Ανοσογονικότητα και ασφάλεια μιας τρίτης δόσης CoronaVac, και ανοσοποιητική επιμονή ενός προγράμματος δύο δόσεων, σε υγιείς ενήλικες: Ενδιάμεσα αποτελέσματα από δύο κλινικές δοκιμές Φάσης 2 μεμονωμένα, διπλά τυφλά, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Περίληψη

Ιστορικό

Ο ευρείας κλίμακας εμβολιασμός κατά του COVID-19 εφαρμόζεται σε πολλές χώρες με το CoronaVac, ένα αδρανοποιημένο εμβόλιο. Στόχος μας ήταν να αξιολογήσουμε την ανοσολογική επιμονή ενός προγράμματος δύο δόσεων CoronaVac και την ανοσογονικότητα και την ασφάλεια της τρίτης δόσης CoronaVac, σε υγιείς ενήλικες ηλικίας 18 ετών και άνω.

Μέθοδοι

Στην πρώτη από τις δύο μονοκεντρικές, διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές φάσης 2, οι ενήλικες ηλικίας 18–59 ετών στο Jiangsu της Κίνας κατανεμήθηκαν αρχικά (1:1) σε δύο ομάδες προγράμματος εμβολιασμού: την ημέρα 0 και κοόρτη εμβολιασμού ημέρας 14 (κοόρτη 1) και ημέρα 0 και κοόρτη εμβολιασμού ημέρας 28 (κοόρτη 2). κάθε κοόρτη κατανεμήθηκε τυχαία (2:2:1) είτε σε δόση 3 ug είτε σε δόση 6 ug CoronaVac είτε σε ομάδα εικονικού φαρμάκου. Μετά από μια τροποποίηση του πρωτοκόλλου στις 25 Δεκεμβρίου 2020, οι μισοί από τους συμμετέχοντες σε κάθε κοόρτη κατανεμήθηκαν να λάβουν μια πρόσθετη δόση 28 ημέρες (περίοδος παραθύρου 30 ημέρες) μετά τη δεύτερη δόση και οι άλλοι μισοί κατανεμήθηκαν για να λάβουν μια τρίτη δόση 6 μήνες (περίοδος παραθύρου 60 ημέρες) μετά τη δεύτερη δόση. Στην άλλη δοκιμή φάσης 2, στο Hebei της Κίνας, οι συμμετέχοντες ηλικίας 60 ετών και άνω έλαβαν διαδοχικά τρεις ενέσεις 1,5 ug, 3 ug ή 6 ug εμβολίου ή εικονικού φαρμάκου, που χορηγήθηκαν με διαφορά 28 ημερών για την πρώτη δύο δόσεις και με διαφορά 6 μηνών (περίοδος παραθύρου 90 ημέρες) για τις δόσεις δύο και τρεις. Τα κύρια αποτελέσματα της μελέτης ήταν οι γεωμετρικοί μέσοι τίτλοι (GMT), οι γεωμετρικές μέσες αυξήσεις (ΓΤΟ) και η οροθετικότητα του εξουδετερωτικού αντισώματος στο SARS-CoV-2 (στέλεχος ιού SARS-CoV-2/άνθρωπος/CHN /CN1/2020, GenBank αριθμός πρόσβασης MT407649.1), όπως αναλύθηκε στον πληθυσμό ανά πρωτόκολλο (όλοι οι συμμετέχοντες που ολοκλήρωσαν την τρίτη δόση που τους είχε ανατεθεί). Οι αναφορές μας επικεντρώνονται στις ομάδες 3 ug, καθώς το 3 ug είναι η αδειοδοτημένη σύνθεση. Οι δοκιμές έχουν καταχωρηθεί στα ClinicalTrials.gov, NCT04352608 και NCT04383574.

Ευρήματα

540 (9{{0 τοις εκατό ) από 600 συμμετέχοντες ηλικίας 18–59 ετών ήταν κατάλληλοι να λάβουν μια τρίτη δόση, από τους οποίους 269 (50 τοις εκατό ) έλαβαν την κύρια τρίτη δόση 2 μήνες μετά τη δεύτερη δόση (κοόρτες 1a-14d-2m και 2a-28d-2m) και 271 (50 τοις εκατό ) έλαβαν αναμνηστική δόση 8 μήνες μετά τη δεύτερη δόση (κοόρτες 1b-14d-8m και 2b-28d-8m). Στην ομάδα των 3 ug, οι τίτλοι αντισωμάτων εξουδετέρωσης που προκλήθηκαν από τις δύο πρώτες δόσεις μειώθηκαν μετά από 6 μήνες κοντά ή κάτω από το οροθετικό όριο (GMT 8) για την κοόρτη 1b-14d-8m (n{{{ 29}}· GMT 3,9 [95 τοις εκατό CI 3·1–5·0]) και για την κοόρτη 2b-28d-8m (n=49· 6,8 [5 ·2–8·8]). Όταν χορηγήθηκε αναμνηστική δόση 8 μήνες μετά τη δεύτερη δόση, οι GMT που αξιολογήθηκαν 14 ημέρες αργότερα αυξήθηκαν σε 137,9 (95 τοις εκατό CI 99,9–190,4) για την κοόρτη 1b-14d-8m και 143·1 (110·8–184·7) 28 ημέρες αργότερα για την κοόρτη 2b{-28d{-8m. Οι GMT αυξήθηκαν μέτρια μετά από μια κύρια τρίτη δόση, από 21,8 (95 τοις εκατό CI 17,3–27,6) την ημέρα 28 μετά τη δεύτερη δόση σε 45,8 (35,7–58,9) την ημέρα 28 μετά την τρίτη δόση στην κοόρτη 1a-14d-2m (n=54) και από 38·1 (28·4–51·1) έως 49·7 (39·9–61 ·9) στην κοόρτη 2a-28d-2m (n=53). Οι GMT είχαν μειωθεί κοντά στο θετικό όριο κατά 6 μήνες μετά την τρίτη δόση: GMT 9·2 (95 τοις εκατό CI 7·1–12·0) στην κοόρτη 1a-14d-2m και 10· 0 (7·3–13·7) στην κοόρτη 2a-28d-2μ. Ομοίως, σε ενήλικες ηλικίας 60 ετών και άνω που έλαβαν αναμνηστικές δόσεις (303 [87 τοις εκατό ] από τους 350 συμμετέχοντες ήταν κατάλληλοι να λάβουν την τρίτη δόση), οι τίτλοι των εξουδετερωτικών αντισωμάτων είχαν μειωθεί κοντά ή κάτω από το οροθετικό κατώφλι κατά 6 μήνες μετά τις δύο κύριες -σειρά δόσεων. Μια τρίτη δόση που χορηγήθηκε 8 μήνες μετά τη δεύτερη δόση αύξησε σημαντικά τις συγκεντρώσεις εξουδετερωτικών αντισωμάτων: οι GMT αυξήθηκαν από 42,9 (95 τοις εκατό CI 31,0–59,4) την ημέρα 28 μετά τη δεύτερη δόση σε 158,5 (96,6– 259·2) την ημέρα 28 μετά την τρίτη δόση (n=29). Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν εντός 28 ημερών μετά την τρίτη δόση ήταν βαρύτητας βαθμού 1 ή 2 σε όλες τις κοόρτες εμβολιασμού. Υπήρξαν τρεις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (2 τοις εκατό ) που αναφέρθηκαν από τους 150 συμμετέχοντες στην κοόρτη 1a-14d{-2m, τέσσερις (3 τοις εκατό ) από 150 συμμετέχοντες από την κοόρτη 1b-14d{{{ 159}}m, ένας (1 τοις εκατό ) από 150 συμμετέχοντες σε καθεμία από τις κοόρτες 2a{-28d-2m και 2b-28d-8m και 24 (7 τοις εκατό ) από 349 συμμετέχοντες από την κοόρτη 3-28d-8m.

Ερμηνεία

Η τρίτη δόση του CoronaVac σε ενήλικες που χορηγήθηκε 8 μήνες μετά από μια δεύτερη δόση υπενθύμισε αποτελεσματικά συγκεκριμένες ανοσοαποκρίσεις στον SARS-CoV-2, οι οποίες είχαν μειωθεί σημαντικά 6 μήνες μετά από δύο δόσεις CoronaVac, με αποτέλεσμα μια αξιοσημείωτη αύξηση στη συγκέντρωση του αντισώματα και υποδεικνύοντας ότι ένα πρόγραμμα δύο δόσεων δημιουργεί καλή ανοσολογική μνήμη και μια πρωτογενής τρίτη δόση χορηγείται 2 μήνες μετά τη δεύτερη δόση που προκάλεσε ελαφρώς υψηλότερους τίτλους αντισωμάτων από τις δύο κύριες δόσεις.

συμπληρώματα cistanche tubulosa

Χρηματοδότηση

Εθνικό Πρόγραμμα Έρευνας και Ανάπτυξης κλειδιού, Πρόγραμμα Επιστήμης και Τεχνολογίας του Πεκίνου και Βασικό Πρόγραμμα του Εθνικού Ιδρύματος Φυσικών Επιστημών της Κίνας.

Gang Zeng*, Qianhui Wu*, Hongxing Pan*, Minjie Li*, Juan Yang*, Lin Wang, Zhiwei Wu, Deyu Jiang, Xiaowei Deng, Kai Chu, Wen Zheng, Lei Wang, Wanying Lu, Bihua Han, Yuliang Zhao† , Fengcai Zhu†, Hongjie Yu†, Weidong Yin†

*Συνέβαλε εξίσου †Κοινοί επόπτες Sinovac Biotech, Πεκίνο, Κίνα (G Zeng Ph.D., Le Wang MSc, W Yin MBA); Σχολή Δημόσιας Υγείας, Πανεπιστήμιο Fudan, Βασικό Εργαστήριο Ασφάλειας Δημόσιας Υγείας, Υπουργείο Παιδείας, Σαγκάη, Κίνα (Q Wu MPH, J Yang Ph.D., X Deng MSc, W Zheng BSc, W Lu BSc, Prof H Yu Ph .ΡΕ.); Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention, Nanjing, Κίνα (H Pan MSc, K Chu MSc, Prof F Zhu MD); Hebei Provincial Center for Disease Control and Prevention, Shijiazhuang, Hebei, Κίνα (M Li MSc, Z Wu MSc, B Han MSc, Prof Y Zhao MSc); Sinovac Life Sciences, Πεκίνο, Κίνα (Li Wang MSc, D Jiang MSc); Shanghai Institute of Infectious Disease and Biosecurity, Fudan University, Shanghai, China (J Yang, Prof H Yu); Τμήμα Λοιμωδών Νοσημάτων, Νοσοκομείο Huashan, Πανεπιστήμιο Fudan, Σαγκάη, Κίνα (καθηγητής H Yu) Αλληλογραφία προς: Yuliang Zhao, Hebei Center for Disease Control and Prevention, Shijiazhuang 050021, Fengcai Zhu, Επαρχιακό Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων Jiangsu Nanj20, , Hongjie Yu, Σχολή Δημόσιας Υγείας, Πανεπιστήμιο Fudan, Key Laboratory of Public Health Safety, Υπουργείο Παιδείας, Shanghai 200032, China or Weidong Yin, Sinovac Biotech, Beijing 100085,

Εισαγωγή

Περισσότερα από 20 εμβόλια έχουν εγκριθεί για χρήση ως απόκριση στην πανδημία του COVID-19,1 με περισσότερες από 6,33 δισεκατομμύρια δόσεις που χορηγήθηκαν παγκοσμίως από τις 3 Οκτωβρίου 2021.2 Μετά τον αρχικό εμβολιασμό με εμβόλια συμπεριλαμβανομένου του BNT162b23–5 (Pfizer–BioNTech's εμβόλιο mRNA), mRNA{-12734,6 (εμβόλιο mRNA της Moderna) και ChAdOx1 nCoV-197,8 (μη αναδιπλασιαζόμενο εμβόλιο αδενοϊού του AstraZeneca), τίτλοι εξουδετερωτικών αντισωμάτων και αποτελεσματικότητα εμβολίου έναντι συμπτωματικής ασθένειας να μειώνεται με την πάροδο του χρόνου, ιδιαίτερα έναντι της παραλλαγής δέλτα (B.1.617.2) του SARS-CoV{-2, η οποία έχει γίνει το κυρίαρχο στέλεχος σε όλο τον κόσμο.9 Μια αναμνηστική δόση χορηγούμενη 6-8 μήνες μετά τη δεύτερη δόση του BNT162b2,10 mRNA-1273,11 και του NVX-CoV237312 (εμβόλιο πρωτεϊνικής υπομονάδας Novavax) αύξησαν σημαντικά τις συγκεντρώσεις εξουδετερωτικών αντισωμάτων και συνεπώς αύξησαν την ικανότητα εξουδετέρωσης έναντι της παραλλαγής δέλτα.

Ο αναμνηστικός εμβολιασμός με BNT162b2 ξεκίνησε στο Ισραήλ ως απόκριση σε ένα κύμα κρουσμάτων COVID-19 που προκλήθηκαν από την παραλλαγή δέλτα.13 ενδιάμεσα αποτελέσματα δείχνουν ότι η αναμνηστική δόση μειώνει σημαντικά τα ποσοστά επιβεβαιωμένης μόλυνσης και σοβαρής ασθένειας.14 CoronaVac (Sinovac Life Sciences, Beijing, China), ένα αδρανοποιημένο εμβόλιο κατά του COVID-19, έχει εγκριθεί για χρήση υπό όρους στην Κίνα,15 και περιλαμβάνεται στη λίστα έκτακτης χρήσης του ΠΟΥ.16 Αυτό το εμβόλιο έχει χορηγηθεί σε 26 χώρες, συμπεριλαμβανομένης της Κίνας, 1 και αυξάνει την παγκόσμια προσφορά μέσω του COVAX.17 Στην Κίνα, έως τις 3 Οκτωβρίου 2021 έχουν χορηγηθεί 2,21 δισεκατομμύρια δόσεις εμβολίων για τον COVID{13},18, η συντριπτική πλειονότητα των οποίων είναι αδρανοποιημένα εμβόλια. Στοιχεία από πραγματικές μελέτες για το CoronaVac σε προγράμματα δύο δόσεων στη Χιλή,19 Βραζιλία,20 και Κίνα21,22 δείχνουν ότι το εμβόλιο αποτρέπει αποτελεσματικά τον εργαστηριακά επιβεβαιωμένο COVID-19, με μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα έναντι πιο σοβαρών εκβάσεων, συμπεριλαμβανομένων των ρυθμίσεις με μια κυκλοφορία παραλλαγών που προκαλούν ανησυχία. Ωστόσο, η επιμονή της επαγόμενης από το εμβόλιο ανοσίας CoronaVac είναι άγνωστη και η ανοσογονικότητα και η ασφάλεια μιας αναμνηστικής δόσης δεν έχουν προσδιοριστεί.

Για να καλύψουμε αυτό το κενό γνώσης, στοχεύσαμε να αξιολογήσουμε την επιμονή του ανοσοποιητικού μετά την αρχική ανοσοποίηση με CoronaVac, καθώς και την ανοσογονικότητα και την ασφάλεια μιας τρίτης ομόλογης δόσης, σε δύο ομάδες πληθυσμού: ενήλικες ηλικίας 18-59 ετών και ενήλικες ηλικίας 60 ετών και άνω.

cistanche tubulosa:cistanche ολόκληρες ρίζες

Μέθοδοι

Σχεδιασμός μελέτης και συμμετέχοντες

Η μελέτη μας βασίζεται σε δύο μονοκεντρικές, διπλά-τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, κλινικές δοκιμές φάσης 2 του CoronaVac. Μια δοκιμή ξεκίνησε στην κομητεία Suining της επαρχίας Jiangsu της Κίνας από το Επαρχιακό Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων Jiangsu (CDC) στις 3 Μαΐου 2020, μεταξύ υγιών ενηλίκων ηλικίας 18–59 ετών και η άλλη ξεκίνησε στο Renqiu της επαρχίας Hebei , Κίνα, από το επαρχιακό CDC του Hebei, στις 12 Ιουνίου 2020, μεταξύ υγιών ενηλίκων ηλικίας 60 ετών και άνω. Τα σχέδια των δοκιμών φάσης 2 έχουν δημοσιευτεί στο παρελθόν.23,24 Συνοπτικά, τα βασικά κριτήρια αποκλεισμού για την εγγραφή σε δοκιμές περιελάμβαναν ύποπτες ή εργαστηριακά επιβεβαιωμένες λοιμώξεις SARS-CoV-2 και γνωστή αλλεργία σε οποιοδήποτε συστατικό του εμβολίου. Μια πλήρης λίστα κριτηρίων αποκλεισμού περιλαμβάνεται στο πρωτόκολλο (Παράρτημα 2 σελ. 74–76, παράρτημα 3 σελ. 38–39).

Για τη δοκιμή σε ενήλικες ηλικίας 18-59 ετών, οι επιλέξιμοι συμμετέχοντες επιλέχθηκαν αρχικά και κατανεμήθηκαν τυχαία (1:1) σε κοόρτες εμβολιασμού με προγράμματα δύο δόσεων, είτε με διαφορά 14 ημερών (κοόρτη 1) είτε με διαφορά 28 ημερών (κοόρτη 2). Σε κάθε κοόρτη, οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν τυχαία (2:2:1) είτε σε μια ομάδα 3 ug, σε μια ομάδα 6 ug ή σε μια ομάδα εικονικού φαρμάκου. Για τη δοκιμή σε ενήλικες ηλικίας 60 ετών και άνω, στους κατάλληλους συμμετέχοντες ανατέθηκε διαδοχικά (2:2:2:1) να λάβουν δύο δόσεις με διαφορά 28 ημερών είτε 1,5 ug, 3 ug, είτε 6 ug εμβολίου ή εικονικού φαρμάκου (κοόρτη 3). Οι κωδικοί τυχαιοποίησης για κάθε κοόρτη προγράμματος εμβολιασμού δημιουργήθηκαν μεμονωμένα και ανατέθηκαν τυχαία χρησιμοποιώντας τυχαιοποίηση μπλοκ που αναπτύχθηκε με την έκδοση SAS 9.4. Στους ενήλικες ηλικίας 18–59 ετών εκχωρήθηκε μέγεθος μπλοκ πέντε και σε ενήλικες ηλικίας 60 ετών και άνω το μέγεθος μπλοκ 14. Οι κρυφές τυχαίες κατανομές ομάδων και οι τυφλοί κωδικοί διατηρήθηκαν σε υπογεγραμμένους και σφραγισμένους φακέλους.

Οι ερευνητές, οι συμμετέχοντες και το προσωπικό του εργαστηρίου ήταν καλυμμένοι για ομαδική ανάθεση. Ο κωδικός τυχαιοποίησης ανατέθηκε σε κάθε συμμετέχοντα με τη σειρά εγγραφής από τους ερευνητές, οι οποίοι συμμετείχαν στην υπόλοιπη δοκιμή. 1·5 ug, 3 ug ή 6 ug δόσεις CoronaVac (κύτταρο Vero, αδρανοποιημένο CN02 στέλεχος SARS-CoV-2 με 1·5, 3 ή 6 ug ανά {{13 }}·5 mL ανοσοενισχυτικού υδροξειδίου του αργιλίου) ή εικονικό φάρμακο (0,5 mL ανοσοενισχυτικού υδροξειδίου του αργιλίου) σε προγεμισμένες σύριγγες χορηγήθηκαν με ενδομυϊκή ένεση στον δελτοειδή μυ. Για την αξιολόγηση της ανοσογονικότητας του αρχικού εμβολιασμού, λήφθηκαν δείγματα αίματος πριν από τον εμβολιασμό και την ημέρα 28 μετά τη δεύτερη δόση. Τα ενδιάμεσα αποτελέσματα αυτών των δεδομένων έχουν δημοσιευθεί.23,24 Για τη δοκιμή σε ενήλικες ηλικίας 18–59 ετών, το πρωτόκολλο τροποποιήθηκε στις 25 Δεκεμβρίου 2020, για να αξιολογηθεί η ανοσογονικότητα μιας πρόσθετης δόσης (παράρτημα 2 σελ 3).

όφελος από το εκχύλισμα κιστάνι: βελτίωση της ανοσίας

Σύμφωνα με τη σειρά των μπλοκ, οι μισοί από τους συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν διαδοχικά για να λάβουν μια πρόσθετη δόση του εμβολίου ή εικονικού φαρμάκου στις 28 ημέρες μετά τη δεύτερη δόση (με περίοδο παραθύρου 30-ημέρας· εφεξής κοόρτη 1α{{3 }}d-2m και κοόρτη 2a-28d-2m, με 14d και 28d να αντιπροσωπεύουν το διάστημα σε ημέρες μεταξύ των δύο πρώτων δόσεων και 2m να δηλώνουν το πραγματικό διάμεσο διάστημα σε μήνες μεταξύ η δεύτερη και η τρίτη δόση) και το άλλο μισό κατανεμήθηκε για να λάβει μια αναμνηστική δόση 6 μήνες μετά τη δεύτερη δόση (με περίοδο παραθύρου 60-ημέρας· στο εξής κοόρτη 1β-14δ-8 m και κοόρτη 2b-28d- 8m, με τα 8m να υποδηλώνουν το πραγματικό διάμεσο διάστημα σε μήνες μεταξύ της δεύτερης και της τρίτης δόσης). Για τη δοκιμή σε ενήλικες ηλικίας 60 ετών και άνω, χορηγήθηκε αναμνηστική δόση 6 μήνες μετά τη δεύτερη δόση (με περίοδο παραθύρου 90-ημέρας· κοόρτη 3-28d-8m) ανά αρχικό πρωτόκολλο (παράρτημα 3 σελ. 41–42). Τα βασικά κριτήρια αποκλεισμού για τις τρίτες δόσεις φαίνονται στο παράρτημα 4 (σελ. 3).

Ελήφθη γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση από τους συμμετέχοντες τόσο πριν από την εγγραφή όσο και πριν από τη χορήγηση της τρίτης δόσης ενός εμβολίου μη επιλέξιμων συμμετεχόντων. Το πρωτόκολλο κλινικής δοκιμής και τα έντυπα ενημερωμένης συγκατάθεσης για τη μελέτη σε ενήλικες ηλικίας 18–59 ετών εγκρίθηκαν από την Επιτροπή Δεοντολογίας του Jiangsu (JSJK2020-A021–02) και αυτά για τη μελέτη σε ενήλικες ηλικίας 60 ετών και άνω εγκρίθηκαν εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας του CDC του Hebei (IRB2020–006). Τα βασικά βήματα και ο χρόνος για κάθε επίσκεψη που καθορίζεται στο πρωτόκολλο φαίνονται στο παράρτημα 4 (σελ. 4). Οι συμμετέχοντες σε κάθε κοόρτη έλαβαν ομόλογες τρίτες δόσεις, εμβόλιο ή εικονικό φάρμακο.

Οι συμμετέχοντες έπρεπε να αποσυρθούν από τη δοκιμή εάν είχαν μια μη αποδεκτή ανεπιθύμητη ενέργεια όπως κρίθηκε από τους ερευνητές και ορίστηκε από τις Κατευθυντήριες γραμμές της Εθνικής Διοίκησης Ιατρικών Προϊόντων για Πρότυπα ταξινόμησης ανεπιθύμητων ενεργειών για κλινικές δοκιμές προληπτικών εμβολίων (2019), απαράδεκτη κατάσταση υγείας ως κρίνεται από τους ερευνητές ή μη φυσιολογικές κλινικές εκδηλώσεις όπως κρίνονται από τους ερευνητές ή κατόπιν αιτήματος του συμμετέχοντος ή για οποιονδήποτε άλλο λόγο κρίνεται απαραίτητος από τον ερευνητή. Η δοκιμή θα ανασταλεί υπό τις ακόλουθες συνθήκες όπως κρίθηκαν από τους ερευνητές: εμφάνιση μίας ή περισσότερων τοπικών ή συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 4 που σχετίζονται με τον εμβολιασμό ή περισσότερο από 15 τοις εκατό των συμμετεχόντων με ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή υψηλότερο, συμπεριλαμβανομένων των τοπικών αντιδράσεων, συστηματικές αντιδράσεις και αλλαγές ζωτικών σημείων.

Κατά τη διάρκεια των δοκιμαστικών περιόδων, δεν έγινε ενεργή επιτήρηση για φυσική μόλυνση με SARS-CoV-2 από αυτήν τη μελέτη. Ο SARS-CoV-2 που εμφανίστηκε σε συμμετέχοντες στη μελέτη έπρεπε να αναφερθεί στον ερευνητή. Σύμφωνα με την πολιτική πρόληψης και ελέγχου της κινεζικής κυβέρνησης για την πρόληψη και τον έλεγχο του COVID-19 μηδενικής ανοχής για τοπική μετάδοση, όλες οι λοιμώξεις εντοπίζονται έγκαιρα και αναφέρονται από τις τοπικές υπηρεσίες υγείας για εντοπισμό επαφών, απομονωμένη θεραπεία και καραντίνα στενών επαφών και δοκιμές RNA SARS-CoV-2.

Για τους συμμετέχοντες που έλαβαν την τρίτη τους δόση 28 ημέρες μετά τη δεύτερη δόση (κοόρτη 1a-14d-2m και κοόρτη 2a-28d-2m), συλλέχθηκαν δείγματα αίματος σε ημέρα 28 και μήνας 6 μετά την τρίτη δόση για να αξιολογηθεί η ανοσογονικότητα και η ανοσολογική επιμονή της τρίτης δόσης. Για συμμετέχοντες που έλαβαν την τρίτη δόση τους 6 μήνες μετά τη δεύτερη δόση (κοόρτη 1β-14δ-8μ, κοόρτη 2β-28δ-8μ και κοόρτη {{16} }d-8m), συλλέχθηκαν δείγματα αίματος τον 6ο μήνα μετά τη δεύτερη δόση για να αξιολογηθεί η ανοσολογική επιμονή της δεύτερης δόσης και την ημέρα 28 μετά την τρίτη δόση για να εκτιμηθεί η ανοσογονικότητα της τρίτης δόσης (με εξαίρεση της κοόρτης 1b-14d-8m, στην οποία συλλέχθηκαν δείγματα την ημέρα 14 μετά την τρίτη δόση· εικόνα 1· παράρτημα 4 σελ 4). Οι πληροφορίες ασφάλειας μετά την τρίτη δόση ελήφθησαν με τις ίδιες μεθόδους όπως και για τις δύο πρώτες δόσεις, όπως περιγράφηκε προηγουμένως.23

Οι συμμετέχοντες έπρεπε να καταγράφουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες στο σημείο της ένεσης (π.χ. πόνος, ερυθρότητα και οίδημα) ή συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. αλλεργικές αντιδράσεις, βήχας και πυρετός) στα ημερολόγια για 7 ημέρες μετά την τρίτη δόση τους. Για τις ημέρες 8-28, συλλέχθηκαν αυτόκλητες ανεπιθύμητες ενέργειες με αυθόρμητη αναφορά από συμμετέχοντες σε όλες τις κοόρτες. Σχεδιάσαμε να συλλέξουμε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μέχρι 6 μήνες μετά την τρίτη δόση για τους συμμετέχοντες στις κοόρτες 1 και 2 και έως 1 χρόνο μετά την τρίτη δόση για τους συμμετέχοντες στην κοόρτη 3. Η ημέρα λήξης αυτής της αναφοράς ήταν 6 μήνες μετά τη δεύτερη δόση για συμμετέχοντες στην κοόρτη 1β{-14d-8m, στην κοόρτη 2b-28d-8m και στην κοόρτη 3-28d-8m, και 6 μήνες μετά την τρίτη δόση για τους συμμετέχοντες στην κοόρτη 1a-14d-2m και στην ομάδα 2a-28d-2m. Οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με τις οδηγίες της Εθνικής Υπηρεσίας Ιατρικών Προϊόντων της Κίνας.23 Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες κωδικοποιήθηκαν από την Κατηγορία Οργάνων Συστήματος Ιατρικού Λεξικού για Ρυθμιστικές Δραστηριότητες (MedDRA).

Η ύπαρξη αιτιολογικών συσχετισμών μεταξύ ανεπιθύμητων ενεργειών και εμβολιασμού προσδιορίστηκε από τους ερευνητές. Οι μέθοδοι ανοσολογικής αξιολόγησης και οι σχετικές διαδικασίες περιγράφονται στο παράρτημα 4 (σελ. 5). Τα εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι του μολυσματικού SARS-CoV-2 (στέλεχος ιού SARS-CoV-2/human/CHN/CN1/2020, GenBank αριθμός πρόσβασης MT407649.1) ποσοτικοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας μια ανάλυση μικροκυτταροπαθογόνων επιδράσεων.23 Λήφθηκαν διάφορα μέτρα για τον έλεγχο της ποιότητας της ανάλυσης μικροκυτταροπαθογόνων επιδράσεων, συμπεριλαμβανομένης της εκ νέου τιτλοδότησης του ιού για κάθε παρτίδα δοκιμών για να προσδιοριστεί εάν η ποσότητα του ιού ήταν εντός του εύρους 32–320 μολυσματικής δόσης ιστοκαλλιέργειας (TCID50) ανά 50 μL.25 Δύο τύποι θετικού ελέγχου αντισωμάτων, ένας αρνητικός έλεγχος αντισωμάτων, ένας έλεγχος τοξικότητας ορού και ένας μάρτυρας κυττάρων συμπεριλήφθηκαν για κάθε δοκιμή. Λήφθηκαν δείγματα αίματος κατά την έναρξη και 28 ημέρες μετά την προηγούμενη δοκιμή της δεύτερης δόσης και οι τίτλοι των εξουδετερωτικών αντισωμάτων ήταν συγκρίσιμοι μεταξύ της ομάδας ηλικίας 18-59 ετών και εκείνων ηλικίας 60 ετών και άνω.23,24 Δείγματα αίματος ελήφθησαν 6 μήνες μετά η δεύτερη δόση ή 14 ημέρες, 28 ημέρες ή 6 μήνες μετά την τρίτη δόση δοκιμάστηκε στις αναλύσεις μας.

Ωστόσο, οι τίτλοι των ορών εξουδετερωτικών αντισωμάτων που ελήφθησαν την ημέρα 28 μετά την τρίτη δόση από συμμετέχοντες στην ηλικιακή ομάδα ήταν περίπου δύο φορές υψηλότεροι (352,8 [95 τοις εκατό CI 266,4–441,1] στην κοόρτη {{9} }d-8m) από τους τίτλους από τους συμμετέχοντες στη νεότερη ηλικιακή ομάδα (143·1 [95 τοις εκατό CI 110·8–184·7] στην κοόρτη 2b-28d-8m) που είχαν εμβολιαστεί με το ίδιο πρόγραμμα εμβολιασμού. Για να επαληθεύσουμε τη σταθερότητα και την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων της δοκιμής αντισωμάτων εξουδετέρωσης, δοκιμάσαμε ξανά ένα βολικό τυχαίο δείγμα δειγμάτων από 100 ενήλικες στη νεότερη ηλικιακή ομάδα και 100 ενήλικες στη μεγαλύτερη ηλικιακή ομάδα. Στην ομάδα των νεότερων ενηλίκων, οι τίτλοι εξουδετερωτικών αντισωμάτων ήταν συνεπείς μεταξύ της πρώτης δοκιμής και της επανάληψης. Κατά συνέπεια, τα αποτελέσματα της πρώτης δοκιμής χρησιμοποιήθηκαν στην ανάλυσή μας για αυτόν τον πληθυσμό. Στην ομάδα των ηλικιωμένων ενηλίκων, οι τίτλοι εξουδετερωτικών αντισωμάτων ήταν σημαντικά χαμηλότεροι στις επαναληπτικές δοκιμές από ό,τι στις πρώτες δοκιμές.

όφελος του cistanche: βελτίωση της ανοσίας

Λαμβάνοντας υπόψη τα αποδεκτά αποτελέσματα των δειγμάτων ορού σε νεότερους ενήλικες και ηλικιωμένους ενήλικες στις επαναληπτικές δοκιμές και τη συνέπεια των διαδικασιών μας με το πρωτόκολλο μετά την αξιολόγηση, χρησιμοποιήσαμε τα αποτελέσματα επανελέγχου των 100 ενηλίκων στην ηλικιακή ομάδα, τα οποία πιστεύουμε ότι είναι περισσότερα αξιόπιστη, στις αναλύσεις μας. Λόγω της επανειλημμένης κατάψυξης και της απόψυξης και της ανεπαρκούς ποσότητας ορών, δεν μπορέσαμε να ελέγξουμε ξανά δείγματα από τους άλλους ενήλικες της μεγαλύτερης ηλικιακής ομάδας. Μια λεπτομερής περιγραφή των διαδικασιών επανελέγχου και των αποτελεσμάτων για τους μεγαλύτερους ενήλικες παρέχεται στο παράρτημα 4 (σελ. 9–11).

Αποτελέσματα

Τα κύρια ανοσολογικά αποτελέσματα των δοκιμών δύο φάσεων 2 έχουν αναφερθεί προηγουμένως· 23,24 εδώ, αναφέρουμε τα αποτελέσματα προκαθορισμένων δευτερογενών και διερευνητικών ανοσολογικών αποτελεσμάτων. Τα δευτερεύοντα ανοσολογικά αποτελέσματα περιελάμβαναν γεωμετρικούς μέσους τίτλους (GMTs), γεωμετρικές μέσες αυξήσεις (GMIs) και οροθετικότητα εξουδετερωτικών αντισωμάτων σε λοιμώδη SARS-CoV-2 28 ημέρες μετά την τρίτη δόση (για την κοόρτη 1a-14d{{ 8}}μ και κοόρτη 2α-28δ-2μ). Τα διερευνητικά ανοσολογικά αποτελέσματα περιλάμβαναν GMT και οροθετικότητα 6 μήνες μετά τη δεύτερη δόση (για την κοόρτη 1b-14d-8m, την ομάδα 2b-28d-8m και την κοόρτη {{ 19}}ημ-8μ) και στις 14 ημέρες (για την κοόρτη 1β-14δ- 8μ) ή 28 ημέρες (για την κοόρτη 2β-28δ-8 m και κοόρτη 3-28d-8m) μετά την τρίτη δόση. Το πρόσθετο αποτέλεσμα των GMT και της οροθετικότητας στους 6 μήνες μετά την τρίτη δόση για την κοόρτη 1a-14d-2m και την ομάδα 2a-28d-2m ήταν μια ανάλυση post hoc. Για να αξιολογήσουμε την ανοσογονικότητα μιας τρίτης δόσης, συμπεριλάβαμε τους συμμετέχοντες που έλαβαν τις τρίτες δόσεις που τους είχαν ανατεθεί και είχαν διαθέσιμα αποτελέσματα αντισωμάτων την ημέρα 28 μετά την τρίτη δόση (ημέρα 14 μετά την τρίτη δόση για την κοόρτη 1β-14δ{{42 }}Μ); ορίζεται ως το σύνολο ανάλυσης ανά πρωτόκολλο τρίτων δόσεων. Για να αξιολογήσουμε την ανοσολογική επιμονή της κύριας σειράς δύο δόσεων συμπεριλάβαμε συμμετέχοντες που ολοκλήρωσαν 6-μηνιαία παρακολούθηση μετά από δύο δόσεις για την κοόρτη 1b-14d-8m, την κοόρτη 2b{{51 }}d-8m και κοόρτη 3-28d-8m; για την αξιολόγηση της ανοσολογικής επιμονής της πρωτογενούς σειράς τριών δόσεων συμπεριλάβαμε συμμετέχοντες που ολοκλήρωσαν 6-μηνιαία παρακολούθηση μετά από τρεις δόσεις για την κοόρτη 1a-14d{-2m και την κοόρτη 2a{{62} }d{-2m; ορίζεται ως το σετ ανάλυσης ανοσολογικής επιμονής. Ορίσαμε την οροθετικότητα ως τίτλο 8 ή μεγαλύτερο για την εξουδετέρωση αντισωμάτων έναντι του μολυσματικού SARS-CoV-2. Τα κύρια καταληκτικά σημεία ασφάλειας περιλάμβαναν τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες εντός 28 ημερών μετά την τρίτη δόση σε όλες τις κοόρτες. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ασφάλειας ήταν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν από την πρώτη δόση έως 6 μήνες μετά την τρίτη δόση σε όλες τις κοόρτες εμβολιασμού. Ένας πλήρης κατάλογος των αποτελεσμάτων παρέχεται στο παράρτημα 4 (σελ. 6–7). Δεδομένου ότι η δόση των 3 ug είναι το εγκεκριμένο σκεύασμα και λόγω των περιορισμών χώρου, παρουσιάζουμε κυρίως αποτελέσματα για την ομάδα των 3 ug στο κύριο κείμενο και παρέχουμε λεπτομερή αποτελέσματα για άλλες ομάδες παρέμβασης στους πίνακες και στο παράρτημα 4.

Στατιστική ανάλυση

Το μέγεθος του δείγματος καθορίστηκε σύμφωνα με τις απαιτήσεις της Εθνικής Διοίκησης Ιατρικών Προϊόντων, της ρυθμιστικής αρχής της Κίνας για τα εμβόλια. Αξιολογήσαμε τα ανοσολογικά τελικά σημεία στον πληθυσμό ανά πρωτόκολλο, που περιελάμβανε όλους τους συμμετέχοντες που ολοκλήρωσαν τις τρίτες δόσεις που τους είχαν ανατεθεί και είχαν διαθέσιμα αποτελέσματα αντισωμάτων σύμφωνα με το πρωτόκολλο. Επιπλέον, αξιολογήσαμε την ανοσολογική εμμονή της πρωτογενούς ανοσοποίησης στο σετ ανάλυσης ανοσοεπιμονής, το οποίο περιελάμβανε συμμετέχοντες που ολοκλήρωσαν 6-μηνιαία παρακολούθηση μετά από δύο δόσεις για κοόρτη 1b-14d-8m , κοόρτη 2β-28δ-8μ και κοόρτη 3-28δ-8μ και που ολοκλήρωσε 6-μηνιαία παρακολούθηση μετά από τρεις δόσεις για την κοόρτη 1α{{ 14}}d-2m και κοόρτη 2a-28d-2m. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αξιολογήθηκαν στον πληθυσμό ασφάλειας, ο οποίος περιελάμβανε όλους τους συμμετέχοντες που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του εμβολίου της μελέτης από την αρχή του προγράμματος εμβολιασμού. Οι αξιολογήσεις ασφάλειας για την τρίτη δόση έγιναν σε ένα σύνολο δεδομένων πληθυσμού ασφαλείας όλων των συμμετεχόντων που έλαβαν την τρίτη δόση.

Τα δημογραφικά στοιχεία των συμμετεχόντων που έλαβαν την τρίτη δόση συνοψίστηκαν για τις κοόρτες εμβολιασμού και χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία χ² Pearson ή η ακριβής δοκιμασία Fisher για την ανάλυση των κατηγορικών αποτελεσμάτων. Υπολογίσαμε 95 τοις εκατό CI για όλα τα κατηγορικά αποτελέσματα χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Clopper-Pearson. Υπολογίσαμε τα GMT και τα αντίστοιχα 95 τοις εκατό CI με βάση την τυπική κανονική κατανομή των λογαριθμομετασχηματισμένων τίτλων αντισωμάτων. Για την τρίτη δόση που χορηγήθηκε στις 28 ημέρες μετά τη δεύτερη δόση (κοόρτη 1a-14d-2m και κοόρτη 2a-28d-2m), οι GMI υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τίτλους αντισωμάτων πριν από τον εμβολιασμό και στις 28 ημέρες μετά την τρίτη δόση (λαμβάνοντας τον προεμβολιασμό ως βάση). Για την αναμνηστική δόση που χορηγείται 6 μήνες μετά τη δεύτερη δόση (κοόρτη 1b-14d-8m, κοόρτη 2b-28d-8m και κοόρτη 3-28d -8m), οι GMI υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τίτλους αντισωμάτων πριν (δηλαδή, 6 μήνες μετά τη δεύτερη δόση) και στις 28 ημέρες ή 14 ημέρες μετά την τρίτη (αναμνηστική) δόση (λαμβάνοντας την προαναμνηστική δόση ως βάση).

Χρησιμοποιήθηκαν μοντέλα ANOVA με μετασχηματισμό καταγραφής (ανά GMT και GMI όπως παραπάνω) για τον εντοπισμό διαφορών μεταξύ των ομάδων. Τα post-hoc γενικευμένα γραμμικά μικτά μοντέλα (GLMM) έγιναν για να συγκριθούν οι συγκεντρώσεις αντισωμάτων που προκλήθηκαν από την τρίτη δόση μεταξύ των συμμετεχόντων στις τέσσερις ομάδες στις κοόρτες 1 και 2, λαμβάνοντας υπόψη την ηλικία, το φύλο, την ομάδα δόσης, το πρόγραμμα εμβολίων, τις αλληλεπιδράσεις της δόσης και το πρόγραμμα , χρόνο δειγματοληψίας και μια τυχαία διακοπή για κάθε συμμετέχοντα.

Έγιναν συγκρίσεις μεταξύ των ομάδων με ομαδικές δοκιμές t με log-μετασχηματισμό και διόρθωση Bonferroni που έγινε ως μετα-doc τεστ εάν η διακύμανση ήταν σημαντική. Ο έλεγχος υποθέσεων ήταν διπλής όψης και θεωρήσαμε ότι οι τιμές p μικρότερες από 0·05 ήταν σημαντικές. Χρησιμοποιήσαμε το λογισμικό R έκδοση 3.6.0 για όλες τις αναλύσεις. Η κλινική δοκιμή εποπτεύεται από μια ανεξάρτητη επιτροπή παρακολούθησης δεδομένων που αποτελείται από έναν ανεξάρτητο στατιστικολόγο, έναν κλινικό ιατρό και έναν επιδημιολόγο. Αναλυτικές πληροφορίες για τα μέλη παρέχονται στο παράρτημα 4 (σελ. 8). Οι δοκιμές έχουν καταχωρηθεί στα ClinicalTrials.gov, NCT04352608 και NCT04383574.

Ο ρόλος της πηγής χρηματοδότησης

Ο χρηματοδότης της μελέτης δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, στη συλλογή δεδομένων, στην ανάλυση δεδομένων, στην ερμηνεία δεδομένων ή στη σύνταξη της έκθεσης.

βελτίωση της ανοσίαςπροϊόντα κιστάνι

Αποτελέσματα

Στις 3 Μαΐου 2020, 600 συμμετέχοντες ηλικίας 18–59 ετών εγγράφηκαν στη δοκιμή φάσης 2, από τους οποίους 540 (90 τοις εκατό ) ήταν επιλέξιμοι και κατανεμήθηκαν για να λάβουν τρίτες δόσεις (παράρτημα 4 σελ. 13–14). Από αυτούς τους 540 συμμετέχοντες, 139 (26 τοις εκατό ) συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν στην κοόρτη 1a-14d-2m και 130 (24 τοις εκατό ) συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν στην κοόρτη 2a-28d{{21} }Μ; η κοόρτη 1a-14d-2m έλαβε την τρίτη δόση σε διάμεσο 2 μήνες (IQR 56–56 ημέρες) και η ομάδα 2a-28d-2m έλαβε την τρίτη δόση σε διάμεσο 2 μήνες (IQR 51–51 ημέρες) μετά τη δεύτερη δόση. 135 (97 τοις εκατό ) από 139 συμμετέχοντες από την κοόρτη 1a-14d-2m και 124 (95 τοις εκατό ) από 130 συμμετέχοντες από την κοόρτη 2a{-28d-2m ολοκλήρωσαν αιμοληψία για την αξιολόγηση της ανοσιακής επιμονής για 6 μήνες μετά την τρίτη δόση. Ξεχωριστά, 147 (25 τοις εκατό ) από τους 600 συμμετέχοντες που ανατέθηκαν στην κοόρτη 1b-14d{-8m και 138 (23 τοις εκατό ) που ανατέθηκαν στην κοόρτη 2b-28d{- 8m ήταν παρακολούθηση για 6 μήνες μετά τη δεύτερη δόση, και 141 συμμετέχοντες στην κοόρτη 1b{-14d{-8m (26 τοις εκατό από τους 540 συμμετέχοντες που πληρούν τις προϋποθέσεις για τρίτη δόση) και 130 συμμετέχοντες στην κοόρτη 2b{{67 }}d-8m (24 τοις εκατό από τους 540 συμμετέχοντες που πληρούν τις προϋποθέσεις για τρίτη δόση) έλαβαν την τρίτη δόση τον μήνα 8 μετά τη δεύτερη δόση για ανοσογονική αξιολόγηση (εικόνα 1).

Στις 12 Ιουνίου 2020, 350 συμμετέχοντες ηλικίας 60 ετών και άνω εγγράφηκαν στη δοκιμή φάσης 2 και 303 (87 τοις εκατό ) κατανεμήθηκαν για να λάβουν τρίτες δόσεις τον 8ο μήνα μετά τη δεύτερη δόση (παράρτημα 4 σελ 15). 98 (32 τοις εκατό ) από τους 303 συμμετέχοντες συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση ανοσογονικότητας όπως περιγράφεται στις Μεθόδους (δύο συμμετέχοντες αποκλείστηκαν λόγω παραβίασης του πρωτοκόλλου). Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά αυτών των 98 συμμετεχόντων ήταν παρόμοια με τους άλλους συμμετέχοντες στην ίδια ηλικιακή ομάδα (Παράρτημα 4 σελ. 9–11). Όλοι οι συμμετέχοντες στην μεγαλύτερη ηλικιακή ομάδα συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις ασφάλειας. Δεν αναφέρθηκαν φυσικές λοιμώξεις σε καμία ομάδα.

Υπήρχαν 141 μικρές αποκλίσεις πρωτοκόλλου στην κοόρτη 1b-14d-8m, συμπεριλαμβανομένων 141 συμμετεχόντων που έλαβαν τρίτες δόσεις 9-11 ημέρες εκτός του προκαθορισμένου χρονικού παραθύρου, οι οποίες δεν είχαν ως αποτέλεσμα τον αποκλεισμό των συμμετεχόντων από το ανάλυση (παράρτημα 3 σελ 12). Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν μεταξύ 40,4 ετών (SD 10,3) και 45,7 ετών (9,7) στις κοόρτες 1 και 2 (ενήλικες ηλικίας 18–59 ετών) και μεταξύ 66,3 ετών (SD 4 ·4) και 67·1 ετών (4,7) στην κοόρτη 3 (ενήλικες ηλικίας 60 ετών και άνω, πίνακας 1). Κατά την έναρξη, κανένας από τους συμμετέχοντες σε οποιαδήποτε κοόρτη δεν είχε ανιχνεύσιμα εξουδετερωτικά αντισώματα (εικόνες 2, 3). Η τρίτη δόση του CoronaVac χορηγήθηκε τον 2ο μήνα αφού η δεύτερη δόση αύξησε μετρίως τα επίπεδα εξουδετερωτικών αντισωμάτων που προκλήθηκαν από τις δύο πρώτες δόσεις. Στην ομάδα των 3 ug, το GMT στην κοόρτη 1a-14d-2m την ημέρα 28 μετά τη δόση 2 ήταν 21,8 (95 τοις εκατό CI 17,3–27,6) και την ημέρα 28 μετά η δόση 3 ήταν 45,8 (35,7–58,9) και στην κοόρτη 2a-28d-2m GMT την ημέρα 28 μετά τη δόση 2 ήταν 38,1 (95 τοις εκατό CI 28,4 –51,1) και την ημέρα 28 μετά τη δόση 3 ήταν 49,7 (39,9–61,9, εικόνα 2, πίνακας 2).

Οι GMI εξουδετερωτικών αντισωμάτων από την έναρξη έως τις 28 ημέρες μετά την τρίτη δόση ήταν 22,9 (95 τοις εκατό CI 17,8–29,4) για την κοόρτη 1a-14d{{1{0}}m και 24·8 (19·9–31·0) για την κοόρτη 2a-28d-2m (πίνακας 2). Τα ποσοστά οροθετικότητας σε όλες τις ομάδες εμβολιασμού στις κοόρτες 1a-14d-2m και 2a-28d-2m ήταν πάνω από 95 τοις εκατό σε 28 ημέρες μετά από τρεις δόσεις (πίνακας 2). Τα αποτελέσματα της ανάλυσης ανοσοποιητικής επιμονής από την κοόρτη 1a-14d-2m και την κοόρτη 2a-28d-2m δείχνουν ότι, 6 μήνες μετά την τρίτη δόση, η GMT ήταν περίπου 10 και η οροθετικότητα παρέμεινε πάνω από 50 τοις εκατό (παράρτημα 4 σελ. 16–17). Οι GMT στην κοόρτη 1a-14d-2m την ημέρα 28 (p=0·0053) και τον μήνα 6 (p=0·039) μετά την τρίτη δόση ήταν σημαντικά υψηλότερες στην ομάδα των 6 ug παρά στην ομάδα των 3 ug, ενώ δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο δόσεων σε κανένα χρονικό σημείο στην κοόρτη 2a-28d-2m (παράρτημα 4 σελ. 16–17).

Ανεξάρτητα από το διάστημα μεταξύ των δύο πρώτων δόσεων, οι τίτλοι των αντισωμάτων εξουδετέρωσης μειώθηκαν κάτω από το οροθετικό όριο κατά 6 μήνες μετά τη δεύτερη δόση (GMT 3,9 [95 τοις εκατό CI 3·1–5·0] στην κοόρτη 1β -14d-8m και 6,8 [5·2–8·8] στην κοόρτη 2b-28d-8m· εικόνα 2). Στο σετ ανάλυσης ανοσολογικής επιμονής, τον 6ο μήνα μετά τη δεύτερη δόση, δέκα (17 τοις εκατό ) από 59 συμμετέχοντες στην κοόρτη 1b-14d-8m και 19 (35 τοις εκατό ) από 54 συμμετέχοντες στην κοόρτη 2β -28d-8m ήταν οροθετικοί (παράρτημα 4 σελ. 18–19).

Σε αναλύσεις εκ των υστέρων, μετά τη χορήγηση μιας αναμνηστικής δόσης στους 8 μήνες μετά τη δεύτερη δόση, οι GMT αυξήθηκαν σε 137,9 (95 τοις εκατό CI 99,9–190,4) στην κοόρτη 1b-14d{{11} }m 14 ημέρες αργότερα και έως 143·1 (110·8–184·7) στην κοόρτη 2b-28d-8m 28 ημέρες αργότερα (εικόνα 2). Οι συγκεντρώσεις εξουδετερωτικών αντισωμάτων 14 ημέρες μετά τη δόση 3 ήταν περίπου πέντε φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις εξουδετερωτικών αντισωμάτων την ημέρα 28 μετά τη δεύτερη δόση στην κοόρτη 1b-14d-8m (από GMT 27,4 έως 137 ·9 στην ομάδα των 3 ug και από GMT 30,4 έως 175,1 στην ομάδα των 6 ug) και στην κοόρτη 2b-28d-8m, εξουδετερώνοντας τους τίτλους αντισωμάτων 28 ημέρες μετά την η τρίτη δόση ήταν περίπου τρεις φορές υψηλότερη από τους τίτλους εξουδετερωτικών αντισωμάτων 28 ημέρες μετά τη δεύτερη δόση (από GMT 45,9 έως 143,1 στην ομάδα των 3 ug, πίνακας 2, σχήμα 2). Η οροθετικότητα την ημέρα 14 μετά την τρίτη δόση στην κοόρτη 1b-14d-8m και την ημέρα 28 μετά την τρίτη δόση στην κοόρτη 2b{-28d{-8m ήταν 100 τοις εκατό για και οι δύο δόσεις (πίνακας 2). Οι GMI από πριν έως μετά την αναμνηστική δόση ήταν 35·1 (95 τοις εκατό CI 24·3–50·7) στην κοόρτη 1b{-14d-8m και 21·2 (15·3–29· 2) στην κοόρτη 2b-28d-8m (πίνακας 2).

Στα μοντέλα GLMM, οι τίτλοι εξουδετέρωσης μειώθηκαν με την αύξηση της ηλικίας (παράρτημα 4 σελ 21). Οι ανοσολογικές αποκρίσεις που προκλήθηκαν από δόσεις 6 ug ήταν καλύτερες από αυτές που προκλήθηκαν από δόσεις 3 ug και μια τρίτη δόση αύξησε σημαντικά τα επίπεδα αντισωμάτων σε σύγκριση με 28 ημέρες μετά τη δόση 2. Ο εμβολιασμός χρησιμοποιήθηκε στην κοόρτη 2b-28d{{8 }}m παρήγαγε την καλύτερη ανοσογονικότητα (παράρτημα 4 σελ 21). Στην ανάλυση ανοσοποιητικής επιμονής της κοόρτης 3-28d-8m, στην ομάδα των 3 ug, οι τίτλοι εξουδετερωτικών αντισωμάτων είχαν μειωθεί κάτω από το οροθετικό όριο στους 6 μήνες μετά τη δεύτερη δόση (από 40,8 [95 ποσοστό CI 33·8–49·3] την ημέρα 28 μετά τη δόση 2 έως 3,4 [2·9–4·1], και 17 (18 τοις εκατό ) από τους 98 συμμετέχοντες ήταν οροθετικοί (παράρτημα 4 σελ 20).

Μια αναμνηστική δόση που χορηγήθηκε 8 μήνες μετά τη δεύτερη δόση αύξησε το GMT σε 158,5 (95 τοις εκατό CI 96,9–259,2) 28 ημέρες μετά την αναμνηστική δόση (εικόνα 3, πίνακας 2). Ο GMI από πριν έως μετά την αναμνηστική δόση ήταν 39,7 (95 τοις εκατό CI 23,6–66,6, πίνακας 2). Οι GMT την ημέρα 28 μετά την τρίτη δόση ήταν υψηλότερες στην ομάδα των 6 ug (σελ<0·0001) and="" similar="" between="" the="" 3="" μg="" group="" and="" the="" 1·5="" μg="" group="" (p="0·18;" table="" 2).="" severities="" of="" solicited="" local="" and="" systemic="" adverse="" reactions="" reported="" within="" 28="" days="" after="" the="" third="" dose="" were="" grade="" 1–2="" in="" all="" vaccination="" cohorts="" in="" both="">

Η πιο συχνά αναφερόμενη αντίδραση ήταν ο πόνος στο σημείο της ένεσης (πίνακας 3, παράρτημα 4 σελ. 22–28). Λαμβάνοντας ως παράδειγμα την ομάδα των 3 ug, τα περιστατικά ανεπιθύμητων ενεργειών εντός 28 ημερών μετά την τρίτη δόση στα αρχικά σχήματα τριών δόσεων ήταν πέντε (9 τοις εκατό ) από 55 συμμετέχοντες στην κοόρτη 1a-14d-2 m και τρεις (6 τοις εκατό ) από 54 συμμετέχοντες στην κοόρτη 2a-28d-2m; όχι υψηλότερη από τη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών εντός 28 ημερών μετά από κάθε προηγούμενη δόση (πίνακας 3, παράρτημα 4 σελ. 22–23, 25–26). Η συνολική συχνότητα εμφάνισης οποιασδήποτε ανεπιθύμητης αντίδρασης εντός 28 ημερών μετά την αναμνηστική δόση (3 ug) ήταν δέκα (18 τοις εκατό ) από 55 συμμετέχοντες στην κοόρτη 1b-14d-8m, οκτώ (15 τοις εκατό ) των 52 στην κοόρτη 2b-28d-8m, και πέντε (6 τοις εκατό ) των 90 στην κοόρτη 3-28d{-8m (πίνακας 3, παράρτημα 4 σελ 24, 27–28 ).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε έναν (2 τοις εκατό ) από τους 60 συμμετέχοντες στην ομάδα των 3 ug και σε δύο (3 τοις εκατό ) από τους 60 συμμετέχοντες στην ομάδα των 6 ug στην κοόρτη 1a-14d-2m, σε δύο (3 τοις εκατό ) από 60 συμμετέχοντες στην ομάδα 3 ug και δύο (3 τοις εκατό ) από 60 στην ομάδα 6 ug στην κοόρτη 1b-14d-8m και σε κανέναν συμμετέχοντα στην ομάδα 30 ug ομάδα και ένα (2 τοις εκατό ) από τα 60 στην ομάδα των 6 ug σε καθεμία από τις κοόρτες 2a-28d-2m και 2b-28d-8m (παράρτημα 4 σελ. 29 –30). Κανένας συμμετέχων στην ομάδα εικονικού φαρμάκου δεν ανέφερε σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια. Από την αρχή του εμβολιασμού έως 28 ημέρες μετά τη δόση 3 στην κοόρτη 3-28d-8m, δέκα (10 τοις εκατό ) από 100 συμμετέχοντες στην ομάδα 1,5 ug, πέντε (5 τοις εκατό ) από 101 σε η ομάδα των 3 ug, επτά (7 τοις εκατό ) από 99 στην ομάδα των 6 ug και δύο (4 τοις εκατό ) από τα 49 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχαν μη θανατηφόρες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (Παράρτημα 4 σελ. 30–31). Κανένα σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν σε καμία από τις δοκιμές δεν θεωρήθηκε από τους ερευνητές ότι σχετίζεται με τον εμβολιασμό και δεν τηρήθηκαν προκαθορισμένοι κανόνες διακοπής της δοκιμής.

Το συμπλήρωμα cistanche βελτιώνει την ανοσία

Συζήτηση

Η μελέτη μας έδειξε ότι η αρχική απόκριση εξουδετερωτικού αντισώματος από δύο δόσεις CoronaVac μειώθηκε κοντά ή κάτω από το κατώτερο όριο οροθετικότητας μετά από 6 μήνες. Η τρίτη δόση του CoronaVac (3 ug) που χορηγήθηκε 8 μήνες μετά τη δεύτερη δόση οδήγησε σε ισχυρή τόνωση της ανοσίας, με τα εξουδετερωτικά GMT να αυξάνονται σε περίπου 140 στους ενήλικες ηλικίας 18-59 ετών και στα 159 στους ενήλικες ηλικίας 60 ετών και άνω 14-28 ημέρες μετά την αναμνηστική δόση.

Αυτές οι αυξήσεις αντιστοιχούν σε περίπου τριπλάσιες έως πενταπλάσιες αυξήσεις στους τίτλους εξουδετερωτικών αντισωμάτων σε σύγκριση με τους τίτλους 28 ημέρες μετά τη δεύτερη δόση. Η οροθετικότητα 28 ημέρες μετά την τρίτη δόση στους 8 μήνες ήταν 98–100 τοις εκατό ανεξάρτητα από την ηλικιακή ομάδα. Αντίθετα, μια τρίτη δόση χορηγείται 2 μήνες μετά τη δεύτερη δόση που προκάλεσε πολύ χαμηλότερους τίτλους αντισωμάτων εξουδετέρωσης. Η αντιδραστικότητα της τρίτης δόσης δεν ήταν διακριτή από την αντιδραστικότητα των δύο προηγούμενων δόσεων, ανεξάρτητα από την ηλικιακή ομάδα. Μειώσεις με την πάροδο του χρόνου των επαγόμενων από το εμβόλιο εξουδετερωτικών αντισωμάτων κατά του προγονικού SARS-CoV-2 έχουν παρατηρηθεί με άλλα εμβόλια για τον COVID-19 αλλά σε πολύ μικρότερο μέγεθος.

Για παράδειγμα, μετά τον εμβολιασμό με το εμβόλιο mRNA-1273 της Moderna, τα εξουδετερωτικά αντισώματα μειώθηκαν αλλά παρέμειναν ανιχνεύσιμα μεταξύ όλων των συμμετεχόντων τις ημέρες 90 και 180 μετά από μια δεύτερη δόση.6,26 SARS-CoV-2 αιχμή ειδική για πρωτεΐνη Τα Β κύτταρα είναι ανιχνεύσιμα στους περισσότερους ασθενείς με COVID-19 και σε άτομα που δεν έχουν προσβληθεί από SARS-CoV-2 μετά τη λήψη δύο δόσεων εμβολίων για τον COVID-19.27,28 Αυτή η μελέτη είναι η πρώτη για να δείξει ότι η απόκριση αντισωμάτων που προκαλείται από την τρίτη δόση του CoronaVac που χορηγήθηκε 2 μήνες μετά τη δεύτερη δόση ανέκαμψε μόνο μέτρια και υποβαθμίστηκε κοντά στο οροθετικό όριο μετά από 6 μήνες.

Αυτή η παρατήρηση οφείλεται πιθανώς στο ότι το διάστημα μεταξύ των δύο δόσεων ήταν μικρό και τα Β κύτταρα της μνήμης ήταν ανώριμα. Ωστόσο, η τρίτη δόση του CoronaVac που χορηγήθηκε 8 μήνες μετά τη δεύτερη δόση φαίνεται να αυξάνει αποτελεσματικά την ισχύ, το εύρος και την πιθανή διάρκεια των αναμνηστικών αποκρίσεων κατά του SARS-CoV-2.29 Σε σύγκριση με το σκεύασμα 3 ug του CoronaVac, το οποίο έχει εγκριθεί για χρήση, το σκεύασμα 1,5 ug παρήγαγε παρόμοιους τίτλους εξουδετερωτικών αντισωμάτων την ημέρα 28 μετά την τρίτη δόση για ενήλικες ηλικίας 60 ετών και άνω. Το εάν το σκεύασμα 1,5 ug θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως αναμνηστική δόση χρειάζεται περαιτέρω μελέτη λόγω του μικρού μεγέθους δείγματος στην ανάλυση αυτής της δόσης (28 συμμετέχοντες).

Σημαντική ανάκαμψη στη συγκέντρωση αντισωμάτων που προκαλείται από ομόλογες αναμνηστικές δόσεις έχει αναφερθεί για άλλα εμβόλια. Οι τίτλοι εξουδετέρωσης έναντι του προγονικού SARS-CoV-2 αυξήθηκαν περίπου τέσσερις φορές μετά από μια ομόλογη αναμνηστική δόση σε σύγκριση με τους τίτλους μετά από πρωτογενείς σειρές με BNT162b2,10 mRNA-1273,11 και NVX-CoV2373,12 με παρόμοια μεγάλα διαστήματα (6–8 μήνες) μεταξύ της αναμνηστικής δόσης και του αρχικού εμβολιασμού.

Παρατηρήθηκε εννιαπλάσια αύξηση του αντισώματος δέσμευσης πρωτεϊνών ακίδας μετά από 6-μηνιαία ομόλογη αναμνηστική δόση Ad26.COV2-S.30 Τα ετερόλογα σχήματα αρχικής ενίσχυσης φαίνεται να επάγουν υψηλότερα επίπεδα ανοσολογικής απόκρισης από ομόλογες αναμνηστικές δόσεις. Ο εμβολιασμός με εμβόλια mRNA και εμβόλια με φορέα αδενοϊού31,32 ή αδρανοποιημένα εμβόλια και εμβόλια με φορέα αδενοϊού33 έχουν δείξει ισχυρές βραχυπρόθεσμες ανοσολογικές αποκρίσεις και ανεκτή αντιδραστικότητα.

Ο Wanlapakorn και οι συνεργάτες34 διαπίστωσαν ότι οι λήπτες του εμβολίου CoronaVac και AZD1222 είχαν υψηλότερη δραστηριότητα εξουδετέρωσης αντισωμάτων έναντι του αρχικού ιού άγριου τύπου και της παραλλαγής βήτα (B.1.351) ανησυχίας από ότι οι λήπτες δύο δόσεων CoronaVac ή AZD1222, υποδηλώνοντας ότι η ανοσοποίηση μπορεί να είναι ετερόλογη να θεωρηθεί εναλλακτική στην ομόλογη ενίσχυση για προγράμματα ανοσοποίησης. Η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα της ενίσχυσης παραμένει αναξιολόγητη λόγω της καινοτομίας της αναμνηστικής δόσης εμβολίου για τον COVID-19.

Ο SARS-CoV-2 συνεχίζει να εξελίσσεται και να παράγει παραλλαγές, μεταξύ των οποίων η παραλλαγή δέλτα έχει γίνει κυρίαρχη.9 Αν και δεν πραγματοποιήσαμε δοκιμή εξουδετέρωσης in vitro έναντι αναδυόμενων παραλλαγών ανησυχίας, πιστεύεται ότι υψηλοί τίτλοι εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι του προγονικού στελέχους να είναι σημαντική για την προστασία έναντι νέων κυκλοφορούντων παραλλαγών SARS-CoV-2 που δυνητικά μπορεί να οδηγήσουν σε διαφυγή του ανοσοποιητικού.35 Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει τίτλους εξουδετέρωσης in vitro έναντι παραλλαγών για το CoronaVac, αλλά τα αποτελέσματα διέφεραν πολύ. Ο Vacharathit και οι συνεργάτες του, χρησιμοποιώντας μια ανάλυση μικροεξουδετέρωσης ζωντανού ιού, εντόπισαν 22-πλάσια και 32-πλάσια μείωση στα εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι των παραλλαγών βήτα και δέλτα, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τον προγονικό SARS-CoV-2 .36 Ο Wang και οι συνεργάτες του ανέφεραν τριπλάσια μείωση στους τίτλους εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι της παραλλαγής βήτα, χρησιμοποιώντας μια δοκιμασία εξουδετέρωσης ψευδοϊού.37 Μια άλλη μελέτη ανέφερε 5·7-πλάσια, 4·3-πλάσια και 3 ·7-πλάσιες μειώσεις των τίτλων εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι παραλλαγών βήτα, γάμμα (P.1) και δέλτα, αντίστοιχα.29

Αξίζει να σημειωθεί ότι είναι δύσκολο να συγκριθούν άμεσα αυτές οι εκτιμήσεις λόγω των διαφορών στο σχεδιασμό της μελέτης και στις εργαστηριακές μεθόδους.38 Ο προσδιορισμός της ικανότητας εξουδετέρωσης του CoronaVac σε αναδυόμενες παραλλαγές και η αξιολόγηση του επιπέδου προστασίας σε ομάδες κινδύνου όπως ανοσοκατασταλμένα άτομα ή ηλικιωμένοι είναι σημαντική έρευνα προσπάθειες. Μειωμένη αποτελεσματικότητα των εμβολίων mRNA κατά της λοίμωξης SARS-CoV-2 με κυκλοφορούντες παραλλαγές έχει παρατηρηθεί σε πραγματικές μελέτες στις ΗΠΑ, αλλά η αποτελεσματικότητα κατά της νοσηλείας διατηρήθηκε.39,40

Δύο δόσεις CoronaVac έδειξαν καλή αποτελεσματικότητα σε ένα περιβάλλον με παραλλαγές άλφα και γάμμα που κυκλοφορούσαν μαζί στη Χιλή: το εμβόλιο ήταν 66 τοις εκατό αποτελεσματικό κατά του COVID-19 και σχεδόν 90 τοις εκατό αποτελεσματικό έναντι σοβαρών εκβάσεων.19 Αρνητικό κρούσμα- μελέτη ελέγχου που έγινε στη Βραζιλία έδειξε ότι η προσαρμοσμένη αποτελεσματικότητα του εμβολίου κατά της εισαγωγής στο νοσοκομείο ήταν πάνω από 55 τοις εκατό σε ηλικιωμένους ενήλικες κατά τη διάρκεια μιας περιόδου εκτεταμένης μετάδοσης της παραλλαγής γάμμα.20 Κατά τη διάρκεια τοπικών εστιών που προκλήθηκαν από την παραλλαγή δέλτα στην Κίνα, δύο μελέτες με μικρά μεγέθη δείγματος έδειξε ότι τα αδρανοποιημένα εμβόλια ήταν 70,2 τοις εκατό αποτελεσματικά έναντι ασθενειών μέτριας ή χειρότερης βαρύτητας41 και θα μπορούσαν να μειώσουν τον κίνδυνο εξέλιξης σε σοβαρή νόσο κατά 88 τοις εκατό .22 Η προστασία από παραλλαγές και η επιμονή στην προστασία με το CoronaVac πρέπει να αξιολογούνται συνεχώς στον πραγματικό κόσμο σπουδές. Τα προσωρινά αποτελέσματα προστασίας από προγράμματα αναμνηστικών στο Ισραήλ έδειξαν ότι οι αναμνηστικές δόσεις μείωσαν αποτελεσματικά τις πρωτοφανείς λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των ανακαλύψεων της παραλλαγής δέλτα.14

Λαμβάνοντας υπόψη τη διαρκή προστασία της πρωτογενούς ανοσοποίησης με εμβόλια COVID-19 έναντι σοβαρών εκβάσεων42 και την ισότητα στην ανάπτυξη εμβολίων, ο ΠΟΥ δίνει επί του παρόντος προτεραιότητα στην ολοκλήρωση του πρωτογενούς εμβολιασμού έναντι των στρατηγικών αναμνηστικής δόσης για την προστασία περισσότερων ανθρώπων από τον COVID-19 λόγω της παγκόσμιας έλλειψης προμήθεια εμβολίων για τον COVID-19,43 παρόλο που τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων των ΗΠΑ έχουν εκδώσει αναμνηστικές συστάσεις για συγκεκριμένους πληθυσμούς.44 Κατά τη διάρκεια των δοκιμών, οι συμμετέχοντες καλύφθηκαν για την ανάθεση της ομάδας μελέτης και οι συμμετέχοντες σε ομάδες εικονικού φαρμάκου μπορούσαν να εμβολιαστούν αμέσως μετά την ολοκλήρωση της δοκιμής φάσης 2 για ενήλικες ηλικίας 18–59 ετών και την ολοκλήρωση της παρακολούθησης για 28 ημέρες μετά την αναμνηστική δόση για ενήλικες ηλικίας 60 ετών και άνω. Δεδομένου ότι μέχρι σήμερα έχουν διατηρηθεί αυστηρές μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις στην ηπειρωτική Κίνα, ο κίνδυνος μόλυνσης ήταν πολύ χαμηλός για τους συμμετέχοντες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Η διατήρηση των ομάδων εικονικού φαρμάκου μέχρι το τέλος της δοκιμής εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας του Jiangsu (JSJK2020-A021–02) και την Επιτροπή Δεοντολογίας του CDC του Hebei (IRB2020–006). Η μελέτη μας έχει αρκετούς περιορισμούς. Πρώτον, η δημιουργία ανοσολογικής μνήμης ειδικής για την πρωτεΐνη SARS-CoV-2, εκτός από την πρόκληση ανθεκτικών αντισωμάτων, μπορεί να είναι σημαντική για ένα επιτυχημένο εμβόλιο κατά του COVID{-19. Για παράδειγμα, η ανοσία των Τ-κυττάρων που προκαλείται από αδρανοποιημένα εμβόλια μπορεί να συμβάλει στην προστασία.45,46 Ωστόσο, οι αποκρίσεις των Τ-κυττάρων και οι δοκιμές εξουδετέρωσης in vitro έναντι των αναδυόμενων παραλλαγών δεν αξιολογήθηκαν στη μελέτη μας και αυτά πρέπει να διερευνηθούν περαιτέρω.

Δεύτερον, αναφέρουμε τα αποτελέσματα των ενδιάμεσων αναλύσεων και η μακροπρόθεσμη παρακολούθηση βρίσκεται σε εξέλιξη για τον προσδιορισμό μιας ικανοποιητικής διάρκειας ανοσίας που προκαλείται από την αναμνηστική δόση και για την αξιολόγηση της μακροπρόθεσμης ασφάλειας. Τρίτον, ένας πληθυσμός με τον μεγαλύτερο κίνδυνο ανοσολογισμού (δηλαδή, ενήλικες ηλικίας 80 ετών και άνω) δεν αξιολογήθηκε σε αυτή τη μελέτη. Θα χρειαστούν μεγαλύτερες, πολυκεντρικές μελέτες για την αξιολόγηση των πρωτογενών αποτελεσμάτων μεταξύ των υποπληθυσμών για τους οποίους η μελέτη μας είχε σχετικά μικρές αναλογίες. Τέταρτον, αν και τα εξουδετερωτικά αντισώματα σχετίζονται με την προστασία, η πραγματική προστασία από μόλυνση με τρέχουσες και αναδυόμενες παραλλαγές θα πρέπει να παρακολουθείται με πραγματικές μελέτες παρατήρησης. Περαιτέρω έρευνα για τον εντοπισμό συσχετισμών προστασίας και για τον προσδιορισμό του εάν διαφορετικά εμβόλια έχουν διαφορετικούς συσχετισμούς είναι σημαντική. Συμπερασματικά, η μελέτη μας διαπίστωσε ότι ένα πρόγραμμα δύο δόσεων CoronaVac δημιούργησε καλή ανοσολογική μνήμη.

Αν και οι τίτλοι των εξουδετερωτικών αντισωμάτων μειώθηκαν κοντά ή κάτω από το κατώτερο όριο οροθετικότητας 6 μήνες μετά τη δεύτερη δόση, μια τρίτη δόση που χορηγήθηκε 8 μήνες μετά τη δεύτερη δόση ήταν εξαιρετικά αποτελεσματική στην ανάκληση ειδικής ανοσοαπόκρισης του SARS-CoV-2-, οδηγώντας σε σημαντική ανάκαμψη στα επίπεδα αντισωμάτων. Η μελέτη μας δείχνει ότι μια ομόλογη αναμνηστική δόση μπορεί να παρέχει μεγαλύτερης διάρκειας ανοσία και υψηλότερα επίπεδα προστασίας από ένα πρόγραμμα δύο δόσεων, αλλά απαιτείται πρόσθετη μελέτη για την παρακολούθηση της ικανότητας εξουδετέρωσης και της αποτελεσματικότητας έναντι των παραλλαγών.

Συνεισφέροντες

Οι GZ, QW, HP, ML, JY, YZ, FZ, HY και WY σχεδίασαν τη μελέτη και συνέβαλαν στη συλλογή δεδομένων, την ανάλυση δεδομένων, την ερμηνεία δεδομένων και τη συγγραφή του χειρογράφου. Οι GZ, QW, HP και ML επαλήθευσαν τα δεδομένα. Οι ZW, KC, LeW και BH συνέλεξαν δεδομένα και αναθεώρησαν το χειρόγραφο. Ο DJ και ο LiW έκαναν τις εργαστηριακές δοκιμές και αναθεώρησαν το χειρόγραφο. Οι XD, WZ και WL ανέλυσαν τα δεδομένα και αναθεώρησαν το χειρόγραφο. Όλοι οι συγγραφείς είχαν πλήρη πρόσβαση σε όλα τα δεδομένα (συμπεριλαμβανομένων στατιστικών αναφορών και πινάκων) στη μελέτη και αναλαμβάνουν την ευθύνη για την ακεραιότητα των δεδομένων και την ακρίβεια της ανάλυσης δεδομένων. Όλοι οι συγγραφείς είχαν την τελική ευθύνη για την απόφαση υποβολής του χειρογράφου για δημοσίευση.

Δήλωση συμφερόντων

Η HY έλαβε χρηματοδότηση έρευνας από τις Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline, Yichang HEC Changjiang Pharmaceutical Company και Shanghai Roche Pharmaceutical Company. καμία από αυτή τη χρηματοδότηση έρευνας δεν σχετίζεται με την ανάπτυξη εμβολίων για τον COVID-19. Οι GZ, LeW και WY είναι υπάλληλοι της Sinovac Biotech και οι LiW και DJ είναι υπάλληλοι της Sinovac Life Sciences. Όλοι οι άλλοι συγγραφείς δεν δηλώνουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Ευχαριστίες

Η μελέτη υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Εθνικό Πρόγραμμα Έρευνας και Ανάπτυξης κλειδιού (2020YFC0849600), το Πρόγραμμα Επιστήμης και Τεχνολογίας του Πεκίνου (Z201100005420023) και το Βασικό Πρόγραμμα του Εθνικού Ιδρύματος Φυσικών Επιστημών της Κίνας (82130093). Ευχαριστούμε τον Δρ Lance Rodewald από το Κινεζικό Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων για τα σχόλιά του και την επεξεργασία στην αγγλική γλώσσα