Ανοσολογική μνήμη κατά τη γήρανση: μια ευρεία προοπτική που καλύπτει τη μικροχλωρίδα, τον εγκέφαλο, τον μεταβολισμό και την επιγενετική

Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

Αφηρημένη

Οι μη ειδικές έμφυτες και ειδικές για το αντιγόνο προσαρμοστικές ανοσολογικές μνήμες είναι ζωτικής σημασίας εξελικτικές προσαρμογές που παρέχουν μακροχρόνια προστασία έναντι ενός ευρέος φάσματος παθογόνων. Η προσαρμοστική μνήμη δημιουργείται από τη μνήμη των Τ και Β λεμφοκυττάρων μετά την αναγνώριση ενός αντιγόνου. Από την άλλη πλευρά, η έμφυτη ανοσολογική μνήμη, που ονομάζεται επίσης εκπαιδευμένη ανοσία, αποτυπώνεται σε εγγενή κύτταρα όπως τα μακροφάγα και τα φυσικά κύτταρα φονείς μέσω επιγενετικού και μεταβολικού επαναπρογραμματισμού. Ωστόσο, αυτοί οι μηχανισμοί δημιουργίας και διατήρησης της μνήμης τίθενται σε κίνδυνο καθώς οι οργανισμοί γερνούν. Σχεδόν όλοι οι τύποι κυττάρων του ανοσοποιητικού, τόσο τα ώριμα κύτταρα όσο και οι πρόγονοί τους περνούν από αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία όσον αφορά τους αριθμούς και τις λειτουργίες. Το γερασμένο ανοσοποιητικό σύστημα καθιστά τους ηλικιωμένους ιδιαίτερα ευάλωτους σε λοιμώξεις και ανίκανους να αναπτύξουν μια σωστή ανοσοαπόκριση κατά τους εμβολιασμούς. Εκτός από την αυξημένη μολυσματική επιβάρυνση, τα ηλικιωμένα άτομα έχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο μεταβολικών και νευροεκφυλιστικών ασθενειών, οι οποίες έχουν ανοσολογικό συστατικό. Αυτή η ανασκόπηση συζητά πώς η λειτουργία του ανοσοποιητικού, ιδιαίτερα η δημιουργία και η διατήρηση της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσολογικής μνήμης, ρυθμίζει και ρυθμίζεται από την επιγενετική, τις μεταβολικές διεργασίες, τη μικροχλωρίδα του εντέρου και το κεντρικό νευρικό σύστημα καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής, με έμφαση στη γήρανση. Εξηγούμε σε βάθος πώς η επιγενετική και ο κυτταρικός μεταβολισμός επηρεάζουν τη λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού και συμβάλλουν ή αντιστέκονται στη διαδικασία γήρανσης.cistanche benefíciosΗ μικροχλωρίδα είναι στενά συνδεδεμένη με το ανοσοποιητικό σύστημα του ανθρώπινου ξενιστή, και ως εκ τούτου, παίζει σημαντικό ρόλο στην ανοσολογική μνήμη τόσο κατά την ομοιόσταση όσο και κατά τη διάρκεια της γήρανσης. Ο εγκέφαλος, ο οποίος δεν είναι ένα απομονωμένο από το ανοσοποιητικό όργανο παρά την προηγούμενη γνώμη, αλληλεπιδρά με τα περιφερειακά ανοσοκύτταρα και η γήρανση και των δύο συστημάτων επηρεάζει την υγεία του ενός του άλλου. Έχοντας όλα αυτά κατά νου, στοχεύσαμε να παρουσιάσουμε μια ολοκληρωμένη άποψη για το γηράσκον ανοσοποιητικό σύστημα και τις συνέπειές του, ειδικά όσον αφορά την ανοσολογική μνήμη. Η ανασκόπηση περιγράφει επίσης τους μηχανισμούς ελπιδοφόρων αντιγηραντικών παρεμβάσεων και υπογραμμίζει μερικούς, συγκεκριμένα, θερμιδικό περιορισμό, σωματική άσκηση, μετφορμίνη και ρεσβερατρόλη, που επηρεάζουν πολλαπλές πτυχές της διαδικασίας γήρανσης, συμπεριλαμβανομένης της ρύθμισης της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσολογικής μνήμης. Προτείνουμε ότι η κατανόηση της γήρανσης ως σύνθετου φαινομένου, με το ανοσοποιητικό σύστημα στον κεντρικό ρόλο να αλληλεπιδρά με όλους τους άλλους ιστούς και συστήματα, θα επέτρεπε πιο αποτελεσματικές στρατηγικές αντιγήρανσης.

Λέξεις-κλειδιάΑνοσολογική μνήμη. Ανοσογήρανση. Γήρανση. Εκπαιδευμένη Ανοσία. Μεταβολισμός. Μικροβίωση

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

εισαγωγή

Τα ανθρώπινα όντα, όπως όλοι οι οργανισμοί, αναπόφευκτα γερνούν και πεθαίνουν. Ακόμα κι αν η επιστήμη τελικά έσπασε τον κώδικα για την αθανασία, αυτό δεν θα τερμάτιζε την ανάγκη κατανόησης των μηχανισμών της γήρανσης και των προσπαθειών για επιβράδυνση ή αναστροφή της. Αν μη τι άλλο, θα είναι ακόμη πιο κρίσιμο να διατηρηθεί η υγεία όλων των κυττάρων και των οργάνων για μια μακρά ζωή. Η αντιμετώπιση της γήρανσης είναι πάντα μια αξιόλογη προσπάθεια για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής για τους μεσήλικες και τους ηλικιωμένους πληθυσμούς, ειδικά αφού ο ανθρώπινος πληθυσμός άνω των 60 ετών αναμένεται να φτάσει τα δύο δισεκατομμύρια έως το 2050 [1]. Οι μολυσματικές ασθένειες των ηλικιωμένων, ιδιαίτερα στις χώρες χαμηλού εισοδήματος, αντιπροσωπεύουν σημαντική κοινωνική και οικονομική επιβάρυνση. Το ανοσοποιητικό σύστημα υφίσταται πολλές αλλαγές καθώς οι άνθρωποι γερνούν, αφήνοντας τα ηλικιωμένα άτομα πιο επιρρεπή σε ασθένειες [2].Εκχύλισμα Cistanche Anti RadiationΟι διαταραχές που σχετίζονται με την ηλικία στο ανοσοποιητικό σύστημα αναφέρονται συλλογικά ως "ανοσογήρανση" και περιλαμβάνουν συσσωρευμένη βλάβη ιστού, μια χρόνια συστηματική φλεγμονή χαμηλού βαθμού που ονομάζεται "φλεγμονώδης", "ελαττωμένη λειτουργία των ανοσοκυττάρων, ανεπαρκής απόκριση στον εμβολιασμό και αυξημένη ευαλωτότητα σε λοιμώξεις [3].

Η σημασία της ανοσολογικής μνήμης δεν ήταν ίσως ποτέ πιο εμφανής όσο κατά τη διάρκεια της συνεχιζόμενης πανδημίας της νόσου του κορωνοϊού 2019 (COVID-19), η οποία επηρέασε δυσανάλογα τον ηλικιωμένο πληθυσμό λόγω της αλλοιωμένης λειτουργίας του ανοσοποιητικού τους συστήματος [4]. Χάρη στην εξαιρετική συλλογική προσπάθεια κυβερνήσεων και επιστημόνων, 7 εμβόλια που δημιουργούν αποτελεσματική ανοσολογική απόκριση και προστασία έναντι του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου κοροναϊού 2 (SARS-CoV-2) έχουν εγκριθεί για χρήση έκτακτης ανάγκης από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ). -αναγνωρισμένες αρχές από τον Ιούνιο του 2021, και πολλές άλλες χρησιμοποιούνται με εξουσιοδοτήσεις από εθνικούς ρυθμιστικούς φορείς[5]. Λόγω της αυξημένης ευπάθειας των ηλικιωμένων, αποτελούν την ομάδα προτεραιότητας στη διάθεση{11}} εμβολιασμών κατά του COVID.

Εκτός από τις νοσηρότητες που προκαλούνται από λοίμωξη, οι ηλικιωμένοι παρουσιάζουν επίσης αυξημένη συχνότητα μεταβολικών ασθενειών όπως ο διαβήτης τύπου 2 και η παχυσαρκία [6], και νευροεκφυλιστικές διαταραχές όπως το Αλτσχάιμερ και οι ασθένειες του Πάρκινσον [7]. Ωστόσο, η ανάπτυξη αυτών των καταστάσεων που σχετίζονται με την ηλικία δεν διαχωρίζεται από τη γήρανση της ανοσίας τους. Όλα τα συστήματα και τα όργανα ανταλλάσσουν σήματα με το ανοσοποιητικό σύστημα και επηρεάζονται από αυτό. Ο συνδυασμός όλων των συσσωρευμένων γνώσεων από διαφορετικές γραμμές έρευνας είναι κρίσιμος για τη διαμόρφωση μιας ολοκληρωμένης άποψης της γήρανσης.

Σε αυτήν την ανασκόπηση που εστιάζει στην ανοσολογική μνήμη, αρχικά περιγράφουμε πώς αναπτύσσεται και διατηρείται η μνήμη. Στη συνέχεια, εμβαθύνουμε στους μεταβολικούς και επιγενετικούς μηχανισμούς, τους ρόλους τους στην ανοσολογική μνήμη, πώς αλλάζουν με την ηλικία και τις επιπτώσεις για παθολογίες που σχετίζονται με την ηλικία. Ως δύο παραδείγματα των εκτεταμένων επιπτώσεων ενός γηράσκοντος ανοσοποιητικού συστήματος, επισημαίνουμε την αλληλεπίδραση της ανοσολογικής μνήμης με τη μικροχλωρίδα του εντέρου και τον εγκέφαλο. Ολοκληρώνουμε την ανασκόπηση παρουσιάζοντας τις τρέχουσες προληπτικές και θεραπευτικές στρατηγικές κατά της γήρανσης, προσεγγίζοντας από την εναλλακτική σκοπιά της επιγενετικής διαμόρφωσης, της μεταβολικής παρέμβασης, της ανασύστασης μικροβίων και της νευροπροστασίας.

Προσαρμοστική Ανοσολογική Μνήμη

Οι λοιμώξεις ήταν μία από τις πρωταρχικές επιλεκτικές δυνάμεις σε όλη την εξέλιξη, επομένως η ανοσολογική μνήμη έχει εξελιχθεί για να εξασφαλίσει την επιβίωση όταν ένας οργανισμός εκτίθεται σε ένα παθογόνο που είχε συναντήσει πριν [8]. Μέχρι την ανακάλυψη της μη ειδικής έμφυτης ανοσολογικής μνήμης την τελευταία δεκαετία, η ειδική για το αντιγόνο μνήμη που καθιερώθηκε από τα Τ και Β λεμφοκύτταρα είχε όλα τα εύσημα για μακροπρόθεσμη προστασία από παθογόνα.

Κύτταρα Τ: Στρατεύματα ανοσίας που προέρχονται από τον θύμο

Η ανοσολογική μνήμη έναντι λοιμώξεων και όγκων απαιτεί την παρέμβαση των Τ κυττάρων. Τα Τ κύτταρα μπορούν να αναγνωρίσουν τόσο τα ίδια όσο και τα μη-εαυτά αντιγόνα μέσω των υποδοχέων Τ-λεμφοκυττάρων τους (TCRs) και αυξάνουν την αυτοανοχή ή την ανοσολογική μνήμη. Διαφορετικά υποσύνολα Τ κυττάρων περιλαμβάνουν αφελή Τ κύτταρα που αναγνωρίζουν νέα αντιγόνα και Τ κύτταρα μνήμης που σχηματίζονται κατά την προηγούμενη έκθεση σε αντιγόνο και εξασφαλίζουν μακροχρόνια ανοσία.

Ανάπτυξη κυττάρων Τ

Τα Τ κύτταρα προέρχονται από τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα (HSCs) στον μυελό των οστών αλλά ωριμάζουν στον θύμο αδένα. Τα περισσότερα ώριμα Τ κύτταρα βρίσκονται στους λεμφικούς ιστούς, αλλά είναι πανταχού παρόντα σε όλο το σώμα. Μετά τη μετανάστευση των λεμφοειδών προγόνων από το μυελό των οστών στον θύμο αδένα, λαμβάνει χώρα αναδιάταξη του γονιδίου TCR και δημιουργούνται CD4 συν CD8 συν διπλά θετικά κύτταρα που εκφράζουν και τους δύο συν-υποδοχείς. Στη συνέχεια, αυτά τα κύτταρα υφίστανται θετική επιλογή με βάση τις αλληλεπιδράσεις TCR-αντιγόνου και διαφοροποιούνται σε απλά θετικά CD4t βοηθητικά κύτταρα ή CD8t κυτταροτοξικά Τ κύτταρα, τα οποία απελευθερώνονται στην περιφέρεια [9].

Οι περισσότερες γνώσεις μας για την ανάπτυξη των Τ κυττάρων προέρχονται από μελέτες σε ποντίκια. Ωστόσο, υπάρχουν ουσιαστικές διαφορές μεταξύ ποντικών και ανθρώπων. Για παράδειγμα, αν και η δεξαμενή των περιφερειακών αφελών Τ κυττάρων παρέχεται σχεδόν αποκλειστικά από τον θύμο αδένα σε ποντίκια, οι άνθρωποι το συντηρούν κυρίως με περιφερειακή κυτταρική διαίρεση [10].

Όταν ένα αφελές κύτταρο αναγνωρίζει ένα αντιγόνο που παρουσιάζεται από κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο (APCs) όπως δενδριτικά κύτταρα (DCs) και μακροφάγα, αυτά πολλαπλασιάζονται και εξελίσσονται σε κύτταρα τελεστές που μπορούν να καθαρίσουν την πηγή του αντιγόνου, πιθανότατα παθογόνο. Ένα μικρό μέρος αυτών των τελεστικών κυττάρων αργότερα γίνονται κύτταρα μνήμης για να δημιουργήσουν μακροπρόθεσμη ανοσία που μπορεί να διαρκέσει πολλές δεκαετίες, ενώ τα υπόλοιπα πεθαίνουν από απόπτωση [11]. Νωρίς στη ζωή, πριν από την έκθεση σε πολλά αντιγόνα, τα αφελή Τ κύτταρα αποτελούν το μεγαλύτερο μέρος της δεξαμενής Τ κυττάρων[12]. Εν τω μεταξύ, τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Treg) είναι κρίσιμα για την ανάπτυξη ανοχής για αβλαβή αντιγόνα στο περιβάλλον [13].

Περίπου το 5 τοις εκατό όλων των ενήλικων CD4 συν Τ κυττάρων είναι Tregs που είναι σε θέση να καταστέλλουν την ανοσοαπόκριση [12]. Τα tregs παράγονται στον θύμο αδένα αλλά μπορούν επίσης να προέρχονται από περιφερειακά αφελή Τ-κύτταρα αποκτώντας έκφραση Forkhead Box P3(FOXP3) ως απόκριση σε περιβαλλοντικά σημάδια [13]. Πρόσφατα, φάνηκε ότι το Tregs αποκτά χαρακτηριστικά μνήμης, κυρίως έναντι των αυτο-αντιγόνων, για την πρόληψη της ανεπιθύμητης φλεγμονής [14].

Τα Τ κύτταρα μνήμης χωρίζονται σε τρεις υποτύπους που είναι η κεντρική μνήμη (TCM), η μνήμη ενεργού (TEM) και η μνήμη βλαστοκυττάρων (TSCM). Σε σύγκριση με τα TEM, τα TCM έχουν μεγαλύτερη ικανότητα πολλαπλασιασμού και είναι πιο κοντά σε απλά Τ κύτταρα στα προφίλ γονιδιακής έκφρασης [15]. Τα TEM μπορούν να εκτελέσουν λειτουργίες τελεστή όπως η παραγωγή κυτοκίνης. Τα TSCM είναι ένας τύπος κυττάρων που μοιάζει με βλαστοκύτταρα, λιγότερο διαφοροποιημένος με υψηλή ικανότητα αυτοανανέωσης και ικανότητα διαφοροποίησης σε τελεστικά Τ κύτταρα, TEM ή TCM[16]. Μετά από διέγερση TCR, είναι σε θέση να εκκρίνουν ιντερφερόνη-γάμα (IFN-y) και ιντερλευκίνη 2 (IL-2). Τα μακροχρόνια, πολυδύναμα TSCM μπορεί να βοηθήσουν στην προστασία του οργανισμού από λοιμώξεις αργότερα στη ζωή, όταν η απόδοση του θύμου είναι χαμηλή.

Παρόλο που το 90-95 τοις εκατό των τελεστών Τ κυττάρων πεθαίνουν μετά την υποχώρηση μιας λοίμωξης, ένας πληθυσμός τελικώς διαφοροποιημένων τελεστών κυττάρων που ανακτούν τον απλό δείκτη Τ κυττάρων CD45RA, που ονομάζονται κύτταρα TEMRA, παραμένουν σε κυκλοφορία. Αυτά τα κύτταρα που μοιάζουν με γηρασμένα έχουν ελαττώματα στην έκφραση και τον πολλαπλασιασμό της τελομεράσης. Ωστόσο, είναι ικανά για παραγωγή κυτοκίνης και κυτταροτοξικότητα, σε αντίθεση με τα εξαντλημένα κύτταρα [17].

Σε πολλούς ιστούς όπως οι πνεύμονες, τα έντερα και ο σπλήνας, τα TEM είναι ο κυρίαρχος τύπος Τ κυττάρων[18,19]. Επιπλέον, διακριτοί πληθυσμοί Τ-λεμφοκυττάρων μνήμης που κατοικούν στον ιστό (TRM) αναγνωρίζονται με ενισχυμένη έκφραση δεικτών προσκόλλησης και υποδοχέων υποδοχής, χαμηλότερη πολλαπλασιαστική ικανότητα και υψηλότερη ικανότητα παραγωγής προφλεγμονωδών και αντιφλεγμονωδών κυτοκινών [20]. Μπορούν να αντιδράσουν γρήγορα σε τραυματισμό ή λοίμωξη ιστού, ενώ περιορίζουν επίσης τη φλεγμονώδη βλάβη. Η θέσπιση TRMs είναι μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση που πρέπει να ληφθεί υπόψη στο σχεδιασμό των εμβολίων, ενισχύοντας και παρατείνοντας την προστασία που προκαλείται από το εμβόλιο [21-24].

Επιπτώσεις της γήρανσης στα TC κύτταρα

Η δυναμική της γενεαλογικής διαφοροποίησης των HSC στον μυελό των οστών μεταβάλλεται με την ηλικία. Γυρίζουν προς τη μυελοειδή διαφοροποίηση, οδηγώντας σε χαμηλότερο αριθμό λεμφοειδών κυττάρων στους ηλικιωμένους [25]. Τα HSC συσσωρεύουν επίσης βλάβη στο DNA σε όλη τη διάρκεια της ζωής και διαφοροποιούνται σε λευκοκύτταρα με απόκριση χρόνιας βλάβης του DNA [26].cistanche herbaΑυτό πυροδοτεί την κυτταρική γήρανση, η οποία συμβάλλει στη χρόνια φλεγμονή προκαλώντας έναν εκκριτικό φαινότυπο που σχετίζεται με τη γήρανση (SASP), επηρεάζοντας γειτονικούς ανοσοποιητικούς και μη ανοσοποιητικούς τύπους κυττάρων. Ένας άλλος τρόπος με τον οποίο η βλάβη του DNA μπορεί να συμβάλει στη φλεγμονή είναι η ενεργοποίηση των εξαρτώμενων από το DNA καταλυτικών υπομονάδων πρωτεϊνικής κινάσης (DNA-PKcs) που μπορούν να προάγουν τη δραστηριότητα του NFkB και του φλεγμονώδους σώματος [27,28].

Η εισβολή του θύμου είναι μια από τις κρίσιμες αλλαγές που εξαρτώνται από την ηλικία στο ανοσοποιητικό σύστημα [29]. Είναι ένα εξελικτικά διατηρημένο φαινόμενο σε όλα τα σπονδυλωτά, ξεκινώντας πριν από την εφηβεία, όπου η συνολική μάζα, ο όγκος και το κυτταρικό περιεχόμενο του θύμου μυός συρρικνώνεται [30]. Η δραστηριότητα του θύμου δεν παύει εντελώς, τουλάχιστον μέχρι την έκτη δεκαετία της ζωής, αλλά η θυμοποίηση μειώνεται εντυπωσιακά με την ηλικία [31,32]. Τα θυμικά επιθηλιακά κύτταρα σταδιακά χάνουν την ικανότητα να παράγουν IL-7, η οποία είναι ζωτικής σημασίας για την υποστήριξη της θυμοποίησης[33,34]. Η χαμηλή απόδοση του θύμου στους ηλικιωμένους σχετίζεται με αυξημένη ευπάθεια σε λοιμώξεις [35]. Σε έναν νεαρό ενήλικα, ο θύμος παρέχει περίπου το 16 τοις εκατό της αφελούς δεξαμενής Tcell, το υπόλοιπο της οποίας προέρχεται από περιφερικό πολλαπλασιασμό[36]. Στους ηλικιωμένους, αυτός ο αριθμός πέφτει κάτω από το 1 τοις εκατό, με αποτέλεσμα να βασίζονται εξ ολοκλήρου στον πολλαπλασιασμό των υπαρχόντων αφελών Τ-κυττάρων.

Το Cistanche μπορεί να αντιγηρανθεί

Η μείωση του αριθμού των αφελών Τ κυττάρων και η συσσώρευση τερματικά διαφοροποιημένων κυττάρων είναι δύο από τα χαρακτηριστικά της γήρανσης των Τ κυττάρων [36]. Οι ομάδες CD4 plus και CD8 plus αφελών κυττάρων, αν και πιο αξιοσημείωτα για τα CD8 συν Τ κύτταρα, συστέλλονται στους ηλικιωμένους. Η διατήρηση αφελών Τ κυττάρων μέσω περιφερικού πολλαπλασιασμού είναι πιο επιτυχημένη για τα CD4 συν Τ κύτταρα, αλλά τα CD8 συν Τ κύτταρα χάνονται σε μεγάλο βαθμό. Είναι ενδιαφέρον ότι, ενώ αυτό συμβαίνει κυρίως στον κυτταρομεγαλοϊό (CMV) και στα άτομα στις γυναίκες, παρατηρείται στους άνδρες ανεξάρτητα από την κατάσταση του CMV[37]. Επίσης, CMV συν άτομα και των δύο φύλων έχουν υψηλότερη αναλογία όψιμα διαφοροποιημένων γηρασμένων Τ κυττάρων από τα άτομα CMV.

Η χρόνια λοίμωξη από CMV επηρεάζει τους περισσότερους ενήλικες, με παγκόσμιο ποσοστό οροθετικού επιπολασμού 83 τοις εκατό [38]. Παρόλο που συνήθως δεν προκαλεί ενεργά συμπτώματα και είναι κυρίως μη αναγνωρισμένη, η παρουσία του CMV διαμορφώνει σημαντικά τα διαμερίσματα των Τ κυττάρων και επιταχύνει την ανοσογήρανση. Η συσσώρευση τερματικά διαφοροποιημένων τύπων Τ κυττάρων, όπως τα TEMs και τα TEMRA, συμβαίνει ταχύτερα σε άτομα CMV συν σε όλη τη διάρκεια της ζωής τους [39]. Η επέκταση των κυττάρων CD8 συν TEMRA σχετίζεται με μειωμένη παραγωγή αντισωμάτων κατά τον εμβολιασμό κατά της γρίπης σε ηλικιωμένους [40].ανάπτυξη πέους cistancheΗ λανθάνουσα λοίμωξη από CMV σχετίζεται επίσης με ανεπαρκή απόκριση CD4 συν Τ κυττάρων έναντι των αντιγόνων της γρίπης [41]. Επιπλέον, η θετικότητα του CMV σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας από όλες τις αιτίες [42]. Αξίζει να σημειωθεί ότι ο CMV συν τους νεαρούς ενήλικες εμφάνισαν υψηλότερες αποκρίσεις αντισωμάτων στον εμβολιασμό κατά της γρίπης, σε σύγκριση με τα νεαρά άτομα με CMV [43]. Στα αρχικά στάδια της λοίμωξης, ο CMV μπορεί να ενισχύει τις ανοσολογικές αποκρίσεις πριν η συσσώρευση γηρασμένων κυττάρων που προκαλούνται από CMV ορισμένο όριο και προκαλεί λειτουργικές βλάβες.

Όχι μόνο οι αριθμοί αλλά και η ποικιλομορφία των υποδοχέων των αφελών Τ κυττάρων διακυβεύονται σε ηλικιωμένους οργανισμούς. Τα αφελή Τ κύτταρα ενός νεαρού ενήλικα φέρουν περίπου 100 εκατομμύρια διαφορετικές αλληλουχίες TCR. Ωστόσο, αυτή η ποικιλομορφία του ρεπερτορίου μειώνεται έως και δεκαπλασιάζεται στους ηλικιωμένους [44]. Επιπλέον, τα Τ κύτταρα μνήμης παρουσιάζουν στένωση των ρεπερτορίων TCR [45] και η πολλαπλασιαστική ικανότητα των γηρασμένων Τ κυττάρων μετά από δέσμευση TCR είναι ελαττωματική [46]. Τα ενεργοποιημένα κύτταρα CD8 plus των ηλικιωμένων ατόμων παράγουν επίσης χαμηλότερα επίπεδα κυτταροτοξινών όπως το granzyme B και η perforin [47]. Από την άλλη πλευρά, τα CD4 συν τα αφελή Τ κύτταρα των ηλικιωμένων φαίνεται να διατηρούν τη διαφοροποίησή τους και τις επακόλουθες ικανότητες παραγωγής κυτοκίνης [48].

Τέλος, η διαφοροποίηση των μη-Treg κυττάρων σε Tregs και ο πολλαπλασιασμός των υπαρχόντων Tregs μπορεί να διατηρήσει τις δεξαμενές Treg καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής, παρά τη μειωμένη παραγωγή θυμικού αδένα με τη γήρανση. Ωστόσο, η ισορροπία μεταξύ των υποσυνόλων Τ-κυττάρων μεταβάλλεται: όπως και σε άλλους τύπους Τ-λεμφοκυττάρων, το απλό υποσύνολο μειώνεται με την ηλικία, ενώ τα Tregs μνήμης αυξάνονται [49].

Κύτταρα Β: Μυελοί των οστών Battlers

Τα Β κύτταρα αποτελούν ζωτικό μέρος της προσαρμοστικής ανοσολογικής μνήμης. Έχουν διάφορες ανοσολογικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής αντισωμάτων και κυτοκίνης, παρουσίασης αντιγόνου και ρύθμισης των αποκρίσεων των Τ κυττάρων [50]. Τα περισσότερα εμβόλια στοχεύουν κυρίως και βασίζονται στην ενεργοποίηση Β-λεμφοκυττάρων προκαλώντας μακρόβιο πολλαπλασιασμό των Β κυττάρων του πλάσματος και της μνήμης[51]. Ωστόσο, η γήρανση επηρεάζει δραστικά τη λειτουργική ικανότητα των υπαρχόντων υποσυνόλων Β κυττάρων, κάτι που είναι εμφανές από την ευαισθησία σε ασθένειες και την κακή ανταπόκριση στα εμβόλια [52].

Ανάπτυξη κυττάρων Β

Τα Β κύτταρα προέρχονται συνεχώς από τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα (HSCs) και αναπτύσσονται στον μυελό των οστών (BM)[53]. Τα HSC δημιουργούν πολυδύναμους προγονικούς που τελικά αποκλίνουν σε κοινούς λεμφοειδείς προγόνους (CLPs). Ορισμένα περιβαλλοντικά σημάδια, παράγοντες μεταγραφής (TFs), κυτοκίνες και χημειοκίνες οδηγούν τα CLP να διαφοροποιηθούν σε γενεαλογία Β-κυττάρων. Μετά τη διαφοροποίηση, τα κύτταρα υφίστανται μια αναδιάταξη στις μεταβλητές περιοχές των γονιδίων της ανοσοσφαιρίνης (Ig) και αρχίζουν να εκφράζουν υποδοχείς Β-κυττάρων (BCRs) και υποδοχείς IL-7 (IL-7R)[54]. Κάθε Β κύτταρο έχει ένα μοναδικό BCR με διαφορετική εξειδίκευση στα αντιγόνα.

Τα Β κύτταρα που ολοκληρώνουν την αναπτυξιακή τους διαδικασία στον μυελό των οστών ονομάζονται μεταβατικά (TR)B κύτταρα. Αποτελούν το 4 τοις εκατό όλων των Β λεμφοκυττάρων σε υγιή άτομα [55] και βρίσκονται σε πολλά σημεία, συμπεριλαμβανομένου του μυελού των οστών, του περιφερικού αίματος και των δευτερογενών λεμφικών ιστών. Τα μεταβατικά Β κύτταρα γίνονται είτε οριακά κύτταρα (MZ) είτε ώριμα θυλακιώδη (FO) κύτταρα εν μέρει με βάση την ισχύ της σηματοδότησης BCR τους. Τα κύτταρα με πιο ισχυρή σηματοδότηση τείνουν να εξελίσσονται σε θυλακιώδεις τύπους, ενώ η ασθενέστερη σηματοδότηση τα οδηγεί σε κύτταρα MZ [56]. Τα κύτταρα FO B έχουν ένα ευρύ ρεπερτόριο ανοσοσφαιρίνης και βρίσκονται στα ωοθυλάκια κοντά στις ζώνες Τ κυττάρων [57]. Επομένως, είναι κατάλληλα για να λάβουν βοήθεια από Τ-κύτταρα και να γίνουν πλασματοκύτταρα βραχύβιας. Από την άλλη πλευρά, τα κύτταρα MZB μπορούν να ενεργοποιηθούν ευκολότερα από τα κύτταρα FO B, γεγονός που τους επιτρέπει γρήγορα να παράγουν ανοσοσφαιρίνη M(IgM) ή να προκαλέσουν αλλαγή τάξης χωρίς βοήθεια Τ-κυττάρων [58].

Το τρίτο υποσύνολο των αφελών Β κυττάρων είναι τα Β-1 κύτταρα, τα οποία θεωρούνται μέρος του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος [59,60].οφέλη σάλσα cistancheΕκτός από τα άλλα υποσύνολα Β κυττάρων που αναπτύχθηκαν στον μυελό των οστών, τα Β-1 Β κύτταρα προέρχονται από έναν ξεχωριστό πρόγονο στον εμβρυϊκό μυελό των οστών [61]. Βρίσκονται κυρίως σε περιτοναϊκές και υπεζωκοτικές κοιλότητες. Ωστόσο, χαμηλοί αριθμοί μπορούν επίσης να εντοπιστούν σε δευτερεύοντα λεμφοειδή όργανα. Κατά τη διάρκεια μιας μόλυνσης, δρουν παράγοντας μη ειδικά αντισώματα που είναι ζωτικής σημασίας για την πρώιμη άμυνα [62, 63].

Η πρόοδος της ηλικίας αλλάζει ολόκληρη την πορεία της ανάπτυξης των Β κυττάρων, την αφθονία των διακριτών υποσυνόλων Β κυττάρων και τη λειτουργία τους. Επιπλέον, ένα υποσύνολο Β κυττάρων που εμφανίζεται με την αύξηση της ηλικίας επηρεάζει τις ανοσολογικές αποκρίσεις στους ηλικιωμένους.

Επιδράσεις της γήρανσης στην ανάπτυξη των Β κυττάρων

Η ανάπτυξη των Β κυττάρων και η επίδραση της τρίτης ηλικίας σε αυτή τη διαδικασία έχουν μελετηθεί εκτενώς σε ποντίκια. Πρώτα απ 'όλα, η ικανότητα διαφοροποίησης των μακροχρόνιων HSCs (LT-HSCs) μειώνεται με την προχωρημένη ηλικία [64]. Τα γονίδια που οδηγούν τη διαφοροποίηση και τη λειτουργία των λεμφικών κυττάρων ρυθμίζονται προς τα κάτω στα LT-HSCs, ενώ τα γονίδια που μεσολαβούν στην ανάπτυξη μυελοειδών κυττάρων ρυθμίζονται προς τα πάνω. Οι αριθμοί και τα ποσοστά των πρώιμων προγονικών παραγόντων της γενεαλογίας Β-κυττάρων μειώνονται καθώς τα ποντίκια C57BL/6 γερνούν [65]. Επιπλέον, αυτοί οι πληθυσμοί εμφανίζουν μειωμένη ανταπόκριση Ι-7, υποδεικνύοντας εξασθενημένη Β λεμφοποίηση.

Μετά την προγονική διαφοροποίηση, η ανάπτυξη των Β κυττάρων στον μυελό των οστών επηρεάζεται επίσης από τη γήρανση. Σε διαφορετικές ομάδες ηλικιωμένων ποντικών, παρατηρήθηκε σοβαρή μείωση με περισσότερο από 80 τοις εκατό απώλεια προ-Β κυττάρων και 50 τοις εκατό απώλεια προ-Β κυττάρων ή μέτρια μείωση με 20-80 τοις εκατό απώλεια προ-Β κυττάρων [66]. Οι TF που ρυθμίζουν την ανάπτυξη των Β κυττάρων μεταβάλλονται ανάλογα με την ηλικία, επηρεάζοντας την αφθονία των αναπτυσσόμενων Β κυττάρων [66-68]. Μεταξύ αυτών, το γονίδιο Ε2Α κωδικοποιεί δύο πρωτεΐνες, την Ε47 και την Ε12. Η ικανότητα μεταγραφής και δέσμευσης DNA του Ε47 αποδείχθηκε ότι μειώνεται σε ηλικιωμένα ποντίκια[66]. Καθώς το Ε47 είναι ένας ζωτικής σημασίας TF στην ανάπτυξη των Β κυττάρων κατά τη διάρκεια του σταδίου προ-προ-Β κυττάρων[69], ο χαμηλότερος αριθμός προ- και προ-Β κυττάρων σε ηλικιωμένα ποντίκια θα μπορούσε εν μέρει να εξηγηθεί από τη μειωμένη λειτουργία και έκφραση του Ε47. Το PAX5 είναι ένας άλλος TF που ρυθμίζει την πρώιμη ανάπτυξη Β-κυττάρων που είναι χαμηλότερος στους ηλικιωμένους [70]. Τέλος, η έκφραση και η ποικιλομορφία του BCR μεταβάλλονται με τη γήρανση [71, 72], αν και μια μελέτη πρότεινε ότι οι αλλαγές δεν ήταν εμφανείς μέχρι την ηλικία των 70 ετών [73].

Η εμφάνιση των κυττάρων Β που σχετίζονται με την ηλικία

Το 2011, ένα νέο υποσύνολο Β κυττάρων περιγράφηκε σε ηλικιωμένα ποντίκια [74,75]. Αυτός ο ώριμος πληθυσμός Β-λεμφοκυττάρων ονομάζεται Β-κύτταρα που σχετίζονται με την ηλικία (ABCs) καθώς συσσωρεύεται προοδευτικά με την αύξηση της ηλικίας. Η προέλευση των ABC δεν είναι ακριβώς γνωστή. Ωστόσο, τα διαφοροποιημένα κύτταρα FO, MZ και B-1 πιστεύεται ότι συμβάλλουν στην ετερογενή δεξαμενή ABC[76]. Αν και οι μελέτες ορίζουν τα ABC χρησιμοποιώντας διαφορετικούς δείκτες, συμφωνούν ότι τα ABC είναι ώριμα Β κύτταρα με χαρακτηριστικά μνήμης. Σε αντίθεση με τους άλλους υποτύπους Β κυττάρων, τα ABC εκφράζουν τον μεταγραφικό παράγοντα T-bet και έναν μοναδικό συνδυασμό επιφανειακών δεικτών [77]. Επομένως, οι απαιτήσεις ενεργοποίησης, οι λειτουργίες και οι συνθήκες επιβίωσής τους είναι αξιοσημείωτα διαφορετικές. Η δέσμευση BCR επάγει τον πολλαπλασιασμό των Β κυττάρων FO και MZ, ενώ ο υποδοχέας τύπου Toll 9(TLR9) ή η σηματοδότηση TLR7 με ή χωρίς απολίνωση BCR οδηγεί τον πολλαπλασιασμό στα ABCs[76]. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η διέγερση του TLR οδηγεί σε παραγωγή IL-10και IFNy από ABC και μια in vivo μελέτη ανέφερε ότι παράγουν επίσης παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF)[78].

Τα ABC εμπλέκονται τόσο σε προστατευτικές όσο και σε αυτοαντιδραστικές ανοσολογικές αποκρίσεις, αν και ο προστατευτικός τους ρόλος φαίνεται σπάνιος. Επιπλέον, συνδέονται με αυτοφλεγμονώδεις και αυτοάνοσες ασθένειες, όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και η ρευματοειδής αρθρίτιδα[75, 79,80], καθιστώντας τα ABC πιθανή υποκείμενη αιτία για την αυξημένη συχνότητα αυτοάνοσων νοσημάτων στους ηλικιωμένους.

Τα ABC συμβάλλουν σε δυσλειτουργίες του ανοσοποιητικού που παρατηρούνται κατά τη διαδικασία της γήρανσης. Για παράδειγμα, ο TNF που παράγεται από τα ABC έχει άμεσες και έμμεσες επιδράσεις στον αριθμό των προ-Β κυττάρων: Τα ABC επάγουν άμεσα την απόπτωση των προ-Β κυττάρων και οδηγούν στην απώλειά τους αλλάζοντας το μικροπεριβάλλον του μυελού των οστών [78]. Επιπλέον, η αυξημένη αφθονία των ABC συσχετίστηκε σημαντικά με την απώλεια προδρόμων κυττάρων Β στο μυελό των οστών ηλικιωμένων ποντικών.

Τα ABC εκφράζουν σημαντικά υψηλό σύμπλοκο μείζονος ιστοσυμβατότητας II (MHC-II), CD80 και CD86 σε σύγκριση με κύτταρα FO Β. Ως εκ τούτου, είναι καλύτεροι επαγωγείς της ενεργοποίησης των Τ κυττάρων και της παρουσίασης αντιγόνου [81]. Ωστόσο, η ίδια μελέτη συσχέτισε αυτές τις ιδιότητες των ABC με αυτοάνοσες ασθένειες σε ένα στέλεχος ποντικών που είναι επιρρεπές σε αυτοάνοσα. Επιπλέον, λαμβάνοντας υπόψη ότι κάνουν το περιβάλλον του μυελού των οστών πιο φλεγμονώδες μέσω της παραγωγής TNF και παράγουν ισχυρά IL-6 και IFNy κατά την εμπλοκή των TLR7 και TLR9 [74, 78], είναι εύλογο να προταθεί ότι τα ABC συμβάλλουν στη φλεγμονή. Τέλος, μια μελέτη ανέφερε ότι η χυμική απόκριση εξαρτάται περισσότερο από τη σηματοδότηση TLR και λιγότερο από τη βοήθεια των CD4 συν Τ κυττάρων λόγω μειωμένων FO Β κυττάρων και αυξημένων ABC σε ηλικιωμένους ποντικούς [82]. Αυτό τελικά οδήγησε σε εξασθενημένη παραγωγή IgG και μακρόβιων πλασματοκυττάρων.

Αφθονία και Λειτουργίες Β κυττάρων στους ηλικιωμένους

Αρκετές μελέτες ανέφεραν μείωση των ώριμων υποομάδων Β κυττάρων σε ανθρώπους με τη γήρανση, αν και η έκταση αυτών των αλλαγών ποικίλλει ανάλογα με τα υποσύνολα, τις πειραματικές προσεγγίσεις και τις κοόρτες των ανθρώπων [53,83,84]. Για παράδειγμα, οι Muggen et al. ανέφεραν ότι ο αριθμός και η σχετική αφθονία αρκετών υποομάδων Β κυττάρων συμπεριλαμβανομένων των μεταβατικών Β κυττάρων, κυττάρων μνήμης και πλασμοβλαστών μειώνονται με τη γήρανση, ιδιαίτερα σε άτομα ηλικίας άνω των 70 ετών [73]. Τα ποσοστά των Β κυττάρων του πλάσματος και της μνήμης στην κυκλοφορία και στο μυελό των οστών μειώνονται, ενώ τα αφελή και ανώριμα Β κύτταρα παραμένουν σχετικά σταθερά σε ηλικιωμένους [85]. Η αφθονία των Β-1 κυττάρων, μαζί με την ικανότητά τους να παράγουν IgM, μειώνεται με την ηλικία [63]. Μια μελέτη βρήκε σημαντικά χαμηλά Β κύτταρα με μεταγωγή μνήμης, αλλά υψηλά αφελή και διπλά αρνητικά Β κύτταρα μνήμης σε άτομα άνω των 65 ετών σε σύγκριση με νεότερους ενήλικες [86]. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα διπλά αρνητικά ή τα λεγόμενα όψιμα εξαντλημένα Β κύτταρα της μνήμης εκφράζουν δείκτες γήρανσης και σχετίζονται με φτωχές ανοσοαποκρίσεις έναντι του εμβολίου κατά της γρίπης. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα Β κύτταρα με μεταγωγή μνήμης διαδραματίζουν ρόλο στην παραγωγή αντισωμάτων κατά την επαναμόλυνση, δημιουργώντας ταχεία απόκριση σε σύγκριση με τα αφελή Β κύτταρα[84]. Ως εκ τούτου, μια μικρότερη αφθονία Β-λεμφοκυττάρων μεταγωγής μνήμης είναι μια άλλη ένδειξη μειωμένης χυμικής ανοσολογικής απόκρισης στους ηλικιωμένους.

Όχι μόνο οι αριθμοί αλλά και οι λειτουργίες των Β κυττάρων μειώνονται με τη γήρανση. Οι κακές αποκρίσεις αντισωμάτων στους ηλικιωμένους μετά τον αντιγριπικό εμβολιασμό οφείλονται στη χαμηλή ικανότητα δέσμευσης και εξουδετέρωσης των αντισωμάτων, μειωμένο ανασυνδυασμό αλλαγής κατηγορίας, υπερμεταλλαγές των μεταβλητών περιοχών αντισωμάτων και υψηλότερη αφθονία φλεγμονωδών Β κυττάρων [87,88]. Επιπλέον, η παραγωγή αντιγονοειδικών αντισωμάτων μειώνεται με την ηλικία, ενώ τα αυτοαντιδραστικά αντισώματα γίνονται πιο άφθονα, καθιστώντας τα ηλικιωμένα άτομα πιο επιρρεπή στην ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσημάτων [89]. Όλα αυτά τα ελαττώματα στη χυμική ανοσολογική απόκριση οδηγούν σε αυξημένη ευαισθησία σε ασθένειες και μειωμένη αποτελεσματικότητα των εμβολίων [90].

Εκπαιδευμένη ανοσία: μια de facto έμφυτη ανοσολογική μνήμη

Αν και η ανοσολογική μνήμη είχε αποδοθεί μόνο στο προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα για μεγάλο χρονικό διάστημα, αυξανόμενα στοιχεία δείχνουν σταθερά την ύπαρξη χαρακτηριστικών που μοιάζουν με τη μνήμη στα έμφυτα κύτταρα του ανοσοποιητικού [91-94]. Ορισμένες λοιμώξεις, εμβολιασμοί ή μόρια μπορούν να επαναπρογραμματίσουν τους έμφυτους τύπους κυττάρων του ανοσοποιητικού ώστε να επιδεικνύουν αυξημένη ανταπόκριση έναντι μιας δευτερογενούς προσβολής. Αυτό το φαινόμενο ονομάζεται εκπαιδευμένη ανοσία και προκαλείται από εκτεταμένες επιγενετικές και μεταβολικές αλλαγές.

Τα τελευταία δύο χρόνια, τα έμφυτα ανοσοκύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των μονοκυττάρων [95], των φυσικών κυττάρων φονέων (NK) [96], των έμφυτων λεμφικών κυττάρων (ILCs) [97], των DCs[98] και των ουδετερόφιλων [99], έχουν αναφέρθηκε ότι παρουσιάζει εκπαιδευμένη απόκριση ανοσίας. Καθώς τα έμφυτα ανοσοκύτταρα μπορούν να αναγνωρίσουν μικροβιακά μοτίβα μόνο μέσω των υποδοχέων αναγνώρισης προτύπων (PRR), η απόκρισή τους που μοιάζει με μνήμη δεν είναι ειδική για παθογόνα, αλλά μπορεί να λειτουργήσει ενάντια σε ένα ευρύ φάσμα αντιγόνων. Μέχρι στιγμής, εμβόλια, όπως το εμβόλιο κατά της φυματίωσης Bacillus-Calmette Guérin (BCG)[100], η ιλαρά [101] και το από του στόματος εμβόλιο κατά της πολιομυελίτιδας [102]. μικρόβια/μικροβιακά πρότυπα, π.χ. -γλυκάνη [91], Candida albicans; οξειδωμένη λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας (oxLDL)[103]; και μεταβολίτες όπως το φουμαρικό [104] έχουν αναφερθεί ότι επάγουν ετερόλογη προστασία μέσω εκπαιδευμένης ανοσίας.

Επιδημιολογικές μελέτες που ανέφεραν μείωση της θνησιμότητας από κάθε αιτία μετά από ορισμένους εμβολιασμούς υποδηλώνουν την ύπαρξη έμφυτης ανοσολογικής μνήμης [105]. Η ύπαρξη εκπαιδευμένης ανοσίας απεικονίστηκε για πρώτη φορά σε μονοκύτταρα με ένα μοντέλο in vitro και in vivo σε ποντίκια, όπου το C.albicans και η -γλυκάνη προκάλεσαν ενισχυμένες παραγωγές κυτοκίνης μετά τη δεύτερη μικροβιακή διέγερση [91]. Παράλληλα, ο εμβολιασμός BCG αναφέρθηκε ότι επάγει υψηλότερη παραγωγή TNF και IL{4}} έναντι μη σχετιζόμενων παθογόνων, ακόμη και 3 μήνες μετά τον εμβολιασμό [100]. Περαιτέρω έρευνα έδειξε ότι η εκπαιδευμένη ανοσία θα μπορούσε να παραμείνει έως και 1 έτος και πιθανώς ακόμη περισσότερο [106]. Λαμβάνοντας υπόψη ότι τα μονοκύτταρα έχουν χρόνο ημιζωής περίπου 1-2 ημερών στην κυκλοφορία [107], ο προγραμματισμός των προγονικών κυττάρων θα μπορούσε να εμπλέκεται στη διατήρηση του φαινοτύπου που μοιάζει με μνήμη. Πράγματι, η χορήγηση -γλυκάνης οδηγεί στην επέκταση των προγονικών μυελοειδών γενεαλογιών στον μυελό των οστών των ποντικών [108]. Η αυξημένη μυελοποίηση σχετίζεται με ρυθμισμένη προς τα πάνω IL-1 και σηματοδότηση παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GM-CSF), εκτός από αλλαγές στο μεταβολισμό της γλυκόζης και της χοληστερόλης. Μια άλλη μελέτη σε ποντίκια έδειξε αυξημένη μυελοποίηση μετά τον εμβολιασμό BCG, η οποία σχετίζεται με ενισχυμένη προστασία έναντι της μόλυνσης από M.tuberculosis [109]. Αυτά τα ευρήματα ευθυγραμμίζονται με μια πρόσφατη μελέτη σε ανθρώπους, που δείχνει ότι ο εμβολιασμός με BCG οδηγεί σε ανοδική ρύθμιση των γονιδίων μυελοειδούς και κοκκιοκυττάρου γενεαλογίας στα HSCs [110].

Εκπαιδευμένη Ανοσία στους Ηλικιωμένους

Η χαμηλού βαθμού χρόνια φλεγμονή που εμφανίζεται στους ηλικιωμένους σχετίζεται με κακές εγγενείς και προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις [111]. Ο Koken et al. ανέφερε πρόσφατα ότι ο εμβολιασμός BCG μειώνει τη συστημική φλεγμονή και μια χαμηλότερη αφθονία των κυκλοφορούντων φλεγμονωδών πρωτεϊνών στην έναρξη συσχετίζεται με την εκπαιδευμένη ανοσολογική απόκριση 3 μήνες μετά τον εμβολιασμό στους άνδρες[12]. Επομένως, ο εμβολιασμός BCG θα μπορούσε να ανακουφίσει τη φλεγμονή παρέχοντας παράλληλα μη ειδική προστασία μέσω εκπαιδευμένης επαγωγής ανοσίας στους ηλικιωμένους. Από την άλλη πλευρά, δεδομένου ότι η ικανότητα κυτταρικής διαφοροποίησης των HSC στο μυελό των οστών αλλάζει και στρέφεται προς τη μυελοποίηση με τη γήρανση, η πρόκληση εκπαιδευμένης ανοσίας θα μπορούσε να οδηγήσει σε δυσμενή αποτελέσματα διευρύνοντας περαιτέρω την παραγωγή μυελοειδών κυττάρων σε ηλικιωμένους.

Ωστόσο, μια διπλά τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή έδειξε ότι η εκπαιδευμένη ανοσία θα μπορούσε να προκληθεί με ασφάλεια στους ηλικιωμένους με τον εμβολιασμό BCG, προφανές από την αυξημένη παραγωγή κυτοκίνης σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες που έλαβαν εικονικό φάρμακο [113]. Είναι αξιοσημείωτο ότι η δοκιμή έδειξε ότι το BCG παρατείνει το χρόνο μέχρι τη μόλυνση και μειώνει τον κίνδυνο όλων των νέων λοιμώξεων και λοιμώξεων του αναπνευστικού κατά 45 τοις εκατό και 79 τοις εκατό σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Σε συμφωνία με αυτό, άλλες δοκιμές ανέφεραν μείωση στις οξείες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και πνευμονία σε ηλικιωμένους που εμβολιάστηκαν με BCG [114,115]. Ωστόσο, απαιτείται περισσότερη έρευνα για να διερευνηθεί η δύναμη και η μακροζωία των εκπαιδευμένων αποκρίσεων ανοσίας σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας σε σύγκριση με ενήλικες. Η ικανότητα του BCG να παρέχει προστασία από ετερόλογες λοιμώξεις έχει προσελκύσει μεγάλη προσοχή κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID-19, η οποία επηρεάζει δυσανάλογα τους ηλικιωμένους. Το BCG δοκιμάζεται σε περισσότερες από 20 τυχαιοποιημένες δοκιμές ελέγχου για να διερευνηθεί εάν έχει προστατευτική δράση έναντι της λοίμωξης SARS-CoV{10}}[116]. Ελπιδοφόρα, μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη από την Ελλάδα ανέφερε μείωση του κινδύνου κατά 68% για τον COVID-196μήνες μετά τον εμβολιασμό BCG[117]. Μια άλλη μελέτη αποκάλυψε ότι ακόμη και ένα πρώιμο ιστορικό εμβολιασμού BCG σχετίζεται με μειωμένη συχνότητα εμφάνισης και συμπτωμάτων COVID-19 μεταξύ των εργαζομένων στον τομέα της υγείας [118]. Επομένως, η επαγωγή εκπαιδευμένης ανοσίας με εμβολιασμό BCG μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως προληπτικό μέτρο κατά του COVID-19, ειδικά στην ευάλωτη ομάδα των ηλικιωμένων.

Η γήρανση ως πολυσυστημική ασθένεια

Η γήρανση δεν αφήνει κανένα μέρος του σώματος αλώβητο. Εκτός από τη ιστική βλάβη που συμβαίνει με την προχωρημένη ηλικία, το γηρασμένο ανοσοποιητικό σύστημα επηρεάζει πολλά άλλα συστήματα και διαδικασίες. Ακόμη και τα όργανα που κάποτε πιστευόταν ότι στερούνται ανοσοκυττάρων, όπως ο εγκέφαλος, είναι πλέον γνωστό ότι φιλοξενούν κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που κατοικούν στον ιστό και αλληλεπιδρούν εκτενώς με το περιφερειακό ανοσοποιητικό σύστημα. Τις τελευταίες δεκαετίες σημειώθηκε επίσης μια έκρηξη στην έρευνα για τη μικροχλωρίδα, τη συλλογή έως και 100 τρισεκατομμυρίων μικροοργανισμών που κατοικούν στο ανθρώπινο σώμα, κυρίως στο έντερο [119]. Η μικροχλωρίδα έχει στενές αλληλεπιδράσεις με το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή και είναι επίσης επιρρεπής σε διαταραχές που σχετίζονται με την ηλικία.

Στα επόμενα κεφάλαια, συζητάμε την αλληλεπίδραση της μικροχλωρίδας και του εγκεφάλου με το γερασμένο ανοσοποιητικό σύστημα, εστιάζοντας κυρίως στην ανοσολογική μνήμη. Προσεγγίζουμε ιδιαίτερα αυτό το σύνολο της έρευνας από μεταβολική προοπτική, περιγράφοντας διάφορα κυτταρικά μεταβολικά προγράμματα και τον αντίκτυπό τους στην ανοσολογική μνήμη κατά τη γήρανση και τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Επιπλέον, επισημαίνουμε τον ρόλο της επιγενετικής ρύθμισης που βρίσκεται κάτω από όλα τα θέματα που συζητήθηκαν. Παρέχοντας μια τέτοια περιεκτική άποψη, που απεικονίζεται στο Σχήμα 1, στοχεύουμε να ενισχύσουμε την έννοια της γήρανσης ως πολυσυστημικού προβλήματος και, κατά συνέπεια, να ενημερώσουμε τις αντενεργητικές προσπάθειες.

Αυτό το άρθρο είναι Κλινικές Ανασκοπήσεις στην Αλλεργία & Ανοσολογία https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x