IGFBP-6: Στο σταυροδρόμι της ανοσίας, της επιδιόρθωσης των ιστών και της ίνωσης

Αφηρημένη:Οι ινσουλινοειδείς αυξητικοί παράγοντες που δεσμεύουν την πρωτεΐνη-6 (IGFBP-6) εμπλέκονται σε σχετικό αριθμό κυτταρικών δραστηριοτήτων και αντιπροσωπεύουν σημαντικό παράγοντα στην ανοσολογική απόκριση, ιδιαίτερα στα ανθρώπινα δενδριτικά κύτταρα (DCs). Τα τελευταία χρόνια, ανακαλύφθηκαν σημαντικές πληροφορίες για τις ανεξάρτητες από IGF επιδράσεις της IGFBP-6, όπως η πρόκληση χημειοταξίας, η ικανότητα αύξησης της οξειδωτικής έκρηξης και η αποκοκκίωση των ουδετερόφιλων, η ικανότητα πρόκλησης μεταβολικών αλλαγών στα DCs και, πιο πρόσφατα, η ρύθμιση της οδού σηματοδότησης Sonic Hedgehog (SHH) κατά τη διάρκεια της ίνωσης. Το IGFBP-6 έχει εμπλακεί σε διάφορες ανθρώπινες ασθένειες και παίζει έναν μάλλον αμφιλεγόμενο ρόλο στη βιολογία των όγκων. Συγκεκριμένα, οι καλά εδραιωμένες σχέσεις μεταξύ της ανοσίας, της δραστηριότητας του στρώματος και της ίνωσης είναι προγνωστικές και προγνωστικές για την απόκριση στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου. Αυτή η ανασκόπηση στοχεύει να περιγράψει την τρέχουσα κατανόηση των μηχανισμών που συνδέουν την IGFBP-6 και την ανάπτυξη ίνωσης και να τονίσει τους πολλαπλούς ρόλους της IGFBP-6 για να παρέχει μια εικόνα για εξελικτικά διατηρημένους μηχανισμούς που μπορεί να σχετίζονται με τη φλεγμονή, τον όγκο ανοσία και ανοσολογικές ασθένειες.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Keywords: IGFBP-6; ίνωση; ασυλία, ανοσία; CAF? IGFBP

1. Εισαγωγή: Οι ινσουλινοειδείς αυξητικοί παράγοντες-δεσμευτικές πρωτεΐνες

Οι αυξητικοί παράγοντες που μοιάζουν με ινσουλίνη (IGFs) είναι πεπτίδια που μοιράζονται σημαντική δομική ομολογία με την ινσουλίνη, τα οποία διερευνήθηκαν κυρίως στα τέλη του περασμένου αιώνα [1]. Οι κυκλοφορούντες IGF συμπλέκονται σε μια οικογένεια δομικά σχετικών πρωτεϊνών δέσμευσης που ονομάζονται πρωτεΐνες δέσμευσης IGF (IGFBPs). Αν και η ύπαρξη των IGFBP ήταν υποψιασμένη εδώ και πολύ καιρό, κλωνοποιήθηκαν και αλληλουχήθηκαν από τα μέσα-1980 έως τις αρχές της δεκαετίας του 1990. Οι IGFs, συμπεριλαμβανομένων των IGF-I και IGF-II, είναι μέλη της υπεροικογένειας ινσουλίνης πεπτιδίων που προάγουν την ανάπτυξη και ρυθμίζονται λεπτομερώς από IGFBPs, μια κατηγορία εκκρινόμενων πρωτεϊνών που ασκούν πολλαπλές λειτουργίες σε διαφορετικούς ιστούς, παρατείνοντας τον χρόνο ημιζωής και επίσης ρυθμίζοντας την διαθεσιμότητα κυκλοφορούντων IGF [2]. Είναι σημαντικό, αν και τα μέλη της οικογένειας IGFBPs μοιράζονται σημαντική ομολογία αλληλουχίας, καθένα από αυτά έχει μερικά μοναδικά δομικά χαρακτηριστικά, παίζοντας διακριτούς ρόλους σε πολλές κυτταρικές διεργασίες [3]. Τα γονίδια IGFBP έχουν επίσης διαφορετικούς τρόπους ρύθμισης και διακριτά πρότυπα έκφρασης. Παρά αυτή τη λειτουργική και ρυθμιστική ποικιλομορφία, ήταν περίεργο το γεγονός ότι οι μελέτες απώλειας λειτουργικότητας έχουν δώσει σχετικά λίγες πληροφορίες σχετικά με τις φυσιολογικές λειτουργίες των IGFBP. Στην πραγματικότητα, έχει προταθεί ότι η εξέλιξη οδήγησε στη διατήρηση τόσων πολλών IGFBP προκειμένου να διευκολυνθεί η λεπτομέρεια της σηματοδότησης IGF. Ωστόσο, μια άλλη ενδιαφέρουσα, προτεινόμενη εξήγηση είναι ότι πολλές λειτουργίες IGFBP έχουν εξελιχθεί για να επιτρέπουν την προσαρμογή της σηματοδότησης IGF υπό στρεσογόνες συνθήκες, οι οποίες πιθανότατα δεν θα αποκαλυφθούν σε τυπικές εργαστηριακές ρυθμίσεις. Οι IGFBPs έχουν βρεθεί πιο πρόσφατα ότι συνδέονται με τους δικούς τους υποδοχείς ή ότι μετατοπίζονται στα εσωτερικά διαμερίσματα των κυττάρων όπου μπορούν να εκτελούν δράσεις ανεξάρτητες από IGF. Συγκεκριμένα, ο Bach LA εξέτασε προηγουμένως λεπτομερώς γιατί το IGFBP-6 φαίνεται να διαφέρει από άλλα IGFBP τόσο στη δομή όσο και στη λειτουργία καθώς δεσμεύει τον IGF-II με μεγάλη συγγένεια [4], καθώς είναι ένας σχετικά ειδικός αναστολέας του IGF-II Ενέργειες. Πράγματι, η IGFBP-6 αναστέλλει την κυτταρική διαφοροποίηση [5]. Είναι σημαντικό ότι ένας αριθμός μηχανισμών εμπλέκεται σε αυτό το φαινόμενο, συμπεριλαμβανομένης της τροποποίησης άλλων οδών αυξητικού παράγοντα, του πυρηνικού εντοπισμού και της επακόλουθης μεταγραφικής ρύθμισης, της παρεμβολής στη σφιγγολιπιδική οδό, της δέσμευσης σε βιομόρια μη IGF στον ενδο- και εξωκυτταρικό χώρο και και στην επιφάνεια του κυττάρου. Είναι σημαντικό ότι τα περισσότερα IGFBP ρυθμίζουν λεπτομερώς πολλές βασικές βιολογικές διεργασίες σημαντικές για τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου. Οι λειτουργίες τους σχετίζονται σωστά με την κυτταρική ανάπτυξη και διαφοροποίηση καθώς και με τη ρύθμιση του ανοσοποιητικού [6]. Περαιτέρω μελέτες δικαιολογούνται για τη βελτίωση της κατανόησής μας για τη βιολογία της IGFBP, διευρύνοντας τον καθορισμό των κυτταρικών τους ρόλων και τον προσδιορισμό των θεραπευτικών δυνατοτήτων τους. Υπό το πρίσμα πολλών πρόσφατων μελετών σχετικά με τη λειτουργία IGFBP-6, εδώ, προτείνουμε ότι η IGFBP-6 μπορεί να παίζει ρόλο στην αναδιαμόρφωση των ιστών, την ίνωση και την ανοσία, ξεκινώντας με την ανάδειξη του πιθανού ρόλου της στην ανοσολογική απόκριση και στην επισκευή ιστού.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Εξέλιξη, Ανοσία και Επιδιόρθωση Ιστών

Το ανοσοποιητικό σύστημα έχει εξελιχθεί όχι μόνο ως αμυντικός μηχανισμός αλλά και ως παίκτης στη διατήρηση της ακεραιότητας των ιστών [7]. Στην πραγματικότητα, η παράπλευρη βλάβη ιστού μετά από μια μαζική επίθεση παθογόνου θα μπορούσε να θέσει σε σοβαρό κίνδυνο τη φυσική κατάσταση του ξενιστή. Έτσι, η πιο επικερδής προσέγγιση είναι να ευνοηθεί η διαδικασία αποκατάστασης των ιστών. Πράγματι, η ανοσία Th1, εξελίχθηκε για να σκοτώσει ενδοκυτταρικά παράσιτα και να παράγει μια προφλεγμονώδη απόκριση, ενώ τα κύτταρα Th2 εξελίχθηκαν για να αντιμετωπίσουν μεγαλύτερους εξωκυτταρικούς οργανισμούς και να παρέχουν μια απόκριση επισκευής σε παθογόνα που καταστρέφουν τους ιστούς (π.χ. έλμινθες) [7,8]. Συγκεκριμένα, όταν οι δραστηριότητες των ανθρώπινων κυτοκινών εμπίπτουν στο πρότυπο Th2, προάγουν το σχηματισμό κοκκιώματος και εναπόθεσης μήτρας, που φυσικά εξελίσσονται σε ανοιχτές βλάβες. Στη συνέχεια, η ειδική μνήμη Th2-και η προσαρμοστική ανοσία σχετίζονται και οι δύο για την ανοχή μηχανισμών που ελαχιστοποιούν τη βλάβη του ξενιστή, επιταχύνοντας την ανάλυση του τραύματος και συνεπώς μειώνοντας τις δυσμενείς επιπτώσεις στη δευτερογενή μόλυνση (π.χ. αιμορραγία λόγω μεταναστευτικών νηματωδών του πνεύμονα) [7] . Σε αυτή την απάντηση, ένα άλλο σχετικό θέμα είναι ο χρόνος, καθώς ο ιστός χρειάζεται σημαντικό χρόνο για να επιστρέψει στην αρχική του αρχιτεκτονική [7]. Αντίθετα, η ταχεία πρωτογενής απόκριση στη βλάβη έχει ως αποτέλεσμα κοκκώδη ιστό, αποτρέποντας την εισβολή βακτηρίων. Ο κοκκιώδης ιστός είναι ένα στρωματικό ινωτικό πλαίσιο που αντικαθιστά έναν θρόμβο ινικής σε επούλωση πληγής, που χαρακτηρίζεται ιστολογικά από την παρουσία και τον πολλαπλασιασμό ινοβλαστών, κερατινοκυττάρων, ενδοθηλιακών κυττάρων, φλεγμονώδους διήθησης εξωκυτταρικής μήτρας και νέων τριχοειδών λεπτού τοιχώματος. Η πιο εκτεταμένη απόδειξη ότι η Th2 εμπλέκεται στην επιδιόρθωση των ιστών είναι ότι η ιντερλευκίνη-13 (IL-13), μια ισχυρή προϊνωτική κυτοκίνη, παίζει κρίσιμο ρόλο ως συγκεκριμένος συνδέτης. Εκτός από τα ρυθμιστικά Τ-κύτταρα, τα ενεργοποιημένα Th{17}}μακροφάγα M2 συμμετέχουν επίσης στην ανάλυση του τραύματος ενώ ταυτόχρονα ρυθμίζουν την ανακύκλωση της μήτρας [9]. Αυτή η διαδικασία τελειώνει με αποτελεσματικό κλείσιμο του τραύματος και κατά συνέπεια πλήρη αποκατάσταση μέχρι την πλήρη διακοπή της φλεγμονώδους απόκρισης. Έτσι, η προ-αναγεννητική επιδιόρθωση των ιστών και οι αντιφλεγμονώδεις λειτουργίες είναι τα πιο σχετικά χαρακτηριστικά της ανοσίας Th2. Είναι ενδιαφέρον ότι η αυξημένη έκφραση του Th2 και των σχετικών κυτοκινών του οδηγεί στην έκκριση αρκετών συνδετών χημειοκίνης από επιθηλιακά κύτταρα και ινοβλάστες που, ως απόκριση στη σηματοδότηση της IL-13, στρατολογούν ηωσινόφιλα [9], έναν από τους τύπους κυττάρων στον οποίο Το IGFBP-6 εκφράζεται περισσότερο [10]. Σύμφωνα με αυτό, τα προϊόντα Th{28}}ενεργοποιημένων μακροφάγων μπορούν να παίξουν διαφορετικούς ρόλους ανάλογα με την ενεργοποίηση αρκετών χωροχρονικά ενορχηστρωμένων μονοπατιών [11]. Είναι σημαντικό ότι τα μακροφάγα μπορούν να αλλάξουν από προφλεγμονώδη σε φαινότυπο που προωθεί την ανάπτυξη, επανορθωτική ή σε μικτό προφίλ που συνδέεται με αντιφλεγμονώδεις και επουλωτικές λειτουργίες τραυμάτων.

Σε αυτόν τον διαγωνισμό, ο μετασχηματίζοντας αυξητικός παράγοντας- (TGF-) μπορεί να είναι ένας ισχυρός προ-ινωτικός μεσολαβητής, καταστέλλοντας τις προ-φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Το TGF- και το IGFBP-6 έχουν μια πολύπλοκη σχέση. Η έκφραση IGFBP-6 έχει προηγουμένως αναφερθεί ότι διεγείρεται από την ιντερλευκίνη-1b και τον παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα, αλλά αναστέλλεται από την παρουσία του TGF- [12,13]. Πράγματι, ο TGF- αναστέλλει την έκφραση του IGFBP-6 σε κύτταρα εμπλουτισμένα με οστεοβλάστες από εμβρυϊκές κεφαλές αρουραίου, μέσω μεταγραφικών μηχανισμών [14]. Επιπλέον, η επιμόλυνση, μαζί με τη θεραπεία των δεσμοειδών με TGF-, αποκάλυψε ότι η IGFBP-6 είναι στόχος σηματοδότησης TGF- σε δεσμοειδή ανεξάρτητα από τη σηματοδότηση - Κατενίνης/Τ-κυτταρικού παράγοντα [15]. Πρέπει να γίνουν και άλλες μελέτες για να απαντηθούν αυτές οι ερωτήσεις σε δεσμοειδείς. Η διέγερση του TGF αλλάζει τη μεταγραφική δραστηριότητα του IGFBP-6, ενός υποκινητή που ανταποκρίνεται στην Κατενίνη, προσδιορίζοντας επίσης τον φαινότυπο του όγκου των ινοβλαστών. Οι ινοβλάστες είναι ένας κυτταρικός πληθυσμός υπεύθυνος για το δομικό πλαίσιο των ιστών και των οργάνων, με την αναδιαμόρφωση των πρωτεϊνών της εξωκυτταρικής μήτρας (ECM) και την υποστήριξη της ομοιόστασης. Διαδραματίζουν βασικούς ρόλους σε πολλές καταστάσεις, όπως η ίνωση, ο καρκίνος, η αυτοάνοση και η επούλωση πληγών. Ο Buechler MB και οι συνεργάτες του έδειξαν πρόσφατα μεταγραφικές ομοιότητες μεταξύ ινοβλαστών ποντικού και ανθρώπου, υποδηλώνοντας ότι οι ινοβλάστες ποντικού αποτελούν μια δυνατότητα κατανόησης των υποτύπων ινοβλαστών σε καταστάσεις ανθρώπινων ασθενειών [16]. Η IGFBP-6, επομένως, παίζει ρόλο τόσο στη διεξαγωγή της ανοσολογικής απόκρισης όσο και πιθανώς στην αποκατάσταση μετά από βλάβη των ιστών. Στις επόμενες παραγράφους, θα συζητήσουμε πώς τροποποιείται η ρύθμιση της IGFBP-6 κατά την ανάπτυξη του ανοσοποιητικού

3. Το IGFBP-6 Διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ανοσολογική απόκριση

Πρόσφατα αποδείξαμε ότι η IGFBP-6 παίζει υποτιθέμενο ρόλο στο ανοσοποιητικό σύστημα, προκαλώντας χημειοταξία μονοκυττάρων και Τ-λεμφοκυττάρων και διαδραματίζοντας λειτουργικό ρόλο στην υπερθερμική απόκριση [17]. Στην πραγματικότητα, προηγούμενες εργασίες έχουν δείξει ότι η έκθεση στην υπερθερμία επηρεάζει σημαντικά την ανοσοδιεγερτική ικανότητα των DCs, προκαλώντας τον ειδικό γενετικό και μεταβολικό επαναπρογραμματισμό τους [18]. Είναι γνωστό ότι οι στρεσογόνες συνθήκες μπορούν να αναδείξουν νέες πτυχές της βιολογίας και της ανοσολογίας. Ξεκινώντας από την παρατήρηση ότι τα φυσιολογικά DC του δότη ρυθμίζουν προς τα πάνω τη μεταγραφή γονιδίων ως απόκριση στην υπερθερμία, πιο πρόσφατα δείξαμε ότι τα ανθρώπινα μονοκύτταρα-DC που υποβλήθηκαν σε υπερθερμία εμφανίζουν ένα ξεχωριστό προφίλ γονιδιακής έκφρασης με εκλεκτική ανοδική ρύθμιση της IGFBP-6 [17,19]. Επίσης, επιδείξαμε και περιγράψαμε αρκετές προηγουμένως άγνωστες λειτουργίες της πρωτεΐνης, όπως την ικανότητα να αυξάνει την οξειδωτική έκρηξη και την αποκοκκίωση των ουδετερόφιλων. Η IGFBP-6 υπερεκφράζεται επίσης στον ορό και τις αρθρώσεις ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα και είναι σε θέση να προκαλέσει μεγάλη in vitro μετανάστευση Τ-λεμφοκυττάρων [20]. Περιέργως, η IGFBP-6 είναι επίσης μια πρωτεΐνη οξείας φάσης, όπως αποδείχθηκε από τις ομάδες μας και από άλλες ομάδες σε πειράματα που δείχνουν ότι παράγεται γρήγορα ως απόκριση σε βλάβη μετά από έκθεση DCs και ινοβλαστών στο H2O2 [21]. Ειδικότερα, το H2O2 προκαλεί μια δοσοεξαρτώμενη προς τα πάνω ρύθμιση του IGFBP-6 mRNA και των επιπέδων πρωτεΐνης σε διπλοειδείς ινοβλάστες δέρματος που εκτίθενται σε μια υποθανατηφόρα δόση H2O2 [22]. Έχει επίσης αναφερθεί ότι προκαλεί υποξίαIGFBP-6ανοδική ρύθμιση στα ενδοθηλιακά κύτταρα [23]. Η IGFBP-6 εκκρίνεται επίσης από μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα που προέρχονται από τον μυελό των οστών (hMSCs), πολυδύναμα κύτταρα που κάνουν το μικροπεριβάλλον των ιστών πιο ευνοϊκό για την επισκευή των ιστών με την έκκριση διαφορετικών αυξητικών παραγόντων. Η IGFBP-6 που εκκρίνεται από τα hMSCs έχει προστατευτική επίδραση στις καλλιέργειες πρωτογενών νευρώνων του φλοιού που έχουν τραυματιστεί H2O2- [24]. Το οξειδωτικό στρες στο κεντρικό νευρικό σύστημα δημιουργεί αντιδραστικά είδη οξυγόνου που συμβάλλουν στην παθογένεση αρκετών νευροεκφυλιστικών ασθενειών [25]. Σε αυτό το πλαίσιο, η IGFBP-6 είναι ένας αγωνιστής των λειτουργιών των ουδετερόφιλων όπως η αυξημένη οξειδωτική έκρηξη με παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS), η αποκοκκίωση των πρωτογενών κοκκίων, η χημειοταξία των Τ-κυττάρων και των μονοκυττάρων μέσω της επιθηλιακής μονοστιβάδας [26]. Η IGFBP-6 βρέθηκε επίσης ως η πιο άφθονη εκκριτική πρωτεΐνη στο ρυθμισμένο μέσο των κυττάρων που βελτίωσε τα συμπτώματα της νόσου του Πάρκινσον [27] και ανήκει επίσης σε 18 εκκρινόμενες πρωτεΐνες σηματοδότησης που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την ταξινόμηση δειγμάτων Αλτσχάιμερ [ 28]. Η IGFBP-6 είναι μια εκκρινόμενη πρωτεΐνη που εκτελεί διάφορες ανοσολογικές λειτουργίες. Αν και αρκετές μελέτες έχουν επισημάνει τον χημειοτακτικό και προφλεγμονώδες ρόλο της, πρόσφατες μελέτες έχουν τονίσει έναν πιθανό νέο ρόλο της IGFBP-6 που δεν φαίνεται να έχει αποκλειστικά προφλεγμονώδη αλλά και αντιφλεγμονώδη λειτουργία. Πράγματι, αποδείχθηκε ότι το IGFBP-6 βελτιώνει τη μιτοχονδριακή φυσική κατάσταση και την οξειδοαναγωγή, μειώνοντας την παραγωγή μιτοχονδριακών ROS και ρυθμίζοντας το μεταβολισμό του γαλακτικού και το οξειδωτικό στρες σε μια ανθρώπινη κυτταρική σειρά καρκίνου του μαστού [29].

Οφέλη από το cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

Υπάρχουν επίσης άλλα στοιχεία που δείχνουν τον ρόλο του IGFBP-6 στην ανοσία.IGFBP-6Το RNA εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στα ηωσινόφιλα [10,30] καιτο IGFBP-6Το γονίδιο έχει συνδεθεί με το αλλεργικό άσθμα [31-33] το τελευταίο υποδηλώνοντας ότι μπορεί να παίζει ρόλο στην απόκριση Th2, ευνοώντας μια ανισορροπία της ανοσολογικής απόκρισης έναντι ανοσοκατασταλτικών ερεθισμάτων. Περισσότερες αποδείξεις για το ρόλο της πρωτεΐνης στον έλεγχο της ανοσίας παρουσιάζονται στην εργασία των Park JH et al. που έδειξε συμμετοχή της IGFBP-6 στην ατροφία του θύμου [34]. Το IGFBP-6 επισημαίνεται επίσης ως γονίδιο που σχετίζεται σημαντικά με τη δυσλειτουργία των κυτταροτοξικών Τ-κυττάρων σε μια μελέτη συσχέτισης μεταξύ διακριτών υπογραφών στρωματικών γονιδίων και ανοσοποιητικού περιεχομένου σε τρεις μεγάλες ανεξάρτητες τριπλά αρνητικές ομάδες ασθενών με καρκίνο του μαστού. Η IGFBP-6 φαίνεται επίσης να ρυθμίζεται προς τα πάνω σε ενεργοποιημένους από φλεγμονώδη καρκίνο ινοβλάστες (iCAFs) που είναι σημαντικοί για τη διατήρηση της ανοσοκαταστολής και της χημειοαντίστασης που σχετίζεται με τη δυσλειτουργία των Τ-κυττάρων [35]. Τέλος, η IGFBP-6 φαίνεται να συνδέεται με την ανοσολογία και την παθογένεση της παραφυματίωσης των βοοειδών, μιας χρόνιας εντεροπάθειας των μηρυκαστικών, που ελέγχει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό στους ιστούς των βακτηριδίων [36]. Ειδικότερα, η IGFBP-6 βρέθηκε ρυθμισμένη προς τα πάνω σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος βοοειδών (PBMC) που διεγείρονται από το Mycobacterium avium paratuberculosis [37]. Οι μικροσυστοιχίες και οι αναλύσεις RT-qPCR σε πραγματικό χρόνο αποκάλυψαν αυξημένα επίπεδα IGFBP-6 στον ειλεό που πάσχει από μικροβακτηρίδιο από προσβεβλημένα πρόβατα [36]. Συνοπτικά, πολλά στοιχεία υποδηλώνουν σημαντικό ρόλο για την IGFBP-6 στην ανοσολογική απόκριση. Η IGFBP-6 διεγείρει τη χημειοταξία και καθορίζει, μαζί με άλλους παράγοντες, την ενεργοποίηση της ανοσολογικής απόκρισης. Σημειωτέον, η φλεγμονή και η βλάβη των ιστών είναι σημαντικοί παράγοντες ενεργοποίησης για την αναγέννηση και την ίνωση. Η βλάβη των ιστών καθορίζει τον τύπο και την πόλωση της φλεγμονής στρατολογώντας και ενεργοποιώντας μια ποικιλία διαφορετικών τύπων κυττάρων του εγγενούς και προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος [38]. Ξεκινώντας από αυτό το σημείο, η ακόλουθη παράγραφος εστιάζει στον ρόλο των διαφόρων ειδών εξέλιξης της ίνωσης.

4. Οι IGFBPs εμπλέκονται στη ρύθμιση των συνδετικών ιστών και της ίνωσης

Οι ανθρώπινες ινωτικές ασθένειες έχουν κοινά χαρακτηριστικά μιας προοδευτικής και απορυθμισμένης συσσώρευσης ινωτικού ιστού στα προσβεβλημένα όργανα, προκαλώντας δυσλειτουργία και τελικά αποτυχία τους. Η εντυπωσιακή ετερογένεια στην αιτιολογία και τις κλινικές τους εκδηλώσεις, η απουσία κατάλληλων και επικυρωμένων βιοδεικτών μαζί με την τρέχουσα απουσία θεραπευτικών παραγόντων, καθιστούν αυτές τις παθολογίες πολύ σημαντικό αντικείμενο μελέτης [39]. Κατά τη διάρκεια της παθογένεσης της ίνωσης, ένας αριθμός αυξητικών παραγόντων, χημειοκινών και κυτοκινών δρουν μαζί για να προάγουν ένα ινωτικό μικροπεριβάλλον, οδηγώντας στην ανάπτυξη ενός πληθυσμού προφιβρωτικών ινοβλαστών. Αρκετές μελέτες καταδεικνύουν ότι οι IGFBPs συμμετέχουν στην εξέλιξη της ίνωσης και θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως κυκλοφορούντα νέα πρωτεϊνικά πάνελ για διάγνωση και ως πιθανοί θεραπευτικοί στόχοι.

4.1. Το IGFBP-6 Ρυθμίζει αρκετούς μηχανισμούς ίνωσης

Υπάρχουν σημαντικά στοιχεία που καταδεικνύουν το ρόλο της IGFBP-6 στον ινώδη και συνδετικό ιστό, ξεκινώντας επίσης από το σημείο ότι τόσο οι συνθήκες TGF- όσο και οξειδωτικού στρες αυξάνουν τα επίπεδα έκφρασης IGFBP-6 στους ινοβλάστες [22,40,41 ]. Η IGFBP-6 εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στους ινοβλάστες [10,30] και εμπλέκεται επίσης στη ρύθμιση της συντήρησης του συνδετικού ιστού. Η IGFBP-6 εκφράζεται και διέπει την ομοιόσταση και τη διαφοροποίηση των περιοδοντικών συνδέσμων, εκτός από το ότι είναι ο πιο άφθονος αυξητικός παράγοντας που εκφράζεται από προγονικά κύτταρα πολλαπλών γενεών που προέρχονται από λιπώδη ιστό [42,43]. Πρόσφατα, η νέα παραλλαγή IGFBP-6 T430C αναγνωρίστηκε ως αιτία εκφυλισμού δίσκου, μια παθολογική διαδικασία που οδηγεί σε επιδείνωση της σπονδυλικής στήλης [44]. Επιπλέον, σε μια πρωτεομική μελέτη που συνέκρινε το οστεοβλαστικό έκκριμα από τη σκληρωτική ή μη σκληρωτική περιοχή της οστεοαρθρίτιδας υποχόνδριου οστού, η IGFBP-6 εντοπίστηκε μεταξύ των πρωτεϊνών που εκκρίνονταν σημαντικά περισσότερο από τους σκληρωτικούς οστεοβλάστες [45]. Επιπλέον, η IGFBP-6 καταχωρήθηκε πρόσφατα ως βιοδείκτης της ίνωσης του εξωτερικού δακτυλίου των μεσοσπονδύλιων δίσκων [46]. Αρκετές εργασίες έδειξαν ότι η IGFBP-6 εκφράζεται διαφορικά στη δερματική, νεφρική, ηπατική, καρδιακή ίνωση και μυελοΐνωση (Εικόνα 1 και Πίνακας 1).

Εικόνα 1. Η IGFBP-6 εμπλέκεται σε διαφορετικούς τύπους ίνωσης. Σχηματική αναπαράσταση των κύριων ενεργειών που ασκεί η IGFBP-6 στους διαφορετικούς τύπους ίνωσης στους οποίους εμπλέκεται. (MCP-3: χημειοελκυστική πρωτεΐνη μονοκυττάρων· HSCs: Ηπατικά αστεροειδή κύτταρα· ECM: Εξωκυτταρική μήτρα· NAFLD: Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος· PMF: Πρωτοπαθής μυελοΐνωση· SHH: Sonic Hedgehog· AMI: Οξύ έμφραγμα Myoc. : [47,48])

Πίνακας 1. Η IGFBP-6 εμπλέκεται στην εξέλιξη διαφορετικών ειδών ίνωσης.

Πίνακας 1. Συνέχεια.

4.1.1. Δερματική Ίνωση

Η συστηματική σκλήρυνση είναι μια χρόνια, πολυσυστηματική, αυτοάνοση διαταραχή του ιστού που χαρακτηρίζεται από ιστική σπλαχνική ίνωση του δέρματος και των εσωτερικών οργάνων. Χαρακτηρίζεται από αγγειακή δυσλειτουργία και ανοσολογική ενεργοποίηση που οδηγεί σε υπερβολική συσσώρευση ECM στους τραυματισμένους ιστούς [49]. Οι κρίσιμοι καταρράκτες σηματοδότησης, που ξεκινούν κυρίως από τον TGF-, αλλά περιλαμβάνουν επίσης πολυάριθμες κυτοκίνες και μόρια σηματοδότησης που διεγείρουν προφιβρωτικές αντιδράσεις στους μυοϊνοβλάστες, προσφέρουν πιθανούς θεραπευτικούς στόχους [39]. Δερματικοί ινοβλάστες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με συνδυασμό TGF- 1 και της μονοκυτταρικής χημειοελκυστικής πρωτεΐνης 3 (MCP-3), μιας πρωτεΐνης που ρυθμίζεται προς τα πάνω στην ίνωση, οδήγησε σε υψηλή και σημαντική IGFBP-6 ανοδική ρύθμιση [39]. Επιπλέον, σε μια μελέτη προφίλ γονιδιακής έκφρασης σε δερματικούς ινοβλάστες από ποντίκια με σφιχτό δέρμα τύπου 1, η IGFBP-6 οδήγησε σε ανοδική ρύθμιση σε σχέση με την έκφραση και την πιθανή ινωτική δραστηριότητα του MCP-3 [49]. Μεταξύ των δερματικών ινωτικών ασθενειών, η νόσος του Dupuytren (DD), η κοινή και κληρονομική ίνωση της παλαμιαίας περιτονίας, προκαλεί την ανάπτυξη υπερ-συστελλόμενων ινοβλαστών και τυπικά εκδηλώνεται ως μόνιμες συσπάσεις των δακτύλων. Η IGFBP-6 εμπλέκεται σε αυτήν την ινωτική νόσο μέσω της ρύθμισης της κυτταρικής συσταλτικότητας και του πολλαπλασιασμού. Συγκεκριμένα, η IGFBP-6 έχει κατασταλτικό ρόλο αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των πρωτογενών κυττάρων που προέρχονται από συσπατικούς ιστούς (κύτταρα DD) και ο IGF-II είναι ένας επαγωγέας της κυτταρικής συσταλτικότητας σε αυτή τη νόσο του συνδετικού ιστού. Τα μειωμένα επίπεδα IGFBP-6 και τα αυξημένα επίπεδα IGF-II συμβάλλουν επίσης στην εξέλιξη της DD [50].

4.1.2. Νεφρική ίνωση

Αρκετές εργασίες καταδεικνύουν μια σχέση μεταξύ της IGFBP-6 και της νεφρικής ίνωσης. Είναι γνωστό ότι τα επίπεδα έκφρασης mRNA και πρωτεΐνης IGFBP-6 είναι υψηλά στους νεφρούς και, ενδιαφέροντος, είναι άφθονα στο πλάσμα ενηλίκων και παιδιών με Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ) ή Νεφρική Νόσο Τελικού Σταδίου (ERSD). ) [51,52], υποδηλώνοντας ότι η IGFBP-6 μπορεί να σχετίζεται με τη διαδικασία ανάπτυξης των νεφρών. Ο Wang S. και οι συνεργάτες του υπέθεσαν πρόσφατα ότι η IGFBP-6 μπορεί να εμπλέκεται στην ανάπτυξη ίνωσης των νεφρών ρυθμίζοντας την απόπτωση των νεφρικών κυττάρων [2]. Μεταξύ των νεφρικών παθήσεων, η συγγενής αποφρακτική ουροπάθεια χαρακτηρίζεται ιδιαίτερα από διάμεση ίνωση που είναι αντιπροσωπευτικό σημάδι νεφρικής βλάβης, μετά από νεφρική απόφραξη. Σε αυτό το πλαίσιο, η IGFBP-6 αποδείχθηκε ότι ρυθμίζεται σημαντικά προς τα πάνω στους αποφραγμένους νεφρούς ενός ζωικού μοντέλου για συγγενή αποφρακτική ουροπάθεια [53].

4.1.3. Ηπατική Ίνωση

Τα ηπατικά αστερικά κύτταρα (HSCs) αντιπροσωπεύουν τον κυτταρικό τύπο που εμπλέκεται κυρίως στην εξέλιξη της ηπατικής ίνωσης και, στον ενεργοποιημένο φαινότυπο τους, παράγουν ιδιοσυστατικά υψηλές ποσότητες IGFBP. Είναι ενδιαφέρον ότι τα HSC που απομονώνονται από το ανθρώπινο ήπαρ εκφράζουν υψηλά επίπεδα mRNA IGFBP-6, το οποίο ρυθμίζεται διαφορικά από τους IGF-I και TGF- [59]. Μεταξύ των κυτοκινών που εμπλέκονται περισσότερο στην παθογένεση της ίνωσης, ο TGF- είναι γνωστό ότι είναι ο κυρίαρχος μεσολαβητής στην ανάπτυξη της διάμεσης ίνωσης στη νεφρική απόφραξη [60]. Ένας σημαντικός ρυθμιστικός βρόχος μεταξύ χημειοκινών και TGF- οδηγεί φλεγμονώδεις και ινωτικές ασθένειες. Σε αυτό το πλαίσιο, το μεταγράφημα IGFBP-6 ρυθμίζεται από το TGF-, μια ισχυρή προϊβρωτική κυτοκίνη που είναι κρίσιμη για την ανάπτυξη του ινωτικού μικροπεριβάλλοντος [40]. Η IGFBP-6 σχετίζεται σημαντικά θετικά με τη στεάτωση και πρόσφατα αναφέρθηκε ότι μπορεί να συμβάλλει στην ηπατική φλεγμονή και ίνωση [54]. Μια μελέτη συσχέτισης των IGFBPs με τα διαφορετικά στάδια ίνωσης στη χρόνια ηπατίτιδα C (CHC) υπογραμμίζει ότι η IGFBP-6 ήταν η πρωτεΐνη που συμμετείχε περισσότερο στην ταυτοποίηση του σταδίου ίνωσης. Πράγματι, η έκφραση IGFBP-6 ήταν χαμηλότερη στους ασθενείς σε σύγκριση με υγιή άτομα. Επιπλέον, η IGFBP-6 ρυθμίστηκε προς τα κάτω στη γήρανση των ανθρώπινων ινοβλαστών, υποδηλώνοντας ότι μπορεί να συμμετέχει στη ρύθμιση της διαδικασίας γήρανσης και της εναπόθεσης εξωκυτταρικής μήτρας, κατά τη διάρκεια ηπατικής βλάβης από CHC [55].

Ομοίως, οι IGF-1 και IGFBP εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος (NAFLD) και στη ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Στο ήπαρ, η μείωση των επιπέδων IGF-1 συμβάλλει στην ανάπτυξη NAFLD και μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας, που σχετίζεται επίσης με την ηπατική έκφραση αρκετών IGFBP. Συγκεκριμένα, τα επίπεδα IGFBP-6- 6 είναι υψηλότερα σε σχέση με την αυξανόμενη στεάτωση, ενώ η ηπατική έκφραση της IGFBP-6 σχετίζεται ισχυρά θετικά με την ίνωση, τον βαθμό στεάτωσης και τη βαθμολογία δραστηριότητας NAFLD [54]. Αξιοσημείωτα, η κυκλοφορία του IGFBP-6 είχε ως αποτέλεσμα σημαντικά μειωμένη μετά τη θεραπεία με το ανάλογο GHRH Tesamorelin, το οποίο μειώνει το ηπατικό λίπος και προλαμβάνει την ίνωση σε ασθενείς με NAFLD [61].

Οφέλη συμπληρώματος cistanche-πώς να ενισχύσετε το ανοσοποιητικό σύστημα

4.1.4. Καρδιακή Ίνωση

Η όψιμη ανεπιθύμητη καρδιακή αναδιαμόρφωση είναι μια περίπλοκη δομική και λειτουργική απόκριση της ανεπάρκειας της καρδιάς σε πολυάριθμους παράγοντες ενεργοποίησης, συμπεριλαμβανομένης της ίνωσης [62]. Είναι ενδιαφέρον ότι η IGFBP-6 εμπλέκεται τόσο στο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΟΜΙ) όσο και στις αθηρωματικές πλάκες της καρωτίδας, που χαρακτηρίζονται και οι δύο από την ανάπτυξη μιας ινωτικής διαδικασίας. Η IGFBP-6 συνεντοπίζεται με CD31+ ενδοθηλιακά κύτταρα και με CD68+ μακροφάγους στο ινωτικό κύπελλο των αθηρωματικών πλακών [57]. Συγκεκριμένα, πρόσφατα μετρήθηκε ως κεντρικός βιοδείκτης για την πρόβλεψη ευάλωτων πλακών και ΑΜΙ, καθώς είναι σημαντικά μειωμένη και στις δύο ασταθείς ανθρώπινες καρωτιδικές πλάκες σε δείγματα πλάσματος ασθενών με ΑΜΙ, σε σύγκριση με τους ελέγχους [56,57].

4.1.5. Μυελοΐνωση

Πολλές αιματολογικές και μη αιματολογικές διαταραχές σχετίζονται με αυξημένη ίνωση του μυελού των οστών. Μεταξύ αυτών, η πρωτοπαθής μυελοΐνωση (PMF) είναι μια αιματολογική ασθένεια που χαρακτηρίζεται από τον προοδευτικό πολλαπλασιασμό κυρίως κοκκιοκυττάρων και μεγακαρυοκυτταρικών κυττάρων στο μυελό των οστών [63-65]. Πρόσφατα, τονίσαμε τον αναδυόμενο ρόλο της IGFBP-6 στον έλεγχο της ινωτικής διαδικασίας που εμπλέκεται στην παθογένεση των ασθενών με PMF. Ξεκινώντας με την απόδειξη ότι τα επίπεδα IGFBP-6 είναι σημαντικά αυξημένα σε ασθενείς με PMF με άγριου τύπου Janus Kinase 2, η πρόσφατη μελέτη μας έδειξε έναν νέο ρόλο του άξονα IGFBP-6/SHH/υποδοχέα τύπου Toll 4 καθώς εμπλέκεται σε αλλοιώσεις του πρωτογενούς μικροπεριβάλλοντος της μυελοΐνωσης και ότι η IGFBP-6 μπορεί να διαδραματίσει θεμελιώδη ρόλο στην ενεργοποίηση της οδού SHH κατά τη διάρκεια της ινωτικής διαδικασίας [58]. Όπως συζητήθηκε ευρέως σε αυτήν την παράγραφο, η ανώμαλη σηματοδότηση IGFBP-6 οδηγεί σε ίνωση σε διαφορετικούς τύπους ιστών. Συγκεκριμένα, η μη ελεγχόμενη προ-ινωτική και προφλεγμονώδης σηματοδότηση μπορεί να γίνει το σημείο εκκίνησης για ίνωση που σχετίζεται με όγκο [66]. Τα συστατικά της ίνωσης όπως οι ινοβλάστες που σχετίζονται με τον καρκίνο (CAFs), η ακαμψία της εξωκυτταρικής μήτρας και η πυκνή εναπόθεση κολλαγόνου είναι βασικοί ρυθμιστές της εξέλιξης του όγκου, αλλά μπορεί επίσης να είναι κρίσιμοι μηχανισμοί ανοσολογικής επιτήρησης. Επομένως, στην επόμενη παράγραφο, θα συζητήσουμε τη σηματοδότηση IGFBP-6 στο μικροπεριβάλλον του όγκου (TME), το οποίο φιλοξενεί ινοβλάστες που σχετίζονται με τον καρκίνο, που οδηγούν σε αγγειογένεση, ίνωση και ανοσολογική διαφυγή.

5. IGFBP-6 Ελέγχει τους ινοβλάστες και το TME κατά την εξέλιξη του καρκίνου

Τα ανοσοκύτταρα εντός του ΤΜΕ παίζουν σημαντικό ρόλο στην ογκογένεση. Τα καρκινικά κύτταρα αλληλεπιδρούν στενά με τα ECM και τα στρωματικά κύτταρα και αποτελούν την κύρια δομή του TME. Εντός του TME, υπάρχει ένας ετερογενής πληθυσμός που περιλαμβάνει κύτταρα του ανοσοποιητικού και μη, καρκινικά κύτταρα και στρωματικά κύτταρα (π.χ. ινοβλάστες) [67]. Οι ινοβλάστες είναι από τα πιο άφθονα στρωματικά κύτταρα στην ΤΜΕ, που προοδευτικά διαφοροποιούνται σε ενεργοποιημένα, κινητά, παρόμοια με μυοϊνοβλάστες και προ-ογκογόνα κύτταρα που αναφέρονται ως CAFs [68]. Τα CAF αντιπροσωπεύουν το κύριο συστατικό του στρώματος του όγκου. Αποτελούν σημαντικό στόχο για την ενίσχυση της ανοσοθεραπείας του καρκίνου, καθώς είναι ταυτόχρονα φυσικός φραγμός και πηγή ανοσοκατασταλτικών μορίων [69]. Στο TME υπάρχουν πολυάριθμοι τύποι κυττάρων που συσσωρεύονται και φτάνουν στον όγκο σε διαφορετικά στάδια, και μαζί με τα CAF υπάρχουν επίσης διεισδυτικά φλεγμονώδη κύτταρα, ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα και αιμοποιητικά κύτταρα που προέρχονται από τον μυελό των οστών. Υπάρχει μια ισχυρή αλληλεπίδραση μεταξύ του μικροπεριβάλλοντος και του όγκου, που σχετίζεται με περαιτέρω γεγονότα και στρατηγικές [67]. Επιπλέον, το TME είναι θεμελιώδες για κλινικά αποτελέσματα και ανταποκρίσεις στη θεραπεία. Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού που διεισδύουν στον όγκο είναι σε θέση να ρυθμίζουν τόσο την εξέλιξη του καρκίνου όσο και την αποτελεσματικότητα των αντικαρκινικών θεραπειών, ασκώντας προ- και αντικαρκινικές δράσεις [70].

Οι ετεροτυπικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ στρωματικών, ανοσολογικών και κακοήθων επιθηλιακών κυττάρων παίζουν σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη του συμπαγούς όγκου και στη θεραπευτική απόκριση. Τα CAF παίζουν αναπόσπαστο ρόλο στο TME και μπορούν να επηρεάσουν πολλές πτυχές της καρκινογένεσης, συμπεριλαμβανομένης της αναδιαμόρφωσης της ECM, της αγγειογένεσης, του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων, της εισβολής, της φλεγμονής, του μεταβολικού επαναπρογραμματισμού και της μετάστασης [71].

Οφέλη από το cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

Πολυάριθμες κλινικές και παθολογικές παρατηρήσεις έχουν αποδείξει μια σαφή σχέση μεταξύ της χρόνιας φλεγμονής, της ίνωσης και του καρκίνου [72]. Η ανάπτυξη του καρκίνου μπορεί να προηγηθεί ή να επακολουθήσει από μια ινωτική κατάσταση που συμμετέχει σε πολλαπλά στάδια ογκογένεσης και μετάστασης [73]. Σε αυτήν την ανασκόπηση, έχουμε επισημάνει και περιγράψει τους πολλαπλούς ρόλους που ασκεί η IGFBP-6 σε όλες αυτές τις διαδικασίες, γεγονός που υποδηλώνει ότι μπορεί να θεωρηθεί πρωτεΐνη ενδιαφέροντος για την ανάπτυξη και την εξέλιξη του καρκίνου. Για να επιβεβαιωθεί αυτό το σημείο, η IGFBP-6 σχετίζεται άμεσα με τις ανοσολογικές λειτουργίες και τις δραστηριότητες φλεγμονής στο γλοίωμα, που θεωρείται πιθανός θεραπευτικός στόχος για την ανοσοθεραπεία γλοιώματος [74]. Συγκεκριμένα, ο Zong Z. και οι συνεργάτες του απέδειξαν πρόσφατα ότι η IGFBP-6 είναι ένας δυσμενής προγνωστικός παράγοντας στο γλοίωμα, που επηρεάζει την κακοήθεια του όγκου με μια έκφραση που συσχετίζεται θετικά με την ανοσοκατασταλτική απόκριση σε ασθενείς με γλοίωμα [75].

Όπως έχει ήδη συζητηθεί, η IGFBP-6 εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό και ασκεί διάφορες δράσεις στους ινοβλάστες, ένα κρίσιμο συστατικό του TME κατά την εξέλιξη του καρκίνου [76] (Εικόνα 2). Γενικά, η οδός IGF εμπλέκεται στην ενεργοποίηση των ινοβλαστών αφού ο άξονας IGFs/IGF-1R συνδέεται με τη μετάβαση των στρωματικών ινοβλαστών σε CAF. Μετά την ενεργοποίηση του c-Myc, η μείωση της IGFBP-6 ενισχύει σημαντικά την ενεργοποίηση και κινητοποίηση των ινοβλαστών και αυξάνει τη χημειοτακτική ισχύ των ινοβλαστών του πρωτοπαθούς καρκίνου του μαστού στον άνθρωπο. Όπως έχουμε ήδη τονίσει, ο TGF- έχει κατασταλτικό ρόλο στο IGFBP-6 [12,13]. Είναι ενδιαφέρον ότι έχει περιγραφεί ότι ο TGF- λειτουργεί ως κατασταλτικός όγκου κατά τις πρώιμες φάσεις της καρκινογένεσης, ενώ γίνεται μεταγενέστερος προαγωγέας του, καθώς η υπερέκφρασή του μπορεί να προκαλέσει άμεσα μετάσταση όγκου ξεκινώντας τα απαραίτητα για την εισβολή [77,78]. Αυτά τα δεδομένα επιβεβαιώνουν τον διπλό ρόλο του TGF- ως μεσολαβητή και ως καταστολέα στην ίδια διαδικασία. Έτσι, η IGFBP-6 σχετίζεται με την ογκογόνο ενεργοποίηση των επιθηλιακών κυττάρων του μαστού, προάγοντας άμεσα την αναδιαμόρφωση του TME και αυξάνοντας την εισβολή του όγκου [68]. Ο αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών-2 και η IGFBP-6 ενεργοποιούνται και οι δύο στον καρκίνο του μαστού από τη Vasohibin-2, έναν αγγειογενετικό παράγοντα [79]. Η IGFBP-6 διαδραματίζει επίσης κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση του CAF, συμμετέχοντας στην επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση και συμβάλλοντας στη μετανάστευση των κυττάρων του γλοιώματος. Συνδέεται επίσης με διήθηση CAF στο στομάχι, το κόλον και τα αδενοκαρκινώματα του ορθού, γεγονός που αποτελεί τη βάση του σημαντικού ρόλου του στην ΤΜΕ [80]. Η IGFBP-6 είναι σημαντικά μειωμένη σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, σε σύγκριση με τα άτομα ελέγχου. Ο πολλαπλασιασμός και η εξέλιξη των καρκινικών κυττάρων διευκολύνεται από το σχηματισμό ενός μικροπεριβάλλοντος διήθησης κυττάρων του ανοσοποιητικού. Κατά την εξέλιξη του καρκίνου, ο ΤΜΕ αλλάζει επίσης τη διήθηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού και η IGFBP-6 συσχετίζεται με Β κύτταρα, CD4+Τ κύτταρα, CD8+Τ κύτταρα, ουδετερόφιλα, μακροφάγα και DC σε ασθενείς με καρκίνος του στομάχου [80].

Είναι ενδιαφέρον ότι τα μονοπάτια σηματοδότησης Wnt και Hedgehog (Hh) εμπλέκονται επίσης στη ρύθμιση IGFBP- 6 [5]. Η οδός Hh είναι κρίσιμη για την κυτταρική ανάπτυξη και η απορρύθμιση αυτής της οδού εντοπίζεται σε σχετικό αριθμό καρκίνων [81]. Τα επίπεδα IGFBP-6 είναι υψηλότερα στους CAF του προστάτη από ότι στους φυσιολογικούς ινοβλάστες του προστάτη και τα επίπεδά τους ρυθμίζονται από σηματοδότηση Hh [82,83]. Η οδός Hh ενεργοποιείται ανώμαλα στον καρκίνο με το GLI Family Zinc Finger 1, διατηρώντας την κυτταρική επιβίωση δεσμεύοντας τις περιοχές προαγωγέα και διευκολύνοντας τη μεταγραφή των γονιδίων IGFBP-6 και Bcl-2 σε καρκινώματα παχέος εντέρου και παγκρέατος [84, 85]. Σε αυτό το περίπλοκο σενάριο, η πρόσφατη εργασία μας έδειξε ότι ο άξονας IGFBP-6/SHH/receptor4 παρόμοιος με Toll εμπλέκεται σε αλλαγές του πρωτογενούς μικροπεριβάλλοντος μυελοΐνωσης και ότι η IGFBP-6 μπορεί να παίζει κεντρικό ρόλο στην ενεργοποίηση της SHH μονοπάτι κατά τη διάρκεια της ινωτικής διαδικασίας [58]. Ο Bach LA θεώρησε ότι η αύξηση της IGFBP-6 μετά την ενεργοποίηση της οδού Hh μπορεί να είναι μια αντιρυθμιστική απόκριση στη ρύθμιση της δραστηριότητας του IGF ή μπορεί να αντιπροσωπεύει έναν ανεξάρτητο ρόλο για το IGFBP-6 στην οδό Hh [5] .

Εικόνα 2. Δράσεις IGFBP-6 σε ινοβλάστες και TME κατά την εξέλιξη του καρκίνου. Σχηματική αναπαράσταση της κυτοκίνης, της χημειοκίνης και των μοριακών δικτύων που εμπλέκονται στη ρύθμιση της IGFBP-6 με επακόλουθη συμμετοχή στον έλεγχο της ενεργοποίησης των ινοβλαστών, της εισβολής όγκου και της διατήρησης του μικροπεριβάλλοντος του όγκου κατά την εξέλιξη του καρκίνου. (SHH: Sonic Hedgehog; VASH: Vasohibin; CAFS: Cancer Activated Fibroblasts. Οι γκρι αιχμές βελών υποδηλώνουν ενεργοποίηση της IGFBP-6, ενώ τα βέλη χωρίς κεφαλές υποδηλώνουν αδρανοποίηση και απορρύθμιση της IGFBP-6. Πιστώσεις εικόνων: [47,48]).

6. Συμπεράσματα

Κανονισμός IGFBP-6 [5]. Η οδός Hh είναι κρίσιμη για την κυτταρική ανάπτυξη και η απορρύθμιση αυτής της οδού εντοπίζεται σε σχετικό αριθμό καρκίνων [81]. Τα επίπεδα IGFBP-6 είναι υψηλότερα στους CAF του προστάτη από ότι στους φυσιολογικούς ινοβλάστες του προστάτη και τα επίπεδά τους ρυθμίζονται από σηματοδότηση Hh [82,83]. Η οδός Hh ενεργοποιείται παρεκκλίνοντα στον καρκίνο με το GLI Family Zinc Finger.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Rajaram, S.; Baylink, DJ; Mohan, S. Πρωτεΐνες που δεσμεύουν τον αυξητικό παράγοντα που μοιάζουν με ινσουλίνη σε ορό και άλλα βιολογικά υγρά: ρύθμιση και λειτουργίες. Ενδοκρ. Rev. 1997, 18, 801–831. [CrossRef]

2. Wang, S.; Chi, Κ.; Wu, D.; Hong, Q. Πρωτεΐνες που δεσμεύουν τον αυξητικό παράγοντα που μοιάζουν με ινσουλίνη σε νεφρική νόσο. Εμπρός. Pharmacol. 2021, 12, 807119. [CrossRef] [PubMed]

3. Allard, JB; Duan, C. Πρωτεΐνες που δεσμεύουν IGF: Γιατί υπάρχουν και γιατί υπάρχουν τόσες πολλές; Εμπρός. Endocrinol. 2018, 9, 117. [CrossRef] [PubMed]

4. Bach, LA Πρόσφατες πληροφορίες για τις ενέργειες της IGFBP-6. J. Cell Commun. Σήμα. 2015, 9, 189–200. [CrossRef] [PubMed]

5. Bach, LA Τρέχουσες ιδέες για τη βιολογία του IGFBP-6: Κάτι περισσότερο από έναν αναστολέα IGF-II; Growth Horm. IGF Res. 2016, 30–31, 81–86. [CrossRef]

6. Bach, LA πρωτεΐνες δέσμευσης IGF. J. ΜοΙ. Endocrinol. 2018, 61, T11–T28. [CrossRef]

7. Allen, JE; Wynn, TA Evolution of Th2 Immunity: A Rapid Repair Response to Tissue Destructive Pathogens. PLoS Pathog. 2011, 7, e1002003. [CrossRef] [PubMed]

8. Díaz, Α.; Allen, J. Mapping προφίλ ανοσοαπόκρισης: Το αναδυόμενο σενάριο από την ανοσολογία ελμινθών. Ευρώ. J. Immunol. 2007, 37, 3319–3326. [CrossRef]

9. Gieseck, RL, 3rd; Wilson, MS; Wynn, TA Τύπου 2 ανοσία στην επισκευή ιστών και την ίνωση. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 62–76. [CrossRef]

10. Atlas, HP Διαθέσιμο στο διαδίκτυο: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000167779-IGFBP6/immune+cell (πρόσβαση στις 24 Ιανουαρίου 2022).

11. Arango Duque, G.; Descoteaux, Α. Κυτοκίνες μακροφάγων: Συμμετοχή στην ανοσία και στις λοιμώδεις νόσους. Εμπρός. Immunol. 2014, 5, 491. [CrossRef]

12. Martin, JL; Baxter, R. Ογκογόνος ras προκαλεί αντίσταση στον αναστολέα ανάπτυξης στην πρωτεΐνη που δεσμεύει τον αυξητικό παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη-3 (IGFBP-3) στα καρκινικά κύτταρα του μαστού. J. Biol. Chem. 1999, 274, 16407–16411. [CrossRef] [PubMed]

13. Liu, Υ.; Tsushima, Τ.; Miyakawa, Μ.; Isozaki, Ο.; Yamada, Η.; Xu, ZR; Iwamoto, Υ. Επίδραση κυτοκινών στην παραγωγή πρωτεϊνών σύνδεσης αυξητικού παράγοντα που μοιάζουν με ινσουλίνη (IGFBPs) από ανθρώπινους ινοβλάστες σε καλλιέργεια. Ενδοκρ. J. 1999, 46, S63–S66. [CrossRef] [PubMed]

14. Gabbitas, Β.; Canalis, E. Ρύθμιση αυξητικού παράγοντα της έκφρασης πρωτεΐνης που δεσμεύει τον αυξητικό παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη-6 σε οστεοβλάστες. J. Cell. Biochem. 1997, 66, 77–86. [CrossRef]

15. Denys, Η.; Jadidizadeh, Α.; Amini Nik, S.; Van Dam, Κ.; Aerts, S.; Alman, BA; Cassiman, JJ; Tejpar, S. Αναγνώριση του IGFBP-6 ως ένα σημαντικά μειωμένο ρυθμιζόμενο γονίδιο από τη βήτα-κατενίνη σε δεσμοειδή όγκους. Oncogene 2004, 23, 654-664. [CrossRef] [PubMed]

16. Buechler, MB; Pradhan, RN; Krishnamurty, AT; Cox, C.; Calviello, AK; Wang, AW; Yang, YA; Tam, L.; Caothien, R.; Roose-Girma, Μ.; et al. Διασταυρούμενη ιστική οργάνωση της γενεαλογίας των ινοβλαστών. Nature 2021, 593, 575–579. [CrossRef]

17. Liso, Α.; Capitanio, Ν.; Gerli, R.; Conese, M. Από τον πυρετό στην ανοσία: Ένας νέος ρόλος για το IGFBP-6; J. Cell ΜοΙ. Med. 2018, 22, 4588–4596. [CrossRef]

18. Basu, S.; Srivastava, PK Η θερμοκρασία που μοιάζει με πυρετό επάγει την ωρίμανση των δενδριτικών κυττάρων μέσω της επαγωγής της hsp90. Int. Immunol. 2003, 15, 1053–1061. [CrossRef]

19. Liso, Α.; Castellani, S.; Massenzio, F.; Trotta, R.; Pucciarini, Α.; Bigerna, Β.; De Luca, Ρ.; Zoppoli, Ρ.; Castiglione, F.; Palumbo, MC; et al. Δενδριτικά κύτταρα που προέρχονται από ανθρώπινα μονοκύτταρα που εκτίθενται σε υπερθερμία εμφανίζουν ένα ξεχωριστό προφίλ γονιδιακής έκφρασης και εκλεκτική ρύθμιση προς τα πάνω του IGFBP6. Oncotarget 2017, 8, 60826–60840. [CrossRef]

20. Alunno, Α.; Bistoni, Ο.; Manetti, Μ.; Cafaro, G.; Valentini, V.; Bartoloni, Ε.; Gerli, R.; Liso, A. Πρωτεΐνη 6 που δεσμεύει τον αυξητικό παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη στη ρευματοειδή αρθρίτιδα: ένας πιθανός νέος χημειοτακτικός παράγοντας; Εμπρός. Immunol. 2017, 8, 554. [CrossRef]

21. Conese, Μ.; Pace, L.; Pignataro, Ν.; Catucci, L.; Ambrosi, Α.; Di Gioia, S.; Tartaglia, Ν.; Liso, Α. Η πρωτεΐνη 6 που δεσμεύει τον αυξητικό παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη εκκρίνεται σε εξωκυτταρικά κυστίδια κατά την υπερθερμία και το οξειδωτικό στρες στα δενδριτικά κύτταρα αλλά όχι στα μονοκύτταρα. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2020, 21, 4428. [CrossRef]

22. Xie, L.; Τσαπραΐλης, Γ.; Chen, QM Proteomic Identification of Insulin-like Growth Factor-binding Protein-6 που προκαλείται από υποθανατηφόρο στρες H2O2 από ανθρώπινους διπλοειδείς ινοβλάστες. ΜοΙ. Κύτταρο. Proteom. 2005, 4, 1273–1283. [CrossRef] [PubMed]

23. Zhang, C.; Lu, L.; Li, Υ.; Wang, X.; Zhou, J.; Liu, Υ.; Fu, Ρ.; Gallicchio, MA; Bach, L.; Η έκφραση της πρωτεΐνης δέσμευσης Duan, C. IGF-6 σε αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα προκαλείται από υποξία και παίζει αρνητικό ρόλο στην αγγειογένεση του όγκου. Int. J. Cancer 2012, 130, 2003–2012. [CrossRef] [PubMed]

24. Jeon, H.-J.; Park, J.; Shin, J.-H.; Chang, M.-S. Η πρωτεΐνη σύνδεσης του αυξητικού παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη-6 που απελευθερώνεται από ανθρώπινα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα παρέχει νευρωνική προστασία μέσω της σηματοδότησης με τη μεσολάβηση IGF-1R. Int. J. ΜοΙ. Med. 2017, 40, 1860–1868. [CrossRef]

25. Reynolds, Α.; Laurie, C.; Mosley, RL; Gendelman, HE Oxidative Stress and the Pathogenesis of Neurodegenerative Disorders. Int. Rev. Neurobiol. 2007, 82, 297–325. [CrossRef]

26. Conese, Μ.; D'Oria, S.; Castellani, S.; Trotta, R.; Montemurro, Ρ.; Liso, Α. Ο αυξητικός παράγοντας που μοιάζει με ινσουλίνη-6 (IGFBP-6) διεγείρει την οξειδωτική έκρηξη ουδετερόφιλων, την αποκοκκίωση και τη χημειοταξία. φλεγμονή. Res. 2018, 67, 107–109. [CrossRef]

27. Chen, Y.-R.; Lai, P.-L.; Chien, Υ.; Lee, Ρ.-Η.; Lai, Υ.-Η.; Ma, Η.-Ι.; Shiau, C.-Y.; Wang, K.-C. Βελτίωση των εξασθενημένων κινητικών λειτουργιών από παράγοντες που προέρχονται από βλαστοκύτταρα με απολέπιση φυλλοβόλων δοντιών σε ένα μοντέλο αρουραίου της νόσου του Πάρκινσον. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2020, 21, 3807. [CrossRef] [PubMed]

28. Ray, S.; Britschgi, Μ.; Herbert, C.; Takeda-Uchimura, Υ.; Boxer, Α.; Blennow, Κ.; Friedman, LF; Galasko, DR; Jutel, Μ.; Καρύδας, Α.; et al. Ταξινόμηση και πρόβλεψη της κλινικής διάγνωσης Alzheimer με βάση τις πρωτεΐνες σηματοδότησης του πλάσματος. Nat. Med. 2007, 13, 1359–1362. [CrossRef]

29. Longhitano, L.; Forte, S.; Orlando, L.; Grasso, S.; Barbato, Α.; Vicario, Ν.; Parenti, R.; Fontana, Ρ.; Amorini, AM; Lazzarino, G.; et al. Η διαφωνία μεταξύ GPR81/IGFBP6 προάγει την εξέλιξη του καρκίνου του μαστού ρυθμίζοντας το μεταβολισμό του γαλακτικού οξέος και το οξειδωτικό στρες. Antioxidants 2022, 11, 275. [CrossRef]

30. Uhlen, Μ.; Karlsson, MJ; Zhong, W.; Tebani, Α.; Pou, C.; Mikes, J.; Lakshmikanth, Τ.; Forsström, Β.; Edfors, F.; Odeberg, J.; et al. Μια μεταγραφική ανάλυση σε όλο το γονιδίωμα γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες σε ανθρώπινα κύτταρα αίματος. Science 2019, 366, eaax9198. [CrossRef]

31. Kim, S.-D.; Kang, SA; Kim, Y.-W.; Yu, HS; Cho, K.-S.; Roh, H.-J. Προσυμπτωματικός έλεγχος και ανάλυση λειτουργικής οδού των πνευμονικών γονιδίων που σχετίζονται με την καταστολή της αλλεργικής φλεγμονής των αεραγωγών από εξωκυτταρικά κυστίδια που προέρχονται από βλαστοκύτταρα λιπώδους ιστού. Stem Cells Int. 2020, 2020, 5684250. [CrossRef]

32. Vaillancourt, VT; Bordeleau, Μ.; Laviolette, Μ.; Laprise, C. Από το πρότυπο έκφρασης στη γενετική συσχέτιση στο άσθμα και τους σχετιζόμενους με το άσθμα φαινότυπους. BMC Res. Σημειώσεις 2012, 5, 630. [CrossRef] [PubMed]

33. Laprise, C.; Sladek, R.; Ponton, Α.; Bernier, M.-C.; Hudson, TJ; LaViolette, M. Λειτουργικές κατηγορίες γονιδίων βρογχικού βλεννογόνου που εκφράζονται διαφορικά στο άσθμα. BMC Genom. 2004, 5, 21. [CrossRef] [PubMed]

34. Park, JH; Lee, SW; Kim, IT; Shin, BS; Cheong, SW; Cho, UH; Ε, MJ; Ω, GS TCDD-up-regulation των γονιδίων υπομονάδων IGFBP-6 και IL-5R άλφα in vivo και in vitro. ΜοΙ. Cells 2001, 12, 372-379. [PubMed]

35. Wu, SZ; Roden, DL; Wang, C.; Holliday, H.; Harvey, Κ.; Cazet, AS; Murphy, KJ; Pereira, Β.; Al-Eryani, G.; Bartonicek, Ν.; et al. Η ποικιλομορφία των στρωματικών κυττάρων που σχετίζεται με την ανοσολογική διαφυγή στον ανθρώπινο τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού. EMBO J. 2020, 39, e104063. [CrossRef]

36. Smeed, J.; Watkins, C.; Gossner, Α.; Hopkins, J. Το προφίλ έκφρασης αποκαλύπτει διαφορές στην έκφραση ανοσοφλεγμονώδους γονιδίου μεταξύ των δύο μορφών ασθένειας της παραφυματίωσης προβάτου. Veter Immunol. Ανοσοπαθόλη. 2010, 135, 218–225. [CrossRef]

37. Coussens, PM; Jeffers, Α.; Colvin, C. Ταχεία και παροδική ενεργοποίηση γονιδιακής έκφρασης σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος από αγελάδες θετικές στη νόσο του Johne που εκτέθηκαν στο Mycobacterium paratuberculosis in vitro. Microb. Pathog. 2004, 36, 93-108. [CrossRef]

38. Zhang, Μ.; Zhang, S. T Cells in Fibrosis and Fibrotic Diseases. Εμπρός. Immunol. 2020, 11, 1142. [CrossRef]

39. Rosenbloom, J.; Macarak, Ε.; Piera-Velazquez, S.; Jimenez, SA Human Fibrotic Diseases: Current Challenges in Fibrosis Research. Μέθοδοι ΜοΙ. Biol. 2017, 1627, 1–23.

40. Ong, VH; Carulli, MT; Xu, S.; Khan, Κ.; Lindahl, G.; Abraham, DJ; Denton, CP Η αλληλεπίδραση μεταξύ MCP-3 και TGFbeta προάγει τη βιοσύνθεση κολλαγόνου ινοβλαστών. Exp. Cell Res. 2009, 315, 151–161. [CrossRef]

41. Coppé, J.-P.; Patil, CK; Rodier, F.; Krtolica, Α.; Beauséjour, CM; Parrinello, S.; Hodgson, JG; Chin, Κ.; Desprez, Ρ.-Υ.; Campisi, J. Ένας εκκριτικός φαινότυπος που σχετίζεται με τη γήρανση του ανθρώπου διατηρείται σε κύτταρα ποντικού που εξαρτώνται από το φυσιολογικό οξυγόνο. PLoS ONE 2010, 5, e9188. [CrossRef]

42. Konermann, Α.; Lossdörfer, S.; Jäger, Α.; Chen, Υ.; Götz, W. Αυτορρύθμιση του αυξητικού παράγοντα 2 που μοιάζει με ινσουλίνη και της πρωτεΐνης 6 που δεσμεύει τον αυξητικό παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη σε κύτταρα περιοδοντικού συνδέσμου in vitro. Αννα. Ανατ. Ανατ. Anz. 2013, 195, 527–532. [CrossRef] [PubMed]

43. Sawada, Κ.; Takedachi, Μ.; Yamamoto, S.; Morimoto, C.; Ozasa, Μ.; Iwayama, Τ.; Lee, CM; Okura, Η.; Matsuyama, Α.; Kitamura, Μ.; et al. Τροφικοί παράγοντες από προγονικά κύτταρα πολλαπλών γραμμών που προέρχονται από λιπώδη ιστό προάγουν την κυτταροδιαφοροποίηση των περιοδοντικών συνδέσμων. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015, 464, 299–305. [CrossRef] [PubMed]

44. Fu, S.; Lei, W.; Dai, L.; Yuan, QL; Liu, L.; Zhou, Η.; Zhang, J.; Ο Zhang, YJ Whole Exome Sequencing αναγνώρισε μια νέα παραλλαγή IGFBP6 σε ένα γενεαλογικό εκφυλισμό δίσκου. Genet. Δοκιμή. ΜοΙ. Biomark. 2017, 21, 580–585. [CrossRef] [PubMed]

45. Sanchez, C.; Mazzucchelli, G.; Lambert, C.; Comblain, F.; Depauw, Ε.; Henrotin, Y. Σύγκριση του εκκριτικού από οστεοβλάστες που προέρχονται από σκληρωτικό έναντι μη σκληρωτικού υποχόνδριου οστού στην ΟΑ: Πιλοτική μελέτη. PLoS ONE 2018, 13, e0194591. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Panebianco, CJ; Dave, Α.; Charytonowicz, D.; Sebra, R.; Iatridis, JC Single-cell RNA-sequencing atlas of bovine caudal intervertebral discs: Ανακάλυψη ετερογενών κυτταρικών πληθυσμών με διακριτούς ρόλους στην ομοιόσταση. FASEB J. 2021, 35, e21919. [CrossRef]

47. Η Κοινοπραξία UniProt. UniProt: Η καθολική βάση γνώσεων πρωτεϊνών το 2021. Nucleic Acids Res. 2021, 49, D480–D489. [CrossRef]

48. Smart Servier Medical Art. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο: https://smart.servier.com/ (πρόσβαση στις 23 Φεβρουαρίου 2022).

49. Ong, VH; Evans, LA; Shiwen, Χ.; Fisher, IB; Rajkumar, V.; Abraham, DJ; Μαύρο, CM; Denton, CP Μονοκύτταρα χημειοελκυστική πρωτεΐνη 3 ως μεσολαβητής της ίνωσης: Υπερέκφραση στη συστηματική σκλήρυνση και στον τύπο 1 ποντικού με σφιχτό δέρμα. Ρευματική αρθρίτιδα. 2003, 48, 1979–1991. [CrossRef]

50. Raykha, C.; Crawford, J.; Gan, BS; Fu, Ρ.; Bach, LA; Οι O'Gorman, DB IGF-II και IGFBP-6 ρυθμίζουν τη συσταλτικότητα και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων στη νόσο του Dupuytren. Biochim. Biophys. Acta 2013, 1832, 1511–1519. [CrossRef]

51. Christensson, Α.; Ash, JJA; DeLisle, RKRK; Gaspar, FWFW; Ostroff, R.; Grubb, Α.; Lindström, V.; Bruun, L.; Williams, SSA The Impact of the Glomerular Filtration Rate on the Human Plasma Proteome. Proteom. Clin. Appl. 2018, 12, e1700067. [CrossRef]

52. Jarkovská, Z.; Rosická, Μ.; Kršek, Μ.; Sulkova, SD; Haluzik, Μ.; Justová, V.; Lacinová, Ζ.; Marek, J. Επίπεδα γκρελίνης στο πλάσμα σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Physiol. Res. 2005, 54, 403-408.

53. Seseke, F.; Thelen, Ρ.; Ringert, R.-H. Χαρακτηρισμός Ζωικού Μοντέλου Αυθόρμητης Συγγενούς Μονόπλευρης Αποφρακτικής Ουροπάθειας με Ανάλυση Μικροσυστοιχίας cDNA. Ευρώ. Urol. 2004, 45, 374–381. [CrossRef] [PubMed]

54. Stanley, TL; Fourman, LT; Zheng, Ι.; McClure, CM; Feldpausch, MN; Torriani, Μ.; Corey, EK; Chung, RT; Lee, Η.; Kleiner, ED; et al. Σχέση IGF-1 και πρωτεϊνών που δεσμεύουν τον IGF με τη σοβαρότητα της νόσου και τη γλυκαιμία στη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021, 106, e520–e533. [CrossRef] [PubMed]

55. Martínez-Castillo, M.; Rosique-Oramas, D.; Medina-Avila, Ζ.; Pérez-Hernández, JL; La Tijera, FH-D.; Santana-Vargas, D.; Montalvo-Jave, EE; Sanchez-Avila, F.; Torre, Α.; Kershenobich, D.; et al. Διαφορική παραγωγή πρωτεϊνών που δεσμεύουν τον αυξητικό παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη στην εξέλιξη της ηπατικής ίνωσης. ΜοΙ. Κύτταρο. Biochem. 2020, 469, 65–75. [CrossRef]

56. Xu, S.; Jiang, J.; Zhang, Υ.; Chen, Τ.; Zhu, Μ.; Fang, C.; Mi, Y. Ανακάλυψη πιθανών βιοδεικτών πρωτεΐνης πλάσματος για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου μέσω πρωτεϊνικής. J. Thorac. Dis. 2019, 11, 3962–3972. [CrossRef] [PubMed]

57. Liu, Υ.; Huan, W.; Wu, J.; Zou, S.; Qu, L. Το IGFBP6 υπορυθμίζεται στις ασταθείς αθηρωματικές πλάκες της καρωτίδας σύμφωνα με μια ολοκληρωμένη ανάλυση βιοπληροφορικής και πειραματική επαλήθευση. J. Atheroscler. Thromb. 2020, 27, 1068–1085. [CrossRef] [PubMed]

58. Longhitano, L.; Tibullo, D.; Vicario, Ν.; Giallongo, C.; La Spina, Ε.; Romano, Α.; Lombardo, S.; Moretti, Μ.; Masia, F.; Coda, ARD; et al. Ο άξονας σηματοδότησης IGFBP-6/sonic hedgehog/TLR4 οδηγεί τον ινωτικό μετασχηματισμό του μυελού των οστών στην πρωτοπαθή μυελοΐνωση. Γήρανση 2021, 13, 25055–25071. [CrossRef]

59. Gentilini, Α.; Feliers, D.; Pinzani, Μ.; Woodruff, Κ.; Abboud, S. Χαρακτηρισμός και ρύθμιση πρωτεϊνών που δεσμεύουν τον αυξητικό παράγοντα που μοιάζουν με ινσουλίνη σε αστεροειδή κύτταρα του ήπατος. J. Cell Physiol. 1998, 174, 240-250. [CrossRef]

60. Klahr, S. Απόφραξη του ουροποιητικού συστήματος. Σεμιν. Nephrol. 2001, 21, 133-145. [CrossRef]

61. Stanley, TL; Fourman, LT; Feldpausch, MN; Purdy, J.; Zheng, Ι.; Pan, CS; Aepfelbacher, J.; Buckless, C.; Tsao, Α.; Kellogg, Α.; et al. Επιδράσεις της tesamorelin στη μη αλκοολική λιπώδη ηπατική νόσο στον HIV: Μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, πολυκεντρική δοκιμή. Lancet HIV 2019, 6, e821–e830. [CrossRef]

62. Berezin, AE; Berezin, AA Adverse Cardiac Remodeling μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου: Παλαιοί και νέοι βιοδείκτες. Dis. Markers 2020, 2020, 1215802. [CrossRef]

63. Takenaka, Κ.; Shimoda, Κ.; Akashi, K. Πρόσφατες εξελίξεις στη διάγνωση και τη διαχείριση της πρωτοπαθούς μυελοΐνωσης. Κορεάτης J. Intern. Med. 2018, 33, 679–690. [CrossRef] [PubMed]

64. Palumbo, GA; Stella, S.; Pennisi, MS; Pirosa, C.; Fermo, Ε.; Fabris, S.; Cattaneo, D.; Iurlo, A. The Role of New Technologies in Myeloproliferative Neoplasms. Εμπρός. Oncol. 2019, 9, 321. [CrossRef] [PubMed]

65. Latagliata, R.; Polverelli, Ν.; Tieghi, Α.; Palumbo, GAM; Breccia, Μ.; Sabattini, Ε.; Villari, L.; Riminucci, Μ.; Valli, R.; Catani, L.; et al. Σύγκριση θετικής στο JAK2V617F βασικής θρομβοκυτταραιμίας και πρώιμης πρωτοπαθούς μυελοΐνωσης: Ο αντίκτυπος του φορτίου μετάλλαξης και της ιστολογίας. Αιματόλη. Oncol. 2018, 36, 269–275. [CrossRef] [PubMed]

66. Jiang, Η.; Hegde, S.; DeNardo, DG Η ίνωση που σχετίζεται με τον όγκο ως ρυθμιστής της ανοσίας του όγκου και της ανταπόκρισης στην ανοσοθεραπεία. Cancer Immunol. Άλλο ανοσοποιητικό. 2017, 66, 1037–1048. [CrossRef] [PubMed]

67. Pitt, JM; Marabelle, Α.; Eggermont, Α.; Soria, J.-C.; Kroemer, G.; Zitvogel, L. Στοχεύοντας το μικροπεριβάλλον του όγκου: Αφαίρεση της απόφραξης στις αντικαρκινικές ανοσολογικές αποκρίσεις και ανοσοθεραπεία. Αννα. Oncol. 2016, 27, 1482–1492. [CrossRef]

68. De Vincenzo, Α.; Belli, S.; Franco, Ρ.; Telesca, Μ.; Iaccarino, Ι.; Botti, G.; Carriero, MV; Ranson, Μ.; Stoppelli, MP Paracrine στρατολόγηση και ενεργοποίηση ινοβλαστών από c-Myc που εκφράζουν επιθηλιακά κύτταρα μαστού μέσω του άξονα IGFs/IGF-1R. Int. J. Cancer 2019, 145, 2827–2839. [CrossRef]