Ανοσολογική απόκριση στον COVID-19: Τι είναι το επόμενο;
Sep 12, 2023
Η νόσος του κοροναϊού 2019 (COVID-19) είναι παγκόσμια πανδημία για περισσότερα από 2 χρόνια και εξακολουθεί να επηρεάζει τον καθημερινό τρόπο ζωής και την ποιότητά μας με πρωτοφανείς τρόπους. Απαιτείται επειγόντως καλύτερη κατανόηση της ανοσίας και της ρύθμισής της ως απόκριση στη μόλυνση από SARS-CoV-2. Με βάση την τρέχουσα βιβλιογραφία, εξετάζουμε εδώ τις διάφορες μεταλλάξεις του ιού και τις εξελισσόμενες εκδηλώσεις της νόσου μαζί με τις μεταβολές των ανοσολογικών αποκρίσεων με συγκεκριμένες εστίες στην έμφυτη ανοσοαπόκριση, τις εξωκυτταρικές παγίδες ουδετερόφιλων, την χυμική ανοσία και την κυτταρική ανοσία. Διαφορετικοί τύποι εμβολίων συγκρίθηκαν και αναλύθηκαν με βάση τις μοναδικές τους ιδιότητες για την πρόκληση ειδικής ανοσίας. Συζητήθηκαν διάφορες θεραπευτικές στρατηγικές όπως ένα αντίσωμα, αντι-ιικά φάρμακα και έλεγχος της φλεγμονής. Προβλέπουμε ότι με τις διαθέσιμες και συνεχώς αναδυόμενες νέες τεχνολογίες, τα πιο ισχυρά εμβόλια και τα χρονοδιαγράμματα χορήγησης, τα πιο αποτελεσματικά φάρμακα και τα καλύτερα μέτρα δημόσιας υγείας, η πανδημία του COVID-19 θα τεθεί σύντομα υπό έλεγχο.
Οφέλη συμπληρώματος cistanche-πώς να ενισχύσετε το ανοσοποιητικό σύστημα
ΓΕΓΟΝΟΤΑ
1. Οι ανοσοαποκρίσεις που σχετίζονται με τη μόλυνση από SARS-CoV-2 είναι κεντρικές για την παθογένεση του COVID-19.
2. Το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα ανιχνεύει το ιικό RNA μέσω των TLR3, TLR7 και RIG-1 και υπερενεργοποιεί τις εγγενείς ανοσολογικές αποκρίσεις.
3. Οι μη ρυθμισμένοι σχηματισμοί εξωκυτταρικών παγίδων ουδετερόφιλων (NET) προκαλούν ανοσοθρόμβωση και επιδεινώνουν τη φλεγμονή στους πνεύμονες ασθενών με COVID-19.
4. Η λεμφοκυτταροπενία που προκαλείται από την απόπτωση και τον σχηματισμό συγκυτίων προάγει την εξέλιξη του COVID-19. 5. Τα εμβόλια SARS-CoV-2 συχνά δεν μπορούσαν να εμποδίσουν τη μόλυνση, αλλά παρέχουν ανοσία για τη μείωση της σοβαρότητας της νόσου.
ΑΝΟΙΚΤΕΣ ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ
1. Πώς να προσδιορίσετε τη σημασία συγκεκριμένων CD8+ Τ κυττάρων στην ανοσία στον SARS-CoV-2;
2. Πώς θα τελειώσει η πανδημία COVID-19; Ο COVID-19 θα γίνει ενδημικός;
3. Πώς θα εξελιχθεί η παραλλαγή Omicron; Τι ανοσοποιητικές ιδιότητες θα έχει η επόμενη παραλλαγή;
4. Η ανοσία της αγέλης που δημιουργείται από τον εμβολιασμό και τις φυσικές λοιμώξεις θα τερματίσει τη μετάδοση του ιού SARS-CoV-2;
Οι πανδημικές μολυσματικές ασθένειες έχουν προκαλέσει τον όλεθρο στην ανθρώπινη κοινωνία πολλές φορές, συμπεριλαμβανομένων των εποχών της «πανώλης της Αθήνας» (πάνω από 100,000 θάνατοι το 430 π.Χ.), της Yersinia pestis (50 εκατομμύρια θάνατοι το 1340) ή της «ισπανικής γρίπης (50 εκατομμύρια θάνατοι το 1918). Αυτές περιλαμβάνουν επίσης αρκετές ιογενείς ασθένειες όπως HIV (40 εκατομμύρια θάνατοι το 1980–2000), H1N1 «γρίπη των χοίρων» (300.000 θάνατοι το 2009), κίτρινος πυρετός, Ζίκα, Έμπολα, SARS, MERS και ο τρέχων κορωνοϊός ασθένεια 2019 (COVID-19) που προκαλείται από το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Παρόλα αυτά, έχουν περάσει περισσότερα από δύο χρόνια από την πρώτη εμφάνιση του COVID{-19 και ο τρόπος ζωής, οι οικονομικές δραστηριότητες και οι κοινωνικές συμπεριφορές του κόσμου μας εξακολουθούν να επηρεάζονται από αυτήν την πανδημία [1]. Με περισσότερα από 500 εκατομμύρια επιβεβαιωμένα κρούσματα COVID{-19 (πάνω από το 6% του παγκόσμιου πληθυσμού) και περίπου 6,5 εκατομμύρια θανάτους παγκοσμίως, ο ιός που προκαλεί, SARS-CoV-2 [2–6], παρουσιάζει ραγδαία επέκταση γενεαλογία μέχρι τώρα δικαιολογεί μια ταξινόμηση για τουλάχιστον 13 παραλλαγές και φαίνεται να γίνεται ενδημική, με μεταλλάξεις στο Ν-άκρο και την περιοχή σύνδεσης του υποδοχέα, συμπεριλαμβανομένου του p.Glu484Lys που βρέθηκε στις πιο επικίνδυνες παραλλαγές [7], Εικ. 1. Οι παραλλαγές ανησυχίας (VoC) ήταν τα Alpha, Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2) και Omicron (B.1.1.529), με τα Delta και Omicron να είναι τα πιο ανησυχητικά αυτές [8]. Δυστυχώς, μια νέα παραλλαγή με τον κορμό Delta και την ακίδα Omicron έχει εμφανιστεί [9]. Έχει σημειωθεί μεγάλη πρόοδος στον έλεγχο της πανδημίας COVID-19, ωστόσο, πολλές από τις προσπάθειες εξακολουθούν να επικεντρώνονται στη μείωση της λοίμωξης και της σοβαρότητας της νόσου μέσω εμβολιασμού (χορηγήθηκαν περισσότερες από 11 δισεκατομμύρια δόσεις εμβολίου) [10–12], που περιστασιακά προκαλούσε ορισμένες δυσμενείς επιπτώσεις [13]. Στο μεταξύ, ο ιός τείνει να εξελίσσεται σε παραλλαγές με υψηλή μετάδοση και χαμηλή παθογονικότητα [14]. Δυστυχώς, είναι σχεδόν βέβαιο ότι ο ιός θα αποκτήσει νέες μεταλλάξεις, πιθανώς με μεγαλύτερη παθογένεια. Εδώ, εξετάζουμε το γιν και το γιανγκ της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσίας της οξείας λοίμωξης από SARS-CoV{-2 και δίνουμε έμφαση σε ανοιχτά εκκρεμή ερωτήματα.
Εικ. 1 Το τοπίο μετάλλαξης των πρωτεϊνών ακίδας επιλεγμένων παραλλαγών SARS-CoV-2. Το επάνω πλαίσιο δείχνει το προφίλ μετάλλαξης και τον επιπολασμό των πρωτεϊνών ακίδας σε 13 σειρές SARS-CoV-2 που έλαβαν ελληνική ονομασία και 7 παραλλαγές SARS-CoV-2 που εμφανίστηκαν πρόσφατα με την προσοχή του κοινού. Οι μητρικές γενεαλογίες των νέων παραλλαγών SARS-CoV-2 απεικονίζονται στον πίνακα. Οι κάτω εικόνες δείχνουν την πλάγια και την επάνω όψη της 3-διαστατικής δομής για την πρωτεΐνη ακίδας Omicron με χαρτογραφημένα αμινοξέα μετάλλαξης [170]. Σημείωση: Οι μεταλλάξεις εισαγωγής δεν έχουν προφίλ.
ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΕΣ ΦΛΕΓΜΩΔΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΚΑΙ ΣΟΒΑΡΙΑ ΤΗΣ ΛΟΙΜΩΞΗΣ
Η πλειοψηφία των ατόμων που έχουν μολυνθεί με SARS-CoV-2 εμφανίζουν ήπια έως μέτρια αναπνευστική νόσο, όπως πυρετό, βήχα, δύσπνοια, μυϊκούς πόνους, πονοκέφαλο, απώλεια γεύσης και όσφρησης, πονόλαιμο, συμφόρηση ή καταρροή. ενώ ορισμένοι αρρωσταίνουν σοβαρά και χρειάζονται ιατρική φροντίδα, ειδικά οι ηλικιωμένοι και εκείνοι με υποκείμενες ιατρικές παθήσεις όπως καρδιαγγειακή νόσο, διαβήτης, χρόνια αναπνευστική νόσος ή καρκίνος [15]. Σαφώς, οι φλεγμονώδεις καταστάσεις, καθώς και η ανοσολογική κατάσταση των ασθενών, είναι κρίσιμες για τον προσδιορισμό της πορείας της εξέλιξης της νόσου [12]. Οι νεκροί μεταξύ των ασθενών με COVID-19 εμφάνισαν ισχυρή συσχέτιση με την ηλικία [1]. Η ομάδα 30 ετών ή μικρότερη είχε λιγότερες θνησιμότητα, ενώ η ομάδα 65 ετών και άνω εμφάνισε δραματικά υψηλή θνησιμότητα (Data.CDC.gov). Στις περισσότερες χώρες, περισσότεροι θάνατοι παρατηρήθηκαν σε μολυσμένους άνδρες παρά σε μολυσμένες γυναίκες [16]. Υψηλότερο ποσοστό θνησιμότητας από COVID-19 παρατηρήθηκε επίσης σε καπνιστές, παχύσαρκα άτομα και ασθενείς που πάσχουν από χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή καρκίνο [17]. Η μεγαλύτερη αλλαγή στο ποσοστό θνησιμότητας σχετίζεται με την πρόσφατη εμφάνιση της παραλλαγής Omicron, η οποία είναι εξαιρετικά μεταδοτική με ποσοστό θνησιμότητας χαμηλότερο από άλλες VoC [18, 19]. Φυσικά, αυτή η αλλαγή στο ποσοστό θνησιμότητας θα μπορούσε να οφείλεται στην επιτυχία του εμβολιασμού. Πράγματι, έχει αναφερθεί ότι μεταξύ των μη εμβολιασμένων, ιδιαίτερα εκείνων άνω των 75 ετών, η θνησιμότητα εξακολουθεί να είναι πολύ σημαντική [20]. Ως ιπτάμενα θηλαστικά, οι νυχτερίδες είναι μια σούπερ ζωδιακή δεξαμενή ιών, ειδικά των κοροναϊών. Ωστόσο, οι νυχτερίδες έχουν ένα μοναδικό ανοσοποιητικό σύστημα που είναι καλά ισορροπημένο μεταξύ της άμυνας και της ανοσολογικής ανοχής, το οποίο τους εμποδίζει να αναπτύξουν παθολογικές αλλαγές μετά από ιογενή μόλυνση. Έχουν ενισχυμένη συστατική έκφραση ιντερφερονών (IFNs), γονιδίων που διεγείρονται από ιντερφερόνη και αρκετών πρωτεϊνών θερμικού σοκ. Από την άλλη πλευρά, οι νυχτερίδες έχουν μειωμένο διεγέρτη των γονιδίων ιντερφερόνης (STING) και καταστέλλεται ο τομέας πυρίνης της οικογένειας NLR που περιέχει 3 (NLRP3) φλεγμονόσωμα [21]. Σε αντίθεση με τις νυχτερίδες, οι άνθρωποι δεν είναι πλήρως ανθεκτικοί σε κάποια μόλυνση από κορωνοϊό [21]. Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι, σε αντίθεση με τις λοιμώξεις από άλλους ιούς όπως η ευλογιά, η ιλαρά ή η λύσσα, η έκθεση στον SARS-CoV-2, ειδικά με την παραλλαγή Omicron, ατόμων που έλαβαν εμβόλιο ή ανάρρωσαν από προηγούμενη μόλυνση με άλλες παραλλαγές, θα μπορούσε να οδηγήσει σε ασθένεια, αλλά με πιο ήπια ή καθόλου συμπτώματα [22]. Μια τέτοια διαφυγή του ανοσοποιητικού συστήματος καθιστά την εξάλειψη του ιού πιο δύσκολη. Η γενετική παραλλαγή στον ιό SARS-CoV-2 είναι σίγουρα ένας σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στην ελλιπή ανοσολογική προστασία. Οι περισσότερες εργασίες μέχρι τώρα υποστήριζαν σθεναρά την ιδέα ότι ο SARS-CoV-2 δεν μολύνει τα κυκλοφορούντα λευκοκύτταρα του αίματος, καθώς δεν εκφράζουν τον υποδοχέα SARS-CoV-2, το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης 2 (ACE2). Μια πολύ πρόσφατη μελέτη [23] πρότεινε ότι έως και 6% των μονοκυττάρων του αίματος μπορούν να μολυνθούν από τον ιό, ωστόσο, αυτό απαιτεί περαιτέρω επιβεβαίωση. Ένας άλλος σημαντικός παράγοντας είναι ότι τα ειδικά IgM και IgA του SARSCoV{36}} του βλεννογόνου αποσυντίθενται πολύ γρήγορα [24]. Είναι επίσης πιθανό ότι η εξουδετέρωση του ιού θα μπορούσε να επιτευχθεί μόνο με τα ειδικά αντισώματα της περιοχής δέσμευσης υποδοχέα (RBD) και ότι η RBD κρύβεται με αναδίπλωση πρωτεΐνης μέχρι ακριβώς πριν από τη δέσμευση στο ACE2 [25].
cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος
ΕΜΦΥΤΗ ΑΝΟΣΙΑ
Πολυάριθμες μελέτες τα τελευταία δύο χρόνια έχουν καθιερώσει το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα ως κρίσιμο αμυντικό έναντι του SARSCoV-2. Στις καλύτερες περιπτώσεις, η έμφυτη ανοσία εξαλείφει τον SARS-CoV-2 χωρίς την ενεργοποίηση του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος, δημιουργώντας έτσι μια κοόρτη που ονομάζεται "ποτέ-COVID". Αυτή η ιδέα υποστηρίζεται έντονα από μια μελέτη πρόκλησης για τον άνθρωπο SARS-CoV-2 που ξεκίνησε πρόσφατα (NCT04865237), στην οποία 36 νεαροί εθελοντές υγείας χορηγήθηκαν ενδορινικά με 10 TCID50 SARS-CoV-2/άνθρωπος/GBR/ 484861/2020 (ένας D614G που περιέχει ιό άγριου τύπου pre-alpha· αριθμός πρόσβασης Genbank OM294022). Παραδόξως, 16 εθελοντές (~44,4%) παρέμειναν μη μολυσμένοι από την εσκεμμένη έκθεση στον SARS-CoV-2. Η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), το εξουδετερωτικό αντίσωμα SARS-CoV-2 και η ειδική για ακίδα IgG παραμένουν αρνητικά, αποκλείοντας τη συμβολή των προσαρμοστικών ανοσοκυττάρων σε τέτοιες προστασίες [26]. Ωστόσο, οι έμφυτοι αμυντικοί του ανοσοποιητικού μπορεί επίσης να γίνουν επιβλαβείς όταν ενεργοποιηθούν ακατάλληλα κατά τη διάρκεια λοιμώξεων από SARSCoV-2 [27].
ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΕΓΓΥΑΤΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ
Τα γενετικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι η κυτταρική έμφυτη ανοσία παίζει βασικό ρόλο στην αντίσταση στον COVID-19 και στην παθογένεση σοβαρής νόσου [28-30]. Τα γονίδια που εμφανίζονται να παίζουν βασικό ρόλο περιλαμβάνουν τις χημειοκίνες και τους συγγενείς τους υποδοχείς και μέλη της οδού IFN. Οι κυτταρικοί και οι έμφυτοι υποδοχείς του ανοσοποιητικού συστήματος που αναγνωρίζουν τον SARS-CoV-2 ανήκουν σε διαφορετικές κατηγορίες [31]. Γενετικά δεδομένα ποντικού και ανθρώπου αποδεικνύουν κατηγορηματικά ότι οι πλούσιες σε GU αλληλουχίες RNA αναγνωρίζονται από τον υποδοχέα τύπου Toll 7 (TLR7) στα πλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα (pDC) και τον TLR8 σε συμβατικά DC και μυελοειδή κύτταρα [32]. Αυτοί οι υποδοχείς TLR βρίσκονται στο ενδοσωμικό διαμέρισμα και πυροδοτούν την παραγωγή IFN (pDC), την παρουσίαση αντιγόνου και την ανεξέλεγκτη φλεγμονή σε μεταγενέστερα στάδια. Σύμφωνα με αυτά τα in vitro και in vivo δεδομένα ποντικών, η γενετική ανεπάρκεια TLR7 συσχετίστηκε με σοβαρή νόσο [33]. Κυτοσολικοί υποδοχείς, συμπεριλαμβανομένου του συμπλέγματος που επάγεται από το ρετινοϊκό οξύ γονίδιο-1 (RIG{-1) έχει επίσης προταθεί ότι ανιχνεύουν τα νουκλεϊκά οξέα SARS-CoV-2 [31]. Τέλος, πρόσφατα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι επιφανειακές λεκτίνες τύπου C αλληλεπιδρούν με τα γλυκοσιδικά συστατικά της ακίδας και παίζουν σημαντικό ρόλο στην είσοδο του ιού [34-37]. Τα προφλεγμονώδη μακροφάγα είναι ο κύριος τύπος κυττάρων του ανοσοποιητικού που εκφράζει υψηλά επίπεδα ACE2 [38]. Μετά τη μόλυνση από SARS-CoV-2, αυτά τα μακροφάγα απελευθερώνουν φλεγμονώδεις κυτοκίνες και χημειοκίνες, συμπεριλαμβανομένου του υποκαταστάτη χημειοκίνης με μοτίβο CC 7 (CCL7), CCL8 και CCL13 για τη στρατολόγηση και την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων. Με τη σειρά τους, τα Τ κύτταρα παράγουν IFN- και άλλες κυτοκίνες για την περαιτέρω ενεργοποίηση των μακροφάγων [39]. Αυτός ο βρόχος θετικής ανάδρασης οδηγεί στην ανύψωση και τη συνέχιση της παθολογικής φλεγμονής. Επιδημιολογικά δεδομένα δείχνουν ότι οι ηλικιωμένοι και τα άτομα με υποκείμενες παθήσεις εμφάνισαν δραματικά υψηλό ποσοστό σοβαρών ασθενειών και θνησιμότητας [17]. Μαζί με τη γήρανση, υπάρχει μια τάση αύξησης των φλεγμονωδών μακροφάγων [40]. Αυτό όχι μόνο εξηγεί γιατί η εμφάνιση χρόνιας φλεγμονώδους νόσου είναι πιο διαδεδομένη, αλλά παρέχει επίσης τη δυνατότητα να εξηγεί την υψηλή συχνότητα εμφάνισης σοβαρών περιπτώσεων COVID-19 σε ηλικιωμένους. Μαζί με αυτό το σενάριο, είναι λογικό να κατανοήσουμε γιατί η μόλυνση από SARS-CoV-2 σε άτομα με υποκείμενες ιατρικές παθήσεις εμφάνισε επίσης υψηλότερο επιπολασμό σοβαρής νόσου και θνησιμότητας [12]. Η αλληλουχία ενός κυττάρου σε συνδυασμό με κυτταρομετρία κατά χρόνο πτήσης (CyTOF), Cite-Sequencing ή πολύχρωμη κυτταρομετρία συναδέλφων ήταν ιδιαίτερα κατατοπιστική στην περιγραφή των αποκλίσεων των εγγενών ανοσοκυττάρων σε ασθενείς με COVID{-19. Από νωρίς αποδείχθηκε ότι τα κοκκιοκύτταρα και τα μονοκύτταρα μεταβλήθηκαν δραματικά σε ασθενείς με σοβαρή πορεία νόσου, ενώ οι μέτριοι και ήπιοι κύκλοι ασθενειών έδειξαν μάλλον τακτικά προγράμματα ενεργοποίησης φλεγμονωδών κυττάρων με υψηλού επιπέδου ανθρώπινη λευκοκυτταρική αντιγόνο-DR (HLA-DR) και έκφραση CD11c. 27]. Σε σοβαρό COVID-19, τα μονοκύτταρα χαρακτηρίζονται από υψηλού επιπέδου έκφραση αλαρμινών και CD163, ενώ τα μόρια του κύριου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHC) είναι μειωμένα. Εντός του διαμερίσματος ουδετερόφιλων, κυτταρικές καταστάσεις που θυμίζουν κατασταλτικά κύτταρα που προέρχονται από μυελοειδή παρατηρούνται σε σοβαρό COVID-19 και ταυτόχρονα υπερεκφράζονται τα κυτταρικά προγράμματα που είναι απαραίτητα για τον σχηματισμό εξωκυτταρικών παγίδων ουδετερόφιλων (NET). Επιπλέον, η εμφάνιση πρόδρομων ουσιών ουδετερόφιλων στο αίμα είναι εμφανής για επείγουσα μυελοποίηση σε ασθενείς με σοβαρό COVID-19. Τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα είναι εξαιρετικά πλαστικά και ποικίλα και υφίστανται διαφορετικές μορφές ενεργοποίησης και ανοχής [41, 42]. Η λειτουργία των μακροφάγων έχει μια προσαρμοστική συνιστώσα η οποία έχει αναφερθεί ως "εκπαίδευση". Η εκπαιδευμένη έμφυτη ανοσία αποτελεί τη βάση της παθογόνου-αγνωστικής προστασίας που σχετίζεται με επιλεγμένα εμβόλια, λοιμώξεις και κυτοκίνες όπως η ιντερλευκίνη-1 (IL-1) [43]. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η εκπαιδευμένη έμφυτη ανοσία μπορεί να συμβάλει στην αντίσταση κατά του COVID-19. Για παράδειγμα, εάν οι μητέρες εκτέθηκαν έμμεσα στο ζωντανό εμβόλιο κατά της πολιομυελίτιδας λόγω εμβολιασμού, τα μωρά τους βρέθηκε να έχουν μειωμένη συμπτωματική λοίμωξη με COVID{-19 [44]. Η συνάφεια της εκπαιδευμένης έμφυτης ανοσίας στον COVID{-19 και στα εμβόλια σε τρέχουσα χρήση παραμένει να καθοριστεί. Ένα σημαντικό κλινικό πρόβλημα του σοβαρού COVID-19 είναι η ανάπτυξη ενός «συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας» (ARDS) που σχετίζεται με παρατεταμένη αναπνευστική ανεπάρκεια και υψηλή θνησιμότητα. Επίσης, εδώ τα έμφυτα ανοσοκύτταρα σχετίζονται με αυτή την παθοφυσιολογική αντίδραση σε σοβαρό COVID-19 [45]. Σε ασθενείς με ARDS, συσσωρεύονται CD163-που εκφράζουν μακροφάγα προερχόμενα από μονοκύτταρα που απέκτησαν προϊνώδη μεταγραφικό φαινότυπο [45]. Τα πλεονεκτικά προγράμματα των πνευμονικών μακροφάγων στον COVID{-19 θυμίζουν τον κυτταρικό επαναπρογραμματισμό που είχε προηγουμένως εντοπιστεί στην ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση. Εντυπωσιακά, η in vitro έκθεση των μονοκυττάρων στον SARS-CoV-2 προκάλεσε επαρκώς έναν τέτοιο πλεονασματικό φαινότυπο [45]. Άλλα έμφυτα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος μεταβάλλονται επίσης στον COVID-19 [46]. Για παράδειγμα, σε σοβαρούς ασθενείς με COVID{-19, τα κύτταρα Nature killer (NK) έδειξαν παρατεταμένη έκφραση γονιδίων που διεγείρονται από IFN (ISG), ενώ γονίδια που προκαλούνται από τον παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF) παρατηρήθηκαν σε ήπια και μέτρια νόσο. Περαιτέρω, τα κύτταρα ΝΚ σε σοβαρό COVID-19 έδειξαν μειωμένη λειτουργία έναντι των μολυσμένων κυττάρων SARS-CoV{-2 και μειωμένη αντι-ινωτική δραστηριότητα [46]. Άλλες μελέτες πρότειναν ότι οι αποκρίσεις του μη έγκαιρου μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα (TFG) περιορίζουν τις αντιικές λειτουργίες των ΝΚ κυττάρων σε σοβαρή νόσο [47]. Παραδόξως, άλλα κύτταρα που προέρχονται από το αίμα, συμπεριλαμβανομένων των μεγακαρυοκυττάρων και των ερυθροειδών κυττάρων, χαρακτηρίστηκαν επίσης από αυξημένη έκφραση των ISG σε σοβαρό αλλά όχι ήπιο COVID-19 υποστηρίζοντας περαιτέρω την παρατεταμένη απόκριση IFN που σχετίζεται άμεσα με τη σοβαρότητα της νόσου [48]. Περαιτέρω, ο SARS-CoV-2 φαίνεται να ενεργοποιεί μια έμφυτη λειτουργικότητα σε ένα υποσύνολο Τ-λεμφοκυττάρων, συγκεκριμένα σε άκρως ενεργοποιημένα CD16+ Τ κύτταρα, τα οποία εμφανίζονται κυρίως σε σοβαρό COVID-19 στο CD4, CD8, και διαμερίσματα δ κυττάρων Τ [49]. Αποδείχθηκε ότι η αυξημένη παραγωγή C3a σε σοβαρό COVID-19 προκάλεσε αυτόν τον περίεργο φαινότυπο των Τ κυττάρων. Λειτουργικά, το CD16 επέτρεψε την αποκοκκίωση και κυτταροτοξικότητα ανεξάρτητη από τον υποδοχέα Τ κυττάρων (TCR) με τη μεσολάβηση του ανοσοσυμπλέγματος, η οποία μέχρι στιγμής φαίνεται να είναι ειδική για τον SARS-CoV-2.
Αυτές οι λειτουργίες συνδέθηκαν περαιτέρω με την απελευθέρωση χημειοελκτικών ουδετερόφιλων και μονοκυττάρων και τραυματισμού των μικροαγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων, με τα τελευταία να είναι υπεύθυνα για τα ετερογενή και πολλαπλά κλινικά συμπτώματα που αφορούν πολλά διαφορετικά όργανα στη σοβαρή COVID-19. Ανησυχητική είναι η εμμονή του κυτταροτοξικού φαινοτύπου των κλώνων των CD16+ Τ κυττάρων πέρα από την οξεία νόσο, η οποία μπορεί επίσης να εμπλέκεται σε παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που σχετίζονται με μακρά COVID. Ωστόσο, αυτό προφανώς απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση. Η έμφυτη λειτουργικότητα των CD{2}} Τ κυττάρων όχι μόνο φαίνεται να παίζει σημαντικό παθοφυσιολογικό ρόλο, αλλά η αναλογία αυτών των κυττάρων μαζί με τα επίπεδα των πρωτεϊνών του συμπληρώματος στο πλάσμα πριν από το C3a αποδείχθηκε ότι σχετίζεται με θανατηφόρα αποτελέσματα.
Οφέλη συμπληρώματος cistanche-αύξηση της ανοσίας
Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity
【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
ΧΟΥΜΟΡΙΚΗ ΕΓΓΥΤΑΝ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗ ΣΤΗ ΛΟΙΜΩΞΗ SARS-COV-2
Η έμφυτη ανοσία αποτελείται από έναν κυτταρικό και έναν χυμικό βραχίονα [50]. Τα συστατικά του χυμικού βραχίονα της έμφυτης ανοσίας είναι ένα ποικίλο σύνολο μορίων, όπως συστατικά συμπληρώματος, συλλογές (π.χ. λεκτίνη που δεσμεύει τη μαννόζη, MBL), φικολίνες και πενταξίνες (π.χ. C αντιδραστική πρωτεΐνη, CRP και PTX3) [50 , 51]. Αυτά τα μόρια αναγνώρισης προτύπων ρευστής φάσης έχουν λειτουργίες παρόμοιες με τα αντισώματα (αυτοαντισώματα). Μεταξύ αυτών των αντι-αντισωμάτων, το MBL βρέθηκε να δεσμεύει την ακίδα αναγνωρίζοντας τα γλυκοσιδικά του τμήματα και να αναστέλλει το SARSCoV-2 [36]. Όλα τα VoC συμπεριλαμβανομένου του Omicron αναγνωρίστηκαν από την MBL. Οι απλότυποι MBL βρέθηκαν να σχετίζονται με τη σοβαρότητα της νόσου [36]. Η Pentraxin 3 (PTX3), αλλά όχι η μακρινή της συγγενής CRP δέσμευε τη νουκλεοπρωτεΐνη SARS-CoV-2, αλλά μένει να διευκρινιστεί εάν η αναγνώρισή της ενισχύει τη φλεγμονή [36]. Πράγματι, η PTX3 έχει αναδειχθεί ως ένας σημαντικός βιοδείκτης της σοβαρότητας της νόσου με, για παράδειγμα, τον θάνατο ως τελικό σημείο [52-56]. Τα αποτελέσματα έχουν επεκταθεί σε μακρά COVID [57] με το PTX3 να αποτελεί μέρος μιας υπογραφής σοβαρότητας ασθένειας. Το συμπλήρωμα έχει εμφανιστεί ως μονοπάτι ενίσχυσης της φλεγμονής και της βλάβης των ιστών [58]. Η οδός της λεκτίνης μπορεί να παίζει ρόλο στην ενεργοποίηση του συμπληρώματος. Μικρές πιλοτικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η στόχευση του συμπληρώματος με την αναστολή της C3 κονβερτάσης ή με τον αποκλεισμό της σχετιζόμενης με τη μαννόζη πρωτεάσης σερίνης (MASP) και της οδού λεκτίνης μπορεί να είναι ευεργετική στον COVID-19 [49, 59-63]. Το εάν αυτές οι θεραπευτικές προσεγγίσεις ενδέχεται επίσης να επηρεάσουν τη λειτουργικότητα των υψηλά ενεργοποιημένων CD16+ Τ κυττάρων με έμφυτη ανοσολογική λειτουργία απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση [49]. Έτσι, η χυμική έμφυτη ανοσία (αντισώματα) παίζει σημαντικό ρόλο στον COVID-19. Το MBL αντιπροσωπεύει μια μη περιττή οδό αντίστασης έναντι του SARS-CoV-2 VoC. Οι πενταξίνες CRP και PTX3 παρέχουν σημαντικούς προγνωστικούς δείκτες, με την PTX3 να ενσωματώνει την ενεργοποίηση των μυελοειδών και των ενδοθηλιακών κυττάρων. Θα είναι σημαντικό να διερευνηθεί περαιτέρω η αξία και η σημασία των αντισωμάτων ante ως βιοδείκτες (PTX3), υποψήφιοι θεραπευτικοί (MBL) και θεραπευτικοί στόχοι (συμπλήρωμα). Τα μακροφάγα και τα μονοκύτταρα εκφράζουν μια ποικιλία υποδοχέων αναγνώρισης προτύπων (PRRs), συμπεριλαμβανομένων των TLRs, πρωτεϊνών της οικογένειας υποδοχέων που μοιάζουν με (NOD), που απουσιάζουν στο μελάνωμα 2 (AIM2) και της οδού κυκλικής συνθάσης GMP-AMP (cGAS)-STING. Αυτά μπορούν να προκαλέσουν έμφυτες ανοσοαποκρίσεις σε ιογενή λοίμωξη μέσω άμεσης μόλυνσης και ανίχνευσης του SARS-CoV-2 ή ανιχνεύοντας μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με βλάβη (DAMPs) ή μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με παθογόνο (PAMPs) που απελευθερώνονται από μολυσμένα κύτταρα που δρουν ως ένας μηχανισμός ανατροφοδότησης που διαδίδει τη συστημική φλεγμονώδη απόκριση. Ο προσδιορισμός αλληλουχίας μονοκυττάρου και οι συναφείς κυτταρομετρικές αναλύσεις έχουν τεκμηριώσει την παρουσία του RNA του SARS-CoV-2 σε μακροφάγα ανθρώπινου πνεύμονα [30, 39] και στα μονοκύτταρα του αίματος [64]. Ούτε τα μακροφάγα του ανθρώπινου πνεύμονα ούτε τα μονοκύτταρα εκφράζουν τον πρωτεύοντα υποδοχέα εσωτερίκευσης SARS-CoV-2- 2 ACE2, και ως εκ τούτου έχουν προταθεί εναλλακτικοί μηχανισμοί για εσωτερίκευση του ιού, συμπεριλαμβανομένης της πρόσληψης με τη μεσολάβηση του Fcreceptor [23, 65]. Τα μυελοειδή κύτταρα του πνεύμονα που έχουν μολυνθεί με SARS-CoV-2 επάγουν τα μεταγραφικά προγράμματα και τους καταρράκτες σηματοδότησης της έμφυτης ανοσοαπόκρισης. Τα μολυσμένα με SARS-CoV{{60} κύτταρα ρυθμίζουν προς τα πάνω τις χημειοκίνες, τις κυτοκίνες, την οδό IFN και τα γονίδια που σχετίζονται με τον TNF [30, 39]. Αυτά δρουν για να αναστέλλουν την επέκταση του ιού και στρατολογούν μονοκύτταρα και Τ κύτταρα στο σημείο της μόλυνσης. Ωστόσο, η υπερβολική απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών εντοπίστηκε πρώιμα σε ασθενείς με σοβαρή COVID{-19 [66]. Η ανίχνευση ιικού RNA δυνητικά οδηγεί στην ενεργοποίηση αυτής της μεταγραφικής απόκρισης από το ενδοσωμικό TLR3 και TLR7, καθώς και την ανίχνευση πρωτεΐνης SARS-CoV-2 στην κυτταρική μεμβράνη από το TLR2 [67]. Πρόσφατες αναφορές έχουν δείξει την παρουσία μιας ολιγομερισμένης πρωτεΐνης τύπου κηλίδας σχετιζόμενης με την απόπτωση που περιέχει έναν τομέα ενεργοποίησης και στρατολόγησης κασπάσης (CARD) μαζί με το NLRP3 σε μονοκύτταρα και μακροφάγους πνεύμονα από ασθενείς με COVID-19 [68]. Τα μονοκύτταρα εμφάνισαν ταυτόχρονη ενεργοποίηση κασπάσης-1 και διάσπαση και μετατόπιση του συμπλέγματος των πόρων της γαστρίνης D στην πλασματική μεμβράνη, ένα κατάντη γεγονός ενεργοποίησης φλεγμονώδους που διευκολύνει την απελευθέρωση κυτοκίνης και προηγείται της διαδικασίας φλεγμονώδους λυτικού κυτταρικού θανάτου που είναι γνωστή ως πυρόπτωση . Πράγματι, οι οροί από ασθενείς με COVID{-19 εμπλουτίζονται με IL{-1, IL{-18 και γαλακτική αφυδρογονάση (LDH), ενδεικτικό της συνεχιζόμενης πυρόπτωσης [68]. Στους πνεύμονες ατόμων με COVID{-19, η ενεργοποίηση του φλεγμονώδους σώματος δεν είναι αποκλειστική για τα μολυσμένα κύτταρα SARS-CoV-2-, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα παρακρινικά σήματα που προκαλούνται από τη μόλυνση SARS-CoV{-2 μπορούν να προκαλέσουν πυρόπτωση σε γειτονικά κύτταρα , ενισχύοντας τη φλεγμονώδη απόκριση και τη σοβαρότητα της νόσου [64]. Αναστολείς που στοχεύουν συστατικά της φλεγμονώδους οδού, συμπεριλαμβανομένης της κασπάσης-1 και της μειωμένης παθολογίας NLRP3 σε ένα εξανθρωπισμένο μοντέλο ποντικού λοίμωξης SARS-CoV{-2 [65], υποδηλώνοντας ότι η θεραπευτική στόχευση του φλεγμονώδους NLRP3 μπορεί να προσφέρει μεταφραστικά οφέλη καθώς προχωρά η κοινωνία να ζήσει δίπλα στον SARSCoV-2. Ωστόσο, είναι σημαντικό να έχουμε κατά νου ότι οι περισσότερες μελέτες σε ανθρώπους ασθενείς βασίζονται σε μεταθανάτιους ιστούς και επομένως αντιπροσωπεύουν την πιο σοβαρή μορφή της νόσου. Κατά συνέπεια, μένει να δούμε αν η αναστολή του φλεγμονώδους μπορεί να αποφέρει αποτελεσματικά αποτελέσματα σε ήπιες μορφές COVID-19. Η έμφυτη ανοσολογική απόκριση στη μόλυνση από SARS-CoV-2 δεν περιορίζεται σε μακροφάγα και μονοκύτταρα και συχνά σχετίζεται με μη φυσιολογική ενεργοποίηση και στρατολόγηση ουδετερόφιλων. Έχει αναφερθεί ότι υπάρχει μια δραματική αύξηση στα κύτταρα που μοιάζουν με κατασταλτικά που προέρχονται από μυελοειδή (όπως MDSC) [69], ιδιαίτερα σε εκείνα σε σοβαρά στάδια του COVID-19, συμβάλλοντας στην παθογένεση του SARS-CoV {106}} μόλυνση. Τα MDSC μπορεί να καθυστερήσουν την κάθαρση του ιού SARS-CoV{108}} και να αναστείλουν τον πολλαπλασιασμό και τις λειτουργίες των Τ κυττάρων. Τα ουδετερόφιλα είναι γνωστό ότι απελευθερώνουν NET και η ανισορροπία μεταξύ του σχηματισμού και της αποικοδόμησης NET παίζει κεντρικό ρόλο στην παθοφυσιολογία μέσω της παγίδευσης των φλεγμονωδών κυττάρων και της πρόληψης της στρατολόγησης κυττάρων που επισκευάζουν ιστούς. Στρατηγικές που απορυθμίζουν τον σχηματισμό NET ή καταστρέφουν το NET με παράγοντες όπως η DNase θα μπορούσαν να αντιπροσωπεύουν νέες θεραπείες για ασθενείς με COVID{110}}, ειδικά εκείνους που πάσχουν από σοβαρή ασθένεια [2], βλέπε παρακάτω.
ΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΑΠΟΦΡΑΞΕΙΣ ΠΟΥ ΟΔΗΓΟΥΝΤΑΙ ΜΕ ΔΙΚΤΥΟ ΟΔΗΓΟΥΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΣΕ ΣΟΒΑΡΗ ΚΟΒ-19
Κατά τη ρήξη της μεμβράνης των κοκκιοκυττάρων στη διαδικασία σχηματισμού NET, οι προσχηματισμένες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (π.χ. IL-6) και οι χημειοκίνες (π.χ. IL-8, CCL3) καθώς και τα αντιμικροβιακά πεπτίδια (π.χ. βακτηριοκτόνο/αύξηση της διαπερατότητας πρωτεΐνη και ιστόνες), πρωτεάσες σερίνης (π.χ. ελαστάση ουδετερόφιλων και πρωτεϊνάση 3), άλλα ένζυμα (π.χ. μυελοϋπεροξειδάση, λακτοφερρίνη, λυσοζύμη και φωσφολιπάση Α2) και δραστικά είδη οξυγόνου (ROS) απελευθερώνονται στο της ΝΕΤ. Η δραστηριότητα των διαλυτών μεσολαβητών εξασθενεί καθώς το NET που σχηματίζεται σε υψηλές πυκνότητες ουδετερόφιλων τείνει να συσσωρεύεται. Αυτά τα συσσωματώματα δρουν αντιφλεγμονώδη καθώς οι πρωτεάσες που μεταδίδονται από το NET αποικοδομούν πρωτεολυτικά τους φλεγμονώδεις μεσολαβητές και τις τοξικές ιστόνες [70, 71]. Είναι σημαντικό ότι οι δεσμευμένες στο DNA πρωτεάσες δεν ανταγωνίζονται με τις αντι-πρωτεάσες [72]. Έτσι, ο σχηματισμός του ΝΕΤ θεωρείται ένα δίκοπο μαχαίρι που ξεκινά αρχικά τη φλεγμονή και αργότερα βοηθά στην ενορχήστρωση της επίλυσής της. Η ανισορροπία μεταξύ του σχηματισμού και της αποικοδόμησης NET μπορεί επίσης να προκαλέσει φλεγμονή, π.χ. απόφραξη αγγείων και αγωγών [73]. Οι πρώτες αναφορές σχετικά με το ρόλο του NET σε ασθενείς με COVID-19 δημοσιεύτηκαν ήδη αμέσως μετά την έναρξη της πανδημίας, περιγράφοντας αυξημένα επίπεδα δεικτών NET όπως DNA χωρίς κύτταρα, κιτρουλινωμένη ιστόνη H3 (citH3) και μυελοϋπεροξειδάση-DNA Συμπλέγματα (MPO-DNA) στους ορούς αυτών των ασθενών [74]. Η αλληλουχία μονοκυττάρου ουδετερόφιλων που προέρχονται από αίμα από περιφερικό αίμα υποστήριξε έναν επαναπρογραμματισμό μιας υποομάδας ουδετερόφιλων προς μεταγραφικά προγράμματα που σχετίζονται με το σχηματισμό NET, ειδικά σε σοβαρό COVID-19 [27]. Ορός από ασθενείς με COVID-19 καθώς και από τον ίδιο τον ιό φέρεται να μπορεί να πυροδοτήσει το σχηματισμό NET συνοδευόμενο από αυξανόμενα επίπεδα ενδοκυτταρικών ROS [74-76]. Αυτή η οδός ROS-NET μαζί με την ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων, το σχηματισμό συσσωματωμάτων αιμοπεταλίων ουδετερόφιλων και την ενδοαγγειακή συσσώρευση NET εμπλουτισμένη με συμπληρώματα και ιστικούς παράγοντες σχηματίζουν αποφρακτικές ανοσοθρομβώσεις που προέρχονται από NET, Εικ. 2. Αυτό είναι ιδιαίτερα επικίνδυνο στη μικροαγγείωση. όπου συμβαίνει σοβαρή βλάβη οργάνων λόγω διαταραγμένης μικροκυκλοφορίας [72, 77-79]. Λόγω του κεντρικού τους ρόλου στην παθοφυσιολογία του COVID-19, το NET αποτελεί πρωταρχικό στόχο για θεραπευτική παρέμβαση. Θεραπευτικές δόσεις ηπαρίνης αποδείχθηκε ότι αποτρέπουν τη συσσώρευση NET από νανο- και μικροσωματίδια και η αποτελεσματικότητα αυτής της θεραπείας σε ασθενείς με COVID-19 φάνηκε πρόσφατα [80, 81]. Επιπλέον, η ηπαρίνη είναι γνωστό ότι επιταχύνει την αποικοδόμηση του NET που προκαλείται από τη DNase I και έχουν πραγματοποιηθεί πρώτες δοκιμές με Dornase Alfa, μια ανασυνδυασμένη DNase [82, 83]. Η δισουλφιράμη φέρεται επίσης επιτυχής στη μείωση της NET, στην αύξηση της επιβίωσης και στη βελτίωση της οξυγόνωσης του αίματος σε ζωικά μοντέλα, γεγονός που την καθιστά έναν νέο πολλά υποσχόμενο υποψήφιο για τη θεραπεία παθολογιών που σχετίζονται με NET σε ασθενείς με COVID-19 [84 ]. Τέλος, οι αναστολείς των απιμινασών πεπτιδυλο-αργινίνης (PADs) συζητούνται ως θεραπείες για τη θεραπεία θρομβωτικών επιπλοκών που σχετίζονται με το NET σε ασθενείς με COVID{-19, ωστόσο, δεν έχει διεξαχθεί ακόμη κλινική δοκιμή [85].
Εικ. 2 NETosis. Ο ανοσοφθορισμός ανιχνεύει τα συστατικά NET με κιτρουλινωμένη ιστόνη H3 και την ελαστάση ουδετερόφιλων (και τα δύο πράσινα) καθώς και το εξωπυρηνικό DNA (DAPI, κόκκινο) στα αγγεία ενός κεντρικού ανθρώπινου πνεύμονα. Σημειώστε ότι τα ενδαγγειακά σύμπλοκα DNA-ενζύμου-ιστόνης γεμίζουν ολόκληρο τον αυλό πολλών αγγείων (μερικά από τα φραγμένα αγγεία σημειώνονται με αστερίσκους).
ΣΤΟΧΕΥΣΗ ΤΗΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΤΥΠΟΥ IFN ΑΠΟ SARS-COV-2
Ενώ η έμφυτη ανοσία αποτελεί την πρώτη γραμμή άμυνας του ξενιστή έναντι της λοίμωξης από τον ιό, η απόκριση IFN τύπου Ι είναι ο πυρήνας που παρέχει αντιιικές δραστηριότητες στα κύτταρα ξενιστές, ο οποίος αποτελείται από δύο κύρια διαδοχικά βήματα, συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής IFN και της έκφρασης των ISG [{{1 }}]. Εδώ, εστιάζουμε συγκεκριμένα στη ρύθμιση της παραγωγής IFN τύπου Ι, η οποία είναι το πρώτο και κρίσιμο βήμα για μια αποτελεσματική έμφυτη ανοσοαπόκριση και ως εκ τούτου στοχεύεται κυρίως από πρωτεΐνες SARS-CoV-2 για καταστολή.
Όπως απεικονίζεται στο Σχ. 3, η παραγωγή ιντερφερόνης τύπου Ι ξεκινά με την αναγνώριση του δίκλωνου RNA (dsRNA) που δημιουργείται κατά τη διάρκεια του κύκλου ζωής του ιού από τους υποδοχείς τύπου RIG (RLRs), συμπεριλαμβανομένου του RIG -1 ή/και γονίδιο διαφοροποίησης μελανώματος 5 (MDA5) στο κυτταρόπλασμα ή τα TLR στο ενδοσώμα [87]. Κατά τη φόρτωση με dsRNA, τα RIG-1 και MDA5 μπορούν να αλληλεπιδράσουν με τον προσαρμογέα μιτοχονδριακής αντιϊκής πρωτεΐνης σηματοδότησης (MAVS), οδηγώντας στο σχηματισμό ενός συμπλέγματος σηματοδότησης που αποτελείται από TANK που δεσμεύει κινάση 1 (TBK1) και επαγώγιμη κινάση IκB (IKKi). . Το σύμπλεγμα TBK1/IKKi στη συνέχεια φωσφορυλιώνει τον ρυθμιστικό παράγοντα ιντερφερόνης 3/7 (IRF3/7), προάγοντας τη μετατόπισή τους στον πυρήνα για να οδηγήσει την έκφραση IFN-/. Εν τω μεταξύ, τα TLRs, όπως το TLR3, θα μπορούσαν επίσης να αναγνωρίσουν τα PAMPs στο ενδοσώμα για να επάγουν την παραγωγή κυτοκινών και χημειοκινών, ενισχύοντας την έμφυτη ανοσοαπόκριση [87].
Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας, αναφέρθηκε ότι ο SARS-CoV-2 κωδικοποίησε τουλάχιστον 14 πρωτεΐνες, που αντιπροσωπεύουν περίπου το ήμισυ των συνολικών πρωτεϊνών που κωδικοποιούνται από τον ιό, για να παρεμβαίνει στην παραγωγή IFN [88-90]. Αυτές οι πρωτεΐνες περιλαμβάνουν τη δομική μεμβράνη (Μ), τις πρωτεΐνες νουκλεοκαψιδίου (Ν), τις βοηθητικές πρωτεΐνες (3, 6, 8 και 9b) και τις μη δομικές πρωτεΐνες (NSP1, 3, 5, 6, 12,13, 14, και 15) που δημιουργήθηκε από ένα μεγάλο ανοιχτό πλαίσιο ανάγνωσης (ORF) που κωδικοποιεί το 1ab από διάσπαση που προκαλείται από πρωτεϊνάση τύπου παπαΐνης (NSP3, NLpro) και πρωτεϊνάση τύπου 3C (NSP5, 3CLpro). Η καταστολή της παραγωγής IFN από τις πρωτεΐνες SARS-CoV-2 εκτελέστηκε κυρίως μέσω τεσσάρων τύπων μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης της διαφυγής αναγνώρισης ιικού RNA (από N, ORF9b, NSP1 και NLpro), που θέτει σε κίνδυνο τους RIG-1 ή TLR σηματοδότηση (από M, N, 3CLpro, NSP12, ORF3b, ORF6, ORF7b και ORF9b), στόχευση του συμπλέγματος TBK1 (από M, N, NSP13, ORF9b,) και παρεμβολή στην ενεργοποίηση IRF3 (από M, N, NLpro, 3CLpro, NSP1, NSP12–15, ORF3b, ORF6 και ORF8), Εικ. 3. Αντίστοιχα με την εκτεταμένη παρέμβαση στην παραγωγή IFN από κωδικοποιημένες πρωτεΐνες SARS-CoV-2-, συνήθως εμφάνιζαν ασθενείς με COVID{-19 μια καθυστερημένη απόκριση IFN τύπου Ι [90], δηλαδή, η παραγωγή IFN αναστέλλεται στο πρώιμο στάδιο της λοίμωξης από SARS-CoV-2, γεγονός που επιτρέπει στον ιό να επιτύχει επιτυχή αντιγραφή στα κύτταρα-ξενιστές, υπονομεύοντας την ασυμπτωματική μόλυνση. Η ενίσχυση της ανταπόκρισης IFN σε αυτό το στάδιο αποδείχθηκε ότι συνέβαλε στον περιορισμό της μόλυνσης από SARS-CoV-2 [91–93].
οφέλη του cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα
Μετά από μια λανθάνουσα απόκριση IFN, οι ασθενείς με COVID-19, ιδιαίτερα εκείνοι σε σοβαρές μορφές, εμφάνισαν μια ουσιαστικά υπερβολική απόκριση IFN που εκδηλώθηκε με ανεξέλεγκτη καταιγίδα κυτοκινών και φλεγμονή, που αντιστοιχεί σε άλλο σκέλος της καθυστερημένης απόκρισης IFN τύπου Ι στο το τελευταίο στάδιο [90], στο οποίο πρόσφατες μελέτες ρίχνουν φως. Οι Zhao et al. ανέφερε ότι ένας διπλός ρόλος βασισμένος σε επίπεδο έκφρασης της δομικής πρωτεΐνης Ν μπορεί να είναι εν μέρει υπεύθυνος, όπου η πρωτεΐνη Ν χαμηλής δόσης ήταν κατασταλτική ενώ η υψηλή δόση ήταν προαγωγική, για την ενεργοποίηση της σηματοδότησης IFN. Αυτό επιλύθηκε με τη διπλή ρύθμιση της φωσφορυλίωσης και της πυρηνικής μετατόπισης του IRF3 [94]. Εναλλακτικά, οι Ren et al. διαπίστωσε ότι ο SARS-CoV-2 μπορεί να ενεργοποιήσει απροσδόκητα την απόκριση IFN μέσω της οδού σηματοδότησης cGAS-STING, η οποία προκλήθηκε από τους κυτταροπλασματικούς μικροπυρήνες που παράγονται στα πολυπύρηνα συγκυτία μεταξύ κυττάρων που εκφράζουν ακίδα και ACE2 [95]. Τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν περαιτέρω ανεξάρτητα από τους Zhou et al., οι οποίοι απέδειξαν ότι η σύντηξη κυττάρου-κυττάρου ήταν επαρκής για την επαγωγή κυτταροπλασματικής χρωματίνης και η οδός κυτταροπλασματικής χρωματίνης-cGAS-STING, αλλά όχι η οδός ανίχνευσης ιικού RNA με τη μεσολάβηση MAVS, συμβάλλει στην ιντερφερόνη και έκφραση προφλεγμονώδους γονιδίου κατά τη σύντηξη κυττάρων [96]. Είναι ενδιαφέρον ότι αρκετές πρωτεΐνες SARS-CoV-2 (3CLpro, ORF3a και ORF9) μπόρεσαν επίσης να στοχεύσουν το STING για να ρυθμίσουν την απόκριση IFN [97], πιθανώς υποδηλώνοντας μια περίπλοκη αλληλεπίδραση ανάδρασης μεταξύ του SARSCoV-2 και του Η έμφυτη ανοσία και επομένως μια καλά ισορροπημένη ανοσολογική παρέμβαση που στοχεύει την απόκριση IFN απαιτείται για τη θεραπεία COVID-19.
Εικ. 3 Στόχευση παραγωγής IFN τύπου I από SARS-CoV-2. Μια σχηματική επίδειξη των πρωτεϊνών του ιού. Αυτά που σημειώθηκαν με αστερίσκους αναφέρθηκε ότι ρυθμίζουν την παραγωγή IFN. β Μονοπάτια σηματοδότησης παραγωγής IFN που στοχεύουν πρωτεΐνες SARS-CoV-2. Η λοίμωξη SARS-CoV-2 προκαλεί καθυστερημένη απόκριση IFN τύπου Ι, η οποία υποκρύπτεται από την αναστολή σηματοδότησης RIG-I/MDAS-MAVS στο πρώιμο στάδιο και τη σηματοδότηση cGAS-STING που ενεργοποιείται από κυτταροπλασματικούς μικροπυρήνες στο τελευταίο στάδιο .
ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗ ΑΝΟΣΙΑ: ΧΥΜΟΡΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ΣΤΟ SARS-COV-2
Η προσαρμοστική ανοσία παρέχει ειδική για το παθογόνο ανοσία, η οποία εξαλείφει τη μόλυνση και παρέχει μακρά μνήμη και ανάκληση των ανοσολογικών αποκρίσεων, Εικ. 4. Με την παραγωγή αντισωμάτων, τα Β κύτταρα διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην αντι-ιική ανοσία. Διαφορετικές κατηγορίες αντισωμάτων όπως τα IgM, IgA, IgG και IgE, εμπλέκονται στις χυμικές ανοσολογικές αποκρίσεις σε ιογενείς λοιμώξεις. Αυτές οι κατηγορίες αντισωμάτων χαρακτηρίζονται από τις εγγενείς ιδιότητες, τις λειτουργίες, τις κατανομές στους ιστούς και τους χρόνους ημιζωής τους. Μετά τη μόλυνση ή τον εμβολιασμό από SARS-CoV-2, τα IgD και IgM είναι οι πρώτοι τύποι αντισωμάτων που παράγονται. Το θετικό τεστ αντισώματος IgM υποδεικνύει ότι ο ιός μπορεί να είναι παρών ή ένας ασθενής να έχει αναρρώσει πρόσφατα από τη μόλυνση και ότι έχει ξεκινήσει η ειδική ανοσολογική απόκριση του ιού [98]. Κατά τη διάρκεια της λοίμωξης από SARS-CoV-2, τα συμπτώματα ξεκινούν την 5η ημέρα και το σώμα αρχίζει να παράγει αντισώματα IgM περίπου 7-8 ημέρες μετά τη μόλυνση [99]. Λόγω ανεπαρκούς ωρίμανσης συγγένειας, τα αντισώματα IgM έχουν σχετικά χαμηλή συγγένεια σε σύγκριση με το IgG. Από την άλλη πλευρά, λόγω της πενταμερούς φύσης τους, τα αντισώματα IgM έχουν μεγάλη απληστία για αντιγόνα και παίζουν κρίσιμους ρόλους στην οψωνοποίηση.
Τα αντισώματα IgG εμφανίζονται συνήθως αργότερα κατά τη διάρκεια μιας ανοσολογικής απόκρισης λόγω του χρόνου που απαιτείται για την ωρίμανση της συγγένειάς τους για να αποκτήσουν υψηλή απληστία και πιο ισχυρή ικανότητα εξουδετέρωσης παθογόνων, ενεργοποίησης της οδού του συμπληρώματος και θανάτωσης μολυσμένων κυττάρων μέσω της εξαρτώμενης από αντίσωμα κυτταροτοξικότητας (ADCC). Τα αντισώματα IgG έχουν σχετικά μεγάλο χρόνο ημιζωής στον ορό και σχετίζονται με τη μνήμη των Β κυττάρων. Τα αντισώματα IgG κατά του SARS-CoV-2 δεν αναπτύσσονται πριν από περίπου 14 ημέρες μετά τη μόλυνση [100]. Ένα θετικό τεστ για IgG είναι μια καλή ένδειξη ότι έχετε μολυνθεί ή εμβολιαστεί. Είναι ενδιαφέρον ότι μεταξύ εκείνων που έχουν μολυνθεί από τον SARS-CoV-2, τα ανιχνεύσιμα αντισώματα IgG είναι κυρίως τα IgG1 και IgG3 [101]. Τα αντισώματα IgA παράγονται αμέσως μετά την IgM με επίπεδα ορού υψηλότερα από τα IgM και αποτελούν την κύρια κατηγορία αντισωμάτων στις επιφάνειες και τις εκκρίσεις του βλεννογόνου. Έχει αναφερθεί ότι η ειδική IgA του SARS-CoV-2- μπορεί να ανιχνευθεί πριν από την εμφάνιση της IgM και κυριαρχεί στις πρώιμες αποκρίσεις εξουδετέρωσης [102]. Το IgA σχηματίζει διμερή κατά την έκκριση για να αυξήσει την απληστία. Τα αντισώματα IgA που εκκρίνονται στην αναπνευστική οδό παίζουν βασικό ρόλο στην ανοσία του βλεννογόνου στη μόλυνση από SARSCoV-2 διευκολύνοντας τη συσσώρευση και αποτρέποντας την αρχική μόλυνση των κυττάρων-ξενιστών. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι τα ανιχνεύσιμα επίπεδα εξουδετερωτικών αντισωμάτων κατά του SARS-CoV-2 αρχίζουν να μειώνονται εντός τριών μηνών μετά από ήπιες και ασυμπτωματικές λοιμώξεις. Αυτό μπορεί να προβλέψει παροδική ανοσία και αυξημένο κίνδυνο επαναμόλυνσης. Περιέργως, αρκετές ομάδες έχουν αναφέρει μια σαφή συσχέτιση μεταξύ της έκτασης της ανοσίας των Τ-κυττάρων και της χυμικής απόκρισης σε άτομα που βρίσκονται σε ανάρρωση [103-105]. Οι ασθενείς με σοβαρό COVID-19 βρέθηκαν να φέρουν χαμηλές συχνότητες μετάλλαξης στα γονίδια μεταβλητής περιοχής βαριάς αλυσίδας τους τις πρώτες εβδομάδες μετά τη μόλυνση, ιδίως σε αυτά τα αντισώματα κατά της πρωτεΐνης ακίδας [106], υποδεικνύοντας υποβέλτιστη ωρίμανση ανοσοσφαιρίνης. Επιπλέον, μια καθυστέρηση στην εμφάνιση αντισωμάτων, συμπεριλαμβανομένων των αντισωμάτων εξουδετέρωσης κατά του SARSCoV-2, έχει επίσης σημειωθεί σε σοβαρές μορφές σε σύγκριση με ηπιότερες μορφές COVID-19 [107, 108]. Αυτά συμβαδίζουν με το γεγονός ότι τα CD4+ Τ κύτταρα είναι απαραίτητα για τη διατήρηση του σχηματισμού του βλαστικού κέντρου (GC) και της διαφοροποίησης των Β κυττάρων που οδηγεί σε αλλαγή ισοτύπου και ωρίμανση ανοσοσφαιρίνης, δύο χαρακτηριστικά της χυμικής απόκρισης που εξαρτάται από τα Τ κύτταρα. Κατά συνέπεια, ο ελαττωματικός σχηματισμός GC σχετίζεται με την εξάντληση των CD{30}} Τ κυττάρων στους λεμφαδένες των ασθενών με σοβαρή COVID-19 [109]. Αυτό το ελάττωμα και η καθυστέρηση στην ανάπτυξη αντισωμάτων κατά της πρωτεΐνης ακίδας μπορεί να συμβάλει στη διάδοση του ιού και στη μεγαλύτερη επιμονή του SARS-CoV-2 σε ασθενείς [110]. Επιπλέον, η πρόωρη εξάντληση των Τ-κυττάρων λόγω απόπτωσης συσχετίστηκε με χαμηλότερη ανταπόκριση των Β-κυττάρων σε άτομα που είχαν μολυνθεί με φιλοϊό [111] ή ρετροϊό [112, 113]. Ως εκ τούτου, σε ποιο βαθμό ο θάνατος των CD{41}} Τ κυττάρων από απόπτωση [114] μπορεί να συσχετιστεί με καθυστέρηση στην ανάπτυξη μιας αποτελεσματικής χυμικής απόκρισης και στην ανάπτυξη επακόλουθων αξίζει περαιτέρω διερεύνηση.
φυτικό κιστανάκι που ενισχύει το ανοσοποιητικό σύστημα
ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΤΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ: ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΟ SARS-COV-2
Η ειδική κυτταρική ανοσία στον SARS-CoV-2 προκαλείται από Τ κύτταρα. Αυτά τα κύτταρα είναι αφελή και κυκλοφορούν στην κυκλοφορία του αίματος και στα περιφερειακά λεμφοειδή όργανα μέχρι να συναντήσουν το ειδικό πεπτίδιο αντιγόνου τους που παρουσιάζεται από το MHC. Ο ίδιος ο ιός SARS-CoV-2 ή τα γυμνά ιικά πεπτίδια δεν μπορούσαν να ενεργοποιήσουν τα Τ κύτταρα. Η αλληλεπίδραση υψηλής συγγένειας μεταξύ των πεπτιδίων SARS-CoV-2 που παρουσιάζονται από το ίδιο το MHC και του TCR επάγει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων σε κύτταρα ικανά να συμβάλλουν στην απομάκρυνση των μολυσμένων από ιό κυττάρων ή να βοηθήσουν στην παραγωγή αντισωμάτων. Το MHC κατηγορίας Ι παρουσίαζε πεπτίδια ενδογενούς αντιγόνου που ενεργοποιούν τα CD8+ Τ κύτταρα, ενώ το MHC κατηγορίας II παρουσίαζε πεπτίδια εξωγενών αντιγόνων που ενεργοποιούν τα CD4+ Τ κύτταρα. Τα ειδικά Τ-λεμφοκύτταρα του SARS-CoV-2 είναι κρίσιμα για την ανοσία στη μόλυνση και η ευαισθησία σε σοβαρή νόσο έχει αναφερθεί ότι συσχετίζεται με τα αλληλόμορφα HLA [115]. Είναι γνωστό ότι τα φλεγμονώδη μονοκύτταρα και τα μακροφάγα, καθώς και το DC εκφράζουν το ACE2 που επιτρέπει την είσοδο του SARS-CoV-2 σε αυτά τα επαγγελματικά αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα για την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων, ειδικά των CD{18}} Τ κυττάρων. Αν και η έκφραση του ACE2 σε μακροφάγα και DC είναι μόνο σε ενδιάμεσα επίπεδα, η συνέκφραση του CD209 (DC-SIGN) θα μπορούσε να διευκολύνει δραματικά την είσοδο του SARS-CoV-2 στο DC [116]. Πρέπει να σημειωθεί ότι στις περισσότερες περιπτώσεις, οι λοιμώξεις από SARS-CoV-2 δεν προκαλούν δραματική φλεγμονώδη απόκριση σε μακροφάγα και DC. Η IL-6 είναι σχεδόν μη ανιχνεύσιμη και άλλες κυτοκίνες όπως η IL-1 είναι πολύ χαμηλές [117]. Αυτό μπορεί να περιορίσει τη μετανάστευσή τους στον τοπικό λεμφικό ιστό και την ωρίμανση σε κύτταρα με την έκφραση μορίων συνδιέγερσης που είναι εξαιρετικά αποτελεσματικά στην παρουσίαση αντιγόνου στα ανακυκλοφορούντα Τ κύτταρα, υποδεικνύοντας ότι μια ισχυρή απόκριση Τ κυττάρων στον SARS-CoV-2 μπορεί να είναι δύσκολο να προκαλούν και έτσι περιορίζουν την ανάπτυξη της ανοσίας. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι τα Β κύτταρα μπορούν επίσης να χρησιμεύσουν ως αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα SARS-CoV{{34}, ειδικά εκείνα με επιφανειακή ανοσοσφαιρίνη ειδική για τα αντιγόνα SARS-CoV-2. Οι ασθενείς με COVID-19 στο σοβαρό στάδιο εκδηλώθηκαν με μειωμένα περιφερικά λεμφοκύτταρα, που ονομάζεται λεμφοπενία ή λεμφοκυτταροπενία, η οποία πιστεύεται ότι προάγει την εξέλιξη της νόσου [118]. Δεδομένου ότι τα λεμφοκύτταρα μετά βίας εκφράζουν το ACE2, είναι απίθανο να είναι άμεσος στόχος του ιού SARS-CoV-2 [119]. Δύο κύριοι έμμεσοι μηχανισμοί προτάθηκαν για να εξηγήσουν την απώλεια λεμφοκυττάρων. Το ένα είναι ο ενισχυμένος αυτόνομος θάνατος των κυττάρων, κυρίως από την απόπτωση. Τα Τ κύτταρα που απομονώθηκαν από ασθενείς με σοβαρό COVID-19 εμφάνισαν αυξημένη τάση για θάνατο μέσω απόπτωσης, όπως αποδεικνύεται από υψηλότερο επίπεδο ενεργοποίησης κασπάσης και έκθεσης σε φωσφατιδυλοσερίνη και υψηλό ποσοστό αυτόματης απόπτωσης [114]. Αυτό συσχετίστηκε ισχυρά με αυξημένο διαλυτό συνδέτη Fas στους ορούς και με αυξημένη έκφραση του Fas/CD95 στα Τ κύτταρα, ιδιαίτερα στα CD{48}} Τ κύτταρα [114, 120]. Ενώ βρέθηκε ότι εμπλέκεται τόσο η εξωτερική όσο και η εγγενής απόπτωση, αλλά όχι η νεκρόπτωση, η θεραπεία με Q-VD, έναν αναστολέα παν-κασπάσης, προστάτευσε τα απομονωμένα Τ κύτταρα από τον κυτταρικό θάνατο και ενίσχυσε την έκφραση των μεταγραφών Th1 [114]. Κατά συνέπεια, οι TNF- και IFN- βρέθηκαν εμφανώς ρυθμισμένοι προς τα πάνω στους ορούς ασθενών με σοβαρό COVID{-19, ο οποίος σχετιζόταν με ένα φαινόμενο που ονομάζεται καταιγίδα κυτοκινών ή ιογενής σήψη [31]. Αυτό το φαινόμενο προκαλείται τουλάχιστον εν μέρει από έναν φλεγμονώδη κυτταρικό θάνατο PANOptosis, που συντομεύεται για τον μικτό κυτταρικό θάνατο της πυρόπτωσης, της απόπτωσης και της νεκρόπτωσης. Είναι σημαντικό ότι η θνησιμότητα που προκαλείται από TNF-/IFN- -σε ζώα θα μπορούσε να διασωθεί, μαζί με το αυξημένο επίπεδο των Τ κυττάρων, σε ποντίκια Ripk3‒/‒ Casp8‒/‒, στα οποία η PANoptosis καταστέλλεται [121]. Ένας άλλος μηχανισμός που είναι υπεύθυνος για την απώλεια λεμφοκυττάρων είναι μη αυτόνομα μεσολαβούμενος από συγκυτία, η οποία θα μπορούσε να προκληθεί αποτελεσματικά από τον SARS-CoV-2 μέσω της συντηκογόνου πρωτεΐνης ακίδας που υπαγορεύεται από ένα ενσωματωμένο μοτίβο δι-αργινίνης [122]. Τα πολυπύρηνα συγκυτία βρέθηκαν να είναι σε θέση να εσωτερικεύουν διηθημένα ζωντανά λεμφοκύτταρα, κατά προτίμηση τα CD8+ Τ κύτταρα, για να σχηματίσουν δομές κυττάρου σε κύτταρο, ένα μοναδικό φαινόμενο που επικρατεί στους ιστούς όγκου [123] και παίζει σημαντικό ρόλο στην κλωνική επιλογή και στην ανοσολογική ομοιόσταση και τα παρόμοια [124-126]. Από προεπιλογή, όπως συμβαίνει στα καρκινικά κύτταρα, ο σχηματισμός της δομής κύτταρο σε κύτταρο είχε κυρίως ως αποτέλεσμα τον θάνατο των εσωτερικοποιημένων λεμφοκυττάρων εντός των συγκυτίων, οδηγώντας σε ταχεία εξάλειψη, η οποία θα μπορούσε να διασωθεί είτε με τον αποκλεισμό του σχηματισμού συγκυτίων είτε με το κύτταρο θάνατος με τη μεσολάβηση των κυττάρων, παρέχοντας έτσι έναν νέο στόχο για τη θεραπεία του COVID-19 [127–130]. Είναι ενδιαφέρον ότι οι δύο μηχανισμοί λεμφοπενίας φαίνεται να επιδεικνύουν προτίμηση για τα στοχευόμενα λεμφοκύτταρα, με τον αυτόνομο για τα CD4+ Τ κύτταρα ενώ τον μη αυτόνομο για τα CD8+ Τ κύτταρα [114, 122], Το εάν η προτίμηση ισχύει και για άλλους τύπους λεμφοκυττάρων και τις βιολογικές τους ιδιότητες και πιθανές επιπτώσεις δικαιολογούν περαιτέρω διερεύνηση. Εκτός από την άμεση ρύθμιση της κυτταρικότητας των λεμφοκυττάρων, τα συγκυτία αποδείχθηκαν πρόσφατα ότι είναι σε θέση να ενεργοποιούν τη σηματοδότηση cGAS-STING μέσω της επαγωγής των γυμνών κυτταροπλασματικών μικροπυρήνων [95, 96] και να ξεκινούν φλεγμονώδη κυτταρικό θάνατο [131]. αν και μπορεί να βοηθήσει στην ενίσχυση της ανοσίας κατά της λοίμωξης, θα προάγει τελικά τη φλεγμονή και τις βλάβες των ιστών που οδηγούν σε σοβαρότερες κλινικές καταστάσεις. Συμπτωματικά, η λιγότερο παθογόνος παραλλαγή Omicron του SARS-CoV-2 εμφάνισε μια διακυβευμένη ικανότητα να προκαλεί σχηματισμό συγκυτίων σε κύτταρα που εκφράζουν ανθρώπινο ACE2 [132-134]. Μαζί, η συγκυτία και οι διάφοροι τύποι κυτταρικού θανάτου μπορεί να χρησιμεύσουν ως σημαντικός κόμβος για την παθογένεση που προκαλείται από τη μόλυνση από SARS-CoV-2. Αν και είναι γενικά αναγνωρισμένο ότι η ανοσία των Τ-κυττάρων διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στον έλεγχο του SARS-CoV-2, η σημασία του εξακολουθεί να είναι υποτιμημένη και μηχανιστικά ασαφής. Μια σωστή απόκριση των Τ-κυττάρων είναι σημαντική για τον περιορισμό της μόλυνσης. Σε αντίθεση με τα αντισώματα, τα οποία είναι λιγότερο διατηρημένα και μόνο εκείνα που είναι ειδικά για το RBD μπορούν να εξουδετερώσουν, τα Τ κύτταρα αντιδρούν σε τουλάχιστον 30 επίτοπους ιικών πρωτεϊνών και παρουσιάζουν παρατεταμένη μνήμη. Το ότι τα CD{105}} Τ κύτταρα είναι πιο επιρρεπή να υποστούν απόπτωση μπορεί επίσης να συμβάλει στην ανάπτυξη «αβοήθητων» CD{106}} Τ κυττάρων, τα οποία είναι εξαντλημένα και βραχύχρονα κύτταρα [135, 136], οδηγώντας σε ελαττωματική τοξικότητα των Τ κυττάρων [137] και θάνατος των CD8+ Τ κυττάρων [114] σε ασθενείς με σοβαρή COVID-19. Επιπλέον, τα προαναφερθέντα εξαιρετικά ενεργοποιημένα CD16+ Τ κύτταρα συμβάλλουν επίσης στην παθοφυσιολογία του COVID-19 [49]. Έτσι, η πρόληψη της λεμφοπενίας, του θανάτου των Τ κυττάρων και της ακατάλληλης λειτουργικότητας των CD{117}} Τ κυττάρων θα μπορούσε να είναι ενδιαφέρουσα για τον περιορισμό της παθογένειας και πιθανώς των μακροπρόθεσμων επακόλουθων. Με συνέπεια, η χρήση αναστολέων κασπάσης στην πρώιμη φάση της μόλυνσης παρείχε προστασία σε πιθήκους που αναπτύσσουν σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (AIDS) [138]. Επομένως, παρόμοιες στρατηγικές ενδέχεται να ενδιαφέρουν τη μόλυνση από SARS-CoV-2. Εν τω μεταξύ, αν και ο COVID-19 στα παιδιά είναι σπάνια σοβαρός, ένα υποσύνολο ασθενών ανέπτυξε πολυσυστημικό φλεγμονώδες σύνδρομο σε παιδιά με ισχυρές αποκρίσεις ιντερφερόνης τύπου II και NF-kB, που εκδηλώνεται με παροδική επέκταση των Τ-κυττάρων TRBV11-2 κλωνότυποι και σημεία ενεργοποίησης φλεγμονωδών Τ κυττάρων [139]. Μια συσχέτιση με τα αλληλόμορφα HLA A*02, B*35 και C*04 υποδηλώνει μια γενετική προδιάθεση, η οποία δεν έχει ακόμη επικυρωθεί σε μεγαλύτερες κοόρτες [139]. Ενώ το σωματικό και ψυχικό στρες, είτε οξύ είτε χρόνιο, έχει δραματικό αντίκτυπο στο ανοσοποιητικό σύστημα, θα μπορούσαν να επηρεαστούν τόσο τα έμφυτα όσο και τα προσαρμοστικά συστατικά του ανοσοποιητικού. Οι άνθρωποι και τα ζώα που υποβλήθηκαν σε συνθήκες στρες εμφάνισαν σημαντική μείωση στα λεμφοκύτταρα [140], αύξηση στην παραγωγή IL-6 [141], μείωση στην IFN- [142], αύξηση στα ρυθμιστικά Τ κύτταρα [142] και αλλαγή στη μικροχλωρίδα του εντέρου [143]. Η επαγωγή της έκφρασης Fas στα λεμφοκύτταρα από το χρόνιο στρες [144] θα μπορούσε να ευθύνεται, τουλάχιστον εν μέρει, για την ανάπτυξη λεμφοπενίας σε ασθενείς με COVID-19 που αναφέρθηκαν παραπάνω. Είναι επιτακτική ανάγκη να τονιστεί ότι ο επιπολασμός του στρες που σχετίζεται με το άγχος, την κατάθλιψη, τον φόβο και την ανεπαρκή κοινωνική υποστήριξη κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID{139}} δεν πρέπει να αγνοηθεί. Υπάρχει έντονη ανάγκη να κατανοήσουμε τον αντίκτυπο του άγχους στις εμπειρίες του COVID-19 και η διαχείριση του στρες θα πρέπει να περιλαμβάνεται στη φροντίδα των ασθενών, ειδικά εκείνων που πάσχουν από ψυχικές και ψυχολογικές διαταραχές.
Εικ. 5 Το σχήμα δείχνει τον τομέα δέσμευσης του υποδοχέα πρωτεΐνης ακίδας SARS-CoV-2 (RBD) που συνδέεται με εξουδετερωτικά αντισώματα κατηγορίας 1/2 (μπλε), κατηγορίας 3 (πορτοκαλί) και κατηγορίας 4 (πράσινο). Η ισχύς και το εύρος της εξουδετέρωσης στις παραλλαγές του SARS-CoV-2 υποδηλώνονται για κάθε κατηγορία αντισωμάτων [171-173].
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΑΝΤΙΣΩΜΑ ΚΑΤΑ SARS-COV-2
Τα μονοκλωνικά, ζωικής ή ανθρώπινης προέλευσης, έχουν χρησιμοποιηθεί για την ανάπτυξη των περισσότερων διαγνωστικών δοκιμών που βασίζονται σε --αλυσιδωτή αντίδραση μη πολυμεράσης (PCR). Συνήθως στοχεύουν στο νουκλεοκαψίδιο, το οποίο είναι η πιο άφθονη πρωτεΐνη του ιού. Κατά τη διάρκεια της πανδημίας, έχουν χρησιμοποιηθεί σε εκατοντάδες εκατομμύρια γρήγορες δοκιμές. Εδώ, θα εστιάσουμε την προσοχή μας στη χρήση ανθρώπινων μονοκλωνικών αντισωμάτων (εστίες). Πριν από την πανδημία SARS-CoV-2, τα hmAbs είχαν χρησιμοποιηθεί ευρέως για τη θεραπεία του καρκίνου και των φλεγμονωδών και αυτοάνοσων ασθενειών [145]. Με εξαίρεση ένα αντίσωμα κατά του αναπνευστικού συγκυτιακού ιού που εγκρίθηκε για κλινική χρήση το 1998 [146], τα hmAbs δεν είχαν χρησιμοποιηθεί για μολυσματικές ασθένειες επειδή απαιτούν μεγάλες ποσότητες για να χορηγηθούν ενδοφλεβίως και ήταν πολύ ακριβά σε σύγκριση με το πρότυπο περίθαλψης μολυσματικών ασθενειών. Το παιχνίδι άρχισε να αλλάζει με την πρωτοποριακή δουλειά που έκανε ο Antonio Lanzavecchia κατά το ξέσπασμα του SARS-CoV το 2002–2003-1 [147]. Για πρώτη φορά, το εργαστήριό του μπόρεσε να κλωνοποιήσει από έναν ασθενή που αναρρώνει ένα αντίσωμα που παράγει Β κύτταρα και εξουδετερώνει τον ιό. Έκτοτε, πολλές άλλες τεχνολογίες έχουν γίνει διαθέσιμες για την απομόνωση hmAbs ξεκινώντας από τα Β κύτταρα των αναρρώντων ή εμβολιασμένων δοτών. Πολλά αντισώματα αναπτύχθηκαν και δοκιμάστηκαν στην κλινική για τον ιό HIV και η βελτιωμένη τεχνολογία επέτρεψε την απομόνωση αντισωμάτων που ήταν πάνω από 1000-πλάσια πιο ισχυρά από αυτά που απομονώθηκαν αρχικά έναντι αυτού του παθογόνου [148]. Σε αυτό το περιβάλλον, το Wellcome Trust δημοσίευσε το 2019 μια έκθεση που δηλώνει ότι ο χρόνος για την ανάπτυξη hmAbs για μολυσματικές ασθένειες ήταν ώριμος (Wellcome Trust. "Expanding Access to Monoclonal Antibody-Based Products." (2020)).
Μόλις ξεκίνησε η πανδημία SARS-CoV-2, πολλά ακαδημαϊκά και βιομηχανικά εργαστήρια απομόνωσαν Β κύτταρα από άτομα σε κατάσταση ανάρρωσης και δημιούργησαν πολυάριθμες δημοσιεύσεις σε έγκριτα περιοδικά που δείχνουν την αναγνώριση των hmAbs ικανών να εξουδετερώνουν τον ιό in vitro, καθώς και να προστατεύουν και θεραπεία ποντικών, χάμστερ και πρωτευόντων πλην του ανθρώπου in vivo από ιογενή πρόκληση [149]. Τα εξουδετερωτικά αντισώματα συνήθως χωρίζονται σε τέσσερις κατηγορίες που δεσμεύουν διαφορετικές περιοχές της ακίδας, Εικ. 5. Εκτός από τα προκλινικά στοιχεία, αρκετές κλινικές μελέτες έδειξαν ότι, όταν χρησιμοποιούνται νωρίς μετά τη μόλυνση, τα hmAbs είχαν πολύ υψηλή αποτελεσματικότητα στην πρόληψη σοβαρών ασθενειών. 150]. Δεδομένης της αποτελεσματικότητάς τους, και δεδομένου ότι αυτά ήταν τα πρώτα θεραπευτικά μόρια που αναπτύχθηκαν κατά τη διάρκεια της πανδημίας, πολλά hmAbs έλαβαν επείγουσα χρήση στις ΗΠΑ και την Ευρώπη: REGN COV2 (Casirivimab και Imdevimab), Bamlanivimab (LYCoV555), Sotrovimab (VIR 7831 ή S309), Evus (tixagevimab και cilgavimab) και Bebtelovimab (LY-CoV1404) [150]. Για περισσότερο από ένα χρόνο, τα hmAbs παρέμειναν το μόνο πραγματικό θεραπευτικό εργαλείο που είχαμε κατά του SARS-CoV-2. Δυστυχώς, τα hmAbs δεν λειτούργησαν σε θεραπευτικό περιβάλλον κατά τη διάρκεια προχωρημένης σοβαρής νόσου σε νοσηλευόμενους ασθενείς και πολλοί από αυτούς δεν πέτυχαν με την εμφάνιση παραλλαγών SARSCoV-2 που έφεραν διαφορετικές μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη ακίδας, τον κύριο στόχο για την εξουδετέρωση των hmAbs. Στην πραγματικότητα, με την εμφάνιση του SARS-CoV-2 παραλλαγής Omicron, το 85% των σπιτιών που εγκρίθηκαν για κλινική χρήση έχασαν την ισχύ τους έναντι αυτού του ιού [151]. Σήμερα εξακολουθούμε να έχουμε τρία εγκεκριμένα hmAb που λειτουργούν αρκετά καλά έναντι του Omicron και νέα ισχυρά μονοκλωνικά έναντι αυτής της παραλλαγής περιγράφονται στη βιβλιογραφία [151]. Συμπερασματικά, η πανδημία του COVID-19 έχει προτείνει την πρόληψη και τη θεραπευτική δυνατότητα των hmAbs για μολυσματικές ασθένειες και αυτό μπορεί να αναπτυχθεί ταχύτερα από οποιοδήποτε άλλο φάρμακο. Επιπλέον, είναι πλέον δυνατό να αναπτυχθούν εξαιρετικά ισχυρά βότανα που μπορούν να χορηγηθούν ενδομυϊκά και όχι ενδοφλέβια, διευκολύνοντας τη χορήγησή τους εκτός νοσοκομείου. Ως εκ τούτου, οι άνθρωποι μπορούν να θεωρηθούν στην πρώτη γραμμή των ιατρικών παρεμβάσεων στον τομέα των μολυσματικών ασθενειών, καθώς τα χαρακτηριστικά τους καθιστούν απαραίτητα εργαλεία για την αντιμετώπιση των αναδυόμενων παθογόνων και πανδημιών.
Ο ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ SARS-COV-2
Η έκθεση σε εξασθενημένα παθογόνα ή μέρη των παθογόνων για την πρόκληση ειδικής ανοσίας έναντι ενός παθογόνου ξεκίνησε με την ποικιλία της ευλογιάς στην Κίνα πριν από περισσότερα από 1,000 χρόνια [152]. Ο Έντουαρντ Τζένερ χρησιμοποίησε την ευλογιά των αγελάδων για να προστατεύσει τους ανθρώπους από την ευλογιά 800 χρόνια αργότερα. Δεδομένου ότι στα λατινικά η λέξη Vacca είναι για την αγελάδα, ο όρος εμβολιασμός προσαρμόστηκε αργότερα από τον φίλο της Jenner Richard Dunning το 1800. Τα τελευταία 200 χρόνια, έχουν αναπτυχθεί διάφορες προσεγγίσεις για την προστασία των ανθρώπων από διάφορες λοιμώξεις μέσω του εμβολιασμού. Ένα από τα πιο εντυπωσιακά αποτελέσματα της σύγχρονης ιατρικής είναι η ανάπτυξη εξαιρετικά αποτελεσματικών εμβολίων κατά του SARS-CoV-2 σε λιγότερο από ένα χρόνο από την έναρξη της πανδημίας, Εικ. 6. Από την εμφάνιση του SARSCoV{{9} }, οι επιστήμονες έχουν δοκιμάσει διαφορετικούς τρόπους για να αναπτύξουν εμβόλια και οι πιο σημαντικοί περιλαμβάνουν τροποποιημένο mRNA που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη S (Moderna και BioNTech), τον ιικό φορέα με ελαττωματική αναπαραγωγή που περιέχει την αλληλουχία της πρωτεΐνης S (Ad5-nCov-CanSino , AZD με βάση το ChAdOx11222-A-AstraZeneca, GRAd-COV2-Reithera), απενεργοποιημένο παθογόνο SARS-CoV-2 (SinoVac, SinoPharm) και ανασυνδυασμένες ιικές υπομονάδες πρωτεΐνες (ολόκληρη η πρωτεΐνη S ή RBD), Πίνακας 1. Μεταξύ των 10 δισεκατομμυρίων δόσεων που έχουν παραδοθεί, μέχρι στιγμής τα εμβόλια mRNA από τις BioNTech και Moderna καθώς και το εμβόλιο με βάση τον ιό από την AstraZeneca και τα απενεργοποιημένα εμβόλια από Sinovac και Sinopharm καταλαμβάνουν περισσότερο από το 95% της αγοράς.
Λόγω της έκτακτης ανάγκης της πανδημίας του COVID-19, οι επιστήμονες είχαν τον ελάχιστο επαρκή χρόνο για να αξιολογήσουν την αποτελεσματικότητα των εμβολίων που αναπτύχθηκαν και υπάρχουν μεγάλα περιθώρια βελτίωσης. Για παράδειγμα, το διάστημα μεταξύ των δόσεων (21 ημέρες για το Pfifizer, 28 ημέρες για το Moderna) φαίνεται πολύ μικρό και η κατανόηση της βραχύβιας απόκρισης αντισωμάτων (6 μήνες) εξακολουθεί να είναι άγνωστη. Η διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με το SARS και το MERS μπορεί να υποδηλώνει τη δυνατότητα ενός παγκόσμιου εμβολίου για τον πανικό κορωνοϊό. Περισσότερο, όπως και σε άλλους εμβολιασμούς, υπάρχει η πιθανότητα ότι συγκεκριμένα κοινά μικροχλωρίδια, έλμινθες, θρεπτικά συστατικά (χολικά οξέα, βουτυρικά) ή αντιβιοτικά, για να μην αναφέρουμε μια ανοσοκατασταλτική κατάσταση, μπορεί να επηρεάσουν την ανοσολογική απόκριση. Μέχρι στιγμής, υπάρχουν δύο πιο δημοφιλείς μέθοδοι, τα επίπεδα αντισωμάτων και η προστασία από μόλυνση στον πραγματικό κόσμο, για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας ενός εμβολίου. Σαφώς, το αντίσωμα είναι ένας καλός προγνωστικός παράγοντας και υπάρχουν επιδημιολογικά δεδομένα που υποστηρίζουν μια καλή συσχέτιση μεταξύ του επιπέδου αντισωμάτων και της ευαισθησίας στη νόσο [153], ειδικά λαμβάνοντας υπόψη την πολυπλοκότητα των κατηγοριών αντισωμάτων και την κινητική τους. Δεδομένου ότι τα εμβόλια μπορούν να προσφέρουν μόνο μείωση της σοβαρότητας, δεν υπάρχει καλό μοντέλο και ιδιαιτερότητες για την ποσοτική ανάλυση και τον ακριβή προσδιορισμό της δυνατότητας προστασίας.
We have previously hypothesized that "there are many types or subtypes of coronavirus" -or variants. Thus, if vaccines directly targeting SARS-CoV-2 prove to be difficult to develop, the Edward Jenner approach should be considered [154]. It has been noted that a subset of T cells primed against seasonal coronaviruses cross-react with SARS-CoV-2, and this is believed that it may contribute to clinical protection, particularly in early life. The coronaviruses belong to a family of enveloped single-stranded positive-sense RNA viruses. Available information on cellular immunity to other human coronaviruses (HCoVs), especially those causing the common cold, could be valuable for elucidating immunity to SARS-CoV-2. It is estimated that >Το 90% των ενηλίκων έχουν βιώσει προηγούμενη έκθεση σε ιούς του κοινού κρυολογήματος. Το αν η κυτταρική ανοσία σε άλλους κοροναϊούς όπως ο SARS-CoV-1 διαρκεί, παραμένει ένα ερώτημα, αν και έχει αποδειχθεί ότι οι απαντήσεις των Τ-κυττάρων μπορούν να προκληθούν μετά από 17 χρόνια [155]. Παρατεταμένες αποκρίσεις Τ-κυττάρων έχουν παρατηρηθεί σε ορισμένους ασθενείς που έχουν μολυνθεί με MERS, αν και μένει να επαληθευτεί με διαχρονικές μελέτες σε περισσότερους ασθενείς. Λαμβάνοντας υπόψη την ευρεία κατανομή των πέταλων νυχτερίδων στη Νοτιοανατολική Ασία και το χαμηλό ποσοστό μόλυνσης από SARS-CoV-2 στην περιοχή (3,1% στη Νοτιοανατολική Ασία, 14,9% στην Αμερική και 22,5% στην Ευρώπη σύμφωνα με τα δεδομένα του ΠΟΥ Πίνακας ελέγχου COVID-19 από τον Φεβρουάριο του 2022), υποδηλώνεται ότι ορισμένοι κορονοϊοί νυχτερίδων ενδέχεται να παρέχουν φυσική ανοσία στους γηγενείς κατοίκους. Όπως έκανε ο Έντουαρντ Τζένερ με τον ιό της ευλογιάς των αγελάδων για να προστατεύσει τους ανθρώπους από την ευλογιά, μπορεί να προσπαθήσουμε να εντοπίσουμε έναν κορονοϊό νυχτερίδας για να προστατεύσουμε τους ανθρώπους από τον SARS-CoV-2. Ένα επιτυχημένο εμβόλιο βασίζεται σε διάφορους παράγοντες όπως η αναγνώριση των αποτελεσματικών επιτόπων ή ιικών συστατικών, οι φορείς χορήγησης, το κατάλληλο ανοσοενισχυτικό, οι οδοί χορήγησης και οι φυσικές και ιατρικές καταστάσεις των ληπτών [156]. Ακόμα κι αν έχουμε αποτελεσματικά εμβόλια, το ποσοστό εμβολιασμού σε μια δεδομένη χρονική στιγμή, η κοινωνική αποδοχή/αντοχή και η ανεπαρκής κοινωνική απόσταση μπορεί να επιτρέψουν στον ιό να εμφανίζεται σε έναν πληθυσμό για αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα ώστε να μεταλλαχθεί [157]. Ως έχει αυτή τη στιγμή, κανένα από τα διαθέσιμα σκευάσματα εμβολίου δεν φαίνεται να είναι ικανό να αποτρέψει πλήρως τη μόλυνση από τον ιό, τουλάχιστον όταν πρόκειται για εξαιρετικά μολυσματικές παραλλαγές όπως η παραλλαγή Omicron. Αυτό που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη υπό αυτές τις συνθήκες με συχνά μόνο μερικές συνθήκες ανοσοπροστασίας είναι ότι ο ιός υποβάλλεται σε μια δυσμενή κατάσταση που μπορεί να αναγκάσει τον ιό να μεταλλαχθεί.
Εικ. 6 Οι ετερόλογες στρατηγικές αρχικής ενίσχυσης με αδρανοποιημένο εμβόλιο (1ο) και εμβόλιο mRNA (2ο) παρέχουν ισχυρή προστασία έναντι του SARS-CoV-2. Το αδρανοποιημένο εμβόλιο SARS-CoV-2 διατηρεί όλες τις πρωτεΐνες του ιού για ανοσολογική αναγνώριση. Μόλις ανοσοποιηθούν, αυτά τα αντιγόνα θα μπορούσαν να προκαλέσουν μια ομάδα βοηθών Τ που στοχεύει ευρέως τις πρωτεΐνες SARS-CoV-2. Το εμβόλιο mRNA, από την άλλη πλευρά, προκαλεί ισχυρές χυμικές και κυτταρικές ανοσολογικές αποκρίσεις κατά των παραλλαγών του SARS-CoV-2 σε άτομα που είχαν λάβει προηγουμένως το αδρανοποιημένο εμβόλιο. Υποθέσαμε ότι η δεξαμενή T helper που εκκινείται από αδρανοποιημένο εμβόλιο θα μπορούσε να ενεργοποιηθεί κατά τον εμβολιασμό mRNA, ο οποίος διευκολύνει τη δημιουργία ισχυρότερης ανοσολογικής απόκρισης και μνήμης.
ΤΙ ΘΑ ΑΚΟΛΟΥΘΗΣΕΙ ΟΜΙΚΡΟΝ
Μεταξύ όλων των παραλλαγών του SARS-CoV-2, το Omicron φέρνει τις περισσότερες ανησυχίες, σύγχυση και προσδοκίες. Ο γρήγορος ρυθμός μετάδοσης της παραλλαγής Omicron έχει εγείρει σοβαρές ανησυχίες μεταξύ των επιδημιολόγων, των πολιτικών και των ειδικών στον έλεγχο ασθενειών από τότε που αναφέρθηκε για πρώτη φορά από τη Νότια Αφρική στις 24 Νοεμβρίου 2021 [158]. Πολλοί παράγοντες συμβάλλουν στη γρήγορη εξάπλωση. Είναι πιθανό ο ιός να αρχίσει να εξαπλώνεται λίγο μετά την αρχική μόλυνση και πολύ πριν την εμφάνιση των συμπτωμάτων. Το Omicron είναι περίπου 10 φορές πιο μεταδοτικό από τον άγριου τύπου SARS-CoV-2 ή 2,8 φορές πιο μολυσματικό από το Delta. Το νεοεμφανιζόμενο Omicron BA.2 είναι ακόμη πιο μεταδοτικό [159]. Η ανάλυση μετάλλαξης του Omicron και των παραλλαγών του BA.2 δείχνει ότι οι πρωτεΐνες αιχμής τους φέρουν μεγάλες ποσότητες μεταλλάξεων πολύ περισσότερες από τις προηγούμενες VoC, Εικ. 1. Από τις μεταλλάξεις, η D614G είναι μια πολύ γνωστή μετάλλαξη που προσδίδει ενισχυμένη μολυσματικότητα με πολλούς μηχανισμούς, όπως διμερής επίδραση στη σταθερότητα του τριμερούς ακίδας [160, 161]. Οι μεταλλάξεις στα Κ417 και Ε484 της περιοχής RBD πιστεύεται ότι μεταβάλλουν τη συγγένεια της ακίδας με το ACE2 [162]. Η μετάλλαξη N501Y είχε αποδειχθεί ότι αλλάζει τον τροπισμό του ιού δίνοντας μετάδοση μεταξύ ειδών σε ποντίκια [163], δημιουργώντας επομένως έναν πιθανό ενδιάμεσο ξενιστή που βοηθά στην εξάπλωση του ιού [164]. Πράγματι, οι πιο πρόσφατες μελέτες εντόπισαν τη μόλυνση από το Omicron σε αρουραίους και ποντίκια [165–167], υποστηρίζοντας τη ζωονοσογόνο μετάδοση της νέας παραλλαγής του SARS-CoV-2 που προκαλεί ανησυχία. Αναμένεται ότι οι μεταλλάξεις στο Omicron RBD μαζί άλλαξαν τη συγγένεια με το ACE2, ωστόσο, η δομική ανάλυση πρωτεΐνης δεν βρήκε υψηλότερη συγγένεια [168]. Οι παράγοντες που συμβάλλουν στην εξαιρετικά μεταδοτική φύση παραμένουν ένα μυστήριο. Ωστόσο, η υψηλή ικανότητα εξάπλωσης και η φαινομενικά μικρότερη παθογένεια έχουν πυροδοτήσει την ελπίδα της ανοσίας της αγέλης και του τερματισμού της πανδημίας. Το ερώτημα είναι εάν το Omicron είναι πράγματι λιγότερο παθογόνο τώρα αλλά μπορεί να αποκτήσει αυξημένη παθογένεια μέσω περαιτέρω μεταλλάξεων.
Δεν υπάρχει καμία εγγύηση ότι η επόμενη παραλλαγή θα είναι πιο ήπια. Το πιο ανησυχητικό είναι η εμφάνιση του Deltacron, το οποίο έχει τη ραχοκοκαλιά της παραλλαγής Delta και την ακίδα του Omicron. Απαιτούνται επειγόντως πληροφορίες σχετικά με την ταχύτητα μετάδοσης και την παθογένεια του Deltacron. Υπάρχει μεγάλη συζήτηση σχετικά με την αποτελεσματικότητα των υπαρχόντων εμβολίων κατά του Omicron. Σχεδόν όλη η επαγόμενη από το εμβόλιο ανοσία θα μπορούσε να εισβληθεί από την παραλλαγή Omicron. Λόγω της χαμηλότερης ικανότητάς τους να επάγουν αντισώματα, τα αδρανοποιημένα εμβόλια πιστεύεται ότι δεν είναι τόσο αποτελεσματικά στην παροχή προστασίας έναντι της μόλυνσης. Οι επιστήμονες περιμένουν τις πρόσφατες πληροφορίες για τη σοβαρότητα της νόσου των ασθενών που μολύνθηκαν με το Omicron από την ηπειρωτική Κίνα, όπου σχεδόν το 90% έχει λάβει αδρανοποιημένα εμβόλια και από το Χονγκ Κονγκ, όπου η πλειονότητα των ανθρώπων είναι ανοσοποιημένα με τα εμβόλια RNA. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι μια πολυεθνική μελέτη έδειξε ότι οι λήπτες που ανοσοποιήθηκαν πρώτα με ένα αδρανοποιημένο εμβόλιο ακολουθούμενο από ένα εμβόλιο RNA έδειξαν το υψηλότερο ειδικό αντίσωμα για RBD και ειδικά για το Omicron Τ κύτταρα σε σύγκριση με δύο ανοσοποιήσεις με έναν μόνο τύπο εμβολίου. Το αδρανοποιημένο εμβόλιο επάγει περισσότερα Τ βοηθητικά κύτταρα λόγω του ότι παρουσιάζεται από MHC κατηγορίας II, Εικ. 6. Έχει αναφερθεί ότι η ετερόλογη ανοσοποίηση με ένα αδρανοποιημένο εμβόλιο ακολουθούμενη από έναν ενισχυτή mRNA προκαλεί ισχυρές χυμικές και κυτταρικές ανοσολογικές αποκρίσεις κατά του SARS-CoV{ {6}} Παραλλαγή Omicron [169]. Τέλος, πώς θα τελειώσει η πανδημία του COVID-19; Το Omicron θα είναι η τελευταία παραλλαγή; Αν όχι, τι ιδιότητες θα έχει η επόμενη παραλλαγή; Το μεγαλύτερο ερώτημα είναι εάν ο COVID-19 θα γίνει ενδημικός. Ελπίζουμε απλώς ότι, με την ανοσία που δημιουργείται από τον εμβολιασμό και τη μόλυνση στον πληθυσμό, το ενδημικό δεν είναι τόσο θανατηφόρο. Σαφώς, πρέπει να μάθουμε τις νέες ρουτίνες του SARS-CoV-2.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ
1. Chen J, Lu Η, Melino G, Boccia S, Piacentini Μ, Ricciardi W, et αϊ. Λοίμωξη από COVID-19: η προοπτική της Κίνας και της Ιταλίας. Cell Death Dis. 2020; 11:438.
2. Ackermann Μ, Anders HJ, Bilyy R, Bowlin GL, Daniel C, De Lorenzo R, et αϊ. Ασθενείς με COVID-19: στα σκοτεινά NETs των ουδετερόφιλων. Διαφέρει ο κυτταρικός θάνατος. 2021; 28:3125–39.
3. Goubet AG, Dubuisson Α, Geraud A, Danlos FX, Terrisse S, Silva CAC, et al. Η παρατεταμένη αποβολή του ιού SARS-CoV-2 και η λεμφοπενία είναι χαρακτηριστικά γνωρίσματα του COVID-19 σε ασθενείς με καρκίνο με κακή πρόγνωση. Διαφέρει ο κυτταρικός θάνατος. 2021; 28:3297-315.
4. Matsuyama T, Kubli SP, Yoshinaga SK, Pfeffer K, Mak TW. Μια παρεκκλίνουσα διαδρομή STAT είναι κεντρική για τον COVID-19. Διαφέρει ο κυτταρικός θάνατος. 2020; 27:3209–25.
5. Matsuyama T, Yoshinaga SK, Shibue K, Mak TW. Η σχετιζόμενη με συννοσηρότητα ανεπάρκεια γλουταμίνης είναι μια προδιάθεση για σοβαρό COVID-19. Διαφέρει ο κυτταρικός θάνατος. 2021; 28:3199-213.
6. Verkhratsky A, Li Q, Melino S, Melino G, Shi Y. Μπορεί η πανδημία του COVID-19 να ενισχύσει την επιδημία νευροεκφυλιστικών ασθενειών; Biol Direct. 2020; 15:28.
7. Murray CJL, Piot P. Το πιθανό μέλλον της πανδημίας COVID-19: Θα γίνει ο SARSCoV-2 επαναλαμβανόμενη εποχιακή λοίμωξη; ΤΖΑΜΑ. 2021; 325:1249-50.
8. Buonvino S, Melino S. New Consensus pattern in Spike CoV-2: Πιθανές επιπτώσεις στη διαδικασία πήξης και τη σύντηξη κυττάρου-κυττάρου. Cell Death Disco. 2020; 6:134.
9. Colson Ρ, Fournier ΡΕ, Delerce J, Million Μ, Bedotto Μ, Houhamdi L, et αϊ. Καλλιέργεια και ταυτοποίηση ενός "Deltamicron" SARS-CoV-2 σε ένα σύμπλεγμα τριών περιπτώσεων στη νότια Γαλλία. J Med Virol. 2022. Online πριν από την εκτύπωση.
10. Εμβόλια Forni G, Mantovani A. Covid-19 Επιτροπή της Accademia Nazionale dei Lincei R.-19 για τον COVID: πού βρισκόμαστε και προκλήσεις. Διαφέρει ο κυτταρικός θάνατος. 2021; 28:626-39.
11. Lin L, Wang Y, Li Q, Hu M, Shi Y. Νέοι SARS-CoV-2 θεραπευτικοί στόχοι: Σύμπλεγμα διόρθωσης RNA και γήρανση που προκαλείται από ιούς. Διαφέρει ο κυτταρικός θάνατος. 2022; 29:263–5.
12. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X, et αϊ. Λοίμωξη από COVID-19: οι προοπτικές για τις ανοσολογικές αντιδράσεις. Διαφέρει ο κυτταρικός θάνατος. 2020; 27:1451–4.
13. Mauriello Α, Scimeca Μ, Amelio I, Massoud R, Novelli Α, Di Lorenzo F, et al. Θρομβοεμβολή μετά από εμβόλιο COVID-19 σε ασθενείς με προϋπάρχουσα θρομβοπενία. Cell Death Dis. 2021; 12:762.
14. Telenti Α, Arvin Α, Corey L, Corti D, Diamond MS, Garcia-Sastre Α, et αϊ. Μετά την πανδημία: προοπτικές για τη μελλοντική πορεία του COVID-19. Φύση. 2021; 596:495-504.
15. Sacco G, Briere O, Asfar M, Guerin O, Berrut G, Annweiler C. Συμπτώματα του COVID-19 μεταξύ των ηλικιωμένων: μια συστηματική ανασκόπηση της βιοϊατρικής βιβλιογραφίας. Geriatr. Psychol Neuropsychiatr Vieil. 2020; 18:135–9.
16. Dehingia N, Raj A. Διαφορές φύλου σε περιπτώσεις θανάτου από COVID-19: γνωρίζουμε αρκετά; Νυστέρι. Υγεία Glob. 2021; 9: e14–e5.
17. Flaherty GT, Hession P, Liew CH, Lim BCW, Leong TK, Lim V, et al. COVID-19 σε ενήλικες ασθενείς με προϋπάρχουσα χρόνια καρδιακή, αναπνευστική και μεταβολική νόσο: μια κριτική βιβλιογραφική ανασκόπηση με κλινικές συστάσεις. Εμβόλια Trop Dis Travel Med. 2020; 6:16.
18. Karim SSA, Karim QA. Παραλλαγή Omicron SARS-CoV-2: ένα νέο κεφάλαιο στην πανδημία COVID-19. Νυστέρι. 2021; 398:2126–8.
19. Η αδύναμη επίθεση του Kozlov M. Omicron στους πνεύμονες θα μπορούσε να το κάνει λιγότερο επικίνδυνο. Φύση. 2022; 601:177.
20. Wolter Ν, Jassat W, Walaza S, Welch R, Moultrie Η, Groome Μ, et αϊ. Πρώιμη αξιολόγηση της κλινικής σοβαρότητας της παραλλαγής του SARS-CoV-2 omicron στη Νότια Αφρική: μια μελέτη σύνδεσης δεδομένων. Νυστέρι. 2022; 399:437-46.
21. Irving AT, Ahn M, Goh G, Anderson DE, Wang LF. Μαθήματα από τις άμυνες των νυχτερίδων, μια μοναδική ιογενής δεξαμενή. Φύση. 2021; 589:363-70.
22. Burki TK. Παραλλαγή Omicron και ενισχυτικά εμβόλια για τον COVID-19. Lancet Respir Med. 2022; 10: e17.
23. Junqueira C, Crespo Α, Ranjbar S, de Lacerda LB, Lewandrowski Μ, Ingber J, et αϊ. Η μόλυνση μονοκυττάρων από SARS-CoV-2 με τη μεσολάβηση FcgammaR ενεργοποιεί τη φλεγμονή. Φύση. 2022. Online πριν από την εκτύπωση.
24. Moncunill G, Mayor A, Santano R, Jimenez A, Vidal M, Tortajada M, et al. Οροεπιπολασμός του SARSCoV-2 και κινητική αντισωμάτων μεταξύ εργαζομένων στον τομέα της υγείας σε νοσοκομείο της Ισπανίας μετά από 3 μήνες παρακολούθησης. J Infect Dis. 2021; 223:62-71.
25. Zipeto D, Palmeira JDF, Arganaraz GA, Arganaraz ER. Η αλληλεπίδραση ACE2/ADAM17/TMPRSS2 μπορεί να είναι ο κύριος παράγοντας κινδύνου για τον COVID-19. Front Immunol. 2020; 11:576745.
26. Callaway E. Οι επιστήμονες έδωσαν σκόπιμα σε ανθρώπους COVID - ορίστε τι έμαθαν. Φύση. 2022; 602:191-2.
27. Schulte-Schrepping J, Reusch Ν, Paclik D, Bassler Κ, Schlickeiser S, Zhang Β, et αϊ. Ο σοβαρός COVID-19 χαρακτηρίζεται από ένα απορυθμισμένο διαμέρισμα μυελοειδών κυττάρων. Κύτταρο. 2020;182:1419–40 e23.
28. Zhang Q, Bastard Ρ, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez Μ, Chen J, et αϊ. Εγγενή σφάλματα ανοσίας IFN τύπου Ι σε ασθενείς με απειλητικό για τη ζωή COVID-19. Επιστήμη. 2020;370:eabd4570.
29. Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L, Buti Μ, Albillos Α, Invernizzi Ρ, et al. Μελέτη συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος του σοβαρού COVID-19 με την αναπνευστική ανεπάρκεια. N Engl J Med. 2020; 383: 1522-34.
30. Delorey ΤΜ, Ziegler CGK, Heimberg G, Normand R, Yang Υ, Segerstolpe Α, et αϊ. Οι άτλαντες ιστού COVID-19 αποκαλύπτουν παθολογία SARS-CoV-2 και κυτταρικούς στόχους. Φύση. 2021; 595:107-13.
31. Schultze JL, Aschenbrenner AC. COVID-19 και το ανθρώπινο έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα. Κύτταρο. 2021; 184:1671–92.
32. Salvi V, Nguyen ΗΟ, Sozio F, Schioppa Τ, Gaudenzi C, Laffranchi Μ, et αϊ. Τα συνδεδεμένα με SARSCoV-2-ssRNAs ενεργοποιούν τη φλεγμονή και την ανοσία μέσω του TLR7/8. JCI Insight. 2021; 6: e150542.
33. van der Made CI, Simons Α, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere Τ, Kersten S, et al. Παρουσία γενετικών παραλλαγών σε νεαρούς άνδρες με σοβαρό COVID-19. ΤΖΑΜΑ. 2020; 324:663-73.
34. Lu Q, Liu J, Zhao S, Gomez Castro MF, Laurent-Rolle Μ, Dong J, et αϊ. Ο SARS-CoV-2 επιδεινώνει τις προφλεγμονώδεις αποκρίσεις στα μυελοειδή κύτταρα μέσω των υποδοχέων λεκτίνης τύπου C και του μέλους της οικογένειας Tweety 2. Ανοσία. 2021;54:1304–19 e9.
35. Lempp FA, Soriaga LB, Montiel-Ruiz Μ, Benigni F, Noack J, Park YJ, et al. Οι λεκτίνες ενισχύουν τη μόλυνση από SARS-CoV-2 και επηρεάζουν τα εξουδετερωτικά αντισώματα. Φύση. 2021; 598:342-7.
36. Stravalaci Μ, Pagani Ι, Paraboschi ΕΜ, Pedotti Μ, Doni Α, Scavello F, et al. Αναγνώριση και αναστολή του SARS-CoV-2 από χυμικά μόρια αναγνώρισης προτύπων έμφυτης ανοσίας. Nat Immunol. 2022; 23:275-86.
37. Chiodo F, Bruijns S, Rodriguez E, Eveline Li RJ, Molinaro Α, Silipo Α, et al. Νέος ACE2-ανεξάρτητη δέσμευση υδατανθράκων της SARS-CoV-2 πρωτεΐνης ακίδας σε λεκτίνες ξενιστή και μικροχλωρίδα του πνεύμονα. Προεκτύπωση στη διεύθυνση https://www.biorxiv.org/content/ 10.1101/2020.05.13.092478v1. 2020.
38. Muus C, Luecken MD, Eraslan G, Sikkema L, Waghray Α, Heimberg G, et αϊ. Μονοκυτταρική μετα-ανάλυση των γονιδίων εισόδου του SARS-CoV-2 σε ιστούς και δημογραφικά στοιχεία. Nat Med. 2021; 27:546–59.
39. Grant RA, Morales-Nebreda L, Markov NS, Swaminathan S, Querrey Μ, Guzman ER, et al. Κυκλώματα μεταξύ μολυσμένων μακροφάγων και Τ κυττάρων στην πνευμονία SARS-CoV-2. Φύση. 2021; 590:635-41.
40. van Beek AA, Van den Bossche J, Mastroberardino PG, de Winther MPJ, Leenen PJM. Μεταβολικές αλλοιώσεις στα γηρασμένα μακροφάγα: συστατικά για τη φλεγμονή; Trends Immunol. 2019; 40:113–27.
41. Locati M, Curtale G, Mantovani A. Ποικιλομορφία, μηχανισμοί, και σημασία της πλαστικότητας των μακροφάγων. Annu Rev Pathol. 2020; 15:123–47.
42. Xue J, Schmidt SV, Sander J, Draffehn Α, Krebs W, Quester Ι, et αϊ. Η ανάλυση δικτύου που βασίζεται σε μεταγραφήματα αποκαλύπτει ένα μοντέλο φάσματος ενεργοποίησης ανθρώπινων μακροφάγων. Ασυλία, ανοσία. 2014; 40:274–88.
43. Mantovani A, Netea MG. Εκπαιδευμένη έμφυτη ανοσία, επιγενετική και Covid-19. N Engl J Med. 2020; 383:1078–80.
44. Habibzadeh F, Sajadi ΜΜ, Chumakov Κ, Yadollahie Μ, Kottilil S, Simi Α, et αϊ. Λοίμωξη από COVID-19 σε γυναίκες στο Ιράν που εκτέθηκαν έναντι μη εκτεθειμένων σε παιδιά που έλαβαν εξασθενημένο ιό πολιομυελίτιδας που χρησιμοποιήθηκε σε από του στόματος εμβόλιο κατά της πολιομυελίτιδας. JAMA Netw Open. 2021; 4: e2135044.
45. Wendisch D, Dietrich Ο, Mari Τ, von Stillfried S, Ibarra IL, Mittermaier Μ, et al. Η λοίμωξη από SARS-CoV-2 πυροδοτεί προφιβρωτικές αποκρίσεις μακροφάγων και πνευμονική ίνωση. Κύτταρο. 2021; 184:6243–61 e27.
46. Kramer Β, Knoll R, Bonaguro L, ToVinh Μ, Raabe J, Astaburuaga-Garcia R, et αϊ. Οι πρώιμες υπογραφές IFN-alpha και η επίμονη δυσλειτουργία είναι διακριτικά χαρακτηριστικά των ΝΚ κυττάρων σε σοβαρό COVID-19. Ασυλία, ανοσία. 2021;54:2650–69 e14.
47. Witkowski Μ, Tizian C, Ferreira-Gomes M, Niemeyer D, Jones TC, Heinrich F, et al. Οι άκαιρες αποκρίσεις TGFbeta στον COVID-19 περιορίζουν τις αντιικές λειτουργίες των κυττάρων ΝΚ. Φύση. 2021; 600:295-301.
48. Bernardes JP, Mishra Ν, Tran F, Bahmer Τ, Best L, Blase JI, et αϊ. Οι διαμήκεις αναλύσεις πολλαπλών ωμικών εντοπίζουν τις αποκρίσεις των μεγακαρυοκυττάρων, των ερυθροειδών κυττάρων και των πλασματοβλαστών ως χαρακτηριστικών σημάτων του σοβαρού COVID-19. Ασυλία, ανοσία. 2020; 53:1296–314 e9.
49. Georg P, Astaburuaga-Garcia R, Bonaguro L, Brumhard S, Michalick L, Lippert LJ, et al. Η ενεργοποίηση του συμπληρώματος προκαλεί υπερβολική κυτταροτοξικότητα των Τ κυττάρων σε σοβαρό COVID-19. Κύτταρο. 2022; 185:493–512 e25.
50. Bottazzi B, Doni A, Garlanda C, Mantovani A. Μια ολοκληρωμένη άποψη της χυμικής έμφυτης ανοσίας: οι πενταξίνες ως παράδειγμα. Annu Rev Immunol. 2010; 28:157–83.
51. Garlanda C, Bottazzi B, Magrini E, Inforzato A, Mantovani A. PTX3, ένα χυμικό μόριο αναγνώρισης προτύπων, στην έμφυτη ανοσία, την επισκευή ιστών και τον καρκίνο. Physiol Rev. 2018; 98:623–39.
52. Brunetta Ε, Folci Μ, Bottazzi Β, De Santis Μ, Gritti G, Protti Α, et αϊ. Έκφραση μακροφάγων και προγνωστική σημασία της μακράς πεντραξίνης PTX3 στον COVID-19. Nat Immunol. 2021; 22:19–24.
53. Gritti G, Raimondi F, Bottazzi B, Ripamonti D, Riva I, Landi F, et al. Το Siltuximab ρυθμίζει προς τα κάτω την ιντερλευκίνη-8 και την πεντραξίνη-3 για τη βελτίωση της αναπνευστικής κατάστασης και της επιβίωσης σε σοβαρό COVID-19. Λευχαιμία. 2021; 35:2710-4.
54. Gutmann C, Takov K, Burnap SA, Singh B, Ali H, Theofifilatos K, et al. SARS-CoV-2 Η RNAαιμία και οι πρωτεομικές τροχιές παρέχουν πρόγνωση σε ασθενείς με COVID-19 που εισάγονται στην εντατική θεραπεία. Nat Commun. 2021; 12:3406.
55. Hansen FC, Nadeem A, Browning KL, Campana M, Schmidtchen A, van der Plas MJA. Διαφορική εσωτερίκευση αμυντικών πεπτιδίων ξενιστή που προέρχονται από θρομβίνη σε μονοκύτταρα και μακροφάγα. J Innate Immun. 2021:1–15.
56. Schirinzi Α, Pesce F, Laterza R, D'Alise MG, Lovero R, Fontana Α, et al. Pentraxin 3: Πιθανός προγνωστικός ρόλος σε ασθενείς SARS-CoV-2 που εισάγονται στο τμήμα επειγόντων περιστατικών. J Infect. 2021; 82:84-123.
