεργεί ως άμεσος οδηγός πολλαπλασιασμού καρκινικών κυττάρων. Αυτό αποδείχθηκε χρησιμοποιώντας το μοντέλο ποντικού διαιθυλνιτροζαμίνης (DEN) του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (HCC), στο οποίο ο τελεστής μιτοφαγίας FUNDC1 διαγράφηκε ειδικά στα ηπατοκύτταρα οδηγώντας σε ανώμαλη ενεργοποίηση του φλεγμονώδους σώματος Nlrp3 και της υπερπροκαλούμενης IL et al., 2019). Αυτό αναφέρθηκε επίσης σε ένα μοντέλο AML ποντικού που οδηγείται από την ογκογόνο οδό KrasG12D που ενεργοποίησε το φλεγμονώδες Nlrp3 μέσω της παραγωγής ROS που επάγεται από το Kras-RAC1-. Η διαγραφή Nlrp3 μείωσε την ανώμαλη μυελοπολλαπλασιαστική και αποκατέστησε την κανονική αιμοποίηση (Hamarsheh et al., 2020). Εκτός από την πρόκληση πολλαπλασιασμού και επιβίωσης καρκινικών κυττάρων, η IL{39}} μπορεί επίσης να ευνοήσει τη μετανάστευση και την εισβολή τους. Στο μοντέλο καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC), η προερχόμενη από μακροφάγο IL-1 αποδείχθηκε ότι προκαλεί την παραγωγή αμυλοειδούς ορού Α1 (SAA1) από καρκινικά κύτταρα, τα οποία με τρόπο τροφοδοσίας προκάλεσαν τα μακροφάγα να ρυθμίσουν προς τα πάνω τη μεταλλοπρωτεϊνάση{{45} } έκκριση που επιτρέπει τη μετανάστευση του καρκίνου και την εγκατάσταση μετάστασης (Sudo et al., 2021) (Εικόνα 2Α). Ενώ το μεγαλύτερο μέρος των αποδεικτικών στοιχείων υποδηλώνει την IL-1 ως τον κύριο οδηγό των φλεγμονωδών όγκων, μια πρόσφατη μελέτη από τους Hofbauer et al., που μελετούσε το πολλαπλό μυέλωμα σε ένα μοντέλο ποντικού, περιέγραψε έναν ρόλο του Nlrp{{50 }}εξαρτώμενη IL-18 σε οστική καταστροφή και πολλαπλασιασμό πολλαπλού μυελώματος (Hofbauer et al., 2021). Τελευταία, έχουν αναφερθεί ανεξάρτητες από το φλεγμονόσωμα λειτουργίες στην προώθηση του όγκου. Qi et al. έδειξε ότι ενώ η διέγερση με polydA:dT τριών κυτταρικών γραμμών NSCLC ενεργοποίησε το φλεγμονώδες σώμα AIM2, δεν είχε αντίκτυπο στην ανάπτυξη ή την επιβίωσή τους. Αντίθετα, το AIM2 προώθησε την ανάπτυξη όγκου NSCLC in vivo ρυθμίζοντας τη δυναμική της μιτοχονδριακής σύντηξης και την ενεργοποίηση του ERK (Qi et al., 2020).

ΕΙΚΟΝΑ 2|Προ-ογκικές λειτουργίες της φλεγμονώδους οδού. (Α) Το φλεγμονώδες σώμα, κυρίως το NLRP3, προάγει την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό και την εισβολή μέσω της IL-1. Έχουν επίσης αποδειχθεί ανεξάρτητες από το φλεγμονώδες λειτουργίες του AIM2, στις οποίες το AIM2 ελέγχει τη μιτοχονδριακή δυναμική και ενεργοποιεί την ογκογόνο ενεργοποίηση ERK μέσω αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS). (Β) Το φλεγμονώδες σώμα μπορεί να προάγει την ογκογένεση μέσω της επαγωγής μιας χρόνιας φλεγμονώδους κατάστασης. Στο έντερο, τόσο η IL-18 όσο και η IL-1 συγκλίνουν στην παραγωγή IL-22 που οδηγεί τον υπερπολλαπλασιασμό των επιθηλιακών κυττάρων του εντέρου. Η χρόνια φλεγμονώδης κατάσταση ενεργοποιείται επίσης από την παραγωγή IL{10}} η οποία στρατολογεί κοκκιοκύτταρα για να ενισχύσει την απόκριση. Στο ήπαρ, η ηπατική βλάβη σχετίζεται με την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους AIM2 τόσο στα κύτταρα Kupffer όσο και στα μακροφάγα του ασκητικού υγρού. Η IL{12}} σε αυτήν την περίπτωση προάγει τον υπερπολλαπλασιασμό των ηπατοκυττάρων. Στο δέρμα, οι μεταλλάξεις της βλαστικής γραμμής στο NLRP1 έχουν ως αποτέλεσμα χρόνια φλεγμονή και ογκογένεση. (Γ) Τα φλεγμονοσώματα μπορούν έμμεσα να ευνοήσουν την ανάπτυξη όγκου καταστέλλοντας την αντικαρκινική ανοσία. Η IL{17}} αποδείχθηκε ότι ενισχύει τη στρατολόγηση κατασταλτικών κυττάρων που προέρχονται από μυελοειδή (MDSC) στην περιοχή του όγκου και ότι προάγει την ανεκτική διαφοροποίηση των Τ κυττάρων.

Προώθηση της χρόνιας φλεγμονής, αποκατάστασης ιστών και ίνωσης

Σε απόκριση στη βλάβη των ιστών, επιλεγμένες φλεγμονώδεις κυτοκίνες προάγουν τη διαδικασία αποκατάστασης. Όταν αυτή η απόκριση είναι αποκλίνουσα, όπως στο πλαίσιο της χρόνιας φλεγμονής, η υπερβολική επισκευή ιστού μπορεί να οδηγήσει σε νεοπλασματική ανάπτυξη. Αυτό φαίνεται καλύτερα σε CRC και HCC που σχετίζεται με κολίτιδα. Εμείς και άλλοι δείξαμε από νωρίς ότι η εξαρτώμενη από το φλεγμονώδες IL-18 παραγωγή είναι απαραίτητη για την αποκατάσταση του εντερικού ιστού σε μοντέλα κολίτιδας σε ποντίκια και ότι η υπερβολική σηματοδότηση φλεγμονώδους προάγει την εντερική ογκογένεση [ανασκόπηση στο (Saleh and Trinchieri, 2011)]. Οι Huber et al. αργότερα έδειξε ότι η IL-18 προήγαγε τη βιολογική δραστηριότητα της IL-22, μιας σημαντικής επανορθωτικής κυτοκίνης, αναστέλλοντας την παραγωγή της πρωτεΐνης δέσμευσης IL-22- (IL-22BP), μια διαλυτή μορφή του υποδοχέα IL-22 και ενός αρνητικού ρυθμιστή της IL-22 (Εικόνα 2Β). Η εξάλειψη της Il22bp που είχε ως αποτέλεσμα την αυξημένη αναλογία IL- 22/IL-22BP επιτάχυνε την ογκογένεση στο μοντέλο ποντικού CRC που σχετίζεται με κολίτιδα με θειική δεξτράνη (DSS)-αζοξυμεθάνιο (AOM) καθώς και στο Apcmin /+ ποντίκια που αναπτύσσουν εντερικά αδενώματα (Huber et al., 2012). Εκτός από το IL-18, η υπερβολική παραγωγή IL{-1 στο έντερο οδηγεί την παραγωγή IL-17 από τα CD4+ Th17 κύτταρα και τα έμφυτα λεμφοκύτταρα (ILC) 3, τα οποία προσλαμβάνουν κοκκιοκύτταρα και ενεργοποιούν το έντερο φλεγμονή (Coccia et al., 2012). Πιο πρόσφατα, οι Dmitrieva-Posocco O et al. επέδειξε ειδική κυτταρικού τύπου λειτουργία της σηματοδότησης IL-1 στην εντερική ογκογένεση. Ενώ η ειδική για τα Τ κύτταρα διαγραφή του Il1ra μείωσε την εξαρτώμενη από την IL-17A/IL-22-ογκογένεση, η κατάλυση της Il1ra στα ουδετερόφιλα μείωσε τη λειτουργία τους στον βακτηριακό έλεγχο, οδηγώντας σε διήθηση μικροβιακού όγκου, η οποία προκάλεσε επιδείνωση της φλεγμονής και του CRC ( Dmitrieva-Posocco et al., 2019). Όπως και στο CRC, η χρόνια φλεγμονή και η κίρρωση που προκαλούνται από ηπατική βλάβη προδιαθέτουν για HCC. Το φλεγμονώδες AIM2 αναφέρθηκε ότι ενεργοποιείται σε ασθενείς με προχωρημένη κίρρωση, ιδιαίτερα σε μακροφάγα του ασκίτη (Lozano-Ruiz et al., 2015) (Εικόνα 2Β). Αυτό το φλεγμονώδες σώμα αργότερα αποδείχθηκε ότι οδηγεί το HCC στο μοντέλο ποντικιού DEN, όπου τα ποντίκια Aim2−/− ή Casp1−/− είχαν μειωμένη καρκινογόνο ηπατική βλάβη και ανάπτυξη καρκίνου (Martínez-Cardona et al., 2018). Στο ανθρώπινο δέρμα, το NLRP1 είναι ο κυρίαρχος αισθητήρας φλεγμονής. Το 2016, οι Franklin et al. ανέφεραν μεταλλάξεις βλαστικής σειράς κέρδους-λειτουργίας στο NLRP1 που οδηγούν σε μια οικογενή φλεγμονώδη νόσο του δέρματος και σε συναφή καρκίνωμα. Οι συγγραφείς έδειξαν ότι η ενεργοποίηση των φλεγμονωδών κυττάρων στα κερατινοκύτταρα οδηγεί σε αυτοκρινή IL-1 που οδηγεί την επιδερμική υπερπλασία (Zhong et al., 2016).

Οφέλη από το cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Προαγωγή της Ανοσοκαταστολής

Οι όγκοι χρησιμοποιούν πολλαπλά μέσα για να αποφύγουν την αντικαρκινική ανοσία. Για παράδειγμα, μπορούν να σφετεριστούν φλεγμονώδεις οδούς για να δημιουργήσουν ένα ανοσοκατασταλτικό περιβάλλον. Η οδός φλεγμονώδους είναι μια τέτοια οδός που αποδεικνύεται σε ορισμένους καρκίνους ότι ευνοεί την ανοσοκαταστολή προάγοντας τη γένεση και τη στρατολόγηση κατασταλτικών κυττάρων που προέρχονται από μυελοειδή (MDSC) ή επάγοντας τη διαφοροποίηση των TAM σε έναν ανεκτικό φαινότυπο (Εικόνα 2C). Το 2010, χρησιμοποιώντας το ανεπαρκώς ανοσογονικό μοντέλο μελανώματος B16-F10, οι van Deventer et al. έδειξε ότι το φλεγμονώδες Nlrp3 κατέστειλε την απόκριση του ποντικού σε εμβόλια όγκου δενδριτικών κυττάρων μέσω της στρατολόγησης MDSC (van Deventer et al., 2010). Σε ένα μοντέλο αδενοκαρκινώματος παγκρεατικού πόρου (PDAC), οι Daley et al. ενέπλεξε περαιτέρω τη σηματοδότηση Nlrp3 στην ανοσοκαταστολή που προκαλείται από ΤΑΜ. Έδειξαν ότι η διαγραφή ή η αναστολή των φλεγμονωδών συστατικών του Nlrp3 ήταν προστατευτική έναντι του PDAC. Η IL-1 μεσολάβησε στην ανεκτική λειτουργία του Nlrp3 ρυθμίζοντας την παραγωγή IL-10 και τη διαφοροποίηση των Τ κυττάρων σε κύτταρα Treg, Th2 και Th17 (Daley et al., 2017). Εκτός από τα TAM, τα κύτταρα όγκου PDAC ενεργοποιούν επίσης το φλεγμονώδες Nlrp3 και δρουν ως εξέχουσα πηγή IL-1 (Das et al., 2020). Η προερχόμενη από όγκο IL-1 μπορεί επίσης να δρα μέσω ενός φλεγμονώδους βρόχου IL{-6-STAT3 για την επέκταση των MDSC και την πρόκληση ανοσοκαταστολής (Tengesdal et al., 2021a). Οι Tengesdal et al. το έχουν αποδείξει χρησιμοποιώντας το μοντέλο μελανώματος B16-F10 και περαιτέρω έδειξαν ότι η αναστολή Nlrp3 με σουτριλίου dapan (OLT1177) ακύρωσε την έκφραση των ανοσοκατασταλτικών γονιδίων στο PMN-MDSC και ενίσχυσε την αντικαρκινική ανοσία in vivo (Tengesdal et al., 2021β). Ενώ το NLRP3 φαίνεται να έχει κυρίαρχο ρόλο στην άμβλυνση της ανοσίας κατά του όγκου, όπως απεικονίζεται παραπάνω, άλλα φλεγμονοσώματα έχουν επίσης εμπλακεί σε αυτή τη διαδικασία. Για παράδειγμα, η οδός NLRP1-IL- 18 αποδείχθηκε ότι προάγει τη δημιουργία ώριμων MDSC στο πολλαπλό μυέλωμα (Nakamura et al., 2018) και το φλεγμονώδες Nlrc4 στον έλεγχο της μετάστασης του CRC στο ήπαρ στο μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD) (Ohashi et al., 2019). Επιπλέον, το φλεγμονώδες AIM2 προκαλεί ανοσοκαταστολή μετά από φαγοκυττάρωση εξαρτώμενη από αντισώματα (ADCP) και ανίχνευση DNA κυττάρων όγκου, ρυθμίζοντας προς τα πάνω την έκφραση PD-L1 και IDO, τα οποία αναστέλλουν την αντικαρκινική ανοσία από ΝΚ και Τ κύτταρα (Su et al., 2018). Συγκεκριμένα, οι κυτοκίνες που εξαρτώνται από το φλεγμονή, όπως η IL-1, μπορούν να παραχθούν στο TME ανεξάρτητα από τα φλεγμονοσώματα. Μια πρόσφατη εργασία που χρησιμοποιεί μοντέλα ποντικών μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) και τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού (TNBC) έδειξε ότι η έκκριση IL{47}} από τα μυελοειδή κύτταρα ήταν ανεξάρτητη από την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους και το σχηματισμό πόρων γαστρίνης D. Η IL-1 προώθησε την ανοσοκαταστολή στρατολογώντας ουδετερόφιλα στο κρεβάτι του όγκου. Οι συγγραφείς έδειξαν ότι η διείσδυση όγκου ουδετερόφιλων καταργήθηκε σε ποντίκια Il1b−/−, γεγονός που οδήγησε σε απώλεια ανοσοκαταστολής και αποκατάσταση της αντικαρκινικής ανοσίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αντιαγγειογόνους παράγοντες που στοχεύουν τον VEGF. Αν και η κασπάση-8 ενεργοποιήθηκε σε μυελοειδή κύτταρα που διηθούν όγκους, η διαγραφή της δεν ήταν επαρκής για να εμποδίσει πλήρως την απελευθέρωση βιοενεργού IL-1 και τη διήθηση ουδετερόφιλων (Kiss et al., 2021). Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι οι ανεξάρτητες από κυτοκίνη λειτουργίες του NLRP3 ή του AIM2 στην ανοσοκαταστολή έχουν τεκμηριωθεί. Ο Petrilli και οι συνεργάτες του ανέφεραν έναν ανοσοκατασταλτικό ρόλο του μονοπατιού Nlrp{3- Asc-Caspase{-1, που αμβλύνει τη στρατολόγηση και την ενεργοποίηση του όγκου των κυττάρων ΝΚ, αλλά που ήταν ανεξάρτητος από την IL-1, την IL{{62 }} ή σηματοδότηση υποδοχέα IL-1. Αυτό φάνηκε χρησιμοποιώντας ορθοτοπική εμφύτευση της κυτταρικής σειράς 4T1 του καρκίνου του μαστού σε ποντικούς BALB/c ή με MMTV NeuV664E στο υπόβαθρο BALB/c διασταυρωμένο σε ποντίκια με έλλειψη φλεγμονωδών συστατικών C57Bl/6 (Guey et al., 2020). Επιπλέον, οι Theivanthiran et al. έχουν δείξει ότι η αντι-PD1 ανοσοθεραπεία οδηγεί σε ανοδική ρύθμιση του PD-L1 στην επιφάνεια του καρκινικού κυττάρου, η οποία συγκλίνει με την ενεργοποίηση του NLRP3 και την κατάντη απελευθέρωση της πρωτεΐνης θερμικού σοκ (HSP) 70. Με αυτοκρινικό και παρακρινό τρόπο, η ανίχνευση HSP70 από το TLR4 και η επακόλουθη έκφραση και έκκριση του Wnt5a προώθησε την παραγωγή του CXCL5 που προσελκύει τα PMN-MDSC στον όγκο (Theivanthiran et al., 2021).

ΣΧΗΜΑ 3|Αντικαρκινικές λειτουργίες της φλεγμονώδους οδού. (Α) Το φλεγμονώδες σώμα μπορεί να καταστείλει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και να προάγει την ομοιόσταση των ιστών και τη διαφοροποίηση των κυττάρων. (Β) Η ενεργοποίηση των φλεγμονωδών σωμάτων ευνοεί την αντικαρκινική ανοσία ενισχύοντας τις ογκογονικές δραστηριότητες των κυττάρων ΝΚ και CD8 Τ. Αυτό μεσολαβείται κυρίως από το IL-18. Οι πυροδοτητές φλεγμονής ενισχύουν την αποτελεσματικότητα των αναστολέων του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου. (Γ) Ο πυροπτωτικός κυτταρικός θάνατος κατάντη της ενεργοποίησης των φλεγμονωδών σωμάτων δημιουργεί ένα ανοσογονικό περιβάλλον μέσω της απελευθέρωσης αρκετών DAMPs και ανοσοδιεγερτικών μορίων. Η πυρόπτωση ξεκινά με την εξαρτώμενη από κασπάση επεξεργασία των γασδερμινών που σχηματίζουν πόρους που οδηγούν σε οσμωτική λύση του κυττάρου. Ορισμένες χημειοθεραπείες προκαλούν τοξικότητες λόγω του πυροπτωτικού θανάτου υγιών κυττάρων μέσω της διάσπασης του εγκέφαλου Ε από την κασπάση-3.

ΑΝΤΙΟΓΚΙΚΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΤΗΣ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΙΚΗΣ ΟΔΟΥ

Διατήρηση της Ομοιόστασης Ιστών, Προώθηση της Διαφοροποίησης των Κυττάρων και Αναστολή του Πολλαπλασιασμού

Η φλεγμονή είναι μια προστατευτική βιολογική απόκριση που προκαλείται φυσιολογικά για την αντιμετώπιση παθογόνων λοιμώξεων ή ιστικής βλάβης. Πρώιμες μελέτες από εμάς και άλλους έδειξαν ότι η οδός φλεγμονώδους έχει προστατευτικό ρόλο στον τραυματισμό που προκαλείται από DSS προάγοντας την επισκευή του εντερικού ιστού μέσω της αναγέννησης IEC που διαμεσολαβείται από την IL (Dupaul-Chicoine et al., 2010). Ομοίως, η απώλεια Nlrp3, Asc ή κασπάσης-1 οδήγησε σε σοβαρή κολίτιδα αλλά και σε CRC που σχετίζεται με την κολίτιδα (CAC) (Allen et al., 2010). Ομοίως, ο ρόλος των φλεγμονών Nlrp6 (Elinav et al., 2011), Nlrc4 (Rauch et al., 2017), Aim2 (Man et al., 2015) και πυρίνης (Sharma et al., 2018) στη διατήρηση της εντερικής οικιακής νόσου και αναφέρθηκε η αντιστάθμιση του CAC (Εικόνα 3Α). Οι Flavell, Elinav και οι συνεργάτες του έδειξαν ότι αυτό διαμεσολαβείται από αλλαγές στην εντερική μικροβιακή οικολογία που προκαλείται από την έλλειψη IL{16}}παραγωγής αντιμικροβιακών πεπτιδίων (AMP) (Elinav et al., 2011; Levy et al., 2015 ). Τέτοια δυσβίωση μικροβίων προώθησε τη διήθηση ουδετερόφιλων, τη χρόνια φλεγμονή και τον υπερπολλαπλασιασμό των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων (IEC) που προκαλείται από την IL (Hu et al., 2013). Εκτός από τον έλεγχο της ομοιόστασης των ιστών με την ενεργοποίηση του αντισταθμιστικού πολλαπλασιασμού, η σηματοδότηση των φλεγμονωδών σημάτων καταπολεμά την ογκογένεση ρυθμίζοντας προς τα πάνω τα προγράμματα διαφοροποίησης. Στο μοντέλο ποντικιού MMTV-PyMT, οι Castaño Z et al. έχουν δείξει έναν αντιμεταστατικό ρόλο της IL-1 . Έδειξαν ότι η προερχόμενη από μυελοειδή IL-1 επέβαλε ένα "μπλοκ" διαφοροποίησης στα κύτταρα που ξεκινούν μετάσταση (MICs) ρυθμίζοντας προς τα πάνω την εξαρτώμενη από ZEB1-διαφοροποίηση που αντιστάθμιζε την πολλαπλασιαστική τους ικανότητα (Castaño et al., 2018) ( Εικόνα 3Α). Ενώ στις περισσότερες περιπτώσεις, οι υποκείμενοι φλεγμονώδεις μηχανισμοί περιλαμβάνουν IL-18 ή IL{-1, έχουν επίσης περιγραφεί ρόλοι ανεξάρτητοι από το φλεγμονώδες σώμα. Για παράδειγμα, το Aim2 έχει αποδειχθεί ότι περιορίζει την CAC και τον σποραδικό καρκίνο του παχέος εντέρου μέσω της καταστολής της σηματοδότησης Akt (Wilson et al., 2015) (Εικόνα 3Α). Λειτουργίες ανεξάρτητες από φλεγμονή αναφέρθηκαν επίσης για το Nlrc4 σε μοντέλο ποντικού με υποδόριο μελάνωμα B16-F10. Η έκφραση Nlrc4 στα TAM προήγαγε μια προστατευτική αντινεοπλασματική απόκριση, σε αντίθεση με την κασπάση-1 ή την Asc, υποδηλώνοντας ότι το Nlrc4 δρούσε μέσω ενός εναλλακτικού μηχανισμού (Janowski et al., 2016).

Προώθηση της αντικαρκινικής ανοσίας από τις εξαρτώμενες από φλεγμονές κυτοκίνες

Η ανάπτυξη του όγκου εξαρτάται από την ισορροπία μεταξύ της ικανότητας του όγκου να διαφεύγει από την ανοσοεπιτήρηση και τις αντικαρκινικές ανοσοαποκρίσεις. Οι κυτοκίνες που εξαρτώνται από το φλεγμονή IL-18 και IL-1 παίζουν κεντρικό ρόλο στην αντικαρκινική ανοσία. Το 2009, οι Ghiringhelli et al. αναφέρθηκε για πρώτη φορά ότι η απελευθέρωση ATP από κύτταρα όγκου γίνεται αισθητή από τον υποδοχέα P2X7 στα δενδριτικά κύτταρα (DC) που ενεργοποιεί το φλεγμονώδες Nlrp3, πυροδοτώντας την απελευθέρωση της IL-1. Η ανεπάρκεια σε κασπάση-1 ή IL-1r μείωσε την εκκίνηση των CD8+ Τ κυττάρων που παράγουν INF (Ghiringhelli et al., 2009) (Εικόνα 3Β). Συνεπώς, η ρύθμιση της IL-1 επιτρέπει μια καλύτερη απόκριση των αντικαρκινικών Τ-κυττάρων που μεταφέρονται θετικά. Μηχανιστικά, το IL-1 προάγει την επιστροφή των Τ-κυττάρων στη θέση του όγκου και βελτιώνει την επιβίωση και την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων (Lee et al., 2019). Όσον αφορά την IL-1, η IL-18 είναι ένας ουσιαστικός επαγωγέας της αντικαρκινικής ανοσίας. Από τη μία πλευρά, ενισχύει την ωρίμανση των κυττάρων ΝΚ και τη λυτική δραστηριότητα που προκαλείται από FasL, όπως αποδεικνύεται σε ένα μοντέλο μετάστασης CRC στο ήπαρ (Dupaul-Chicoine et al., 2015) (Εικόνα 3Β). Από την άλλη, η IL-18 αυξάνει τον αριθμό των λεμφοκυττάρων που διεισδύουν στον όγκο (TIL), όπως φαίνεται σε ένα υποδόριο μοντέλο μελανώματος (Zhou et al., 2020). Ωστόσο, η IL-18 δεν είχε προηγουμένως αποδείξει αποτελεσματικότητα σε κλινικές δοκιμές καρκίνου. Μια πιθανή αιτία θα μπορούσε να είναι η έκφραση της IL-18BP, ενός αρνητικού ρυθμιστή που σβήνει την κυκλοφορούσα IL-18. Πράγματι, μια παραλλαγή IL-18 ανθεκτική στην IL-18BP αποδείχθηκε ότι προκαλεί αυξημένη συχνότητα και λειτουργία TIL και ότι επεκτείνει το TCF1+ CD8+ που μοιάζει με ενδοκαρκινικό στέλεχος Τ κύτταρα σε όγκους ποντικού (Zhou et al., 2020). Παρόμοια με τον ρόλο του στη φυσική κατά του όγκου ανοσία, το φλεγμονώδες μεσολαβεί επίσης στη συνθετική αντινεοπλασματική ανοσία που καθοδηγείται από ορισμένους αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου και μικρομοριακούς αναστολείς των εκτονουκλεοτιδασών. Για παράδειγμα, η αναστολή του CD39 που οδηγεί σε εξωκυτταρική συσσώρευση ATP ενίσχυσε τις αντι-PD- 1 αντικαρκινικές ανοσοαποκρίσεις εμπλέκοντας την οδό P2x7-Nlrp3- IL-18 (Xian- Yang Li et al., 2019· Yan et al., 2020) (Εικόνα 3Β). Ομοίως, η απελευθέρωση της δραστηριότητας Nlrp3 μέσω της αναστολής της διαμεμβρανικής πρωτεΐνης 176B (TMEM176B), ενός ανοσορυθμιστικού καναλιού κατιόντων, ενίσχυσε τη δράση κατά του όγκου TIL σε απόκριση σε αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου (Segovia et al., 2019). Πιο πρόσφατα, ο Kuchroo και οι συνεργάτες του απέδειξαν ότι η αναστολή του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου TIM- 3 στα μεταναστευτικά DCs, είχε ως αποτέλεσμα ισχυρή αντικαρκινική ανοσία, με τη μεσολάβηση της ενεργοποίησης φλεγμονώδους Nlrp3 από ROS (Dixon et al., 2021) (Εικόνα 3Β ).

φυτικό κιστανάκι που ενισχύει το ανοσοποιητικό σύστημα

Ανοσογόνος κυτταρικός θάνατος καρκινικών κυττάρων από πυρόπτωση

Η πυρόπτωση είναι ένας λυτικός και ανοσογονικά ρυθμιζόμενος κυτταρικός θάνατος που προκαλείται από την ενεργοποίηση της κασπάσης. Ο κύριος μηχανισμός της πυρόπτωσης περιλαμβάνει την επεξεργασία του GSDMD σε μια περιοχή σχηματισμού πόρων. Η οικογένεια GSDM είναι καλά συντηρημένη στα σπονδυλωτά και αποτελείται από έξι παράλογα στους ανθρώπους, GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME (DFNA5) και GSDMF (DFNB59). Τα ποντίκια δεν διαθέτουν ομόλογο GSDMB και έχουν τρία ομόλογα GSDMDA, τέσσερα ομόλογα GSDMC, GSDMD, GSDME και GSDMF [ανασκόπηση στο (Zou et al., 2021)]. Η πυρόπτωση των καρκινικών κυττάρων απελευθερώνει ένα φάσμα μορίων επιτρέποντας μια αποτελεσματική αντικαρκινική ανοσοαπόκριση και υποχώρηση του όγκου. Αυτό αποδείχθηκε κομψά σε ένα βιοορθογώνιο σύστημα σε ποντίκια, το οποίο αποκάλυψε ότι η πυρόπτωση λιγότερο από το 15% των καρκινικών κυττάρων ήταν αρκετή για να καθαρίσει ολόκληρο το μόσχευμα όγκου. Μια τέτοια αντικαρκινική απόκριση μεσολαβείται από ένα ικανό ανοσοποιητικό σύστημα καθώς τα ποντίκια με ανοσοανεπάρκεια ή τα ποντίκια με ανεπάρκεια Τ-κυττάρων δεν μπόρεσαν να προκαλέσουν ανοσία κατά του όγκου (Wang et al., 2020). Εκτός από το GSDMD, το GSDME μπορεί να προκαλέσει πυρόπτωση. Η διάσπασή του από κασπάση{10}} κατάντη του TNF ή των φαρμάκων χημειοθεραπείας αποδείχθηκε ότι πυροδοτεί την πυρόπτωση (Wang et al., 2017). Τα καρκινικά κύτταρα, αλλά όχι τα φυσιολογικά κύτταρα, τείνουν να ρυθμίζουν προς τα κάτω το GSDME, γεγονός που εξηγεί εν μέρει την τοξικότητα ορισμένων θεραπειών καρκίνου εκτός στόχου (Εικόνα 3Γ). Με συνέπεια, τα ποντίκια Gsdme-/- προστατεύονταν από βλάβη ιστού που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία (Wang et al., 2017). Σε αντίθεση με το GSDME, το GSDMC ρυθμίζεται προς τα πάνω στα καρκινικά κύτταρα. Μέσω της αλληλεπίδρασής του με το Stat3, το PD-L1 ελέγχει τη μεταγραφή GSDMC. Το TNF που απελευθερώνεται από τα TAM ενεργοποιεί την κασπάση-8, η οποία επεξεργάζεται το GSDMC που οδηγεί σε πυρόπτωση (Hou et al., 2020).

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΕΣ ΠΟΥ ΣΤΟΧΕΥΟΥΝ ΤΗ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΙΚΗ ΟΔΟ

Μπορούν να χρησιμοποιηθούν πολλαπλές προσεγγίσεις για τη στόχευση της φλεγμονώδους δραστηριότητας, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής των ανοδικών οδών σηματοδότησης, της αναστολής των φλεγμονωδών συστατικών ή της εξουδετέρωσης της κυτοκίνης (Συμπληρωματικός Πίνακας S1). Η διάσπαση των κυτοκινών που εξαρτώνται από το φλεγμονή από την κασπάση-1 την καθιστά ελκυστικό θεραπευτικό στόχο. Η θαλιδομίδη, η οποία στοχεύει την κασπάση- 1 είναι ένα αποτελεσματικό αντιφλεγμονώδες και αντιαγγειογόνο φάρμακο. Η θεραπευτική του χρήση έχει εγκριθεί για τη θεραπεία φλεγμονωδών δερματικών παθήσεων και ορισμένων τύπων καρκίνου. Στο πολλαπλό μυέλωμα, ο έλεγχος της Θαλιδομίδης σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες έχει φτάσει σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ ή IV. Άλλοι αναστολείς κασπάσης-1 που χρησιμοποιούνται σε φλεγμονώδεις ασθένειες, όπως το Pralnacasan ή το VX-765 (Belnacasan) δεν χρησιμοποιούνται ακόμη σε κλινικές δοκιμές για τον καρκίνο. Η αναστολή συγκεκριμένων υποδοχέων φλεγμονώδους όπως το NLRP3 είναι επίσης μια ενδιαφέρουσα προσέγγιση. Το φάρμακο αναστολής της απελευθέρωσης κυτοκίνης (CRID)3 γνωστό και ως MCC950 και το Dapansutrile (OLT1177) είναι αναστολείς NLRP3 που έχουν δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα σε ποντίκια (Hamarsheh and Zeiser, 2020, Tengesdal et al., 2021b, Oizumi et al., και Oizumi et al. αναμένεται να περάσουν σε κλινικές δοκιμές. Ωστόσο, σε κλινικές μελέτες, ο αποκλεισμός κυτοκινών είναι η πιο επιτυχημένη προσέγγιση και η IL-1 φαίνεται να είναι ένας από τους πιο πολλά υποσχόμενους στόχους. Με βάση τη δοκιμή CANTOS που αξιολογεί την επίδραση του canakinumab στην πρόληψη ανεπιθύμητων καρδιακών συμβάντων, η Novartis ηγείται πολλών κλινικών δοκιμών που στοχεύουν την IL-1 στον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένων τριών στη φάση ΙΙΙ στο NSLC. Το CANOPY-A (NCT03447769) είναι μια κλινική δοκιμή που συνδυάζει το canakinumab με σισπλατίνη σε ασθενείς με NSLC μετά από χειρουργική εκτομή για την πρόληψη της υποτροπής. Το CANOPY-1 (NCT03631199) αξιολόγησε το canakinumab ως θεραπεία πρώτης γραμμής για προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ σε συνδυασμό με pembrolizumab και διπλή χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Ωστόσο, δεν έφτασε στα κύρια τελικά σημεία της συνολικής επιβίωσης (OS) και της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS). Το CANOPY-2 (NCT03626545) διερεύνησε τον συνδυασμό κανακινομάμπης με ντοσεταξέλη σε θεραπεία δεύτερης ή τρίτης γραμμής έναντι της ντοσεταξέλης μόνο στο ΜΜΚΠ. Ωστόσο, δεν έφτασε στο πρώτο του τελικό σημείο. Το MABp1, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα Janssen που στοχεύει την IL-1, έδειξε κλινικό όφελος σε μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ (NCT02138422), αυξάνοντας τη διάμεση επιβίωση ασθενών με CRC ανθεκτικούς στην τυπική θεραπεία. Μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ από την Mayo Clinic (NCT00635154) διερεύνησε την επίδραση του anakinra σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα πρώιμου σταδίου. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το IL-1Ra καταστέλλει τους δείκτες εξέλιξης της νόσου. Μια άλλη προσέγγιση υπό διερεύνηση είναι αυτή της διέγερσης της αντικαρκινικής ανοσίας με την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3. Μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ (NCT03329846) αξιολογεί το BMS-986299, ένα φάρμακο που αναπτύχθηκε για την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3, σε συνδυασμό με το Nivolumab σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα. Η χρήση ανασυνδυασμένων κυτοκινών είναι επίσης ένας τρόπος για την προώθηση της αντικαρκινικής δραστηριότητας και το SB{-485232, μια ανασυνδυασμένη ανθρώπινη IL-18 έχει χρησιμοποιηθεί σε επτά κλινικές δοκιμές, αν και δεν έχει δείξει αποτελεσματικότητα.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Τα φλεγμονοσώματα παίζουν διπλούς ρόλους στην ογκογένεση και στην αντικαρκινική ανοσία. Από τη μια πλευρά, προάγουν την ανάπτυξη και τη μετάσταση του καρκίνου δίνοντας οδηγίες σε ένα ανοσοκατασταλτικό TME, κυρίως μέσω της IL-1 και διεγείροντας τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων όγκου σε αυτοκρινείς και παρακρινείς βρόχους ενίσχυσης. Επιπλέον, προκαλούν αντισταθμιστικούς μηχανισμούς πολλαπλασιασμού ως απόκριση σε παρατεταμένη ιστική βλάβη που ευνοεί την ογκογένεση. Από την άλλη πλευρά, η ενεργοποίηση του φλεγμονώδους σώματος ενισχύει την ογκογονική δραστηριότητα των CD{3}} Τ κυττάρων και των ΝΚ κυττάρων με τρόπο που εξαρτάται από την IL-18-και προάγει περαιτέρω την αντικαρκινική ανοσία μέσω της πυρόπτωσης, ενός ανοσογονικού κυτταρικού θανάτου που ενεργοποιεί το αντιγόνο -παρουσίαση κυττάρων μέσω της απελευθέρωσης αντιγόνων όγκου και ανοσοενισχυτικών στο TME. Λαμβάνοντας υπόψη τα διαφορετικά συστατικά του φλεγμονώδους και τις κατάντη φλεγμονώδεις κυτοκίνες τους, διερευνώνται επί του παρόντος αρκετοί ελκυστικοί θεραπευτικοί στόχοι με βάση το φλεγμονώδες σώμα. Ωστόσο, χρειάζεται ακόμη πολλή δουλειά πριν από τη γενίκευση τέτοιων πιθανών ανοσοθεραπειών, καθώς το μεγαλύτερο μέρος της προκλινικής εργασίας που αναφέρεται εδώ απαιτεί επικύρωση σε άλλα μοντέλα καρκίνου, μεταφραστικές μελέτες και πρώιμες κλινικές δοκιμές. Επιπλέον, λαμβάνοντας τους πλειοτροπικούς ρόλους των φλεγμονωδών και των κυτοκινών τους, και όπως και με άλλες ανοσοθεραπείες, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε πιθανές φλεγμονώδεις τοξικότητες ή επιβλαβείς ανοσοκατασταλτικές επιδράσεις με αυτές τις προσεγγίσεις.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

Allen, IC, Tekippe, EM, Woodford, RM, Uronis, JM, Holl, EK, Rogers, AB, et al. (2010). Το φλεγμονώδες NLRP3 λειτουργεί ως αρνητικός ρυθμιστής της ογκογένεσης κατά τη διάρκεια του καρκίνου που σχετίζεται με την κολίτιδα. J. Εχρ. Med. 207, 1045–1056. doi:10.1084/jem.20100050

Ariffin, JK και Sweet, MJ (2013). Διαφορές στο ρεπερτόριο, τη ρύθμιση και τη λειτουργία των υποδοχέων που μοιάζουν με διόδια και των υποδοχέων που μοιάζουν με νεύμα που σχηματίζουν φλεγμονές μεταξύ ανθρώπου και ποντικιού. Curr. Γνώμη. Microbiol. 16, 303–310. doi:10.1016/j.mib.2013.03.002

Bauernfried, S., Scherr, MJ, Pichlmair, A., Duderstadt, KE, and Hornung, V. (2021). Το ανθρώπινο NLRP1 είναι ένας αισθητήρας για δίκλωνο RNA. Science 371, eabd0811. doi:10.1126/science.abd0811

Broz, P., Pelegrín, P., and Shao, F. (2020). The Gasdermins, μια οικογένεια πρωτεϊνών που εκτελεί κυτταρικό θάνατο και φλεγμονή. Nat. Rev. Immunol. 20, 143–157. doi:10.1038/s41577-019-0228-2

Brunetto, Ε., De Monte, L., Balzano, G., Camisa, Β., Laino, V., Riba, Μ., et αϊ. (2019). Ο άξονας υποδοχέα IL-1/IL{-1 και ο προσαρμογέας φλεγμονώδους όγκου που απελευθερώνεται από καρκινικά κύτταρα είναι βασικοί ρυθμιστές της έκκρισης TSLP από ινοβλάστες που σχετίζονται με τον καρκίνο στον καρκίνο του παγκρέατος. J. Immunotherapy Cancer 7, 45. doi:10.1186/ s40425-019-0521-4

Bürckstümmer, Τ., Baumann, C., Blüml, S., Dixit, Ε., Dürnberger, G., Jahn, Η., et αϊ. (2009). Μια Ορθογώνια Πρωτεομική-Γονιδιακή οθόνη Προσδιορίζει το AIM2 ως αισθητήρα κυτταροπλασμικού DNA για το φλεγμονώδες σώμα. Nat. Immunol. 10, 266–272. doi:10.1038/ni.1702

Castaño, Z., San Juan, BP, Spiegel, A., Pant, A., DeCristo, MJ, Laszewski, T., et al. (2018). Η IL-1 Η φλεγμονώδης απόκριση που προκαλείται από τον πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού αποτρέπει τον αποικισμό κυττάρων που εκκινεί τη μετάσταση. Nat. Cel Biol 20, 1084–1097. doi:10.1038/s41556-018-0173-5

Chu, LH, Indramohan, Μ., Ratsimandresy, RA, Gangopadhyay, Α., Morris, ΕΡ, Monack, DM, et αϊ. (2018). Το οξειδωμένο φωσφολιπίδιο oxPAPC προστατεύει από το σηπτικό σοκ στοχεύοντας το μη κανονικό φλεγμονώδες σώμα στα μακροφάγα. Nat. Commun. 9, 996. doi:10.1038/s41467-018-03409-3

Coccia, Μ., Harrison, OJ, Schiering, C., Asquith, MJ, Becher, B., Powrie, F., et al. (2012). Η IL-1 Μεσολαβεί στη χρόνια εντερική φλεγμονή προάγοντας τη συσσώρευση IL-17Ένας εκκρίνοντας έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα και κύτταρα CD4+ Th17. J. Εχρ. Med. 209, 1595–1609. doi:10.1084/jem.20111453

Daley, D., Mani, VR, Mohan, Ν., Akkad, Ν., Pandian, GSDB, Savadkar, S., et al. (2017). Η σηματοδότηση NLRP3 οδηγεί στην προσαρμοστική ανοσοκαταστολή που προκαλείται από μακροφάγα στο παγκρεατικό καρκίνωμα. J. Εχρ. Med. 214, 1711–1724. doi:10. 1084/δημ.20161707

Das, S., Shapiro, B., Vucic, EA, Vogt, S., and Bar-Sagi, D. (2020). Η IL1 που προέρχεται από κύτταρα όγκου προάγει τη δεσμοπλασία και την ανοσολογική καταστολή στον καρκίνο του παγκρέατος. Cancer Res. 80, 1088–1101. doi:10.1158/0008-5472.CAN-19-2080

Dixon, ΚΟ, Tabaka, Μ., Schramm, ΜΑ, Xiao, S., Tang, R., Dionne, D., et αϊ. (2021). Το TIM-3 Περιορίζει την αντικαρκινική ανοσία ρυθμίζοντας την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους. Nature 595, 101–106. doi:10.1038/s41586-021-03626-9

Dmitrieva-Posocco, Ο., Dzutsev, Α., Posocco, DF, Hou, V., Yuan, W., Thovarai, V., et αϊ. (2019). Οι ειδικές για τον κυτταρικό τύπο απαντήσεις στην ιντερλευκίνη-1 Ελέγχουν τη μικροβιακή εισβολή και τη φλεγμονή που προκαλείται από όγκους στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Ανοσία 50, 166–180. e167. doi:10.1016/j.immuni.2018.11.015

Dunn, GP, Bruce, AT, Ikeda, H., Old, LJ, and Schreiber, RD (2002). Ανοσοεπεξεργασία καρκίνου: από την ανοσοεπιτήρηση στη διαφυγή όγκου. Nat. Immunol. 3, 991–998. doi:10.1038/ni1102-991

Dupaul-Chicoine, J., Arabzadeh, Α., Dagenais, Μ., Douglas, Τ., Champagne, C., Morizot, Α., et αϊ. (2015). Το φλεγμονώδες Nlrp3 καταστέλλει τη μεταστατική ανάπτυξη του καρκίνου του παχέος εντέρου στο ήπαρ προάγοντας την ογκοκτονική δραστηριότητα των φυσικών φονικών κυττάρων. Immunity 43, 751-763. doi:10.1016/j.immuni.2015. 08.013

Dupaul-Chicoine, J., Yeretssian, G., Doiron, Κ., Bergstrom, KS, McIntire, CR, LeBlanc, PM, et αϊ. (2010). Έλεγχος της εντερικής ομοιόστασης, της κολίτιδας και του καρκίνου του παχέος εντέρου που σχετίζεται με την κολίτιδα από τις φλεγμονώδεις κασπάσες. Immunity 32, 367-378. doi:10.1016/j.immuni.2010.02.012

Elinav, Ε., Strowig, Τ., Kau, AL, Henao-Mejia, J., Thaiss, CA, Booth, CJ, et al. (2011). Το NLRP6 Inflammasome ρυθμίζει τη μικροβιακή οικολογία του παχέος εντέρου και τον κίνδυνο για κολίτιδα. Cell 145, 745-757. doi:10.1016/j.cell.2011.04.022

Ershaid, Ν., Sharon, Υ., Doron, Η., Raz, Υ., Shani, Ο., Cohen, Ν., et αϊ. (2019). Το NLRP3 φλεγμονώδες σώμα σε ινοβλάστες συνδέει τη βλάβη του ιστού με τη φλεγμονή στην εξέλιξη και τη μετάσταση του καρκίνου του μαστού. Nat. Commun. 10, 4375. doi:10. 1038/s41467-019-12370-8

Fernandes-Alnemri, T., Yu, JW, Datta, P., Wu, J., and Alnemri, ES (2009). Το AIM2 Ενεργοποιεί το φλεγμονώδες και τον κυτταρικό θάνατο σε απόκριση στο κυτταροπλασματικό DNA. Nature 458, 509–513. doi:10.1038/nature07710

Fink, SL, Bergsbaken, T., and Cookson, BT (2008). Η θανατηφόρα τοξίνη του άνθρακα και η σαλμονέλα προκαλούν την κοινή οδό κυτταρικού θανάτου της εξαρτώμενης από κασπάση πυρόπτωσης μέσω διακριτών μηχανισμών. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. 105, 4312–4317. doi:10.1073/pnas.0707370105

Franklin, BS, Bossaller, L., De Nardo, D., Ratter, JM, Stutz, Α., Engels, G., et αϊ. (2014). Ο προσαρμογέας ASC έχει εξωκυτταρικές και «πριονοειδείς» δραστηριότητες που διαδίδουν φλεγμονή. Nat. Immunol. 15, 727–737. doi:10.1038/ni.2913

Ghiringhelli, F., Apetoh, L., Tesniere, Α., Aymeric, L., Ma, Υ., Ortiz, C., et αϊ. (2009). Η ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3 σε δενδριτικά κύτταρα προκαλεί προσαρμοστική ανοσία εξαρτώμενη από την IL-1 - κατά των όγκων. Nat. Med. 15, 1170–1178. doi:10.1038/nm.2028