Η υποθερμία που προκαλείται από την οξκαρβαζεπίνη μετά από παροδική ισχαιμία του πρόσθιου εγκεφάλου Ασκεί θεραπευτική νευροπροστασία μέσω του δυνητικού παροδικού υποδοχέα βανιλλοειδή τύπου 1 και 4 στα γερβίλια Μέρος 2

2.5. Ανοσοαντιδραστικότητα TRPV1 και TRPV4

Οι αλλαγές στην ανοσοαντιδραστικότητα των TRPV1 και TRPV4 στις περιοχές CA1 όλων των ομάδων διερευνήθηκαν μέσω ανοσοϊστοχημείας (Εικόνες 5 και 6).

Οι ιστοί του ανοσοποιητικού είναι η κύρια άμυνα του οργανισμού έναντι των ξένων παθογόνων και έχουν επίσης σημαντικό ρόλο - βελτιώνοντας τη μνήμη μας.

Μελέτες έχουν δείξει ότι οι ιστοί του ανοσοποιητικού μπορούν να βελτιώσουν τη μνήμη του σώματος ενεργοποιώντας τα νευρικά κύτταρα και τους νευροδιαβιβαστές στον εγκέφαλο. Όταν οι ανοσοποιητικοί παράγοντες απελευθερώνονται στον εγκέφαλο, ενεργοποιούν τον ιππόκαμπο και τον προμετωπιαίο φλοιό, δύο περιοχές του σώματος που ελέγχουν τη μνήμη και το συναίσθημα. Η διέγερση αυτών των περιοχών μας επιτρέπει να θυμόμαστε και να επεξεργαζόμαστε καλύτερα τις πληροφορίες.

Επιπλέον, οι ιστοί του ανοσοποιητικού μπορούν επίσης να έχουν θετικό αντίκτυπο στη μνήμη μειώνοντας τη φλεγμονή και μειώνοντας τις αρνητικές επιπτώσεις του χρόνιου στρες στον εγκέφαλο. Αυτή η επίδραση είναι ιδιαίτερα εμφανής στους ηλικιωμένους, όπου η πτώση του ανοσοποιητικού συστήματος έχει γίνει συνηθισμένο φαινόμενο, επομένως τα υψηλότερα επίπεδα του ανοσοποιητικού συστήματος παίζουν σημαντικό ρόλο από αυτή την άποψη.

Επομένως, θα πρέπει να προσπαθήσουμε να διατηρήσουμε το ανοσοποιητικό μας σύστημα υγιές, κάτι που θα έχει θετικό αντίκτυπο στην υγεία και τη γνωστική μας λειτουργία. Η κατανάλωση μιας ισορροπημένης διατροφής, η μέτρια άσκηση και η παραμονή κοινωνικά συνδεδεμένοι είναι όλοι καλοί τρόποι για τη διατήρηση της ανοσίας. Θα πρέπει επίσης να υιοθετήσουμε μια θετική στάση και να διατηρήσουμε μια αισιόδοξη διάθεση, η οποία επίσης βοηθά στη βελτίωση της ανοσολογικής μας απόκρισης.

Εν ολίγοις, υπάρχει μια στενή σχέση μεταξύ του ανοσοποιητικού ιστού και της μνήμης. Πρέπει να κάνουμε το καλύτερο δυνατό για να προστατεύσουμε το ανοσοποιητικό σύστημα για να προωθήσουμε την προσωπική υγεία και τη σωματική και ψυχική ανάπτυξη. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του νευρικό σύστημα. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

2.5.1. Ανοσοαντιδραστικότητα TRPV1

Σε όλες τις ψευδείς ομάδες, η ανοσοαντιδραστικότητα του TRPV1 ανιχνεύθηκε θεμελιωδώς στην περιοχή CA1: η ανοσοαντιδραστικότητα εμφανίστηκε κυρίως στην πυραμιδική στιβάδα (SP), η οποία αποτελείται από πυραμιδικά κύτταρα (κύρια κύτταρα) (Εικόνα 5Α(a1-c1)).

Στην ομάδα tFI+όχημα, η ανοσοαντιδραστικότητα του TRPV1 δεν άλλαξε παρά μόνο δύο ημέρες μετά τον tFI σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού+ φορέα (Εικόνα 5Α(a2–a5), Β). Επίσης, στην ομάδα tFI+HyT, η ανοσοαντιδραστικότητα του TRPV1 δεν μεταβλήθηκε σημαντικά παρά μόνο δύο ημέρες μετά το tFI (Εικόνα 5Α(b2-b5), Β).

Σε αυτές τις δύο ομάδες, ωστόσο, η ανοσοαντιδραστικότητα του TRPV1 μειώθηκε σημαντικά στην ομάδα SP (57,4% και 52,2% έναντι της ομάδας εικονικού + φορέα, αντίστοιχα) (Εικόνα 5Α(a6,b6), Β).

Στην ομάδα tFI+OXC, η ανοσοαντιδραστικότητα του TRPV1 αυξήθηκε σημαντικά στην ομάδα SP (168,9% έναντι εικονικής+φορέας) στα 30 λεπτά μετά τον tFI (Εικόνα 5Α(c2), Β) και η αυξημένη ανοσοαντιδραστικότητα TRPV1 στο SP διατηρήθηκε μέχρι τέσσερις ημέρες μετά το tFI (Εικόνα 5A(c3–c6), B).

Εικόνα 5. (Α) Αντιπροσωπευτικές εικόνες της ανοσοϊστοχημείας TRPV 1 στην περιοχή CA1 όλων των ομάδων σε 30 λεπτά, 12 ώρες, 24 ώρες, 48 ώρες και 96 ώρες μετά από tFI ή εικονική επέμβαση.

Στις ομάδες tFI+ όχημα και tFI+HyT, η ανοσοαντιδραστικότητα του TRPV1 δεν άλλαξε σημαντικά στην πυραμιδική στιβάδα (SP) μέχρι τις 48 ώρες μετά το tFI, αλλά μειώθηκε σημαντικά (βέλη) στις 96 ώρες μετά τον tFI.

Στην ομάδα tFI+OXC, ωστόσο, η ανοσοαντιδραστικότητα TRPV1 αυξήθηκε σημαντικά στο SP στα 30 λεπτά και διατηρήθηκε (αστερίσκοι) έως τις 96 ώρες μετά τον tFI. (Β) Σχετική οπτική πυκνότητα (ROD) ανοσοαντιδραστικότητας TRPV1.

Οι ράβδοι υποδεικνύουν τους μέσους όρους ± SEM (n {{0}} για κάθε ομάδα· * p < 0.05 έναντι εικονικής ομάδας + οχήματος, # p < 0,05 έναντι του αντίστοιχου χρόνου του tFI+οχήματος ομάδα). SO, στρώμα oriens; SR, στρώμα ακτίνας. Γραμμές κλίμακας=100 μm.

Εικόνα 6. (Α) Αντιπροσωπευτικές εικόνες της ανοσοϊστοχημείας TRPV4 στην περιοχή CA1 όλων των ομάδων σε 30 λεπτά, 12 ώρες, 1 ημέρα, 2 ημέρες και 4 ημέρες μετά από tFI ή εικονική επέμβαση.

Στις ομάδες tFI+ όχημα και tFI+HyT, η ανοσοαντιδραστικότητα του TRPV4 ήταν παρόμοια με εκείνη στην ομάδα εικονικού+ φορέα μέχρι 2 ημέρες μετά το FI, αλλά μειώθηκε δραματικά στο SP (βέλη) τέσσερις ημέρες μετά το tFI.

Αντίθετα, η ανοσοαντιδραστικότητα του TRPV4 της ομάδας tFI+OXC αυξήθηκε σημαντικά (αστερίσκοι) στο SP στις 12 ώρες μετά το FI και μειώθηκε ελαφρώς (αιχμή βέλους) σε τέσσερις ημέρες μετά το tFI. (Β) ROD ανοσοαντιδραστικότητας TRPV4.

Οι ράβδοι υποδεικνύουν τους μέσους όρους ± SEM (n {{0}} για κάθε ομάδα· * p < 0.05 έναντι εικονικής ομάδας+οχήματος, # p < 0,05 έναντι του αντίστοιχου χρόνου του tFI +ομάδα οχημάτων). SO, στρώμα oriens; SR, στρώμα ακτίνας. Γραμμές κλίμακας=100 μm.

2.5.2. Ανοσοαντιδραστικότητα TRPV4

Σε όλες τις εικονικές ομάδες, η ανοσοαντιδραστικότητα TRPV4 εμφανίστηκε βασικά στην περιοχή CA1 και η ανοσοαντιδραστικότητα εκφράστηκε κυρίως στην κυτταροπλασματική περιφέρεια και στους δενδρίτες των πυραμιδικών κυττάρων που βρίσκονται στο SP (Εικόνα 6Α(a1,b1,c1)).

Στις ομάδες tFI+ όχημα και tFI+HyT, η ανοσοαντιδραστικότητα του TRPV4 που παρατηρήθηκε μέχρι τα 48 μετά το tFI ήταν παρόμοια με εκείνη που φαίνεται στις εικονικές ομάδες (Εικόνα 6A(a2–a5,b2–b5), B).

Σε αυτές τις δύο ομάδες, ανιχνεύθηκε σημαντικά μειωμένη ανοσοαντιδραστικότητα TRPV4 στα σωματίδια και τους δενδρίτες των πυραμιδικών κυττάρων (55,6% και 48,5% έναντι της ομάδας εικονικού + φορέα, αντίστοιχα) στις 96 ώρες μετά το tFI (Εικόνα 6Α(a6,b6), Β).

Αντίθετα, η ανοσοαντιδραστικότητα TRPV4 της ομάδας tFI+OXC ενισχύθηκε σημαντικά (168,9% έναντι της ομάδας εικονικού+οχήματος) στις 12 ώρες μετά το tFI (Εικόνα 6Α(c3), Β), διατηρήθηκε έως και 48 ώρες μετά το tFI (Εικόνα 6Α( c4,c5), Β) και έγινε παρόμοια (104,9% έναντι ομάδας εικονικού+οχήματος) με εκείνη στην ομάδα εικονικό+ όχημα στις 96 ώρες μετά το tFI (Εικόνα 6Α(c6), Β).

2.6. Νευροπροστασία

2.6.1. Ευρήματα από Cresyl Violet (CV) Histochemistry

Εξετάσαμε τις αλλαγές στα κύτταρα που βρίσκονται στον ιππόκαμπο μετά από tFI ή εικονική επέμβαση και εάν το OXC συσχετίστηκε με την κυτταρική επιβίωση στον ισχαιμικό ιππόκαμπο χρησιμοποιώντας CVhistochemical χρώση (Εικόνα 7).

Σε όλες τις εικονικές ομάδες, τα κύτταρα που χρωματίστηκαν με CV (CV+) αναγνωρίστηκαν εύκολα στον ιππόκαμπο και δεν παρουσιάστηκε διαφορά στην κυτταρική κατανομή μεταξύ των ψευδών ομάδων: συγκεκριμένα, τα κύτταρα CV+ στο SP, τα οποία ονομάζονται πυραμιδικά κύτταρα και κύριοι νευρώνες, ήταν σχετικά μεγάλο και σε σχήμα πυραμίδας (Εικόνα 7A, C, E, a,c,e).

Στην ομάδα tFI+οχήματος, η χρώση CV μειώθηκε στο SP της περιοχής CA1, αλλά όχι στην περιοχή CA2/3, σε τέσσερις ημέρες μετά το tFI σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού + όχημα (Εικόνα 7Β): σε αυτό το σημείο, CV+ πυραμιδική Τα κύτταρα συρρικνώθηκαν και είχαν σκοτεινούς συμπυκνωμένους πυρήνες (Εικόνα 4Β).

Στην ομάδα tFI+HyT, η αλλαγή στα CV+ κύτταρα τέσσερις ημέρες μετά το tFI ήταν παρόμοια με εκείνη στην ομάδα tFI+οχήματος (Εικόνα 7D,d).

Ωστόσο, στην ομάδα tFI+OXC, τα κύτταρα CV+ τέσσερις ημέρες μετά το tFI δεν άλλαξαν σε σύγκριση με εκείνα της ομάδας tFI+οχήματος (Εικόνα 7ΣΤ, στ). Αυτό το εύρημα σημαίνει ότι η μετα-ισχαιμική θεραπεία OXC έσωσε τα πυραμιδικά κύτταρα CA1 από ισχαιμικό τραυματισμό.

Σχήμα 7. Χρώση CV στον ιππόκαμπο και την περιοχή CA1 του εικονικού+ οχήματος (A, a), sham+HyT(C,c), sham+OXC (E,e), tFI+vehicle (B,b), Ομάδες tFI+HyT (D,d) και tFI+OXC (F,f).

Στις ομάδες tFI+vehicle και tFI+HyT, η χρώση CV μειώθηκε στο SP (βέλη) της περιοχής CA1. Στην ομάδα tFI+OXC, ωστόσο, η μορφολογία των CV+ κυττάρων ήταν παρόμοια με αυτή στην ομάδα thesham+οχήματος.

Οι ράβδοι υποδεικνύουν τη μέση τιμή ± SEM (n=7 για κάθε ομάδα). DG, οδοντωτή έλικα. Ράβδοι κλίμακας=400 μm (A–F) και 100 μm (a–f).

Εικόνα 8. (A–F και a–f) NeuN ανοσοϊστοχημεία (A–F) και χρώση FJ B (a–f) στην περιοχή CA1 του εικονικού οχήματος (A, a), sham+HyT (C,c) , ομάδες sham+OXC (E,e), tFI+vehicle (B,b), tFI+HyT(D,d) και tFI+OXC (F,f) την Ημέρα 4 μετά από tFI ή εικονική επέμβαση.

Λίγα NeuN+ και πολλά FJ B+ κύτταρα παρατηρήθηκαν στο SP των ομάδων tFI+οχήματος και tFI+HyT.

Ωστόσο, στην ομάδα tFI+OXC, πολλά NeuN+ και λίγα κύτταρα FJ B+ βρέθηκαν στο SP την Ημέρα 4 μετά τον tFI. (G,g) Μέσος αριθμός κυττάρων NeuN+(G) και FJ B+(g).

Οι ράβδοι υποδεικνύουν τους μέσους όρους ± SEM (n {{0}} για κάθε ομάδα· * p < 0.05 έναντι εικονικής ομάδας+οχήματος, # p < 0,05 έναντι του αντίστοιχου χρόνου του tFI+ ομάδα οχημάτων). SO, stratumoriens; SR, στρώμα ακτίνας. Γραμμές κλίμακας=100 μm.

3. Συζήτηση

Η παροδική εγκεφαλική ισχαιμία προκαλεί επιλεκτικά νευρωνικό θάνατο (DND) σε ευάλωτες δομές, όπως ο νεοφλοιός, το ραβδωτό σώμα και ο ιππόκαμπος [30,31]. Ο ιππόκαμπος είναι γνωστό ότι είναι ιδιαίτερα ευάλωτος στην παροδική ισχαιμία [32,33].

Συγκεκριμένα, μια μαζική απώλεια πυραμιδικών κυττάρων (κύριοι νευρώνες) που βρίσκονται στην περιοχή CA1 του ιππόκαμπου συμβαίνει σε ανθρώπους και πειραματόζωα αρκετές ημέρες μετά την παροδική ισχαιμία [34,35].

Από αυτή την άποψη, ένα προστατευτικό χρονοδιάγραμμα θανάτου (απώλειας) νευρώνων σε ισχαιμικές περιοχές έχει δώσει ελπίδες για προστατευτικές ή θεραπευτικές παρεμβάσεις για τη μείωση της ισχαιμικής βλάβης.

Ωστόσο, οι υποκείμενοι μηχανισμοί που σχετίζονται με τον επιλεκτικά καθυστερημένο θάνατο των νευρώνων δεν έχουν ακόμη αποσαφηνιστεί πλήρως. Πρόσφατα, αναφέραμε ότι η προ και μετά τη θεραπεία με OXC προστατεύει από τον ισχαιμικό τραυματισμό σε γερβίλους [36]. Ωστόσο, ο μηχανισμός της νευροπροστασίας είναι ακόμα ασαφής.

Ως εκ τούτου, αυτή η μελέτη εξέτασε το θεραπευτικό αποτέλεσμα της θεραπείας με OXC μετά από tFI κατά του ισχαιμικού τραυματισμού και τον μηχανισμό της σε ένα μοντέλο γερβίλων του tFI.

Σε αυτή τη μελέτη, η μετα-ισχαιμική θεραπεία με OXC μείωσε σημαντικά τη θερμοκρασία του σώματος (στους 33 ◦C περίπου) και μείωσε σημαντικά την επαγόμενη από tFI υπερκινητικότητα, αν και η θεραπευτική υποθερμία (ψύξη ολόκληρου του σώματος) απέτυχε να μετριάσει την υπερκινητικότητα που προκαλείται από tFI.

Συσσωρευμένα πειραματικά δεδομένα έχουν αναφέρει ότι οι γερβίλοι, μετά το tFI, εμφανίζουν υπερκινητικότητα στην κινητική τους δραστηριότητα: η υπερκινητικότητα αντιμετωπίζεται καλά την Ημέρα 1 μετά το tFI [37,38].

Μερικές μελέτες έχουν αναφέρει ότι η υπερκινητικότητα που προκαλείται από ισχαιμία εξασθενεί από θεραπείες με νευροπροστατευτικά υλικά.

Για παράδειγμα, σε ένα μοντέλο γερβίλων του tFI, η προεπεξεργασία με φουκοϊδάνη (ένας θειικός πολυσακχαρίτης που προέρχεται από καφέ φύκια) μειώνει την επαγόμενη από tFI υπερδραστηριότητα, δείχνοντας ότι τα πυραμιδικά κύτταρα της περιοχής CA1 του ιππόκαμπου σώζονται από ισχαιμικό τραυματισμό [39].

Επιπλέον, έχει αναφερθεί ότι η προκαταρκτική αγωγή με ρουφιναμίδη (αναστολέας διαύλων νατρίου με περιορισμένη τάση) βελτιώνει την επαγόμενη από το tFI υπερκινητικότητα στους γερβίλους, δείχνοντας ότι οι πυραμιδικοί νευρώνες CA1 δεν καταστρέφονται μετά το tFI [40].

Είναι γνωστό ότι ο ρόλος του ιππόκαμπου στη λειτουργία του εγκεφάλου σχετίζεται στενά με τη λειτουργία της μάθησης και της μνήμης [41,42].

Η γνωστική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης της βραχυπρόθεσμης μνήμης και της χωρικής μνήμης, μπορεί να ανιχνευθεί με απλά τεστ συμπεριφοράς, όπως το RAMT (για τη χωρική μνήμη) και το PAT (για τη βραχυπρόθεσμη μνήμη) [43,44].

Στην τρέχουσα μελέτη μας, η μετα-ισχαιμική θεραπεία με OXC βελτίωσε σημαντικά τη γνωστική εξασθένηση (μείωση της χωρικής και βραχυπρόθεσμης μνήμης) από το RAMT και το PAT, αντίστοιχα, αν και η ψύξη ολόκληρου του σώματος απέτυχε να βελτιώσει τη γνωστική εξασθένηση που προκαλείται από το tFI. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι το γνωστικό έλλειμμα που προκαλείται από tFI βελτιώνεται από νευροπροστατευτικά.

Για παράδειγμα, η χορήγηση Pycnogenol® (ένα τυποποιημένο εκχύλισμα γαλλικού φλοιού θαλάσσιου πεύκου) πριν από τις ισχαιμικές προσβολές βελτιώνει τη μείωση της βραχυπρόθεσμης μνήμης και της χωρικής μνήμης σε ένα μοντέλο γερβίλων του [43]. Επιπλέον, η θεραπεία με χλωρογενικό οξύ (ένας εστέρας του καφεϊκού οξέος και του κινικού οξέος) μετριάζει σημαντικά τη γνωστική δυσλειτουργία που προκαλείται από tFI [44].

Αυτές οι εργασίες δείχνουν ότι μια τέτοια γνωστική δυσλειτουργία συνοδεύεται από καθυστερημένο νευρωνικό θάνατο στον ιππόκαμπο.

Με βάση τα ευρήματα που αναφέρθηκαν παραπάνω, αξιολογήσαμε εάν η θεραπεία με OXC μετά από tFI προστάτευσε θεραπευτικά τους νευρώνες στον ιππόκαμπο μετά από tFI χρησιμοποιώντας ιστοχημεία CV, ανοσοϊστοχημεία NeuN και χρώση FJ B και βρήκαμε ότι η μετά τη θεραπεία με OXC προστάτευσε αποτελεσματικά τους τραυματισμούς CA1 στην πυραμική πυραμίδα tFI.

Έχει αναφερθεί ότι η υποθερμία είναι μια από τις πιο ισχυρές νευροπροστατευτικές στρατηγικές κατά των ισχαιμικών κακώσεων [45-47]. Οι Moyer et al. (1992) ανέφερε ότι, σε ένα μοντέλο αρουραίου 60-min παροδικής εστιακής ισχαιμίας του εγκεφάλου, η ενδο-ισχαιμική υποθερμία (περίπου 32 ◦ Αμέσως μετά την ισχαιμία) μείωσε τον όγκο του εμφράγματος, ενώ η καθυστέρηση της ψύξης δεν έδειξε σημαντική επίδραση [48] .

Επιπλέον, οι Yamamoto et al. (1999) ανέφεραν ότι, σε ένα μοντέλο τραυματικής εγκεφαλικής βλάβης αρουραίου σε συνδυασμό με υποξία και υπόταση, η υποθερμία (περίπου 30 ◦C) μείωσε την υπερκοιλιακή υποφλοιώδη νευρωνική βλάβη [47].

Ωστόσο, οι αναφορές δείχνουν ότι η θεραπευτική υποθερμία δεν εμφανίζει σημαντική νευροπροστατευτική δράση έναντι των ισχαιμικών κακώσεων του εγκεφάλου. Οι Friedman et al. (2001) ανέφερε ότι η μετα-ισχαιμική υποθερμία απέτυχε να σώσει την πυραμιδική νευρωνίνη του ιππόκαμπου ενός μοντέλου αρουραίου 10-ελάχιστης παροδικής σφαιρικής ισχαιμίας του εγκεφάλου [49].

Στο τρέχον πείραμά μας, η μετα-ισχαιμική υποθερμία δεν προστατεύει από το θάνατο των πυραμιδικών νευρώνων CA1 που προκαλείται από tFI σε γερβίλους. Γενικά, είναι γνωστό ότι η υποθερμία προστατεύεται καλύτερα όταν η υποθερμία (32 έως 35 ◦C) προκαλείται το συντομότερο δυνατό μετά την έναρξη της ισχαιμίας και διαρκεί τουλάχιστον μία έως δύο ώρες [50].

Η θεραπευτική υποθερμία ανθρώπινων υποκειμένων επιτυγχάνεται τώρα με διάφορους τρόπους, συνδυάζοντας τη φυσική ψύξη της επιφάνειας του σώματος ή τη ροή του αίματος με την αναισθησία και τη χαλάρωση για την καταστολή του ρίγους. Ωστόσο, αυτές οι μέθοδοι είναι δυσκίνητες και αποκαλύπτουν παρενέργειες [9,51].

Από αυτή την άποψη, πρόσφατα, μέθοδοι που χρησιμοποιούν φαρμακολογικούς παράγοντες έχουν προταθεί ως τρόπος μείωσης της θερμοκρασίας του πυρήνα στο σώμα πιο αποτελεσματικά και γρήγορα από την επιφανειακή ψύξη [10]. Στην τρέχουσα μελέτη μας, η άμεση θεραπεία με OXC μετά από υποθερμία που προκλήθηκε από FI εντός μίας ώρας μετά την επαναιμάτωση και η ψύξη ολόκληρου του σώματος παρόμοια με την προκαλούμενη από το OXC υποθερμία ελέγχθηκαν για έξι ώρες μετά την επαναιμάτωση.

Η προκαλούμενη από OXC υποθερμία προστάτευσε τα πυραμιδικά κύτταρα CA1 από τον θάνατο από ισχαιμικό τραυματισμό που προκλήθηκε από tFI, αλλά η ψύξη ολόκληρου του σώματος απέτυχε να σώσει τους νευρώνες από τραυματισμό που προκλήθηκε από tFI.

Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι υπάρχει μια κρίσιμη αλληλεπίδραση μεταξύ της θερμοκρασίας του σώματος και της OXC που φαίνεται να επιτρέπει τη νευροπροστασία μετά από ισχαιμικές προσβολές, όπως περιγράφεται παρακάτω. Ο έλεγχος της θερμοκρασίας του σώματος είναι μια σύνθετη βιολογική διαδικασία που ελέγχεται όχι μόνο από τον υποθάλαμο αλλά και από περιφερειακούς θερμοαισθητήρες [21].

Έχει αποδειχθεί ότι τα φάρμακα που προκαλούν υποθερμία προάγουν αποτελεσματικά την υποθερμία σε πολλά είδη, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων [52-54]. Τα κανάλια ιόντων της οικογένειας δυναμικών παροδικών υποδοχέων είναι καθοριστικά για τη ρύθμιση της θερμοκρασίας του σώματος και εμπλέκονται στους περιφερειακούς μηχανισμούς που ανιχνεύουν υψηλές και χαμηλές θερμοκρασίες [22].

Ένα κεντρικό μέλος της οικογένειας των παροδικών δυνητικών υποδοχέων είναι το TRPV1, παλαιότερα γνωστό ως υποδοχέας καψαϊκίνης-βανιλλοειδούς-1 [55]. Ο υποδοχέας TRPV1 εκφράζεται σε εγκεφάλους ενηλίκων, συμπεριλαμβανομένου του ιππόκαμπου, του φλοιού και του οπίσθιου εγκεφάλου [23,24] και μπορεί να ανιχνεύσει διακυμάνσεις στη θερμοκρασία του σώματος [56].

Η ενεργοποίηση του υποδοχέα TRPV1 είναι γνωστό ότι εμπλέκεται στην υποξική προετοιμασία σε καρδιές αρουραίου [55] και στην απομακρυσμένη ισχαιμική μετεγκατάσταση σε μεμονωμένες καρδιές αρουραίων [56], προστατεύοντας τις καρδιές από τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης.

Επιπλέον, οι Cao et al. [57] έδειξε ότι η φαρμακολογική ενεργοποίηση του καναλιού TRPV1 προκαλεί υποθερμία και προκαλεί νευροπροστατευτικά αποτελέσματα έναντι τραυματισμού που προκαλείται από ισχαιμία/επαναιμάτωση σε ποντίκια με νοκ άουτ C57BL/6 WTand TRPV1, δείχνοντας ότι η θεραπεία με αγωνιστή TRPV1 33 ◦C), μειώνει το έμφραγμα και βελτιώνει τη νευρολογική λειτουργία σε ποντίκια που έχουν προσβληθεί από ισχαιμία, αλλά υποθερμικά και νευροπροστατευτικά αποτελέσματα δεν παρουσιάστηκαν σε ποντίκια TRPV1-knockout [57].

Επιπλέον, η καψαϊκίνη (ένας κλασικός αγωνιστής του καναλιούTRPV1) προκαλεί υποθερμία μέσω της ενεργοποίησης των νευρώνων που περιέχουν κεντρικά το TRPV1- [21]. Στην τρέχουσα μελέτη μας, η θεραπεία με OXC (200 mg/kg) μετά από tFI ενισχυμένη έκφραση TRPV1 σε πυραμιδικά κύτταρα που βρίσκονται στην περιοχή CA1 του ιππόκαμπου στα 30 λεπτά μετά την έναρξη της επαναιμάτωσης και η αυξημένη έκφραση διατηρήθηκε μέχρι τέσσερις ημέρες μετά την ισχαιμία.

Με βάση τα προηγούμενα αποτελέσματά μας, το OXC παράγει υποθερμία έναντι του νευρωνικού θανάτου μέσω του TRPV1. TRPV4, ένα μη εκλεκτικό κανάλι κατιόντων, εκφράζεται επίσης στους εγκεφάλους [58,59] και είναι ένας οσμωτικός αισθητήρας που μεσολαβεί στις αλλαγές στην οσμωτική πίεση ως απόκριση σε κυτταρικές αντιδράσεις [60 ]. Επιπλέον, η ενεργοποίηση του TRPV4 έχει προταθεί ότι μεσολαβεί νευρωνικές και νευρογλοιακές αποκρίσεις στο οίδημα στον αμφιβληστροειδή [61].

Ωστόσο, παραμένει ασαφές εάν το TRPV4 ενεργοποιείται μέσω μηχανισμών που εξαρτώνται από τη θερμοκρασία στη διαδικασία της ισχαιμίας του εγκεφάλου. Εδώ, εξετάσαμε την πιθανή εμπλοκή της ενεργοποίησης του TRPV4 στον ιππόκαμπο μετά από θεραπεία με OXC μετά από tFI χρησιμοποιώντας Western blot και ανοσοϊστοχημεία για το TRPV4 και βρήκαμε ότι η μετα-θεραπεία με OXC δεν αύξησε σημαντικά την έκφραση του TRPV4 ingerbil ιππόκαμπο μετά από tFI.

Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης μας δείχνουν ότι το OXC προκάλεσε υποθερμία μέσω της ενεργοποίησης του TRPV1 και παρείχε νευροπροστασία έναντι ισχαιμικής βλάβης που προκαλείται από tFI σε γερβίλους.

Αυτή η μελέτη παρέχει στοιχεία που δείχνουν ότι η στόχευση θερμικών υποδοχέων μπορεί να είναι μια αποτελεσματική στρατηγική για τη θεραπεία της ισχαιμίας σε άτομα που έχουν τις αισθήσεις τους, παρόλο που η θεραπεία πραγματοποιείται αμέσως μετά την επαναιμάτωση. Επομένως, το OXC μπορεί να εισαχθεί για τη γρήγορη μείωση της θερμοκρασίας του σώματος και μπορεί να εφαρμοστεί σε ασθενείς για υποθερμική θεραπεία.

For more information:1950477648nn@gmail.com