Βελτιωμένη μνήμη αναγνώρισης αντικειμένων με χρήση επαναλαμβανόμενης διακρανιακής μαγνητικής διέγερσης μετά την κωδικοποίηση Μέρος 2

3. Αποτελέσματα

Χρησιμοποιήσαμε το ORT με καθυστέρηση {{0}}h μεταξύ της φάσης δειγματοληψίας και δοκιμής για να αξιολογήσουμε την αποτελεσματικότητα του rTMS στη μνήμη. Δεν υπήρχε διαφορά στη δραστηριότητα OFT και στους χρόνους εξερεύνησης αντικειμένων στη δειγματοληψία και τη δοκιμή δοκιμής μεταξύ SHAM v TMS (p > 0,05, Σχ. 1BD).

Η μνήμη είναι ένα ουσιαστικό μέρος της ζωής, που μας βοηθά να καταγράψουμε, να ανακαλέσουμε και να συμπεράνουμε προηγούμενες εμπειρίες και επίσης επηρεάζει τις αποφάσεις μας για το μέλλον.

Η μνήμη συχνά θεωρείται ως μία από τις εκδηλώσεις της ανθρώπινης νοημοσύνης και μπορεί να αλλάξει ανάλογα με τις διάφορες μάθηση και εμπειρίες που συναντά ένα άτομο. Για τους περισσότερους ανθρώπους, η μνήμη τείνει να μειώνεται ελαφρώς καθώς οι άνθρωποι γερνούν, αλλά αυτό μπορεί να βελτιωθεί με συνεχή άσκηση και προπόνηση.

Η αποτελεσματικότητα της μνήμης είναι επίσης μια πολύ σημαντική πτυχή. Η αποτελεσματική μνήμη μπορεί να μας βοηθήσει να κατανοήσουμε καλύτερα τις εμπειρίες και τις γνώσεις μας και να επικοινωνήσουμε καλύτερα με τους άλλους. Μπορεί επίσης να μας βοηθήσει να αντιμετωπίσουμε καλύτερα τις προκλήσεις και τις πιέσεις και να έχουμε μεγαλύτερη επιτυχία στη μάθηση και στην εργασία.

Επομένως, πρέπει να μάθουμε πώς να βελτιώνουμε την αποτελεσματικότητα και τη δύναμη της μνήμης μας. Αυτό περιλαμβάνει την ανάπτυξη καλών συνηθειών μνήμης, όπως η καθιέρωση αποτελεσματικών μεθόδων λήψης σημειώσεων και η δημιουργία ενός αποδοτικού περιβάλλοντος μνήμης. Μπορούμε επίσης να βελτιώσουμε τη μνήμη ακολουθώντας έναν υγιεινό τρόπο ζωής, όπως ο επαρκής ύπνος και η σωστή άσκηση.

Με λίγα λόγια, η αποτελεσματικότητα και η δύναμη της μνήμης είναι πολύ σημαντικές για τη ζωή μας. Χρησιμοποιώντας θετικές μεθόδους και προσεγγίσεις για τη βελτίωση της μνήμης και της αποτελεσματικότητάς μας, μπορούμε να αντιμετωπίσουμε καλύτερα την καθημερινότητά μας και να πετύχουμε με μεγαλύτερη επιτυχία τους προσωπικούς και επαγγελματικούς μας στόχους. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό με πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η επίδραση του Cistanche προέρχεται από τα διάφορα ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου με πολλούς τρόπους.

Κάντε κλικ στην επιλογή Γνωρίστε τρόπους βελτίωσης της μνήμης

Επιπλέον, δεν υπήρχε προκατάληψη για τη θέση αντικειμένου στη δοκιμή απόκτησης (p > {{0}}.05, τα δεδομένα δεν εμφανίζονται). Τα ποντίκια που έλαβαν το TMS για 72-h είχαν σημαντικό δείκτη διάκρισης του νέου αντικειμένου (Μονόδρομος t-test t(9) ¼ 3.{15}}67, p ¼ 0,0134), ενώ τα ποντίκια SHAM είχαν όχι (Μονόδρομος t-test t(10) ¼ 0,705, p ¼ 0,496).

Συγκρίνοντας τους δύο δείκτες διάκρισης, το TMS ήταν σημαντικά μεγαλύτερο από το SHAM (Student t-test t(19) ¼ 2,77, p ¼ 0.0122, Εικ. 1E). Επιπλέον, μόνο η ομάδα που έλαβε rTMS είχε σημαντικό t- Αναλύσαμε επίσης τη διαφορά σε κάθε ομάδα θεραπείας εξερεύνησης του νέου και οικείου αντικειμένου και βρήκαμε σημαντική διαφορά μεταξύ του αντικειμένου και της θεραπείας που δόθηκε (Two Way Repeated Measures ANOVA F(1 ,19) ¼ 8,305, p ¼ 0,0096, hp2¼,304 Εικ. 1F).

Η εκ των υστέρων ανάλυση έδειξε ότι η ομάδα TMS είχε σημαντική αύξηση στην εξερεύνηση νέων αντικειμένων (p ¼ 0.0092), αλλά καμία διαφορά στην ομάδα SHAM (p > 0,05), υποδεικνύοντας ότι το rTMS μεταξύ των η μάθηση και η ανάκτηση εδραίωσαν καλύτερα τη μνήμη.

Μετά από αυτό το αποτέλεσμα, μας ενδιέφερε να κατανοήσουμε τις νευροβιολογικές αλλαγές που σχετίζονται με βελτιωμένη απόδοση μνήμης σε ποντίκια που έλαβαν rTMS. Χρησιμοποιήσαμε Western Blot για να αναλύσουμε την ποσότητα των CREB, CAMKII και ERK και τη φωσφορυλίωση τους χρησιμοποιώντας το πλήρες ομογενοποίημα από τον ιππόκαμπο και FC (Εικ. 2).

Στον ιππόκαμπο, συνολικά, υπήρξε μια αλλαγή στην ποσότητα του CREB (Μονόδρομη ANOVA F(2,15) ¼ 6,20 p ¼ 0.013,hp2¼,488. Εικ. 2α). Η εκ των υστέρων ανάλυση αποκάλυψε ότι αυτό προήλθε από μια αύξηση στο CREB και στις δύο ομάδες που έκαναν το τεστ συμπεριφοράς, SHAM (p ¼ 0,048) και TMS (p ¼ 0,016) σε σύγκριση με την ομάδα CONTROL.

Ωστόσο, ήταν η φωσφορυλίωση του CREB που φάνηκε να επηρεάζεται αποκλειστικά από το rTMS στον ιππόκαμπο (One-Way ANOVA F(2,15) ¼ 11.813 p ¼ 0.00 1, hp2¼.645 Εικ. 2α), η aspost-hoc ανάλυση έδειξε ότι τα ποντίκια που έλαβαν rTMS είχαν σημαντικά μεγαλύτερα επίπεδα pCREB από την ομάδα CONTROL (ρ ¼ 0,001) και την ομάδα SHAM (ρ ¼ 0,041).

Επιπλέον, βρήκαμε μια επίδραση στα επίπεδα του pCAMKII (One-Way ANOVA F(2,15) ¼ 4.817 p ¼ 0.029,hp2¼.445, Σχ. 2δ), όπου ομοίως με Οι μεταγενέστερες δοκιμές pCREB έδειξαν ότι το rTMS αύξησε την ποσότητα του pCAMKII σε σύγκριση με την ομάδα CONTROL (p ¼ 0.027). Στον μετωπιαίο φλοιό, η φωσφορυλίωση του CREB φάνηκε να επηρεάζεται από το rTMS (One-Way ANOVA F( 2,15) ¼ 10,572p ¼ 0,003, hp2¼,658, Εικ. 2β).

Η εκ των υστέρων ανάλυση έδειξε ότι τα ποντίκια που έλαβαν rTMS είχαν σημαντικά μεγαλύτερα επίπεδα pCREB από την ομάδα CONTROL (p ¼ 0.002)/Υπήρχε επίσης μια επίδραση στο pCAMKII στο FC ( Μονόδρομη ANOVA F(2,15) ¼ 6.452 p ¼ 0.011, hp2¼.498, Σχ. 2e), ωστόσο η μεταθανάτια ανάλυση έδειξε ότι ήταν ανεξάρτητα από τη θεραπεία ως SHAM (p ¼ 0,016) και Οι ομάδες TMS(0,035) είχαν αυξημένο pCAMKII σε σύγκριση με την ομάδα CONTROL.

Στο FC το αυξημένο pCAMKII οφειλόταν στην αυξημένη φωσφορυλίωση του υπάρχοντος CAMKII, καθώς η αναλογία του pCAMKII προς το CAMKII αυξήθηκε επίσης με τη δοκιμή συμπεριφοράς (One-WayANOVA F(2,15) ¼ 7.387 p ¼ 0.{11 }}07, hp2¼.532, Εικ. 2e). Οι εκ των υστέρων δοκιμές έδειξαν ότι τόσο το SHAM (p ¼ 0,026) όσο και το TMS (0,010) είχαν σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό από το CONTROL. Τόσο στον ιππόκαμπο όσο και στον FC δεν είδαμε σημαντικές αλλαγές στο ERK ή στη φωσφορυλίωση του μετά από rTMS.

Χρησιμοποιήσαμε Western Blot στα ομογενοποιήματα Synaptic από τον ιππόκαμπο και το FC για να προσδιορίσουμε την επίδραση του rTMS σε διαφορετικούς συναπτικούς υποδοχείς που εμπλέκονται στη μάθηση και τη μνήμη.

Εξετάσαμε την αλλαγή στις υπομονάδες υποδοχέα AMPA GluR1 και GluR2, καθώς και στον υποδοχέα BDNF TrkB. Στον ιππόκαμπο υπήρχε διαφορά στα επίπεδα του GluR2 (Welch Test F(2,15) ¼ 6.718 p < 0.001, Εικ. 3g) και του pGluR2 (One-Way ANOVA F( 2,15) ¼ 7,189 p ¼ 0,023, hp2¼,461, Εικ. 3g).

Η εκ των υστέρων ανάλυση αποκάλυψε ότι τα ποντίκια SHAM είχαν λιγότερο GLUR2 από τα CONTROLS (Games-Howell p ¼ 0.022) και τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία rTMS είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα και των δύο GluR2 (Games-Howell p ¼ { {10}}.037) και pGluR2 (p < 0,05) από τα ποντίκια SHAM. Στον ιππόκαμπο, βρήκαμε επίσης αλλαγές στο pTrKB(One-Way ANOVA F(2,15) ¼ 8.449 p ¼ 0.005, hp2¼.585, Σχ. 3J).

Η δοκιμή Aspost-hoc έδειξε ότι τόσο τα ποντίκια SHAM (p ¼ 0.008) όσο και τα ποντίκια TMS (p ¼ 0,013) είχαν λιγότερο pTRKb από το CONTROL, υποδηλώνει ότι αυτό το αποτέλεσμα σχετιζόταν με το τεστ συμπεριφοράς και ανεξάρτητα από τη θεραπεία .

Αυτή η επίδραση οφειλόταν επίσης σε μια αλλαγή στην αναλογία του ολικού TrkB που φωσφορυλιώθηκε (Μονόδρομη ANOVA F(2,15) ¼ 8.882p ¼ 0.{{10}}04, hp2¼ hp2¼. .597, Εικ. 3J), τόσο το SHAM (p ¼ 0,042) όσο και το TMS (p ¼ 0,004) ήταν σημαντικά χαμηλότερα από το CONTROL.

Η μόνη επίδραση στο GluR1 βρέθηκε στο FC όπου υπήρχε αλλαγή στην αναλογία φωσφορυλιωμένης GluR1 στη θέση S845,pGluR1(845) (Μονόδρομη ANOVA F(2,15) ¼ 4,170 p ¼ 0,040 , hp2¼.391,Εικ. 3e), αλλά όχι η τοποθεσία S831.

Η εκ των υστέρων ανάλυση έδειξε ότι υπήρξε μείωση μετά το rTMS σε σύγκριση με τους ΕΛΕΓΧΟΥΣ (p ¼ 0.038). Δεν υπήρξε αλλαγή στους υποδοχείς GluR2 στο FC, ωστόσο, βρήκαμε επίδραση στα επίπεδα του TrkB (Μονόδρομος ANOVAF(2,15) ¼ 13,601 p ¼ 0,001, hp2¼,712, Εικ. 3K) και pTrkB (Welch TestF(2,15) ¼ 4,745 p 335, 0.0. ).

Η εκ των υστέρων ανάλυση έδειξε ότι αυτό το αποτέλεσμα οφειλόταν μόνο σε αύξηση των επιπέδων μετά από θεραπεία rTMS σε σύγκριση με τους μάρτυρες και για το TrkB (p ¼ 0.001) και το pTrKB (Games-Howell p ¼ 0,037) .

Καθώς δεν υπήρχε διαφορά στην αναλογία pTrKb προς TrkB (Εικ. 3Κ) αυτό υποδηλώνει ότι σε αντίθεση με τον ιππόκαμπο, η αλλαγή στο pTrkB ήταν αποτέλεσμα της συνολικής αύξησης του TrKB.

Τέλος, διερευνήσαμε την επίδραση της διέγερσης rTMS στην αύξηση και διατήρηση των συναπτικών συνδέσεων σε περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στην ORT. Χρησιμοποιήσαμε ανοσοϊστοχημεία για να προσδιορίσουμε εντοπιζόμενες προσυναπτικές (SV2A) και μετασυναπτικές (PSD95) σημεία για να υποδείξουμε την αναλογία των ενεργών, συνδεδεμένων συνάψεων σε αυτές τις περιοχές.

Συνολικά, υπήρξε αλλαγή στον αριθμό των εντοπιζόμενων συνάψεων στην περιοχή CA1 του ιππόκαμπου (OneWay ANOVA F(2,16) ¼ 4.231 p ¼ 0.038, hp2¼.377, Εικ. 4a. ), το EC(One-Way ANOVA F(2,16) ¼ 4.658 p ¼ 0.030, hp2¼.392, Fig. 4c) και το PC (One-Way ANOVA F(2,16) ¼ 7.895 , p ¼ 0,006, hp2¼,548, Εικ. 4d).

Τόσο στην περιοχή CA1 όσο και στον υπολογιστή, υπήρξε αυξημένος εντοπισμός στην ομάδα TMS σε CONTROL (CA1 p ¼ 0.031, PCp ¼ 0.005), Ωστόσο, στην EC υπήρξε μια αύξηση από τον ΕΛΕΓΧΟ και στις δύο ομάδες SHAM (p ¼ 0,047), και TMS (p ¼ 0,022), υποδηλώνοντας μια συνολική επίδραση του τεστ συμπεριφοράς σε αυτήν την περιοχή με μικρή επίδραση της θεραπείας. Δεν είδαμε σημαντικές αλλαγές στην ΠΑΕ.

4. Συζήτηση

Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι το rTMS εάν δοθεί μεταξύ κωδικοποίησης και ανάκτησης, βελτιώνει τη μνήμη στο ORT σε ποντίκια. Αυτά τα αποτελέσματα αντικατοπτρίζουν μελέτες σε ανθρώπους που έχουν δείξει παρόμοια επίδραση της μετα-κωδικοποίησης TMS ή άλλων μορφών μη επεμβατικής διέγερσης του εγκεφάλου, βελτιώνοντας τη μνήμη [2,3].

Οι κυρίως μελέτες σε τρωκτικά έχουν επικεντρωθεί στην προκωδικοποίηση του rTMS για τη βελτίωση της μνήμης στο παρελθόν[29e32], επομένως οι νευροβιολογικοί μηχανισμοί ενοποίησης στοχεύουν το rTMS, παρόλο που για τη βελτίωση της συγκεκριμένης μνήμης είναι πιο αποτελεσματικό από άλλα χρονικά σημεία διέγερσης [1], δεν έχουν διερευνηθεί.

Ένας δείκτης του επίμονου LTM είναι ο σχηματισμός ισχυρών, σταθερών συναπτικών συνδέσεων. Τόσο στο PC όσο και στο CA1 μόνο τα ποντίκια που είχαν rTMS είχαν αυξημένες συναπτικές συνδέσεις σε σύγκριση με τα ποντίκια CONTROL, ενώ τα ποντίκια SHAM όχι.

Το PC και το ραχιαίο CA1 είναι σημαντικά στη μνήμη αναγνώρισης αντικειμένων μέσω διακριτών μηχανισμών [33]. Ενώ ο Η/Υ εμπλέκεται στην αναγνώριση των αντικειμένων με βάση την καινοτομία ή την εξοικείωσή τους, ο ιππόκαμπος εμπλέκεται στην κωδικοποίηση των συγκεκριμένων πληροφοριών αντικειμένων από τα αισθητήρια ερεθίσματα στη μνήμη [33e35]. Καθώς και οι δύο περιοχές είχαν αυξημένες συναπτικές συνδέσεις στα ποντίκια rTMS, που είχαν βελτιωμένη μνήμη, αυτό υποδηλώνει ότι η διέγερση διατηρούσε και τις δύο σημαντικές συνδέσεις σε αυτές τις περιοχές που κωδικοποιούν τόσο τις πληροφορίες για το αντικείμενο όσο και την εξοικείωση.

Μία από τις πιο εντυπωσιακές βιολογικές αλλαγές που παρατηρήσαμε ήταν η αύξηση της έκφρασης του GluR2 στη σύναψη του ιππόκαμπου μετά τη θεραπεία με rTMS που βελτίωσε τη μνήμη σε σύγκριση με τη μείωση στα ποντίκια SHAM.

Αυτό ήταν σε αντίθεση με πολύ μικρή αλλαγή στην έκφραση GluR1. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι οι υποδοχείς GluR2 είναι σημαντικοί για την αποθήκευση LTM και η απομάκρυνση των υποδοχέων GluR2 από τη σύναψη εμπλέκεται στη λήθη [36]. Αντίθετα, ο αποκλεισμός της ενδοκυττάρωσης GluR2 αποτρέπει τη λήθη των μη πειραματικών ρυθμίσεων [37].

Υπήρξαν μόνο λίγες μελέτες που έδειξαν αντικρουόμενα στοιχεία της επίδρασης του rTMS στους υποδοχείς GluR2 [26,38,39]. Πιστεύουμε ότι τα αποτελέσματά μας δείχνουν ένα μοναδικό αποτέλεσμα καθώς το rTMS συνδυάστηκε με την εργασία μάθησης που είχε ως αποτέλεσμα τη λήθη και την απώλεια των υποδοχέων GluR2 στα ποντίκια SHAM.

Ως εκ τούτου, έδειξαν για πρώτη φορά ότι το rTMS μπορεί να προάγει τη σταθερότητα των υποδοχέων GluR2 στη σύναψη σχετικά με την εργασία αναγνώρισης αντικειμένων, η οποία, όπως καταδείχθηκε στην προηγούμενη βιβλιογραφία, είναι σημαντική για τη διατήρηση της μνήμης [36,37].

Είναι ενδιαφέρον στο FC, το rTMS συσχετίστηκε με μια αύξηση στο TrkB και τη φωσφορυλίωση του TrKB, ενώ στον ιππόκαμπο, η εργασία μνήμης μείωσε την έκφραση pTrkB. Η κινητική του TrkB στη σύναψη εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, καθώς το TrkB μπορεί να εσωτερικοποιηθεί στη σύναψη μόλις συνδεθεί το BDNF [40].

Ωστόσο, μεγαλύτερες περίοδοι ενεργοποίησης του BDNF οδηγούν σε σταθερή ανοδική ρύθμιση του TrkB, ενώ το παροδικό BDNF αυξάνει το TrkB μόνο προσωρινά [41]. Επομένως, η διαφορετική έκφραση του FC και του TrkB του ιππόκαμπου μπορεί να αποτελεί ένδειξη των ειδικών για την περιοχή επιδράσεων του BDNF.

Στον ιππόκαμπο, η εσωτερίκευση του TrkB μπορεί να έχει συμβεί και στα ποντίκια theSHAM και TMS ως απόκριση στο τεστ συμπεριφοράς, καθώς η διεξαγωγή της δοκιμαστικής φάσης μπορεί να είχε προκαλέσει κάποιο επίπεδο μαθησιακό συμβάν επανενοποίησης και στις δύο αυτές ομάδες, το οποίο θα είχε ενεργοποιήσει μια σύντομη απόκριση BDNF [42e44 ]. Ενώ στο FC, προηγούμενες μελέτες έδειξαν άμεσες αυξήσεις του BDNF από το rTMS[18e20], η επίμονη αύξηση του BDNF από τη διέγερση κατά τη διάρκεια των τριών ημερών μπορεί να έχει προωθήσει την ανοδική ρύθμιση και τη μετατόπιση του TrkB στη σύναψη [41].

Επιπλέον, το αποτέλεσμα του τεστ συμπεριφοράς που προκαλεί την εσωτερίκευση του TrkB δεν θα είχε συμβεί στο FC όπως συνέβη στον ιππόκαμπο, καθώς το FC δεν εμπλέκεται στη μνήμη μη αναγνώρισης [45e47]. Αυτό αποδείχθηκε επίσης στη μελέτη μας, καθώς δεν υπήρξε καμία αλλαγή στις συναπτικές συνδέσεις σε αυτήν την περιοχή. Μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να διερευνήσουν λεπτομερέστερα τα αποτελέσματα των τεστ rTMS έναντι της συμπεριφοράς για τον προσδιορισμό αυτού του ακριβούς μηχανισμού.

Από τα αποτελέσματά μας, φαίνεται να υπάρχει μια ισχυρή σύνδεση μεταξύ της βελτιωμένης απόδοσης μνήμης CREBand στα ποντίκια που έλαβαν rTMS. Συνολικά, είδαμε αυξημένα επίπεδα CREB και φωσφορυλίωση τόσο στον ιππόκαμπο όσο και στον FC. Αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να σχετίζεται με προηγούμενη έρευνα που έχει δείξει επίσης την ικανότητα του rTMS να αυξάνει την έκφραση του CREB και τη φωσφορυλίωση του [20,21].

Το αυξημένο pCREB είναι σημαντικό για τη μεταγραφική δραστηριότητα που απαιτείται για τη μετατροπή της βραχυπρόθεσμης μνήμης σε σταθερό LTM [48e50] και ο αποκλεισμός του CREB αποτρέπει την ενοποίηση της μνήμης τις ώρες που ακολουθούν το μαθησιακό συμβάν [51]. Επομένως, στο στάδιο της ενοποίησης, θα ήταν σημαντικό εάν το rTMS μπορούσε να αυξήσει το pCREB. Ωστόσο, ο ρόλος της παρατεταμένης ενεργοποίησης του CREB είναι λιγότερο σαφής.

Αυτή η μελέτη δείχνει ότι η φωσφορυλίωση του CREB συσχετίστηκε με βελτιωμένη μνήμη και επομένως μπορεί να είναι σημαντική στη βελτιωμένη απόδοση μνήμης που είδαμε στα ποντίκια που έλαβαν rTMS.

Η ενεργοποίηση CREB μπορεί να προέλθει από πολλά συναπτικά μονοπάτια. Δυστυχώς, αυτή η μελέτη δεν προσδιόρισε την ακριβή οδό που θα οδηγούσε σε αυξημένο pCREB. Η φωσφορυλίωση του CAMKII αυξήθηκε τόσο στον ιππόκαμπο όσο και στον FC, γεγονός που θα μπορούσε να προκαλέσει την αυξημένη φωσφορυλίωση του CREB [9e11].

Καθώς το rTMS μεταβάλλει τα επίπεδα Ca2 στους νευρώνες [18], αυτή η ενεργοποίηση του CAMKII μπορεί να έχει προσφέρει μια άμεση οδό για την ενεργοποίηση του CREB, επιπλέον, η ενεργοποίηση του CAMKII έχει συνδεθεί άμεσα με τη δραστηριότητα του GluR2 [52].

Ωστόσο, στο FC τα ποντίκια SHAM είχαν επίσης αυξημένο CAMKII αλλά όχι CREB ή GluR2. Η συναπτική χρώση αποκάλυψε ότι ο ιππόκαμπος παίζει μεγαλύτερο ρόλο στη μνήμη αναγνώρισης αντικειμένων από το FC, επομένως ενδέχεται να εμπλέκονται άλλα ρυθμιστικά μονοπάτια που υποστήριζαν την ενεργοποίηση του CREB από το CAMKII μετά από rTMS στον ιππόκαμπο και όχι στον FC. Από αυτή τη μελέτη, είναι δύσκολο να Διακρίνετε εάν οι βελτιώσεις από το rTMS οφείλονταν αποκλειστικά στη διέγερση που δόθηκε 3 hpost-κωδικοποίηση ή στις διεγέρσεις που δόθηκαν εντός του 72-h.

Τα μοναδικά ενοποιητικά ερεθίσματα είναι αποτελεσματικά στη βελτίωση της μνήμης σε ανθρώπινες δοκιμές [3], ωστόσο σε μελέτες τρωκτικών, η συνεχής επανενεργοποίηση των οδών μνήμης είναι απαραίτητη για τη διατήρηση του LTM [17].

Επιπλέον, από τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης, δεν μπορούμε να προσδιορίσουμε εάν η βελτιωμένη μνήμη ή οι νευροβιοχημικές αλλαγές προέκυψαν από τη διέγερση rTMS κατά τη φάση ενοποίησης βελτιώνοντας την εδραίωση της μνήμης ή εάν υπήρχε δευτερεύων μηχανισμός που μεταβάλλει την ανάκτηση της μνήμης ανεξάρτητα από την εδραίωση.

Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δείχνουν τόσο βραχυπρόθεσμες αλλαγές στη φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών που απαιτούνται από τη συναπτική ενοποίηση όσο και μακροπρόθεσμες αλλαγές σε σταθερές συναπτικές συνδέσεις που απαιτούνται για τη διατήρηση της μνήμης. Ως εκ τούτου, θα είναι σημαντικό για μελλοντικές μελέτες να συγκρίνουν την επίδραση των διαφορετικών χρονικών σημείων διέγερσης και των ομάδων ελέγχου μη ανιχνευτικών δοκιμών για τον προσδιορισμό των ακριβών μηχανισμών.

5. Συμπέρασμα

Μαζί τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι με την προώθηση μεγαλύτερου συναπτικού GluR2 και την πρόληψη της ενδοκυττάρωσής του, καθώς και τη διατήρηση των συναπτικών συνδέσεων στον υπολογιστή και στο CA1 του ιππόκαμπου, το rTMS μπορεί να βελτιώσει τη μνήμη στη δοκιμή αναγνώρισης αντικειμένων.

Βρήκαμε στοιχεία ότι αυτές οι αλλαγές συνδέονταν πιθανώς με τις οδούς CAMKII και CREB στους νευρώνες του ιππόκαμπου. Αυτά τα αποτελέσματα στερεοποιούν περαιτέρω την παροχή rTMS στη φάση ενοποίησης για το LTM και την αλλοιωτική συναπτική πλαστικότητα, η οποία θα μπορούσε να έχει μεγαλύτερες επιπτώσεις στο πεδίο της κλινικής νευροτροποποίησης, όχι μόνο για τη βελτίωση της μνήμης αλλά και σε περιπτώσεις όπου η μεγαλύτερη διατήρηση πληροφοριών είναι ευεργετική, για παράδειγμα, η ψυχοθεραπεία [53].

Μελλοντικές μελέτες θα μπορούσαν να χρησιμοποιήσουν παρόμοιες μεθόδους για να συγκρίνουν την ενοποίηση και τη διέγερση συντήρησης για να προσδιορίσουν άμεσα τον μοριακό μηχανισμό που συμβάλλει στο αποτέλεσμα, καθώς και να καθορίσουν εάν αυτό το αποτέλεσμα θα μπορούσε να επεκταθεί με παρατεταμένη συντήρηση rTMS.

Δήλωση συνεισφοράς συγγραφής CRediT

AM Heath: Εννοιολόγηση, Τυπική ανάλυση, Έρευνα, Γράψιμο του αρχικού σχεδίου. M. Brewer: Έρευνα. J. Yesavage:Supervision, Writing e review & editing. MW McNerney: Επίβλεψη, Πόροι, Απόκτηση Χρηματοδότησης, Σύνταξη ηλεκτρονικής κριτικής και επεξεργασία.

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς θα ήθελαν να ευχαριστήσουν τη Δρ. Eugenia Poh για την παροχή της φιγούρας της για χρήση στο χειρόγραφο. Οι συγγραφείς θα ήθελαν επίσης να τον Ass. Καθ. Jennifer Roger για την παροχή του προσαρμοσμένου πηνίου TMS που χρησιμοποιείται σε αυτή τη μελέτη.

Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από το Υπουργείο Υποθέσεων Βετεράνων [αριθμός επιχορήγησης 5IK2BX004105-2]. Οι πληροφορίες σε αυτό το έγγραφο δεν αντιπροσωπεύουν τις απόψεις της κυβέρνησης των Ηνωμένων Πολιτειών, του Τμήματος Υποθέσεων Βετεράνων ή της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου του Στάνφορντ.

Αναφορές

[1] Yeh N, Rose NS. Πώς μπορεί να χρησιμοποιηθεί η διακρανιακή μαγνητική διέγερση για τη ρύθμιση της επεισοδιακής μνήμης;: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. FrontPsychol 2019; 10:993.https://doi.org/10.3389/fpsyg.2019.00993.

[2] Turriziani P, Smirni D, Zappala G, Mangano GR, Oliveri M, Cipolotti L. Ενίσχυση της απόδοσης μνήμης με rTMS σε υγιή άτομα και άτομα με Ήπια Γνωστική Εξασθένηση: ο ρόλος του δεξιού ραχιαία πλευρικού προμετωπιαίου φλοιού. Front Hum Neurosci 2012; 6:62.https://doi.org/10.3389/fnhum.2012.00062.

[3] Sandrini M, Censor N, Mishoe J, Cohen LG. Ο αιτιώδης ρόλος του προμετωπιαίου φλοιού ενδυνάμωσης των επεισοδιακών αναμνήσεων μέσω της επανένωσης. Curr Biol2013;23:2181e4.https://doi.org/10.1016/j.cub.2013.08.045.

[4] Nilakantan AS, Bridge DJ, Gagnon EP, VanHaerents SA, Voss JL. Η διέγερση του οπίσθιου δικτύου φλοιού-ιππόκαμπου ενισχύει την ακρίβεια της ανάμνησης μνήμης. Curr Biol 2017; 27:465e70.https://doi.org/10.1016/j.cub.2016.12.042.

[5] Bekinschtein P, Cammarota M, Igaz LM, Bevilaqua LRM, Izquierdo I, Medina JH. Η επιμονή της μακροπρόθεσμης αποθήκευσης μνήμης απαιτεί όψιμη πρωτεϊνική σύνθεση και φάση εξαρτώμενη από το BDNF στον ιππόκαμπο. Neuron 2007; 53:261e77.https://doi.org/10.1016/j.neuron.2006.11.025.

[6] Bailey CH, Kandel ER, Harris KM. Δομικά στοιχεία συναπτικής πλαστικότητας και ενοποίησης μνήμης. Cold Spring Harb Perspect Biol 2015; 7:a021758.https://doi.org/10.1101/cshperspect.a021758.

[7] Rossato JI, Bevilaqua LRM, Myskiw JC, Medina JH, Izquierdo I, Cammarota M.Σχετικά με το ρόλο της πρωτεϊνικής σύνθεσης του ιππόκαμπου στην εδραίωση και επανενοποίηση της μνήμης αναγνώρισης αντικειμένων. Learn Mem 2007;14:36e46.https://doi.org/10.1101/lm.422607.

[8] Cunha C, Brambilla R, Thomas KL. Ένας απλός ρόλος για το BDNF στη μάθηση και τη μνήμη; Front Mol Neurosci 2010;3.https://doi.org/10.3389/neuro.02.001.2010.

[9] Yan X, Liu J, Ye Z, Huang J, He F, Xiao W, et al. Η διαμεσολαβούμενη από το CaMKII CREBφωσφορυλίωση εμπλέκεται στη μεταγραφή mRNA του BDNF που προκαλείται από Ca(2þ) και στην ανάπτυξη νευρίτη που προάγεται από ηλεκτρική διέγερση. PLoS One 2016;11:e0162784.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0162784.

[10] Deisseroth K, Bito H, Tsien RW. Σηματοδότηση από τη σύναψη στον πυρήνα: μετασυναπτική φωσφορυλίωση CREB κατά τη διάρκεια πολλαπλών μορφών συναπτικής πλαστικότητας του ιππόκαμπου. Neuron 1996; 16:89e101.https://doi.org/10.1016/S0896-6273(00)80026-4.

[11] Ahmed T, Frey JU. Ειδική για την πλαστικότητα φωσφορυλίωση CaMKII, MAP-κινασών και CREB κατά τη διάρκεια της όψιμης LTP σε φέτες ιππόκαμπου αρουραίου in vitro. Neuropharmacology 2005; 49:477e92.https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2005.04.018.

[12] Kristensen AS, Jenkins MA, Banke TG, Schousboe Α, Makino Y, Johnson RC, et al. Μηχανισμός ρύθμισης εξαρτώμενης από Ca2þ/καλμοδουλίνης κινάσης ΙΙ της πύλης AMPAR-υποδοχέα. Nat Neurosci 2011; 14:727e35.

For more information:1950477648nn@gmail.com