Ανοσοκατεσταλμένη πνευμονία ξενιστή: Ορισμοί και διαγνωστικά κριτήρια

Αφηρημένη

Η πνευμονία επιβάλλει σημαντική κλινική επιβάρυνση σε άτομα με ανοσοκατασταλτικές παθήσεις. Εκατομμύρια άτομα ζουν με μειωμένη ανοσία λόγω κυτταροτοξικών θεραπειών για τον καρκίνο, βιολογικών θεραπειών, μεταμοσχεύσεων οργάνων, κληρονομικών και επίκτητων ανοσοανεπάρκειων και άλλων διαταραχών του ανοσοποιητικού. Παρά την ευρεία επίγνωση των κλινικών γιατρών ότι αυτοί οι ασθενείς διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν λοιμώδη πνευμονία, τα άτομα με ανοσοκαταστολή συχνά αποκλείονται από τις κλινικές κατευθυντήριες γραμμές και τις θεραπευτικές δοκιμές για την πνευμονία. Η απουσία ενός ευρέως αποδεκτού ορισμού για την ανοσοκατεσταλμένη πνευμονία ξενιστή είναι ένα σημαντικό κενό γνώσης που παρεμποδίζει τη συνεπή κλινική φροντίδα και έρευνα για τη λοιμώδη πνευμονία σε αυτούς τους ευάλωτους πληθυσμούς. Για να αντιμετωπίσει αυτό το κενό, η American Thoracic Society συγκάλεσε ένα εργαστήριο του οποίου οι συμμετέχοντες είχαν εξειδίκευση στην πνευμονική νόσο, τις λοιμώδεις νόσους, την ανοσολογία, τη γενετική και την εργαστηριακή ιατρική, για να καθορίσει την οντότητα της ανοσοκατεσταλμένης πνευμονίας ξενιστή και τα διαγνωστικά της κριτήρια.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Λέξεις-κλειδιά: πνευμονία; ανοσοκατεσταλμένος ξενιστής; ανοσοκαταστολή? διάγνωση

ΣΦΑΙΡΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Η πνευμονία επιβάλλει σημαντική κλινική επιβάρυνση σε άτομα με ανοσοκατασταλτικές καταστάσεις λόγω κυτταροτοξικών θεραπειών, βιολογικών θεραπειών, μεταμοσχεύσεων οργάνων, κληρονομικών και επίκτητων ανοσοανεπάρκειων και άλλων διαταραχών του ανοσοποιητικού. Η απουσία ενός ευρέως αποδεκτού ορισμού για την ανοσοκατεσταλμένη πνευμονία ξενιστή (ICHP) είναι ένα σημαντικό κενό γνώσης που εμποδίζει τη συνεπή κλινική φροντίδα και έρευνα για τη λοιμώδη πνευμονία σε αυτούς τους ευάλωτους πληθυσμούς. Για να αντιμετωπίσει αυτό το κενό, η ATS (American Thoracic Society) συγκάλεσε ένα εργαστήριο του οποίου οι συμμετέχοντες είχαν εξειδίκευση στις πνευμονικές παθήσεις, τις λοιμώδεις νόσους, την ανοσολογία, τη γενετική και την εργαστηριακή ιατρική, για να καθορίσουν την οντότητα της ICHP και τα διαγνωστικά της κριτήρια. Τα συμπεράσματά μας περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

Η ICHP ορίζεται ως η μολυσματική πνευμονία που εμφανίζεται σε ένα άτομο με ποσοτική ή λειτουργική διαταραχή της ανοσολογικής άμυνας του ξενιστή.

Τα διαγνωστικά κριτήρια της ICHP περιλαμβάνουν την κλινική υποψία πνευμονικής λοίμωξης, με ή χωρίς συμβατά κλινικά σημεία και συμπτώματα, και ακτινογραφικά στοιχεία νέας ή επιδεινούμενης πνευμονικής διήθησης.

Εισαγωγή

Η πνευμονία είναι μια σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας για όλους τους πληθυσμούς, αλλά επηρεάζει δυσανάλογα τα άτομα με μειωμένη ανοσία σε διάφορες αιτιολογίες. Εκτός από τους ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπείες καταστολής του μυελού των οστών για τη θεραπεία κακοηθειών, εκατομμύρια άτομα λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά και στοχευμένα βιολογικά φάρμακα για τον έλεγχο των αυτοάνοσων και φλεγμονωδών ασθενειών (1). Σχεδόν όλοι οι λήπτες μοσχευμάτων στερεών οργάνων (SOT) απαιτούν δια βίου ανοσοκαταστολή για την πρόληψη της απόρριψης αλλομοσχεύματος (2). Το 2020, περισσότεροι από 37 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως ζούσαν με τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV), με 1,5 εκατομμύρια νέες μολύνσεις HIV να διαγιγνώσκονται ετησίως (3). Οι κληρονομικές ανοσοανεπάρκειες, αν και λιγότερο συχνές από τις σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανοσοανεπάρκειες, θέτουν επίσης τους ασθενείς σε κίνδυνο για λοιμώξεις. Οι ανοσοκατεσταλμένοι ξενιστές (ICHs) μπορεί να αναπτύξουν πνευμονία λόγω ασυνήθιστων παθογόνων που είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν, καθώς και κοινών παθογόνων όπως ο πνευμονικός στρεπτόκοκκος ή το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κοροναϊός 2 (SARS-CoV-2) που μπορεί να οδηγήσει σε πιο σοβαρές αποτελέσματα (4–7). Παρά τη γενική αναγνώριση της επιβάρυνσης της πνευμονίας σε ICH, η οντότητα ICHP παραμένει ανεπαρκώς καθορισμένη. Οι κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας για την πνευμονία της κοινότητας (CAP) αποκλείουν ρητά τους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς λόγω της ετερογένειας των υποκείμενων ανοσοκατασταλτικών καταστάσεων, των προκλήσεων στη διάγνωση λόγω άτυπων παρουσιάσεων, καθώς και της ευρείας σειράς ευκαιριακών παθογόνων που συγχέουν τις εμπειρικές θεραπευτικές προσεγγίσεις (8). Μόλις πρόσφατα εξετάστηκε μια θεραπευτική προσέγγιση για την ΚΑΠ σε ICH, αναγνωρίζοντας ότι δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με το ποιος πρέπει να θεωρείται ανοσοκατεσταλμένος (9). Συχνά οι ICHs εξετάζονται με ευρείς όρους χωρίς αναγνώριση της ετερογένειας και του βαθμού ανοσολογικής έκπτωσης. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει επίσημα εγκεκριμένος ορισμός της ICHP που να καθοδηγεί την κλινική φροντίδα ή να ενημερώνει τον σχεδιασμό των επεμβατικών δοκιμών. Η έλλειψη ενιαίου ορισμού αποτελεί σημαντικό περιορισμό στη συνεπή κλινική φροντίδα και την τυποποιημένη ταυτοποίηση των ασθενών για στοχευμένες επεμβατικές δοκιμές. Για την αντιμετώπιση αυτών των προκλήσεων, συγκλήθηκε ένα εργαστήριο ATS με στόχο τον ορισμό της ICHP και την ανάπτυξη διαγνωστικών κριτηρίων για αυτήν την οντότητα.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Μορφή και μέθοδοι εργαστηρίου

Οι συμμετέχοντες στο εργαστήριο προσκλήθηκαν με βάση την τεχνογνωσία σε πνευμονικές λοιμώξεις και ανοσοκατεσταλμένους πληθυσμούς, που αντιπροσωπεύουν τομείς της πνευμονικής ιατρικής, της εργαστηριακής ιατρικής, των λοιμωδών νοσημάτων, της ανοσολογίας, της γενετικής και της ερευνητικής μεθοδολογίας. Όλοι οι συμμετέχοντες ελέγχθηκαν για σύγκρουση συμφερόντων σύμφωνα με τις πολιτικές ATS. Για να επικεντρωθούν οι συζητήσεις του εργαστηρίου, δύο γύροι μιας έρευνας των Δελφών που δημιουργήθηκε από τους συμπροέδρους (SEE, G.-SC και KC) χορηγήθηκαν ηλεκτρονικά σε όλους τους συμμετέχοντες αρκετές εβδομάδες πριν από το ζωντανό εργαστήριο (βλ. συμπλήρωμα δεδομένων). Αυτά επέτρεψαν στους συμπροέδρους να χαρακτηρίσουν ποια θέματα προκάλεσαν συναίνεση έναντι διαφωνίας. Ο πρώτος γύρος περιελάμβανε 34 ερωτήσεις σχετικά με τον ορισμό της ICHP, συμπεριλαμβανομένων των πληθυσμών ασθενών και των κατηγοριών κινδύνου, των διαγνωστικών κριτηρίων που αφορούν τη μικροβιολογία και την ακτινολογία, και ζητήματα κλινικών δοκιμών. Οι συμμετέχοντες απάντησαν σε κάθε δήλωση των Delphi σε κλίμακα Likert (συμφωνώ απόλυτα/συμφωνώ/ουδέτερος/διαφωνώ/διαφωνώ απόλυτα), με τη συναίνεση να ορίζεται ως συμφωνία τουλάχιστον 70% των απαντήσεων των συμμετεχόντων. Ένα δεύτερο σύνολο δηλώσεων των Δελφών δημιουργήθηκε με βάση τις απαντήσεις στο πρώτο σύνολο, επιτρέποντας τη βελτίωση των περιοχών συναίνεσης. Τομείς ισχυρής συναίνεσης διατηρήθηκαν ως αρχικά στοιχεία των δηλώσεων ορισμού και τομείς με λιγότερο σαφή συμφωνία συμπεριλήφθηκαν στην ατζέντα του ζωντανού εργαστηρίου για συζήτηση από ολόκληρο το πάνελ.

Το ζωντανό εργαστήριο διεξήχθη 6–7 Μαΐου 2021, μέσω βιντεοδιάσκεψης δύο μερών. Η πρώτη ημέρα περιελάμβανε σύντομες παρουσιάσεις που εξετάζουν συγκεκριμένους πληθυσμούς ICH για να πλαισιώσουν εννοιολογικά τον ορισμό της ICHP. Η δεύτερη ημέρα επικεντρώθηκε σε μεθόδους ανίχνευσης παθογόνων για την εξαγωγή ενός διαγνωστικού αλγόριθμου για την ICHP. Μετά το ζωντανό εργαστήριο, πραγματοποιήθηκαν δύο επακόλουθες τηλεδιασκέψεις για την επίτευξη συναίνεσης σχετικά με τις προτεινόμενες δηλώσεις ορισμών. Αυτές οι δηλώσεις δεν αποτελούν κατευθυντήρια γραμμή βασισμένη σε στοιχεία αλλά μάλλον συναίνεση εμπειρογνωμόνων. Η περίληψη των παρουσιάσεων του εργαστηρίου και οι δηλώσεις συναίνεσης αναφέρονται εδώ.

Ορισμός ICHP

Για να εξαγάγουμε έναν ορισμό της ICHP, εξετάσαμε το φάσμα των ανοσοκατεσταλμένων πληθυσμών ξενιστών. Η συζήτηση επικεντρώθηκε γύρω από τα κοινά χαρακτηριστικά των πληθυσμών ασθενών που θεωρούνται συμβατικά ανοσοκατεσταλμένοι, ποιοι ασθενείς θα πρέπει να ληφθούν υπόψη σε αυτήν τη ρουμπρίκα και σε ποια κλινικά σενάρια πρέπει να υπάρχει υποψία για ICHP. Τρία βασικά ερωτήματα πλαισίωσαν τη συζήτηση: Ποιο είναι το ελάττωμα στην ανοσολογική άμυνα του ξενιστή; Για ποια παθογόνα διατρέχει αυξημένο κίνδυνο ο ανοσοκατεσταλμένος πληθυσμός; Υπάρχει κάποιος μετρήσιμος βιοδείκτης που να συσχετίζεται με τον βαθμό κινδύνου;

Πληθυσμοί ICH

Λήπτες μοσχευμάτων καρκίνου και αιμοποιητικών κυττάρων (HCT).

Σε μελέτες για την αποτελεσματικότητα του εμβολίου και την οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια (9-11), οι ασθενείς με καρκίνο ταξινομούνται μαζί σε γενικές γραμμές, ανεξάρτητα από τον τύπο κακοήθειας ή το στάδιο της νόσου. Ωστόσο, ενώ η νοσηρότητα και η θνησιμότητα της ΚΑΠ είναι αυξημένες για τους καρκινοπαθείς γενικά, η επίπτωση ποικίλλει μεταξύ των τύπων κακοηθειών και των φάσεων θεραπείας: οι ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα έχουν 21-πλάσια αύξηση της πνευμονίας σε σύγκριση με 1.{{ 4}}πλάσια αύξηση σε άτομα με καρκίνο του μαστού σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό (12). Οι ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν πνευμονία μετά την επαγωγική χημειοθεραπεία σε σχέση με εκείνους με οξείες λευχαιμίες, κυρίως λόγω έντονων και επίμονων κυτταροπενιών (13). Το πιο εύκολα ποσοτικοποιήσιμο ανοσοποιητικό ελάττωμα στην κλινική πρακτική για ασθενείς με καρκίνο και που λαμβάνουν HCT είναι η ουδετεροπενία, η οποία εμφανίζεται κατά τη διάρκεια διαφορετικών φάσεων της κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας για διαφορετικούς καρκίνους. Η ουδετεροπενία είναι επίσης εγγενής στις διηθητικές διεργασίες της νόσου του μυελού, όπως οι αιματολογικές κακοήθειες. Το βάθος και η διάρκεια της ουδετεροπενίας προσδίδουν ετερογενείς βαθμούς ευπάθειας σε λοιμώξεις σε αυτούς τους πληθυσμούς (14). Η περίοδος ουδετεροπενίας για τους περισσότερους ασθενείς με συμπαγείς όγκους που λαμβάνουν χημειοθεραπεία είναι σύντομη, συχνά λιγότερο από 7 ημέρες. Οι ασθενείς με οξείες λευχαιμίες και οι λήπτες HCT πριν από τη μεταμόσχευση έχουν συχνά περισσότερες από 10 ημέρες ουδετεροπενίας, γεγονός που τους θέτει σε σημαντικό κίνδυνο για ICHP. Η βαθιά ουδετεροπενία μπορεί να εμφανιστεί μαζί ή ανεξάρτητα από τη λεμφοπενία, τη μονοκυτταροπενία και την υπογαμμασφαιριναιμία, που αυξάνουν περαιτέρω τον κίνδυνο. Αυτά τα ελαττώματα του ανοσοποιητικού εξαρτώνται από τον μηχανισμό δράσης για τις θεραπείες για τον καρκίνο που χορηγούνται. Η λεμφοπενία είναι επίσης διαδεδομένη σε ασθενείς που υποβάλλονται σε κυτταροτοξικές θεραπείες για τον καρκίνο. Αν και η χρήση του απόλυτου αριθμού λεμφοκυττάρων για τη στρωματοποίηση του κινδύνου μόλυνσης δεν είναι καλά καθορισμένη, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να καθοδηγήσει την ανάγκη για προφύλαξη από την πνευμονία από Pneumocystis (15) ή να υποδείξει την πιθανότητα ιογενούς πνευμονίας (16-19).

Οι νέες θεραπείες για τον καρκίνο, ιδιαίτερα εκείνες που εκμεταλλεύονται την εγγενή ανοσοποιητική δραστηριότητα κατά των καρκινικών κυττάρων, έχουν εισαγάγει νέες ιατρογενείς βλάβες του ανοσοποιητικού συστήματος. Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα Τ-κυττάρων, η αρχική ουδετεροπενία της προετοιμασίας είναι σύντομη, ενώ η υποογκοπλασματική υπογαμμασφαιριναιμία μπορεί να είναι χρόνια, αυξάνοντας τον κίνδυνο για υποτροπιάζουσες φλεβοπνευμονικές λοιμώξεις (20). Ασθενείς με λεμφοειδείς κακοήθειες (καθώς και αυτοάνοσες ασθένειες και άλλες καταστάσεις) που λαμβάνουν αντι-CD20 θεραπείες, όπως η ριτουξιμάμπη, έχουν ιδιαίτερα κακή ανταπόκριση των Β-κυττάρων στον εμβολιασμό ακόμη και περισσότερο από 12 μήνες μετά τη λήψη της θεραπείας (21). Άλλοι μηχανισμοί διαταραχής του ανοσοποιητικού σε ασθενείς με καρκίνο περιλαμβάνουν έκθεση σε κορτικοστεροειδή και άλλη ανοσοκατασταλτική θεραπεία για τη θεραπεία της νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή ή πνευμονίτιδας αναστολέα σημείου ελέγχου. Οι ασθενείς με καρκίνο που ανακτούν τον αριθμό των ουδετερόφιλων τους μετά από κυτταροτοξική θεραπεία δεν θεωρούνται υψηλού κινδύνου για λοιμώξεις (14). μπορεί να υπάρχουν ακόμη επίμονα μεσολαβούμενα λευκοκύτταρα ελαττώματα από αθροιστική μυελοκατασταλτική θεραπεία και ο κίνδυνος πνευμονίας συχνά παραμένει αυξημένος λόγω άλλων καταστάσεων, όπως διαταραχή του επιθηλιακού φραγμού (π.χ. βλεννογονίτιδα), κακή διατροφή και δομική πνευμονική νόσο (22).

Ο HIV στην εποχή της αντιρετροϊκής θεραπείας (ART)

Το 1997, η εμφάνιση της ART μετέτρεψε τον HIV σε χρόνια ασθένεια και μείωσε δραματικά τη θνησιμότητα από ευκαιριακές πνευμονικές λοιμώξεις όπως η πνευμονία Pneumocystis (23, 24). Τα άτομα με HIV (PWH) (ιδιαίτερα εκείνοι που δεν λαμβάνουν αποτελεσματική ART) παραμένουν ευάλωτα σε μια ποικιλία ευκαιριακών πνευμονικών λοιμώξεων ανάλογα με τον αριθμό των CD41 Τ-κυττάρων τους (25). Ο αριθμός των κυττάρων CD4 είναι το πιο εύκολα ποσοτικοποιήσιμο ανοσοποιητικό ελάττωμα στην PWH, με τον κίνδυνο για πολλές ευκαιριακές λοιμώξεις να αυξάνεται απότομα όταν ο αριθμός των κυττάρων CD4 πέσει κάτω από τα 200 κύτταρα/μικρόλιτρο. Ο κίνδυνος για βακτηριακή πνευμονία αυξάνεται επίσης με τη μείωση του αριθμού των κυττάρων CD4. Ωστόσο, ακόμη και ασθενείς με ART με καλά ελεγχόμενη νόσο HIV και φυσιολογικό αριθμό CD4 έχουν σημαντικές βλάβες στο ανοσοποιητικό σύστημα (26) και αυξημένο κίνδυνο μη ευκαιριακής βακτηριακής πνευμονίας από οργανισμούς όπως ο Streptococcus pneumoniae, ο Hemophilus influenza, ο Staphylococcus aureus και το Klebsie pneumoniae(27). Η PWH με αριθμούς CD4 πάνω από 500 κύτταρα/μικρόλιτρο έχει πενταπλάσιο κίνδυνο πνευμονίας S. pneumoniae και διηθητικής πνευμονιοκοκκικής νόσου σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό (28, 29). Επιπλέον, η επιδημία HIV συνέβαλε σε σημαντική αναζωπύρωση των παγκόσμιων ποσοστών μόλυνσης από Mycobacterium tuberculosis και η PWH παραμένει σε υψηλό κίνδυνο για φυματίωση ακόμη και με κατάλληλη ART και διατηρημένο αριθμό κυττάρων CD4 (30). Έτσι, αν και ο αριθμός των κυττάρων CD4 είναι ένας αναγνωρισμένος δείκτης ανοσοκαταστολής, μια ποικιλία άλλων ανοσολογικών ελαττωμάτων, συμπεριλαμβανομένων ποσοτικών και ποιοτικών ανωμαλιών των Β-κυττάρων που έχουν ως αποτέλεσμα μειωμένη παραγωγή αντισωμάτων ειδικού για παθογόνο, ανωμαλίες στη λειτουργία ή τον αριθμό των ουδετερόφιλων, ανωμαλίες στα κυψελιδικά μακροφάγα η λειτουργία και οι μεταβολές στη λειτουργία του βλεννογόνου και των διαλυτών αμυντικών μορίων στις αναπνευστικές εκκρίσεις, ενέχουν επίσης κίνδυνο για πνευμονικές λοιμώξεις σε PWH (31).

Οφέλη του cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

Χρόνια Ανοσοκαταστολή και Νέα Βιολογικά

Η χρόνια χρήση κορτικοστεροειδών είναι ίσως η πιο κοινή αιτία ιατρογενούς ανοσοκαταστολής. Τα κορτικοστεροειδή παραμένουν η θεραπεία πρώτης γραμμής για μια ποικιλία αυτοάνοσων νοσημάτων, φλεγμονωδών καταστάσεων, καρκίνου, απόρριψης SOT και νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή. Οι μηχανισμοί ανοσοκαταστολής περιλαμβάνουν την καθοδική ρύθμιση των προφλεγμονωδών κυτοκινών και χημειοκινών και την άμβλυνση της λειτουργίας πολλαπλών τύπων ανοσοκυττάρων, κυρίως μακροφάγων και Τ κυττάρων (32). Αυτό καθιστά τους ασθενείς σε αυξημένο κίνδυνο για έναν αριθμό λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας από Pneumocystis, της διεισδυτικής ασπεργίλλωσης, καθώς και τυπικών αιτιών της ΚΑΠ (33-35), αν και αυτός ο κίνδυνος εξαρτάται από τη δόση. Αυξημένος κίνδυνος εμφανίζεται γενικά όταν εκτίθεται σε τουλάχιστον 20 mg ισοδύναμου πρεδνιζόνης ημερησίως για περισσότερες από 2-4 εβδομάδες (36). χαμηλότερες δόσεις (δηλ. 10 mg/ημέρα) που λαμβάνονται για παρατεταμένες περιόδους μπορεί επίσης να επιφέρουν αυξημένο κίνδυνο (5). Τα άτομα που λαμβάνουν νέα βιολογικά φάρμακα για αυτοάνοσες και φλεγμονώδεις ασθένειες είναι επιρρεπή στην πνευμονία με προβλέψιμο τρόπο λόγω της βλάβης τόσο στους μυελοειδείς όσο και στους βραχίονες Τ- και Β-κυττάρων της ανοσολογικής απόκρισης (37). Ο αποκλεισμός του TNFa (παράγοντας νέκρωσης όγκου-a), ο οποίος ρυθμίζει τις αποκρίσεις των μακροφάγων και των Τ-κυττάρων στα μυκοβακτήρια και το σχηματισμό κοκκιωμάτων, αυξάνει την ευαισθησία στη φυματίωση (ΤΒ) (38, 39) και σπανιότερα, σε άλλες κοκκιωματώδεις λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των ενδημικών μυκητιασικών λοιμώξεων ( 40). Η χρήση αναστολέων TNFa, συμπεριλαμβανομένης της etanercept και της infliximab, αυξάνεται (41). Συνεπώς, τα περιστατικά φυματίωσης που αναφέρθηκαν με τη χρήση τους μπορεί να αυξάνονται σε ενδημικές περιοχές, ακόμη και με έλεγχο λανθάνουσας φυματίωσης (42, 43). Οι αναστολείς της IL-6 (ιντερλευκίνης 6) και οι στοχευμένοι αναστολείς μικρών μορίων όπως οι αναστολείς κινάσης JAK έχουν συσχετιστεί με υψηλότερο κίνδυνο φυματίωσης (44-48). Οι παράγοντες εξάντλησης των Β κυττάρων και η συνδιεγερτική θεραπεία των Τ-κυττάρων (abatacept) ενέχουν χαμηλότερο κίνδυνο. Άλλοι αποκλειστές κυτοκινών (anti–IL–12/IL-23, anti–IL–23 και anti–IL–17) φέρουν επίσης προειδοποιήσεις για φυματίωση, αλλά δεν έχει αποδειχθεί μέχρι σήμερα αυξημένος κίνδυνος φυματίωσης (49, 50 ). Ωστόσο, μπορεί να αναμένεται αυξημένη συχνότητα φυματίωσης καθώς η εμπειρία με νέους παράγοντες συσσωρεύεται με την πάροδο του χρόνου. Πρόσθετος κίνδυνος προκύπτει με τη χρήση βιολογικών φαρμάκων στο πλαίσιο άλλων παραγόντων κινδύνου, όπως ο διαβήτης, το κάπνισμα τσιγάρων, η προχωρημένη ηλικία και η ταυτόχρονη χρήση άλλων ανοσοκατασταλτικών (51).

ΜΕΘΥΣΟΣ

Με τον αυξανόμενο αριθμό επεμβάσεων SOT που πραγματοποιούνται σε όλο τον κόσμο, ο πληθυσμός των μοσχευμάτων που κινδυνεύει από πνευμονία συνεχίζει να επεκτείνεται. Ο κίνδυνος πνευμονίας είναι δυναμικός και εξαρτάται από το χρόνο που μεσολάβησε από τη μεταμόσχευση και την καθαρή κατάσταση ανοσοκαταστολής, η οποία εξαρτάται από τη φύση του ανοσοκατασταλτικού σχήματος επαγωγής και διατήρησης, τις υποκείμενες συννοσηρότητες και την επιδημιολογική έκθεση (52). Καθώς οι λήπτες SOT συνήθως λαμβάνουν ταυτόχρονα πολλαπλούς ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για πνευμονία λόγω ευκαιριακών παθογόνων, καθώς και εκείνων που τυπικά προσδιορίζονται σε ανοσοεπαρκείς ξενιστές. Οι λήπτες SOT παρουσιάζουν δυσανάλογα ελαττώματα στην κυτταρική ανοσία, προδιαθέτοντάς τους σε ιογενείς, μυκητιασικές και μυκοβακτηριακές πνευμονικές λοιμώξεις. Οι λήπτες μοσχευμάτων πνεύμονα διατρέχουν τον υψηλότερο κίνδυνο για πνευμονία μεταξύ των ληπτών SOT, με υψηλή αποδιδόμενη θνησιμότητα, ειδικά τον πρώτο χρόνο μετά τη μεταμόσχευση (53). Ορισμένα παθογόνα του αναπνευστικού, συγκεκριμένα οι ιοί του αναπνευστικού που αποκτώνται από την κοινότητα, σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο δυσλειτουργίας πνευμονικού αλλομοσχεύματος και χρόνιας απόρριψης (54).

Εγγενή Σφάλματα Ανοσίας

Οι πρωτογενείς ανοσοανεπάρκειες (PIDs) περιλαμβάνουν μια ετερογενή ομάδα ασθενειών που προκαλούνται από εγγενή σφάλματα ανοσίας (IEI) ή συγκεκριμένες γενετικές μεταλλάξεις που προσδίδουν ευαισθησία σε λοιμώξεις, αυτοάνοσα νοσήματα, αλλεργίες, ανεπάρκεια μυελού των οστών και κακοήθεια (55). Η μυκητιασική πνευμονία που εμφανίζεται σε κατά τα άλλα φαινομενικά υγιή άτομα οδήγησε στην ανακάλυψη IEI ενός γονιδίου και γνώσεις σχετικά με τους μηχανισμούς άμυνας του ξενιστή (56). Οι βλαστικές παραλλαγές των γονιδίων που εμπλέκονται στην οξειδωτική έκρηξη στον πολυμερισμό κυτταροσκελετού/ακτίνης, στη σηματοδότηση κυτοκινών, στη σηματοδότηση υποδοχέα λεκτίνης τύπου C ή σε άλλους μεταγραφικούς παράγοντες αποτελούν τη βάση πολλών συνδρόμων PID, όπως η χρόνια κοκκιωματώδη νόσο (π.χ. CYBB/gp91phox [X-συνδεδεμένο] και NCF1/p47phox [αυτοσωματικό υπολειπόμενο, AR]), σύνδρομο Wiskott-Aldrich (WAS/WASP [Xlinked]), σύνδρομο υπερ-IgE (π.χ. IL6ST/gp130 [αυτοσωματικό υπολειπόμενο (AR) ή αυτοσωματικό επικρατές ( AD)], IL6R/IL-6R [AR], STAT3/STAT3 [AD]), για να αναφέρουμε μερικά (57). Αυτές οι παραλλαγές γονιδίων απώλειας ή κέρδους λειτουργίας οδηγούν σε εξασθενημένη λειτουργία των ανοσοκυττάρων και/ή στη λειτουργία των επιθηλιακών κυττάρων του πνεύμονα, προδιαθέτοντας τα άτομα σε σοβαρές ιογενείς, βακτηριακές, διάχυτες μυκοβακτηριακές και μυκητιασικές λοιμώξεις. Επιπλέον, τα επίκτητα αυτοαντισώματα κατά της κυτοκίνης είναι ένα σημαντικό και διευρυνόμενο σύνολο μιμητών PID που στρέφονται εναντίον στόχων όπως IFNg (ιντερφερόνη g) (ευαισθησία σε μυκοβακτηρίδια), IFNa (σοβαρή νόσος του κορωνοϊού [COVID{{-19]) ευαισθησία). και GM-CSF (παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων) (ευαισθησία σε κρυπτοκόκκους και Nocardia) (58, 59).

Περίληψη

Υπήρξε ευρεία συναίνεση ότι ένα ICH είναι ένα άτομο με ποσοτική ή λειτουργική ανοσολογική διαταραχή και επομένως ο ορισμός του ICHP θα πρέπει να στηρίζεται στον ξενιστή με ένα αναγνωρίσιμο ανοσοποιητικό ελάττωμα. Το πάνελ αναγνώρισε ότι ο κλινικός χαρακτηρισμός της απόκρισης του ξενιστή και η λειτουργική του έκπτωση περιορίζεται σε ανακριβείς δείκτες (π.χ. αριθμός λευκοκυττάρων και έκθεση σε ανοσοκατασταλτικά φάρμακα). Ένα ποσοτικοποιήσιμο ανοσοποιητικό ελάττωμα μπορεί να είναι εφικτό για ορισμένες καταστάσεις, όπως ο HIV, στον οποίο η ανοσολογική κατάσταση αντανακλάται τουλάχιστον εν μέρει από τον αριθμό των κυττάρων CD4. Ωστόσο, η παρέκταση αυτών των δεικτών σε άλλες ασθένειες δεν είναι απαραίτητα δικαιολογημένη, ακριβής ή προγνωστική. Μερικά άτομα μπορεί να στερούνται ένα μετρήσιμο ανοσοποιητικό ελάττωμα από τις διαθέσιμες εργαστηριακές δοκιμασίες και ωστόσο να έχουν λειτουργική ανοσοκαταστολή, όπως αυτά που λαμβάνουν χρόνια κορτικοστεροειδή ή αυτά με χρόνια κοκκιωματώδη νόσο. Άλλα άτομα, όπως οι λήπτες SOT και HCT, εκτίθενται σε διάφορους ανοσοκατασταλτικούς και ανοσοτροποποιητικούς παράγοντες που προκαλούν ποικίλες και επικαλυπτόμενες επιδράσεις στους εγγενείς, κυτταρικούς και χυμικούς βραχίονες του ανοσοποιητικού συστήματος που αλλάζουν με την πάροδο του χρόνου (60). Μια μέθοδος μέτρησης της καθαρής κατάστασης ανοσοκαταστολής, όπως προτείνεται για το SOT (61), θα πρέπει να διερευνηθεί και να επικυρωθεί για άλλους πληθυσμούς ICH. Οι διαθέσιμοι έμμεσοι δείκτες της ανοσοποιητικής κατάστασης μπορεί να περιλαμβάνουν συγκεντρώσεις φαρμάκου στον ορό, κυκλοφορούντα αριθμούς ανοσοκυττάρων (CD3, CD4, CD8 και φυσικό φονέα), διαλυτούς δείκτες (Ig, C3, MLB και sCD30) και δείκτες της λειτουργίας των Τ-κυττάρων . Ελλείψει μοναδικών βιοδεικτών, ο κίνδυνος πνευμονίας στην ICH μετράται καλύτερα χρησιμοποιώντας μια πολυπαραγοντική προσέγγιση που εξετάζει διάφορους ανοσολογικούς και κλινικούς παράγοντες με δυναμικό τρόπο (62). Λαμβάνοντας υπόψη όλα αυτά τα στοιχεία, η επιτροπή ενέκρινε τις ακόλουθες δηλώσεις.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Συναινετικός ορισμός

Η ICHP είναι μολυσματική πνευμονία που εμφανίζεται σε ένα άτομο με ποσοτική ή λειτουργική διαταραχή της ανοσολογικής άμυνας του ξενιστή.

Διευκρινιστική δήλωση 1: Η διαταραχή της ανοσολογικής άμυνας του ξενιστή είναι μια συστηματική διαδικασία που έχει ως αποτέλεσμα την εξασθένηση της ανίχνευσης, της θανάτωσης και/ή της κάθαρσης του παθογόνου. Έτσι, ο ορισμός της ICHP βασίζεται στον ξενιστή και όχι στην ταυτοποίηση ενός παθογόνου. Οι διαταραχές της ανοσολογικής άμυνας του ξενιστή περιλαμβάνουν έμφυτους, κυτταρικούς και χυμικούς ανοσολογικούς μηχανισμούς (Πίνακας 1).

Διευκρινιστική Δήλωση 2: Η διαταραχή της ανοσολογικής άμυνας του ξενιστή είναι παρούσα τη στιγμή της μόλυνσης. Η παροδική έκπτωση της ανοσοποιητικής λειτουργίας, όπως μπορεί να συμβεί σε περίπτωση σοβαρής σήψης, δεν αρκεί για να θεωρηθεί ο ασθενής εγγενώς ανοσοκατεσταλμένος. Οι ασθενείς που έχουν ιστορικό ανοσοκατασταλτικών καταστάσεων που έχουν υποχωρήσει δεν πρέπει να θεωρούνται ICH. Για παράδειγμα, ασθενείς με καρκίνο χωρίς συνεχιζόμενη λευκοπενία, λεμφοπενία, ελαττώματα ανοσοσφαιρίνης ή πρόσφατη χρήση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων δεν είναι πλέον ανοσοκατεσταλμένοι. Αυτό περιλαμβάνει ασθενείς με συμπαγείς κακοήθειες που έχουν λάβει μόνο τοπική θεραπεία, όπως χειρουργική εκτομή ή ακτινοθεραπεία ειδικού οργάνου.

Διευκρινιστική Δήλωση 3: Οι συστηματικές καταστάσεις με γνωστές μεταβολικές επιδράσεις στην ανοσολογική λειτουργία θα πρέπει να θεωρούνται συννοσηρότητες αλλά όχι ανοσοκατασταλτικές καταστάσεις. Αυτές οι καταστάσεις περιλαμβάνουν διαβήτη και χρόνια ηπατική δυσλειτουργία. Άτομα προχωρημένης ηλικίας, αν και διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για πνευμονία, δεν θα θεωρούνται ICH ​​σύμφωνα με τον προτεινόμενο ορισμό, καθώς η αυξημένη ευαισθησία στην πνευμονία δεν είναι συνώνυμη με την ανοσοκαταστολή.

Διευκρινιστική δήλωση 4: Μηχανικές και δομικές πνευμονικές παθήσεις που αυξάνουν τον κίνδυνο για πνευμονία δεν περιλαμβάνονται σε αυτόν τον ορισμό της ICHP. Αυτές περιλαμβάνουν καταστάσεις που οδηγούν σε υποτροπιάζουσα αναρρόφηση, απόφραξη μεγάλων αεραγωγών, μη συστηματικά αίτια βρογχεκτασιών, χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια ή άλλες χρόνιες πνευμονικές παθήσεις. Αν και αυτές οι καταστάσεις προσθέτουν πρόσθετο κίνδυνο για πνευμονία, δεν είναι συστηματικά ανοσιακά ελαττώματα.

Διευκρινιστική δήλωση 5: Η διαταραχή της ανοσολογικής άμυνας του ξενιστή αυξάνει τον κίνδυνο του ατόμου για πιο συχνή ή σοβαρή ασθένεια που προκαλείται από κοινά παθογόνα της κοινότητας. Αυτή η δήλωση αναγνωρίζει ότι η CAP σε ICH με τυπικούς οργανισμούς, όπως το S. pneumoniae, μπορεί να εμφανιστεί με πιο συχνές, σοβαρές, παρατεταμένες ή υποτροπιάζουσες εκδηλώσεις σε σύγκριση με ανοσοεπαρκή άτομα.

Διευκρινιστική δήλωση 6: Η διαταραχή της ανοσολογικής άμυνας του ξενιστή αυξάνει τον κίνδυνο πνευμονίας λόγω ασυνήθιστων ή ευκαιριακών παθογόνων. Οι ICH ​​είναι ευαίσθητοι σε ένα ευρύτερο φάσμα πνευμονικών λοιμώξεων από τον γενικό πληθυσμό.

Διευκρινιστική δήλωση 7: Μια ICH με πνευμονία δικαιολογεί την εξέταση πρόσθετων διαγνωστικών ή/και εναλλακτικών θεραπευτικών στρατηγικών πέρα ​​από αυτές που συνιστώνται στις κατευθυντήριες οδηγίες για την πνευμονία που στοχεύουν στο γενικό πληθυσμό ασθενών. Ευκαιριακές και πολυοργανιστικές λοιμώξεις μπορεί να εμφανιστούν με μια διαταραχή της ανοσολογικής άμυνας του ξενιστή. Ως εκ τούτου, η επιδίωξη της αναγνώρισης μιας συγκεκριμένης αιτιολογίας είναι σημαντική, ενώ εξετάζεται η εμπειρική κάλυψη για ασθενείς που είναι ICH ​​με βάση την υποκείμενη ανοσολογική έκπτωση.

Πίνακας 1. Τύποι ελαττωμάτων άμυνας του συστημικού ξενιστή και προτεινόμενη αξιολόγηση

Καθορισμός Διαγνωστικών Κριτηρίων της ICHP

Ο ορισμός της ICHP βασίζεται στην κλινική διάγνωση της πνευμονίας και των παραγόντων ξενιστή και όχι στη λοιμώδη αιτιολογία. Ωστόσο, ο προσδιορισμός του παθογόνου είναι κεντρικός για την κατάλληλη διαχείριση της ICHP. Ακριβώς όπως αναγνωρίζουμε ότι ο ορισμός της ICHP περιορίζεται από την έλλειψη καθολικά αναφερόμενων δεικτών της ανοσολογικής δυσλειτουργίας του ξενιστή, τα διαγνωστικά κριτήρια για την ICHP περιπλέκονται από περιορισμούς στα διαγνωστικά εργαλεία. Το δεύτερο μέρος του εργαστηρίου επικεντρώθηκε στα διαγνωστικά κριτήρια για την ICHP. Μια συζήτηση των πρόσφατων κατευθυντήριων γραμμών, της κλινικής διάγνωσης και των διαθέσιμων επί του παρόντος διαγνωστικών τεχνολογιών για την αναγνώριση παθογόνων ακολουθείται από έναν προτεινόμενο διαγνωστικό αλγόριθμο και διευκρινιστικές δηλώσεις.

Τρέχουσες διαγνωστικές προσεγγίσεις

Κλινική Διάγνωση Πνευμονίας: Διδάγματα από Νοσοκομειακή πνευμονία (HAP)/Πνευμονία που σχετίζεται με Αναπνευστήρα (VAP) καιΟδηγίες ΚΓΠ

Το πάνελ που συνέταξε τις κατευθυντήριες οδηγίες για το 2016 HAP/VAP (63, 64) και το 2019 CAP (8) αντιμετώπισε προκλήσεις που ενημέρωσαν την τρέχουσα προσέγγισή μας για τη διατύπωση συστάσεων για τη διάγνωση της ICHP. Και οι τρεις κλινικές οντότητες μοιράζονται ομοιότητες: ένα εκτεταμένο θέμα, ένας ετερογενής πληθυσμός ασθενών και μια σχετική έλλειψη αποδεικτικών στοιχείων υψηλής ποιότητας. Οι συμμετέχοντες στις κατευθυντήριες γραμμές HAP/VAP και CAP πίστευαν ότι ο προηγουμένως αποδεκτός κλινικός ορισμός της πνευμονίας, ο οποίος απαιτεί συμβατά κλινικά σημεία και συμπτώματα με ακτινογραφικά στοιχεία νέας ή επιδεινούμενης πνευμονικής διήθησης, αν και σαφώς όχι 100% ευαίσθητη ή ειδική, ήταν κλινικά χρήσιμος στην δίπλα στο κρεβάτι και γενικά αποδεκτό. Με άλλα λόγια, τυχόν διαγνωστικά κριτήρια ή ορισμοί που βασίζονται σε αποτελέσματα δοκιμών που δεν είναι διαθέσιμα κατά τη στιγμή της αρχικής κλινικής λήψης αποφάσεων θα έχουν περιορισμένη χρήση για κλινική φροντίδα. Ως εκ τούτου, χρησιμοποιήσαμε αυτό το πλαίσιο ως βάση για να ορίσουμε την κλινική διάγνωση της πνευμονίας σε ασθενείς με ICH, όπως περιγράφεται παρακάτω, αναγνωρίζοντας ότι αυτός ο πληθυσμός μπορεί να μην έχει τυπικά κλινικά σημεία όπως πυρετός ή λευκοκυττάρωση.

Πίνακας 2. Διαθέσιμες διαγνωστικές εξετάσεις από δείγματα βρογχοκυψελικής πλύσης για την αξιολόγηση της ανοσοκατεσταλμένης πνευμονίας ξενιστή

Αναγνώριση παθογόνου εξαρτώμενου από την καλλιέργεια στην ICHP

Οι μέθοδοι που βασίζονται στην μικροβιακή ανάπτυξη είναι ειδικές για την ανίχνευση των περισσότερων κλινικά παθογόνων παραγόντων, αν και η ευαισθησία ποικίλλει ανάλογα με το κλινικό σενάριο. Η ταυτοποίηση ενός βακτηριακού παθογόνου με μοτίβο αντιμικροβιακής ευαισθησίας μπορεί να καθοριστεί όταν υπάρχει μικροβιακή ανάπτυξη. Ωστόσο, εξακολουθούν να υπάρχουν αρκετά σημαντικά προβλήματα με τις προσεγγίσεις που βασίζονται στον πολιτισμό. Η αναφορά είναι αργή, καθιστώντας αναγκαία τη συχνή χρήση εμπειρικών αντιμικροβιακών στην ICHP. Οι λοιμώξεις από μούχλα παρουσιάζουν μια ιδιαίτερη πρόκληση σε ασθενείς με ICH όταν είναι απαραίτητη η διαγνωστική επιβεβαίωση για τη βελτιστοποίηση της θεραπείας και την αποφυγή τοξικοτήτων των εμπειρικών αντιμυκητιασικών φαρμάκων. Δυστυχώς, οι ρυθμοί ανάπτυξης της μούχλας είναι αργοί και η ικανότητά μας να ανακτούμε μούχλα, όπως τα Aspergillus spp., Scedosporium spp. και διάφοροι βλεννομυκήτες, είναι μικρότερη από 10% (65-67). Η ζήτηση για δείγματα βρογχοκυψελιδικής πλύσης (BAL) αυξάνεται, εν μέρει λόγω της εισαγωγής νέων διαγνωστικών δοκιμασιών (Πίνακας 2), οι οποίες επιβάλλουν επιπλέον βάρος, κίνδυνο για τον ασθενή και επιπλέον χρόνο για τη συλλογή δεδομένων.

Ανεξάρτητη από την καλλιέργεια Προσδιορισμός Παθογόνου στην ICHP

Την τελευταία δεκαετία σημειώθηκε ταχεία ανάπτυξη στη διάγνωση ανεξάρτητων από καλλιέργεια για παθογόνα του αναπνευστικού. Αυτές περιλαμβάνουν την πανταχού παρούσα δοκιμή ποσοτικής αλυσιδωτής αντίδρασης ανάστροφης μεταγραφής πολυμεράσης (qPCR) για SARS-CoV-2, ευρείες πολυπλεξικές ομάδες για δείγματα ανώτερης και κατώτερης αναπνευστικής οδού και DNA χωρίς κύτταρα πλάσματος για δείγματα κατώτερης αναπνευστικής οδού. Αν και δεν είναι τεχνικά μοριακές δοκιμές, οι δοκιμές αντιγόνου ενζυμικής ανοσοδοκιμασίας για Legionella pneumophilia και ενδημικούς μύκητες είναι ανεξάρτητες από καλλιέργεια δοκιμές που μπορούν να πραγματοποιηθούν σε δείγματα ούρων ή BAL. Αυτές οι δοκιμές προσφέρουν ταχύτερους χρόνους επαναφοράς και μεγαλύτερη ευαισθησία από τις αναπνευστικές καλλιέργειες. Η χρήση τους έχει δείξει την ευρεία σειρά παθογόνων που προκαλούν ICHP, συμπεριλαμβανομένης της Pneumocystis, καθώς και την έλλειψη εποχικότητας του αναπνευστικού ιού (68) και τη μακροχρόνια αποβολή ιικών νουκλεϊκών οξέων που παρατηρούνται συχνά στα ICH (69). Πριν από την πανδημία του COVID-19, τα νέα πολυπλεξικά πάνελ της κατώτερης αναπνευστικής οδού πρόσφεραν ευρεία δοκιμή περισσότερων από 24 στόχων με λιγότερο από 90-λεπτό ανάκαμψη μαζί με ποσοτικό προσδιορισμό των ανιχνευθέντων παθογόνων (70). Ο COVID-19 έχει επιταχύνει περαιτέρω τη διαθεσιμότητα μοριακών διαγνωστικών υψηλής απόδοσης. Αυτά τα πάνελ, όπως ήταν αναμενόμενο, συχνά ανιχνεύουν περισσότερα παθογόνα από τις τυπικές προσεγγίσεις που βασίζονται σε καλλιέργεια (71). Ωστόσο, αυτά τα εργαλεία στερούνται κάλυψης για μύκητες, κυτταρομεγαλοϊό και αρκετά σημαντικά βακτηριακά παθογόνα στο ICH, όπως Nocardia, Actinomyces και Stenotrophomonas (72).

Μεταγονιδιωματική και μελλοντικές προσεγγίσεις στην ICHP

Ο υπάρχων κλινικός ορισμός της πνευμονίας είναι συνδρομικός και στερείται ειδικότητας. Μια πολλά υποσχόμενη διαγνωστική στρατηγική για την αναγνώριση παθογόνων στην ICHP είναι η ενσωμάτωση μεταγονιδιωματικών και μετατρανγραφικών τεχνικών, στις οποίες DNA ή RNA από αναπνευστικά δείγματα εξάγεται, αλληλουχείται (με ή χωρίς ενίσχυση PCR), ταξινομείται και ερμηνεύεται. Αυτή η προσέγγιση έχει το πλεονέκτημα ότι είναι ταξινομικά αγνωστική: ικανή να εντοπίζει παθογόνα ανεξάρτητα από τη φυλογένεσή τους (βακτηριακά, μυκητιακά, ιογενή και πρωτόζωα). Η ταχεία ανίχνευση γονιδίων ανθεκτικότητας θα μπορούσε να ενημερώσει την επιλογή αντιμικροβιακών παραγόντων πιο γρήγορα από τη δοκιμή αντοχής με βάση την καλλιέργεια. Οι πρόσφατες πρόοδοι στον προσδιορισμό αλληλουχίας νανοπόρων κατέστησαν δυνατή την αλληλουχία σε πραγματικό χρόνο, κατ' απαίτηση, και οι πρώιμες μελέτες απόδειξης της αρχής απέδειξαν τη δυνατότητά του να εντοπίζει αναπνευστικά παθογόνα εντός ωρών από τη δειγματοληψία (73, 74). Επιπλέον, η μετατραγραφική σε πραγματικό χρόνο θα μπορούσε να παρέχει στους κλινικούς γιατρούς έναν πλούσιο, υψηλών διαστάσεων χαρακτηρισμό της απόκρισης του ξενιστή και των βλαβών της. Ωστόσο, η κλινική εφαρμογή μπορεί να είναι προκλητική λόγω των χαρακτηριστικών ανίχνευσης, των απαιτήσεων βιοπληροφορικής και των ζητημάτων αποζημίωσης (75). Επιπλέον, η αυξημένη ευαισθησία των τεχνικών που βασίζονται στην αλληλουχία έχει θολώσει τις διακρίσεις μεταξύ παθογόνων παραγόντων, αποικιστών, παραγόντων και μολυσματικών παραγόντων, καθώς η ανίχνευση τυπικών παθογόνων σε δείγματα του αναπνευστικού δεν συνεπάγεται απαραίτητα οξεία μόλυνση. Οι προσεγγίσεις που βασίζονται στην καλλιέργεια για την ταυτοποίηση μικροβίων είναι συχνά πολύ αργές και μη ευαίσθητες για να ενημερώσουν την έγκαιρη στοχευμένη αντιμικροβιακή θεραπεία, γεγονός που καθιστά αναγκαία τη χρήση εμπειρικών θεραπευτικών σχημάτων. Οι μέθοδοι που βασίζονται στην PCR είναι πιο γρήγορες, αλλά απαιτούν έναν προκαθορισμένο στόχο για αναγνώριση. ακόμη και ένα ευρύ πάνελ πολυπλεξίας δεν μπορεί να καλύψει το μεγάλο εύρος των παθογόνων στο ICHP. Η μεταγονιδιωματική μπορεί να αντιπροσωπεύει το επόμενο σύνορο για την κατανόηση των αλληλεπιδράσεων παθογόνου-ξενιστή, αλλά η κλινική εφαρμογή απαιτεί περαιτέρω έρευνα. Έχοντας υπόψη αυτούς τους περιορισμούς, το πάνελ ανέπτυξε έναν κλινικά πρακτικό διαγνωστικό αλγόριθμο για την ICHP, ο οποίος λαμβάνει υπόψη την ποικιλομορφία των κλινικών παρουσιάσεων και μια ευρεία διαφορά παθογόνων λόγω των υποκείμενων μηχανισμών μειωμένης απόκρισης του ξενιστή και των διαθέσιμων επί του παρόντος διαγνωστικών τρόπων.

Πίνακας 3. Ευκαιριακά παθογόνα στον πνεύμονα που θα πρέπει να προκαλέσουν την εξέταση ενός ανοσοποιητικού ελαττώματος του ξενιστή (αν δεν είναι ήδη γνωστό ότι είναι ανοσοκατεσταλμένος ξενιστής)

Πίνακας 3. (Συνέχεια)

Συναινετική δήλωση

Η διάγνωση της ICHP απαιτεί κλινική υποψία πνευμονικής λοίμωξης, με ή χωρίς συμβατά κλινικά σημεία και συμπτώματα, και με ακτινογραφικά στοιχεία νέας ή επιδεινούμενης πνευμονικής διήθησης. Λόγω των πολυάριθμων πιθανών ελαττωμάτων ξενιστή και παθογόνων που μπορούν να παρουσιαστούν ως ICHP, το πάνελ καθόρισε ότι τα επίσημα διαγνωστικά κριτήρια για το ICHP θα ήταν καλύτερα να παρουσιάζονται ως αλγόριθμος. Όπως παρουσιάζεται στο Σχήμα 1, σε έναν ξενιστή με γνωστό ανοσοποιητικό ελάττωμα, η διάγνωση της ICHP προσδιορίζεται περαιτέρω από τη συμβατή κλινική παρουσίαση, την πιθανή ταυτοποίηση παθογόνου και τον αποκλεισμό των ανταγωνιστικών αιτιών των κλινικών, μικροβιολογικών και ακτινογραφικών εκδηλώσεων. Το Σχήμα 2 παρουσιάζει έναν εναλλακτικό διαγνωστικό αλγόριθμο για ICHP που απευθύνεται σε ασθενείς χωρίς προηγουμένως γνωστά ανοσολογικά ελαττώματα που παρουσιάζουν ενδείξεις πνευμονίας που προκαλείται από ένα ασυνήθιστο ή ευκαιριακό παθογόνο, αυξάνοντας την πιθανότητα ICHP.

Διευκρινιστική δήλωση 1: Οι κλινικές εκδηλώσεις της πνευμονίας είναι συχνά άτυπες σε ICH. Επομένως, δεν απαιτούνται σημεία και συμπτώματα πνευμονίας. Ωστόσο, θα πρέπει να υπάρχουν ακτινογραφικά στοιχεία λοίμωξης του κατώτερου αναπνευστικού για τη διάγνωση της ICHP. Κλασικά σημεία και συμπτώματα συμβατά με πνευμονική λοίμωξη περιλαμβάνουν νέα εμφάνιση βήχα, πυρετό, λευκοκυττάρωση, υποξαιμία, δύσπνοια, πλευριτικό πόνο στο στήθος και βρογχικούς ήχους αναπνοής. Αυτά τα σημεία και συμπτώματα δεν είναι πάντα παρόντα σε ICH, ακόμη και όταν υπάρχουν ακτινογραφικές θολότητες που υποδηλώνουν πνευμονία. Για παράδειγμα, η επεμβατική πνευμονική ασπεργίλλωση σε έναν λήπτη HCT σε κορτικοστεροειδή για νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή μπορεί να παρουσιαστεί ασυμπτωματικά, με πνευμονική νόσο να ανιχνεύεται τυχαία στην αξονική τομογραφία θώρακα. Αντίθετα, μπορεί να υπάρχει μεγάλη κλινική υποψία για πνευμονία σε ένα άτομο με ICH με συμβατά συμπτώματα αλλά έλλειψη ευρημάτων σε ακτινογραφίες ρουτίνας θώρακα. Αυτό θα πρέπει να προκαλέσει πρόσθετη αξιολόγηση με αξονική τομογραφία θώρακος. Δεδομένων πολλαπλών μη πνευμονικών αιτιών λοίμωξης και φλεγμονής στην ICH, πρέπει να υπάρχουν ευρήματα σύμφωνα με λοίμωξη στην απεικόνιση για τη διάγνωση της ICHP.

Διευκρινιστική δήλωση 2: Αν και απαιτούνται ακτινογραφικές ανωμαλίες για τη διάγνωση λοιμώδους πνευμονίας, δεν αντιπροσωπεύουν όλα τα ακτινογραφικά ευρήματα λοίμωξη. Οι πληθυσμοί ICH διατρέχουν επίσης κίνδυνο για μια ποικιλία μη μολυσματικών πνευμονικών καταστάσεων, οι οποίες πρέπει να διακρίνονται από τη λοιμώδη πνευμονία. Για παράδειγμα, η διαφορική διάγνωση των όζων του πνεύμονα σε έναν ασθενή με ρευματοειδή αρθρίτιδα στο etanercept περιλαμβάνει ρευματοειδή οζίδια και κακοήθεια καθώς και φυματίωση και ενδημική μυκητιακή νόσο.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Διευκρινιστική δήλωση 3: Η διάγνωση της ICHP δεν απαιτεί ανίχνευση αιτιολογικού μικροοργανισμού, ιδιαίτερα εάν δεν υπάρχει συμβατή εναλλακτική μη μολυσματική διάγνωση. Η έγκαιρη αναγνώριση μιας αιτιολογίας στην ICHP δεν είναι πάντα εφικτή, αλλά δεν θα πρέπει να καθυστερεί την εμπειρική θεραπεία εάν η έγκαιρη θεραπεία υπαγορεύεται από την κλινική κατάσταση. Αν και υπήρξε ευρεία συναίνεση ότι η διάγνωση της ICHP δεν απαιτεί την ανίχνευση ενός αιτιολογικού μικροοργανισμού, θα πρέπει να καταβληθούν συντονισμένες προσπάθειες για τον εντοπισμό ενός συγκεκριμένου παθογόνου μέσω διαθέσιμων μεθόδων εξαρτώμενων από την καλλιέργεια και ανεξάρτητων, δεδομένης της ευρείας διαφοράς στην ICHP και των επιπτώσεων για τη θεραπεία. Αυτό συχνά περιλαμβάνει βρογχοσκόπηση με BAL και/ή διαβρογχικές βιοψίες για την αξιολόγηση τυπικών και ευκαιριακών παθογόνων, καθώς και εναλλακτικών μη μολυσματικών διαγνώσεων (Πίνακας 2). Διευκρινιστική δήλωση 4: Η ταυτοποίηση ενός ευκαιριακού οργανισμού στους πνεύμονες θα πρέπει να οδηγήσει στην αξιολόγηση για ένα υποκείμενο ανοσοποιητικό ελάττωμα του ξενιστή (Εικόνα 2 και Πίνακας 3). Η ανίχνευση ενός ασυνήθιστου παθογόνου σε έναν φαινομενικά φυσιολογικό ξενιστή μπορεί να είναι ενδεικτική ενός υποκείμενου ανοσοποιητικού ελαττώματος. Παραδείγματα περιλαμβάνουν την περίπτωση της επεμβατικής ασπεργίλλωσης χωρίς εμφανείς παράγοντες κινδύνου, η οποία μπορεί να οδηγήσει στη διερεύνηση της PID λόγω εγγενών σφαλμάτων ανοσίας. Η πνευμονία από πνευμονοκύστη σε ένα άτομο χωρίς ιατρογενή ανοσοκαταστολή θα πρέπει να προκαλέσει άμεση διερεύνηση της λοίμωξης από τον ιό HIV ή της PID. Εάν διαπιστωθεί ένα ανοσοποιητικό ελάττωμα στο πλαίσιο μιας τέτοιας πνευμονίας, τότε η ICHP διαγιγνώσκεται.

Εικόνα 1. Διαγνωστικά κριτήρια και αλγόριθμος για πνευμονία σε ξενιστή με γνωστό ανοσοποιητικό ελάττωμα. Τα κλινικά σημεία και συμπτώματα περιλαμβάνουν πυρετό, βήχα, παραγωγή πτυέλων, καθώς και υποξαιμία, η οποία θα πρέπει να οδηγήσει σε άμεση αξιολόγηση με απεικόνιση θώρακα. Στον ανοσοκατεσταλμένο ξενιστή, οι πνευμονικές διηθήσεις μπορεί να μην είναι εμφανείς με ακτινογραφία θώρακος και μπορεί να απαιτούν αξονική τομογραφία για ανίχνευση. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι ανοσοκατεσταλμένοι ξενιστές μπορεί να έχουν ταυτόχρονες και πολλαπλές λοιμώδεις και μη λοιμώδεις αιτιολογίες πνευμονικών διηθήσεων (π.χ. ιογενής πνευμονία, διεισδυτική ασπεργίλλωση και συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια). ICH=ανοσοκατεσταλμένοι ξενιστές.

Εικόνα 2. Διαγνωστικά κριτήρια και αλγόριθμος για πνευμονία σε ξενιστή χωρίς γνωστό ανοσοποιητικό ελάττωμα. Σε αυτό το σενάριο, ένα ευκαιριακό παθογόνο ανιχνεύεται σε έναν ασθενή με ακτινογραφικές διηθήσεις. Η υποκείμενη ανοσοκαταστολή μπορεί επίσης να υποψιαστεί με μια ασυνήθιστη ακτινογραφική παρουσίαση που υποδηλώνει ευκαιριακή λοίμωξη (π.χ. κυστικές βλάβες ως εμφάνιση πνευμονίας από Pneumocystis). ICH=ανοσοκατεσταλμένοι ξενιστές.

συμπεράσματα

Η χρήση του προτεινόμενου ορισμού της ICHP και των διαγνωστικών αλγορίθμων είναι διπλή: πρώτον, η παροχή ενός εννοιολογικού πλαισίου για τους κλινικούς γιατρούς ώστε να αναγνωρίζουν και να διαγιγνώσκουν την πνευμονία σε ICH. δεύτερον, να παρέχει συνεπή κριτήρια για τη συμπερίληψη της ICH σε κλινικές μελέτες και επεμβατικές δοκιμές. Με συναίνεση, στηρίζουμε τον ορισμό της ICHP στην παρουσία μιας διαταραχής της ανοσολογικής άμυνας του ξενιστή που προηγείται της λοιμώδους πνευμονίας. Οι ορισμοί του ICH και του ICHP θα εξελιχθούν με μια περαιτέρω κατανόηση της ανοσίας. Έχουμε επισημάνει την ανάγκη εντοπισμού πρόσθετων μετρήσιμων βιοδεικτών και σύνθετων δεικτών ανοσολογικής έκπτωσης που αντικατοπτρίζουν με μεγαλύτερη ακρίβεια την κατάσταση ανοσοκαταστολής ενός ατόμου. Ο ανοσοφαινοτυπικός προσδιορισμός των πληθυσμών ICH και η συσχέτιση με τις εκδηλώσεις της νόσου και το φορτίο των παθογόνων θα επέτρεπε τη διαστρωμάτωση του κινδύνου ICHP που θα μπορούσε να μεταφραστεί στην κλινική. Η ανάπτυξη πιο ευαίσθητων τεχνικών στην ανίχνευση παθογόνων, όπως η μεταγονιδιωματική, παράλληλα με τον κλινικό ανοσοφαινοτυπισμό, θα βελτιώσει τις διαγνωστικές και θεραπευτικές προσεγγίσεις και θα βοηθήσει στη βελτίωση της κατανόησης της ICHP. Οι ICH ​​είναι ένας ευάλωτος και υποεξυπηρετούμενος πληθυσμός του οποίου η φροντίδα θα επωφεληθεί από σαφέστερους ορισμούς και περαιτέρω έρευνες.

βιβλιογραφικές αναφορές

1 Harpaz R, Dahl RM, Dooling KL. Επικράτηση της ανοσοκαταστολής μεταξύ των ενηλίκων των ΗΠΑ, 2013. JAMA 2016;316:2547-2548.

2 Pilch NA, Bowman LJ, Taber DJ. Τάσεις ανοσοκαταστολής στη μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων: το μέλλον της εξατομίκευσης, παρακολούθησης και διαχείρισης. Pharmacotherapy 2021; 41:119-131.

3 UNAIDS. Παγκόσμια στατιστικά στοιχεία για τον HIV & AIDS. 2022 [πρόσβαση στις 29 Σεπτεμβρίου 2022.]. Διαθέσιμο από: https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet.

4 Yoke LH, Lee JM, Krantz EM, Morris J, Marquis S, Bhattacharyya Ρ, et αϊ. Κλινικά και ιολογικά χαρακτηριστικά και αποτελέσματα της νόσου του κορωνοϊού 2019 σε κέντρο καρκίνου. Ανοίξτε το Forum Infect Dis 2021;8:ofab193.

5 Ward D, Gørtz S, Thomson Ernst M, Andersen NN, Kjær SK, Hallas J, et al. Η επίδραση των ανοσοκατασταλτικών στην πρόγνωση της λοίμωξης από SARS CoV-2. Eur Respir J 2022;59:2100769.

6 Sousa D, Justo I, Domınguez A, Manzur A, Izquierdo C, Ruiz L, et al. Πνευμονία της κοινότητας σε ανοσοκατεσταλμένους ηλικιωμένους ασθενείς: επίπτωση, αιτιολογικοί οργανισμοί και έκβαση. Clin Microbiol Infect 2013; 19:187-192.

7 Di Pasquale MF, Sotgiu G, Gramegna A, Radovanovic D, Terraneo S, Reyes LF, et al.; Ερευνητές GLIMP. Επιπολασμός και αιτιολογία της πνευμονίας της κοινότητας σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Clin Infect Dis 2019;68:1482–1493.

8 Metlay JP, Waterer GW, Long AC, Anzueto Α, Brozek J, Crothers Κ, et al. Διάγνωση και θεραπεία ενηλίκων με πνευμονία της κοινότητας. Μια επίσημη κατευθυντήρια γραμμή κλινικής πρακτικής της Αμερικανικής Εταιρείας Θώρακος και Εταιρείας Λοιμωδών Νοσημάτων της Αμερικής. Am J Respir Crit Care Med 2019;200:e45–e67.

9 Ramirez JA, Musher DM, Evans SE, Dela Cruz C, Crothers KA, Hage CA, et al. Θεραπεία της πνευμονίας της κοινότητας σε ανοσοκατεσταλμένους ενήλικες: μια συναινετική δήλωση σχετικά με τις αρχικές στρατηγικές. Chest 2020; 158:1896–1911.

10 Hughes K, Middleton DB, Nowalk MP, Balasubramani GK, Martin ET, Gaglani M, et al.; Ερευνητές Μελέτης HAIVEN. Αποτελεσματικότητα του αντιγριπικού εμβολίου για την πρόληψη εργαστηριακά επιβεβαιωμένων νοσηλειών γρίπης σε ανοσοκατεσταλμένους ενήλικες. Clin Infect Dis 2021; 73:e4353–e4360.

11 Azoulay E, Russell L, Van de Louw A, Metaxa V, Bauer P, Povoa P, et al.; Nine-i Ερευνητές. Διάγνωση σοβαρών αναπνευστικών λοιμώξεων σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Intensive Care Med 2020;46:298–314.

12 Schmedt N, Heuer OD, H€ ackl D, Sato R, Theilacker C. Επιβάρυνση της πνευμονίας της κοινότητας, προδιαθεσικοί παράγοντες και κόστος που σχετίζεται με την υγειονομική περίθαλψη σε ασθενείς με καρκίνο. BMC Health Serv Res 2019, 19:30.

13 Garcia JB, Lei X, Wierda W, Cortes JE, Dickey BF, Evans SE, et al. Πνευμονία κατά τη διάρκεια χημειοθεραπείας επαγωγής ύφεσης σε ασθενείς με οξεία λευχαιμία. Ann Am Thorac Soc 2013; 10:432–440.

14 Εθνικό Ολοκληρωμένο Δίκτυο για τον Καρκίνο. Οδηγίες για το Εθνικό Ολοκληρωμένο Δίκτυο για τον Καρκίνο v2.0.2020. 2020 [πρόσβαση στις 29 Σεπτεμβρίου 2022.]. Διαθέσιμο από τη διεύθυνση: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines detail?category=3&id=1457.

15 Williams KM, Ahn KW, Chen M, Aljurf MD, Agwu AL, Chen AR, et al. Η επίπτωση, η θνησιμότητα και ο χρόνος της πνευμονίας Pneumocystis jiroveci μετά από μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων: ανάλυση CIBMTR. Bone Marrow Transplant 2016; 51:573-580.

16 Shah DP, Ghantoji SS, Ariza-Heredia EJ, Shah JN, El Taoum KK, Shah PK, et al. Δείκτης βαθμολογίας ανοσοανεπάρκειας για την πρόβλεψη κακών αποτελεσμάτων σε λήπτες μοσχευμάτων αιμοποιητικών κυττάρων με λοιμώξεις από RSV. Blood 2014; 123:3263-3268.

17 Chemaly RF, Hanmod SS, Rathod DB, Ghantoji SS, Jiang Y, Doshi Α, et al. Τα χαρακτηριστικά και τα αποτελέσματα των λοιμώξεων από τον ιό της παραγρίπης σε 200 ασθενείς με λευχαιμία ή λήπτες μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. Blood 2012; 119:2738-2745. [Κουίζ, σελ. 2969.]

18 Martino R, Porras RP, Rabella N, Williams JV, Ramila E, Margall N, et al. Προοπτική μελέτη της επίπτωσης, των κλινικών χαρακτηριστικών και της έκβασης των συμπτωματικών λοιμώξεων του ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού συστήματος από ιούς του αναπνευστικού σε ενήλικες λήπτες μεταμοσχεύσεων αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων για αιματολογικές κακοήθειες. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11:781-796.

19 Seo S, Gooley TA, Kuypers JM, Stednick Z, Jerome KR, Englund JA, et al. Λοιμώξεις από ανθρώπινο μεταπνευμοϊό μετά από μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων: παράγοντες που σχετίζονται με την εξέλιξη της νόσου. Clin Infect Dis 2016; 63:178–185.

20 Καμπούρη Ε, Walti CS, Gauthier J, Hill JA. Διαχείριση υπογαμμασφαιριναιμίας σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με CAR-T-κύτταρα: βασικά σημεία για τους κλινικούς γιατρούς. Expert Rev Hematol 2022; 15:305–320.

21 Ito Y, Honda A, Kurokawa M. COVID-19 mRNA εμβόλιο σε ασθενείς με λεμφοειδή κακοήθεια ή θεραπεία με αντισώματα κατά του CD20: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2022;22:e691–e707.

22 Wong JL, Evans SE. Βακτηριακή πνευμονία σε ασθενείς με καρκίνο: νέοι παράγοντες κινδύνου και διαχείριση. Clin Chest Med 2017; 38:263–277.

23 Afessa B, Green W, Chiao J, Frederick W. Πνευμονικές επιπλοκές της λοίμωξης HIV: ευρήματα αυτοψίας. Chest 1998· 113:1225–1229.

24 Grubb JR, Moorman AC, Baker RK, Masur H. Το μεταβαλλόμενο φάσμα της πνευμονικής νόσου σε ασθενείς με λοίμωξη HIV σε αντιρετροϊκή θεραπεία. AIDS 2006; 20:1095-1107.

25 Cribbs SK, Crothers K, Morris A. Παθογένεση της πνευμονικής νόσου που σχετίζεται με τον HIV: ανοσία, μόλυνση και φλεγμονή. Physiol Rev 2020; 100:603–632.

26 Staitieh BS, Egea EE, Guidot DM. Πνευμονική έμφυτη ανοσολογική δυσλειτουργία στον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας. Am J Respir Cell Mol Biol 2017; 56:563-567.

27 Zifodya JS, Crothers K. Θεραπεία της βακτηριακής πνευμονίας σε άτομα που ζουν με HIV. Expert Rev Respir Med 2019; 13:771–786.

28 Garg S, Kim L, Whitaker M, O'Halloran Α, Cummings C, Holstein R, et al. Ποσοστά νοσηλείας και χαρακτηριστικά ασθενών που νοσηλεύονται με εργαστηριακά επιβεβαιωμένη νόσο του κοροναϊού 2019-COVID-19, 14 πολιτείες, Μάρτιος 1-30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:458–464.

29 Garcia Garrido HM, Mak AMR, Wit FWNM, Wong GWM, Knol MJ, Vollaard A, et al. Επίπτωση και παράγοντες κινδύνου για διηθητική πνευμονιοκοκκική νόσο και πνευμονία της κοινότητας σε άτομα που έχουν μολυνθεί από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας σε περιβάλλον υψηλού εισοδήματος. Clin Infect Dis 2020; 71:41–50.

30 Auld SC, Staitieh BS. Ο HIV και το «σημείο ορισμού» της φυματίωσης: πώς ο HIV επηρεάζει τις αποκρίσεις των κυψελιδικών μακροφάγων στη φυματίωση και θέτει το έδαφος για προοδευτική νόσο. Retrovirology 2020; 17:32.

31 Charles TP, Shellito JE. Λοίμωξη από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας και άμυνα του ξενιστή στους πνεύμονες. Semin Respir Crit Care Med 2016;37:147–156. 32 Cain DW, Cidlowski JA. Ανοσολογική ρύθμιση από γλυκοκορτικοειδή. Nat Rev Immunol 2017; 17:233-247.

33 Ledoux MP, Guffroy B, Nivoix Y, Simand C, Herbrecht R. Επεμβατική πνευμονική ασπεργίλλωση. Semin Respir Crit Care Med 2020; 41:80–98.

34 Delliere S, Dudoignon Ε, Fodil S, Voicu S, Collet Μ, Oillic ΡΑ, et al. Παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την πνευμονική ασπεργίλλωση που σχετίζεται με την COVID-19- σε ασθενείς ΜΕΘ: μια γαλλική πολυκεντρική αναδρομική κοόρτη. Clin Microbiol Infect 2020;27:790.e1–790.e5.

35 Almirall J, Serra-Prat M, Bolıbar I, Balasso V. Παράγοντες κινδύνου για πνευμονία της κοινότητας σε ενήλικες: μια συστηματική ανασκόπηση των μελετών παρατήρησης. Αναπνοή 2017; 94:299-311.

36 Youssef J, Novosad SA, Winthrop KL. Κίνδυνος μόλυνσης και ασφάλεια χρήσης κορτικοστεροειδών. Rheum Dis Clin North Am 2016; 42:157–76, ix–x.

37 Keane J, Bresnihan B. Επανενεργοποίηση φυματίωσης κατά τη διάρκεια ανοσοκατασταλτικής θεραπείας σε ρευματικές παθήσεις: διαγνωστικές και θεραπευτικές στρατηγικές. Curr Opin Rheumatol 2008; 20:443-449.

38 Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, Manners S, Skamene E, Long R, et al. Παράγοντες κατά της νέκρωσης του όγκου και κίνδυνος φυματίωσης: μηχανισμοί δράσης και κλινική διαχείριση. Lancet Infect Dis 2003; 3:148-155.

39 Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens Ε, Kasznica J, Schwieterman WD, et al. Η φυματίωση σχετίζεται με το infliximab, έναν παράγοντα άλφα εξουδετέρωσης του παράγοντα νέκρωσης όγκου. N Engl J Med 2001; 345:1098–1104.

40 Baddley JW, Cantini F, Goletti D, Gomez-Reino JJ, Mylonakis E, San-Juan R, et al. Ομάδα μελέτης ESCMID για λοιμώξεις σε υποβαθμισμένους ξενιστές (ESGICH) συναινετικό έγγραφο σχετικά με την ασφάλεια στοχευμένων και βιολογικών θεραπειών: μια προοπτική μολυσματικών ασθενειών (διαλυτά μόρια ανοσοποιητικού τελεστή [I]: παράγοντες κατά της νέκρωσης του όγκου παράγοντας-a). Clin Microbiol Infect 2018;24:S10–S20.

41 Hanly JG, Lethbridge L. Χρήση αντιρευματικών φαρμάκων, βιολογικών και κορτικοστεροειδών που τροποποιούν τη νόσο σε ηλικιωμένους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα άνω των 20 ετών. J Rheumatol 2021; 48:977-984.

42 Minozzi S, Bonovas S, Lytras T, Pecoraro V, Gonzalez-Lorenzo M, Bastiampillai AJ, et al. Κίνδυνος λοιμώξεων με χρήση αντι-TNF παραγόντων στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, την ψωριασική αρθρίτιδα και την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Expert Opin Drug Saf 2016;15: 11–34.

43 Cantini F, Nannini C, Niccoli L, Iannone F, Delogu G, Garlaschi G, et al.; SAFEBIO (Ιταλική διεπιστημονική ομάδα εργασίας για τον προσυμπτωματικό έλεγχο της φυματίωσης πριν και κατά τη διάρκεια της βιολογικής θεραπείας). Οδηγίες για τη διαχείριση ασθενών με λανθάνουσα φυματίωση που απαιτούν βιολογική θεραπεία στη ρευματολογική και δερματολογική κλινική πρακτική. Autoimmun Rev 2015; 14:503–509.

44 Winthrop KL, Mariette X, Silva JT, Benamu E, Calabrese LH, Dumusc A, et al. Έγγραφο συναίνεσης της ομάδας μελέτης ESCMID για λοιμώξεις σε υποβαθμισμένους ξενιστές (ESGICH) σχετικά με την ασφάλεια στοχευμένων και βιολογικών θεραπειών: προοπτική μολυσματικών ασθενειών (διαλυτά μόρια ανοσοποιητικού τελεστή [II]: παράγοντες που στοχεύουν ιντερλευκίνες, ανοσοσφαιρίνες και παράγοντες συμπληρώματος). Clin Microbiol Infect 2018;24:S21–S40.

45 Winthrop KL, Harigai Μ, Genovese MC, Lindsey S, Takeuchi Τ, Fleischmann R, et al. Λοιμώξεις σε κλινικές δοκιμές baricitinib για ασθενείς με ενεργή ρευματοειδή αρθρίτιδα. Ann Rheum Dis 2020; 79:1290–1297.

46 Winthrop KL, Park SH, Gul A, Cardiel MH, Gomez-Reino JJ, Tanaka Y, et al. Φυματίωση και άλλες ευκαιριακές λοιμώξεις σε ασθενείς που έλαβαν τοφασιτινίμπη με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Ann Rheum Dis 2016, 75:1133–1138.

47 Koike T, Harigai Μ, Inokuma S, Ishiguro Ν, Ryu J, Takeuchi Τ, et al. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του tocilizumab: παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία 7901 ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα στην Ιαπωνία. J Rheumatol 2014;41: 15–23.

48 Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven RF. Ολοκληρωμένη ασφάλεια σε κλινικές δοκιμές με τοσιλιζουμάμπη. Arthritis Res Ther 2011;13: R141.

49 Ευαγγελάτος Γ, Κουλούρη Β, Ηλιόπουλος Α, Φραγκούλης Γ.Ε. Φυματίωση και στοχευμένα συνθετικά ή βιολογικά DMARDs, πέρα ​​από τους αναστολείς του παράγοντα νέκρωσης όγκου. Ther Adv Musculoskelet Dis 2020;12:1759720X20930116.

50 Nogueira M, Warren RB, Torres T. Κίνδυνος επανενεργοποίησης της φυματίωσης με αναστολείς ιντερλευκίνης (IL)-17 και IL-23 σε χρόνο ψωρίασης για αλλαγή παραδείγματος. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021; 35:824–834.

51 Harigai M, Koike R, Miyasaka N; Ομάδα Μελέτης Pneumocystis Pneumonia under Therapy Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy (PAT). Πνευμονία από πνευμονοκύστη που σχετίζεται με το infliximab στην Ιαπωνία. N Engl J Med 2007;357:1874–1876.

52 Roberts MB, Fishman JA. Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες και λοιμώδης κίνδυνος στη μεταμόσχευση: διαχείριση της «καθαρής κατάστασης ανοσοκαταστολής». Clin Infect Dis 2021;73:e1302–e1317.

53 Dulek DE, Mueller NJ; Πρακτική Κοινότητα AST Λοιμωδών Νοσημάτων. Πνευμονία σε μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων: κατευθυντήριες γραμμές από την κοινότητα πρακτικής της Αμερικανικής Εταιρείας Μεταμοσχεύσεων Λοιμωδών Νοσημάτων. Clin Transplant 2019;33:e13545.

54 Fisher CE, Preiksaitis CM, Lease ED, Edelman J, Kirby KA, Leisenring WM, et al. Συμπτωματική λοίμωξη από ιό του αναπνευστικού και χρόνια δυσλειτουργία πνευμονικού αλλομοσχεύματος. Clin Infect Dis 2016; 62:313–319.

55 Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha Α, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM, et al. Ανθρώπινα εγγενή σφάλματα ανοσίας: Ενημέρωση 2022 σχετικά με την ταξινόμηση από την επιτροπή εμπειρογνωμόνων της Διεθνούς Ένωσης Ανοσολογικών Εταιρειών. J Clin Immunol 2022; 42:1473-1507.

56 Li J, Vinh DC, Casanova JL, Puel A. Εγγενή σφάλματα ανοσίας που υποκρύπτουν μυκητιασικές ασθένειες σε κατά τα άλλα υγιή άτομα. Curr Opin Microbiol 2017; 40:46–57.

57 Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha Α, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM, et al. Η συνεχώς αυξανόμενη σειρά νέων εγγενών σφαλμάτων της ανοσίας: μια ενδιάμεση ενημέρωση από την επιτροπή IUIS. J Clin Immunol 2021; 41:666-679.

58 Cheng A, Holland SM. Αυτοαντισώματα αντικυτοκινών: αυτοανοσία που παραβιάζει την αντιμικροβιακή ανοσία. J Allergy Clin Immunol 2022; 149:24–28.

59 Puel A, Bastard P, Bustamante J, Casanova JL. Ανθρώπινα αυτοαντισώματα στα υποκείμενα μολυσματικά νοσήματα. J Exp Med 2022; 219: e20211387.

60 van Kessel DA, Hoffman TW, Kwakkel-van Erp JM, Oudijk ED, Zanen P, Rijkers GT, et al. Μακροχρόνια παρακολούθηση της κατάστασης του χυμικού ανοσοποιητικού σε ενήλικες λήπτες μεταμόσχευσης πνεύμονα. Transplantation 2017;101:2477–2483.

61 Ling X, Xiong J, Liang W, Schroder PM, Wu L, Ju W, et al. Μπορεί η ανάλυση της λειτουργίας των ανοσοκυττάρων να εντοπίσει ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο μόλυνσης ή απόρριψης; Μια μετα-ανάλυση. Transplantation 2012;93:737–743.

62 Fishman JA. Λοίμωξη σε λήπτες μοσχευμάτων στερεών οργάνων. N Engl J Med 2007; 357:2601-2614.

63 Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, et al. Διαχείριση ενηλίκων με νοσοκομειακή πνευμονία και πνευμονία που σχετίζεται με αναπνευστήρα: Οδηγίες κλινικής πρακτικής 2016 από την Εταιρεία Λοιμωδών Νοσημάτων της Αμερικής και την Αμερικανική Εταιρεία Θώρακος. Clin Infect Dis 2016; 63:e61–e111.

64 Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, et al. Σύνοψη: διαχείριση ενηλίκων με νοσοκομειακή πνευμονία και σχετιζόμενη με αναπνευστήρα: Οδηγίες κλινικής πρακτικής 2016 από την Εταιρεία Λοιμωδών Νοσημάτων της Αμερικής και την Αμερικανική Εταιρεία Θώρακος. Clin Infect Dis 2016; 63:575–582.

65 Tarrand JJ, Lichterfeld M, Warraich I, Luna M, Han XY, May GS, et al. Διάγνωση διεισδυτικών λοιμώξεων από μούχλα. Συσχέτιση μικροβιολογικής καλλιέργειας και ιστολογικής ή κυτταρολογικής εξέτασης. Am J Clin Pathol 2003; 119:854–858.

66 Tarrand JJ, Han XY, Kontoyiannis DP, May GS. Aspergillus hyphae σε μολυσμένο ιστό: στοιχεία φυσιολογικής προσαρμογής και επίδρασης στην ανάκτηση της καλλιέργειας. J Clin Microbiol 2005; 43:382-386.

67 Kontoyiannis DP, Chamilos G, Hassan SA, Lewis RE, Albert ND, Tarrand JJ. Αυξημένη ανάκτηση της καλλιέργειας των ζυγομυκήτων υπό συνθήκες φυσιολογικής θερμοκρασίας. Am J Clin Pathol 2007;127:208–212.

68 Milano F, Campbell AP, Guthrie KA, Kuypers J, Englund JA, Corey L, et al. Ανίχνευση ανθρώπινου ρινοϊού και κορωνοϊού μεταξύ αλλογενών αποδεκτών μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. Blood 2010;115: 2088–2094.

69 de Lima CR, Mirandolli TB, Carneiro LC, Tusset C, Romer CM, Andreolla HF, et αϊ. Παρατεταμένη αναπνευστική αποβολή ιών σε μεταμοσχευμένους ασθενείς. Transpl Infect Dis 2014;16:165–169.

70 Buchan BW, Armand-Lefevre L, Anderson N. Μοριακή διάγνωση πνευμονίας (συμπεριλαμβανομένων πολυπλεξικών πάνελ). Clin Chem 2021; 68:59-68.

71 Buchan BW, Windham S, Balada-Llasat JM, Leber A, Harrington A, Relich R, et al. Πρακτική σύγκριση του πάνελ πνευμονίας BioFire FilmArray με συνήθεις διαγνωστικές μεθόδους και πιθανή επίδραση στην αντιμικροβιακή διαχείριση σε ενήλικες νοσηλευόμενους ασθενείς με λοιμώξεις της κατώτερης αναπνευστικής οδού. J Clin Microbiol 2020; 58:e00135-20.

72 Murphy CN, Fowler R, Balada-Llasat JM, Carroll Α, Stone Η, Akerele O, et al. Πολυκεντρική αξιολόγηση του πίνακα BioFire FilmArray pneumonia/pneumonia plus για ανίχνευση και ποσοτικοποίηση παραγόντων λοίμωξης του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος. J Clin Microbiol 2020;58: e00128-20.

73 Pendleton KM, Erb-Downward JR, Bao Y, Branton WR, Falkowski NR, Newton DW, et al. Ταχεία ταυτοποίηση παθογόνων σε βακτηριακή πνευμονία με χρήση μεταγονιδιωματικών σε πραγματικό χρόνο. Am J Respir Crit Care Med 2017; 196:1610–1612.

74 Charalampous T, Kay GL, Richardson H, Aydin A, Baldan R, Jeanes C, et al. Η μεταγονιδιωματική Nanpore επιτρέπει την ταχεία κλινική διάγνωση βακτηριακών λοιμώξεων του κατώτερου αναπνευστικού. Nat Biotechnol 2019; 37:783–792.

75 Greninger AL. Η πρόκληση της διαγνωστικής μεταγονιδιωματικής. Expert Rev Mol Diagn 2018; 18:605–615.

76 Zhang H, He F, Li P, Hardwidge PR, Li N, Peng Y. Ο ρόλος της έμφυτης ανοσίας στις πνευμονικές λοιμώξεις. BioMed Res Int 2021;2021:6646071.

77 Bonanni P, Grazzini M, Niccolai G, Paolini D, Varone O, Bartoloni A, et al. Συνιστώμενοι εμβολιασμοί για ασπληνικούς και υποσπληνικούς ενήλικες ασθενείς. Hum Vaccin Immunother 2017; 13:359-368.

78 Nonas S. Πνευμονικές εκδηλώσεις πρωτοπαθών διαταραχών ανοσοανεπάρκειας. Immunol Allergy Clin North Am 2015;35:753–766.

79 Cinetto F, Scarpa R, Rattazzi M, Agostini C. Το ευρύ φάσμα των πνευμονικών παθήσεων σε πρωτογενείς ανεπάρκειες αντισωμάτων. Eur Respir Rev 2018; 27: 180019.

80 Skattum L, van Deuren M, van der Poll T, Truedsson L. Καταστάσεις ανεπάρκειας συμπληρώματος και σχετικές λοιμώξεις. ΜοΙ Immunol 2011;48: 1643-1655.

81 Lombardi A, Villa S, Castelli V, Bandera A, Gori A. T-cell exhaustion in Mycobacterium tuberculosis and nontuberculous mycobacteria λοίμωξη: παθοφυσιολογία και θεραπευτικές προοπτικές. Microorganisms 2021; 9:2460.

82 Lewinsohn DM, Lewinsohn DA. Νέες έννοιες στην άμυνα του ξενιστή της φυματίωσης. Clin Chest Med 2019; 40:703–719.

83 Wu UI, Holland SM. Ευαισθησία του ξενιστή σε μη φυματιώδεις μυκοβακτηριακές λοιμώξεις. Lancet Infect Dis 2015; 15:968–980.

84 Lynch JP III, Reid G, Clark NM. Nocardia spp.: μια σπάνια αιτία πνευμονίας παγκοσμίως. Semin Respir Crit Care Med 2020;41:538–554.

85 Schlossberg D, Bonoan J. Legionella and immunosuppression. Semin Respir Infect 1998; 13:128-131.

86 Jellinge ME, Hansen F, Coia JE, Song Z. Πνευμονία τύπου 1 του ιού του απλού έρπητα-ανασκόπηση. J Intensive Care Med 2021;36:1398–1402.

87 Fonseca Brito L, Brune W, Stahl FR. Πνευμονίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό (CMV): τροπισμός κυττάρων, φλεγμονή και ανοσία. Int J Mol Sci 2019; 20:3865.

88 Hill JA, Vande Vusse LK, Xie H, Chung EL, Yeung CCS, Seo S, et al. Ανθρώπινος ιός έρπητα 6b και νόσος της κατώτερης αναπνευστικής οδού μετά από μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων. J Clin Oncol 2019; 37:2670–2681.

89 Seo S, Renaud C, Kuypers JM, Chiu CY, Huang ML, Samayoa E, et al. Σύνδρομο ιδιοπαθούς πνευμονίας μετά από μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων: ενδείξεις κρυφών λοιμωδών αιτιολογιών. Blood 2015; 125:3789–3797.

90 Leung J, Broder KR, Marin M. Σοβαρή ανεμευλογιά σε άτομα που έχουν εμβολιαστεί με εμβόλιο ανεμευλογιάς (breakthrough varicella): μια συστηματική βιβλιογραφική ανασκόπηση. Expert Rev Vaccines 2017; 16:391–400.

91 Pi~ nana JL, Perez A, Montoro J, Hernani R, Lorenzo I, Gimenez E, et al. Η επίδραση του χρονισμού στη θνησιμότητα από λοίμωξη από αναπνευστικό ιό της κοινότητας κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους μετά την αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων: μια προοπτική επιδημιολογική έρευνα. Μεταμόσχευση μυελού των οστών 2020; 55:431-440.

92 Pochon C, Voigt S. Λοιμώξεις από αναπνευστικούς ιούς σε λήπτες μοσχευμάτων αιμοποιητικών κυττάρων. Front Microbiol 2019; 9:3294.

93 Chemaly RF, Shah DP, Boeckh MJ. Διαχείριση αναπνευστικών ιογενών λοιμώξεων σε λήπτες μοσχευμάτων αιμοποιητικών κυττάρων και ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες. Clin Infect Dis 2014;59:S344–S351.

94 Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez Μ, Chen J, et al.; Κλινικοί γιατροί COVID-STORM; Κλινικοί για τον COVID; Φανταστείτε την ομάδα COVID. Γαλλική ομάδα μελέτης κοόρτης COVID. Cohort CoV-Contact; Amsterdam UMC Covid-19 Biobank; Ανθρώπινη γενετική προσπάθεια COVID; NIAID-USUHS/ TAGC COVID Immunity Group. Εγγενή σφάλματα ανοσίας IFN τύπου Ι σε ασθενείς με απειλητικό για τη ζωή COVID-19. Science 2020;370:eabd4570.

95 Munting A, Manuel O. Ιογενείς λοιμώξεις στη μεταμόσχευση πνεύμονα. J Thorac Dis 2021; 13:6673–6694.

96 Boyarsky BJ, Werbel WA, Avery RK, Tobian AAR, Massie AB, Segev DL, et al. Απόκριση αντισωμάτων στη σειρά εμβολίων mRNA 2-dose SARS-CoV-2 σε λήπτες μεταμόσχευσης στερεών οργάνων. JAMA 2021;325: 2204–2206.

97 Smith JA, Kauffman CA. Πνευμονικές μυκητιάσεις. Respirology 2012; 17:913–926.

98 Πέργαμος Α.Ε. Μυκητιασική πνευμονία σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες και μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων. Clin Chest Med 2017; 38:279–294.

99 Thompson GR III, Young JH. Λοιμώξεις από Aspergillus. N Engl J Med 2021;385:1496–1509.

100 Charpentier E, Menard S, Marques C, Berry A, Iriart X. Ανοσολογική απόκριση σε λοιμώξεις από Pneumocystis σύμφωνα με την κατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή. J Fungi (Βασιλεία) 2021; 7:625.

101 Fishman JA. Pneumocystis jiroveci. Semin Respir Crit Care Med 2020; 41:141–157.

102 Kunst H, Mack D, Kon OM, Banerjee AK, Chiodini P, Grant A. Παρασιτικές λοιμώξεις του πνεύμονα: οδηγός για τον αναπνευστικό γιατρό. Thorax 2011; 66:528–536.