Πώς να προσδιορίσετε τη λειτουργία των νεφρών σε ασθενείς με καρκίνο;

Επικοινωνία: emily.li@wecistanche.com

Ben Sprangers, et al

Αφηρημένη

Μια ακριβής και αποτελεσματική μέθοδος εκτίμησηςνεφρόλειτουργίασε ασθενείς με καρκίνο είναι σημαντικό να καθοριστεί η καταλληλότητά τους για κλινικές δοκιμές και χειρουργικές επεμβάσεις και να επιτραπεί η κατάλληλη προσαρμογή της δόσης των αντικαρκινικών φαρμάκων, ιδιαίτερα των τοξικών φαρμάκων με στενό θεραπευτικό δείκτη. Δεδομένου ότι η άμεση μέτρηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR) είναι επίπονη, έχουν αναπτυχθεί αρκετοί τύποι για την εκτίμησηνεφρόλειτουργία. Τα περισσότερα από αυτά βασίζονται στη συγκέντρωση κρεατινίνης ορού. Αν και ο τύπος CKD-EPI αναγνωρίζεται ως ο πιο ακριβής, υπάρχει μια συνεχής συζήτηση σχετικά με το ποια είναι η βέλτιστη φόρμουλα για τους ασθενείς με καρκίνο. Σε αυτήν την ανασκόπηση, παρέχουμε μια επισκόπηση των διαφορετικών εξισώσεων εκτίμησης GFR γιανεφρόλειτουργίακαι τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα κάθε μεθόδου και να συγκρίνουν τις επιδόσεις τους σε καρκινοπαθείς. Συζητάμε τη σημασία του δείκτη επιφάνειας σώματος και προτείνουμε ένα πλαίσιο για την αξιολόγησηνεφρόλειτουργίασε καρκινοπαθείς.

ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ:Νεφρόλειτουργία; Σπειραματική διήθηση; τύπος GFR; Ευρετηρίαση BSA

Κάντε κλικ εδώ για να λάβετε λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με το Cistanche

1. Εισαγωγή

1.1. Σημασία της αξιολόγησης της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με καρκίνο

Ακριβής εκτίμηση τουνεφρόλειτουργίαΕίναι σημαντικό στην αιματολογία και την ογκολογία να καθοριστεί η καταλληλότητα για κλινικές δοκιμές και χειρουργικές επεμβάσεις και να διευκολυνθεί η προσαρμογή της δόσης της χημειοθεραπείας, των αντιβιοτικών, των οπιοειδών αναλγητικών και άλλων φαρμάκων, ειδικά για τοξικά φάρμακα με στενό θεραπευτικό δείκτη. Δεδομένου ότι πολλά αντικαρκινικά φάρμακα αποβάλλονται από τα νεφρά, είναι απαραίτητες προσαρμογές της δόσης για ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, ώστε να αποφευχθεί τόσο η υποδοσολογία όσο και η υπερδοσολογία.Νεφρόδυσλειτουργίαείναι συχνή στους καρκινοπαθείς και σημαντικές απώλειες τουνεφρόλειτουργίαεμφανίζονται συχνά κατά τη θεραπεία του καρκίνου [1]. Μια συγχρονική μελέτη που αξιολόγησε ασθενείς με καρκίνο βρήκε μείωση στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) κατά 13 mL/min/1,73 m2 μετά από 2 χρόνια και το 17,7 τοις εκατό των ασθενών άλλαξαν από χρόνιανεφρό νόσος(ΧΝΝ) Στάδιο 2 έως ΧΝΝ στάδιο 3 ή 4 στην παρακολούθηση [2]. Δεδομένου ότι δεν είναι ούτε πρακτικό ούτε εφικτό να προσδιοριστούν οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στον ορό ή η απευθείας μέτρηση του GFR επαναλαμβανόμενα στην καθημερινή κλινική πρακτική, είναι σημαντικό να προσδιοριστεί η πιο ακριβής και εφικτή μέθοδος για την αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας (π.χ. εκτίμηση του GFR).

Διάφορες μέθοδοι είναι διαθέσιμες για την άμεση μέτρηση του GFR (Πίνακας 1). Ωστόσο, όλες αυτές οι μέθοδοι είναι εντατικής εργασίας, πολύπλοκες και χρονοβόρες, καθιστώντας αδύνατη την τακτική διενέργεια αυτών των αναλύσεων σε όλους τους καρκινοπαθείς. Η κάθαρση ινουλίνης είναι το χρυσό πρότυπο, αλλά χρησιμοποιείται μόνο σπάνια στην κλινική πράξη [3] και έχουν αναπτυχθεί εναλλακτικές και απλούστερες μέθοδοι όπως μέθοδοι κάθαρσης αιθυλενοδιαμινοτετραοξικού οξέος, ιοεξόλης, ιοθαλαμικής και διαιθυλενοτριαμινοπενταοξικής [4,5]. Η μόνη μέθοδος που χρησιμοποιείται συνήθως στην κλινική πράξη για τη μέτρησηνεφρόλειτουργίαείναι ο υπολογισμός της κάθαρσης κρεατινίνης, ο οποίος βασίζεται στη συγκέντρωση κρεατινίνης ορού και κρεατινίνης στα ούρα σε μια συλλογή ούρων 24- ωρών. Αυτή η μέθοδος είναι προβληματική, καθώς η μέτρηση της κάθαρσης κρεατινίνης δεν έχει επικυρωθεί σε καρκινοπαθείς [5] και οι συλλογές ούρων είναι γνωστό ότι είναι επαχθής και υπόκεινται σε σφάλματα, ειδικά στα εξωτερικά ιατρεία. Επί του παρόντος δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες δοκιμές που να υποστηρίζουν την ανάγκη συστηματικής άμεσης μέτρησης του GFR στην ογκολογία. Ωστόσο, η άμεση μέτρηση του GFR θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για την καθοδήγηση της προσαρμογής της δόσης του φαρμάκου για χημειοθεραπευτικά με δυνητικά σοβαρή νεφροτοξικότητα και με στενό θεραπευτικό δείκτη, όπως η cis- ή η καρβοπλατίνη, ή σε ασθενείς όπου οι διαθέσιμες εξισώσεις παρουσιάζουν χαμηλή ακρίβεια [6].

Επί του παρόντος, δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με τα βέλτιστα μέσα εκτίμησης του GFR που θα επιτρέψουν προσαρμογές των χημειοθεραπευτικών (Πίνακας 2) και για τον καθορισμό της καταλληλότητας ενός ασθενούς για νέες δοκιμές φαρμάκων για τον καρκίνο. Ιστορικά, ασθενείς με αναπηρίανεφρόλειτουργίαέχουν αποκλειστεί από μελέτες φάσης 1 για αντικαρκινικά φάρμακα λόγω του αντιληπτού αυξημένου κινδύνου για μείζονα δοσοπεριοριστική τοξικότητα. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι το 85 τοις εκατό των κλινικών δοκιμών φαρμάκων για τις πέντε πιο κοινές κακοήθειες που δημοσιεύτηκαν σε περιοδικά με παράγοντες υψηλού αντίκτυπου απέκλεισαν τη συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών με ΧΝΝ [7]. Μια αναδρομική ανάλυση περισσότερων από 10,000 ασθενών από 373 κλινικές δοκιμές φάσης 1 μονού φαρμάκου δεν βρήκε κλινικά σημαντική αύξηση σε μη αιματολογικούς βαθμού 3 ή 4, αιματολογικούς βαθμού 4 ή οποιαδήποτε κλινικά σχετική τοξικότητα σε ασθενείς με ήπιο νεφρό βλάβη (που ορίζεται σύμφωνα με τον FDA ως CrCl 50e79 mL/min) σε σύγκριση με εκείνα με φυσιολογικήνεφρό λειτουργία[8]. Τα τελευταία χρόνια, ορισμένοι έχουν υποστηρίξει ότι οι κλινικές δοκιμές περιλαμβάνουν περισσότερους ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία [9].

1.2. Σημασία της δοκιμασίας που χρησιμοποιείται για την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας

Νεφρόλειτουργίααποτελείται από σπειραματικές και σωληναριακές λειτουργίες. Είναι σημαντικό να συνειδητοποιήσουμε ότι όλες οι κοινώς χρησιμοποιούμενες μέθοδοι για την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας αξιολογούν μόνο το GFR. Το δοκίμιο που χρησιμοποιείται για την εκτίμηση του GFR είναι σημαντικό καθώς μπορεί να υπάρχει σημαντική μεταβλητότητα μεταξύ των δοκιμών. Αυτή η μεταβλητότητα επεξηγείται με την εφαρμογή των διαφορετικών τύπων εκτίμησης για τον προσδιορισμό της καταλληλότητας ενός ασθενούς για λήψη σισπλατίνης. Σε σύγκριση με το eGFR χρησιμοποιώντας την εξίσωση Χρόνιας Νεφροπάθειας Επιδημιολογίας Συνεργασίας (CKD-EPI), ο τύπος CockcrofteGault (CG) υπολόγισε ότι η κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) έχει ως αποτέλεσμα 20 τοις εκατό περισσότερους ασθενείς να αποκλείονται από την καταλληλότητα για σισπλατίνη. Αυτή η διαφορά είναι ακόμη πιο έντονη μεταξύ των Καυκάσιων, των ηλικιωμένων και των γυναικών ασθενών [10e15]. Το εάν χρησιμοποιείται ο τύπος CG ή CKD-EPI eGFR θα αλλάξει την καταλληλότητα του ασθενούς για σισπλατίνη σε περίπου 15 τοις εκατό των περιπτώσεων [11,12,14]. Επιπλέον, σε μια μελέτη από τους Bennis et al., οι προσαρμογές της δόσης της σισπλατίνης ήταν απαραίτητες για το 9,7 τοις εκατό χρησιμοποιώντας τον τύπο CG, αλλά μόνο για το 4,8 τοις εκατό χρησιμοποιώντας τον τύπο μελέτης Τροποποίηση της διατροφής στη νεφρική νόσο (MDRD) [16]. Σε σύγκριση με την άμεση μέτρηση του CrCl με βάση 24- δείγματα ούρων, περισσότεροι ασθενείς ταξινομούνται ως μη κατάλληλοι για σισπλατίνη όταν υπολογίζεται το CrCl ή το GFR [15]. Αυτή η επίδραση είναι πιο έντονη σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών με το 24e53 τοις εκατό αυτών των ασθενών να στερούνται σισπλατίνης όταν η εκτίμηση CrCl ή GFR συγκρίνεται με τη μετρούμενη CrCl [10]. Αυτές οι διαφορές είναι προφανώς κλινικά σημαντικές. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις ότι η μετρηθείσα CrCl συσχετίζεται με την ικανότητα του ασθενούς να ολοκληρώσει τρεις πλήρεις κύκλους χημειοθεραπείας, ενώ η εκτιμώμενη CrCl και GFR όχι [10]. Για την καρβοπλατίνη, η ανάλυση χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμόνεφρό λειτουργίαείναι επίσης ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας της δοσολογίας. Ο τύπος Calvert χρησιμοποιείται για τον προσδιορισμό της δόσης της καρβοπλατίνης (Calvert: συνολική δόση [mg] Z [περιοχή στόχος κάτω από την καμπύλη] [GFR þ 25]). Οι Short et al. μελέτησε αναδρομικά τη δόση της καρβοπλατίνης που χορηγήθηκε σε έναν ασθενή χρησιμοποιώντας τον τύπο CG [17]. Εάν αντ' αυτού χρησιμοποιήθηκε MDRD, μια ασύμβατη δόση καρβοπλατίνης (που ορίζεται ως διαφορά μεγαλύτερη από 20 τοις εκατό) θα είχε εμφανιστεί στο 48 τοις εκατό των ασθενών. Αυτό θέτει το ερώτημα εάν τα όρια που χρησιμοποιούνται για την επιλογή φαρμάκων είναι κατάλληλα και, ακόμη πιο σημαντικό, ποια είναι η πιο χρήσιμη μέθοδος για την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με καρκίνο. Υπάρχουν διάφορες μέθοδοι για τη μέτρηση ή την εκτίμηση του GFR στο γενικό πληθυσμό και η καθεμία έχει τους συνακόλουθους περιορισμούς της. Δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με το ποια από τις διαθέσιμες μεθόδους είναι ιδανική για τον γενικό πληθυσμό, και ακόμη λιγότερο για τους ασθενείς με καρκίνο [6,18].

1.3. Εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας με χρήση κρεατινίνης ορού

Για πολλούς λόγους, η συγκέντρωση κρεατινίνης ορού είναι ένα ατελές υποκατάστατο για τη λειτουργία των νεφρών. Ωστόσο, είναι η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη μέθοδος για την εκτίμηση του GFR. Η κρεατινίνη παράγεται από τους μύες και απομακρύνεται από το σώμα μέσω σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής έκκρισης (Εικ. 1). Είναι σημαντικό να συνειδητοποιήσουμε ότι οι ασθενείς με καρκίνο αποτελούν έναν ετερογενή πληθυσμό και ότι το βάρος, η διατροφική κατάσταση και η μυϊκή μάζα μπορεί να διαφέρουν σημαντικά σε έναν ασθενή κατά τη διάρκεια της θεραπείας του. Η μυϊκή απώλεια είναι συχνή στους ασθενείς με καρκίνο και είναι συχνά προοδευτική κατά τη διάρκεια της θεραπείας του καρκίνου, ειδικά μεταξύ εκείνων με προχωρημένη νόσο που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία [19]. Είναι σημαντικό ότι η σχέση μεταξύ κρεατινίνης ορού και GFR δεν είναι γραμμική αλλά είναι μάλλον υπερβολική, πράγμα που σημαίνει ότι σε χαμηλές συγκεντρώσεις κρεατινίνης ορού, μια μικρή αλλαγή στη συγκέντρωση κρεατινίνης ορού αντιστοιχεί σε μεγάλη αλλαγή στο GFR. Αντίθετα, σε υψηλές συγκεντρώσεις κρεατινίνης ορού, μια μεγάλη αλλαγή στην κρεατινίνη ορού αντιστοιχεί σε μια σχετικά μικρή αλλαγή στο GFR.

Υπάρχουν επίσης αναλυτικά ζητήματα που σχετίζονται με τις μετρήσεις κρεατινίνης ορού. Ιστορικά, δύο τεχνικές χρησιμοποιούνται για τη μέτρηση του ορού: η κλασική αντίδραση Jaffe και η ενζυματική μέθοδος. Στη μέθοδο Jaffe, μια αντίδραση μεταξύ πικράτης και κρεατινίνης σε ένα αλκαλικό περιβάλλον παράγει ένα κόκκινο-πορτοκαλί προϊόν που μπορεί να προσδιοριστεί ποσοτικά. Ενδογενή συστατικά (γλυκόζη, πρωτεΐνες, κετονικά οξέα, ασκορβικό οξύ, ακετοξικό και πυροσταφυλικό) συλλέγονται επίσης σε αυτόν τον προσδιορισμό και αυτά τα ψευδοχρωμογόνα αντιπροσωπεύουν το 15e20 τοις εκατό της αντίδρασης Jaffe εάν η κρεατινίνη του ορού βρίσκεται στο φυσιολογικό εύρος. Έχουν περιγραφεί διαφορετικές ενζυματικές μέθοδοι, αλλά όλες έχουν υψηλότερη ειδικότητα για την κρεατινίνη ορού από τις αναλύσεις Jaffe και επομένως θεωρούνται πιο ακριβείς και ακριβείς από τη μέθοδο Jaffe. Μέχρι πρόσφατα, υπήρχε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των διαφορετικών ενζυματικών δοκιμασιών [20]. Η ανιχνεύσιμη μέθοδος φασματομετρίας μάζας αραίωσης ισοτόπων (IDMS) εισήχθη για τη βελτίωση της τυποποίησης [21]. Παρά όλους τους προαναφερθέντες περιορισμούς, οι συγκεντρώσεις κρεατινίνης ορού από μόνες τους δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για την παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με καρκίνο. Αξίζει να σημειωθεί ότι η μελέτη των Kithclu et al. έδειξε ότι σε κλινικές δοκιμές φαρμάκων που απέκλεισαν τη συντριπτική πλειονότητα των ασθενών με ΧΝΝ, οι τιμές κατωφλίου κρεατινίνης ορού ήταν τα κριτήρια αποκλεισμού στο 62 τοις εκατό των ασθενών [7].

1.4. Εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης και eGFR

Οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενοι τύποι για την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας με χρήση κρεατινίνης ορού είναι η εξίσωση CG, η οποία εκτιμά την κάθαρση κρεατινίνης, ο τύπος MDRD και οι εξισώσεις CKD-EPI, που αμφότερες εκτιμούν το GFR [4]. Έχουν αναπτυχθεί αρκετοί πρόσθετοι τύποι για την εκτίμηση του GFR. Γενικά, τα αποτελέσματα αυτών των τύπων θα είναι εντός 30 τοις εκατό των αποτελεσμάτων της μετρούμενης GFR με μέθοδο αναφοράς (μελέτες πυρηνικής ιατρικής) στο 85-90 τοις εκατό των ατόμων [22]. Δεδομένου ότι όλες αυτές οι φόρμουλες χρησιμοποιούν κρεατινίνη ορού για την εκτίμηση του GFR, με βάση την προηγούμενη συζήτηση σχετικά με τους περιορισμούς των μετρήσεων κρεατινίνης και το γεγονός ότι η ανορεξία, η απώλεια βάρους και η μυϊκή απώλεια είναι κοινά ευρήματα σε ασθενείς με καρκίνο, αυτοί οι τύποι ενδέχεται να μην παρέχουν ακριβείς εκτιμήσεις για τα νεφρά λειτουργούν σε αυτόν τον πληθυσμό [23].

1.5. Φόρμουλα CG

Ο τύπος CG χρησιμοποιεί κρεατινίνη ορού σε συνδυασμό με την ηλικία, το βάρος και το φύλο για την εκτίμηση της κάθαρσης κρεατινίνης. Η φόρμουλα δεν αντισταθμίζει τους μη νεφρικούς καθοριστικούς παράγοντες της κρεατινίνης ορού όπως η φυλή, η διατροφή, η σωληναριακή έκκριση και η εξωνεφρική αποβολή της κρεατινίνης. Επιπλέον, ο τύπος αναπτύχθηκε χρησιμοποιώντας μετρημένη κάθαρση κρεατινίνης από συλλογές ούρων 24-ωρών ως υποκατάστατο για αληθινό GFR και σε μια εποχή που χρησιμοποιήθηκαν μη τυποποιημένες μη ενζυματικές δοκιμασίες για μέτρηση κρεατινίνης ορού. Κατά συνέπεια, ο τύπος CG είναι μια ανακριβής εκτίμηση του αληθινού GFR. Παρά αυτές τις σημαντικές ελλείψεις, το CGformula έχει γίνει ο πιο συχνά χρησιμοποιούμενος προσδιορισμός για τη δοσολογία φαρμάκου με βάση τη νεφρική λειτουργία και για τον προσδιορισμό της καταλληλότητας του φαρμάκου από την ενσωμάτωσή του στις οδηγίες της Ομοσπονδιακής Υπηρεσίας Φαρμάκων (FDA) του 1998 για τη φαρμακοκινητική για ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία.

1.6. MDRD και CKD-EPI

Και οι δύο εξισώσεις MDRD και CKD-EPI αναπτύχθηκαν χρησιμοποιώντας μέτρηση ιοθαλαμικού GFR, τυποποιημένες ενζυματικές δοκιμασίες κρεατινίνης ορού και ενσωματώνουν άμεσα διαθέσιμους καθοριστικούς παράγοντες μη νεφρικής λειτουργίας της κρεατινίνης ορού όπως η ηλικία, το φύλο και η φυλή. Σε σύγκριση με τον τύπο CG, οι τύποι MDRD και CKD EPI οδηγούν σε εκτιμήσεις GFR πιο κοντά στον πραγματικό GFR, ειδικά στους ηλικιωμένους και σε ασθενείς με μεγάλη επιφάνεια σώματος (BSA) [24]. Αν και τόσο οι οδηγίες για τη βελτίωση της νεφρικής νόσου (KDIGO) όσο και το National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI) συνιστούν τη χρήση της φόρμουλας CKD-EPI στην κλινική πράξη, αυτή η σύσταση δεν έχει ακόμη υιοθετηθεί πλήρως από την ιατρική κοινότητα [25]. Δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι οι ασθενείς με καρκίνο δεν αντιπροσωπεύονταν καλά στις αρχικές μελέτες από τις οποίες αναπτύχθηκαν οι τύποι MDRD και CKD-EPI. Υπάρχουν λίγες μελέτες που έχουν συγκρίνει την απόδοση των διαφορετικών εξισώσεων εκτίμησης της νεφρικής λειτουργίας μεταξύ των ασθενών με καρκίνο.

Σε μια μελέτη των Redal-Baigorri et al. [26], η απόδοση του MDRD και του CKD-EPI αξιολογήθηκε σε 185 ασθενείς με καρκίνο με σχετικά καλά διατηρημένη νεφρική λειτουργία. Μόνο το 17 τοις εκατό είχε μετρημένο GFR κάτω από 60 mL/min/1,73 m2. Όταν χρησιμοποιήθηκε 51Cr-EDTA για τη μέτρηση του GFR και λήφθηκαν μετρήσεις κρεατινίνης ορού ιχνηλάσιμες με IDMS, το MDRD και το CKD-EPI είχαν παρόμοια και αποδεκτά αποτελέσματα, περίπου 89 τοις εκατό και για τις δύο εξισώσεις [26]. Σε μια άλλη μελέτη, οι Lauritsen et al. [27] συνέκρινε την απόδοση των τύπων CG, MDRD και CKD-EPI σε ασθενείς με καρκίνο γεννητικών κυττάρων με διατηρημένη νεφρική λειτουργία που έλαβαν θεραπεία με βλεομυκίνη, ετοποσίδη και σισπλατίνη. Το 51Cr-EDTA χρησιμοποιήθηκε για τη μέτρηση του GFR και οι μετρήσεις κρεατινίνης ορού που ανιχνεύτηκαν με IDMS ελήφθησαν πριν από τη χημειοθεραπεία και σε πολλαπλά χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η απόδοση των εξισώσεων CG, MDRD και CKD-EPI ήταν αποδεκτή. Ωστόσο, μεταξύ των ασθενών με αυξανόμενους κύκλους χημειοθεραπείας, η ακρίβεια (που ορίζεται ως εντός του 30 τοις εκατό του μετρούμενου GFR) μειώθηκε γρήγορα από 85e90 τοις εκατό σε 76 τοις εκατό για CG, 80 τοις εκατό για MDRD και 50 τοις εκατό , για CKD-EPI [27]. Παρόμοια ευρήματα αναφέρθηκαν από τους Funakoshi et al. [28] οι οποίοι ανέφεραν φθίνουσα ακρίβεια για όλες τις φόρμουλες μετά τη χορήγηση σισπλατίνης σε 60 τοις εκατό για τη ΧΝΝ-ΕΡΙ και 56 τοις εκατό για τη ΧΝΝ. Πριν από τη θεραπεία με σισπλατίνη και σε ασθενείς με μετρημένο GFR (mGFR) πάνω από 50 mL/min, η απόδοση του CKD-EPI ήταν ανώτερη από τον τύπο CG (ακρίβεια 92 τοις εκατό έναντι 78 τοις εκατό) [28]. Μετά τη χημειοθεραπεία, η ακρίβεια του τύπου CKD-EPI μειώθηκε. Το ένα τέταρτο των ασθενών με τιμές CKD-EPI πάνω από 60 mL/min είχαν στην πραγματικότητα mGFR κάτω από 50 mL/min [28]. Hingorani et al. [29] συνέκρινε το mGFR (με κάθαρση πλάσματος ιοεξόλης) με CG (μη δεικτοποιημένο για BSA), MDRD και CKD-EPI (και τα δύο με δείκτη για BSA) σε 50 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων πριν και 100 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση [29]. Στην αρχή, το CKD-EPI και το MDRD υποτίμησαν το GFR και το CG το υπερεκτίμησε. Οι ακρίβειες ήταν χαμηλές για ασθενείς με μέσες φυσιολογικές τιμές GFR. Πράγματι, η ακρίβεια εντός 30 τοις εκατό κατά την έναρξη ήταν 79 τοις εκατό για CKD-EPI, 70 τοις εκατό για MDRD και 57 τοις εκατό για CG. Μετά από 100 ημέρες, η ακρίβεια που παρατηρήθηκε ήταν παρόμοια για το CKD-EPI και το MDRD και ελαφρώς καλύτερη για το CG [29].

1.7. Άλλες φόρμουλες

While several formulae specifific to cancer patients have been developed, these equations are not widely used because of the lack of any clear benefit over the more established MDRD and CKD-EPI formulae [30,31]. In an interesting recent report, Janowitz et al. assessed the most accurate and least biased method to estimate GFR in a population of 2,471 Caucasian adult cancer patients receiving carboplatin chemotherapy [32]. The authors compared 51Cr-EDTA GFR measurement with the eGFR determined by seven published formulae with their newly developed formula. They found that the BSA-adjusted CKD-EPI formula was the most accurate published model to estimate GFR in cancer patients. The author's newly developed model (including serum creatinine, age, gender, and BSA) improved the accuracy of eGFR estimation and carboplatin dosing. The new formula reduced the fraction of patients with a carboplatin dose with an absolute percentage error >20 τοις εκατό (14,17 τοις εκατό έναντι 18,62 τοις εκατό για το CKD EPI προσαρμοσμένο στο BSA και 25,51 τοις εκατό για τον τύπο CG). Αξίζει να σημειωθεί ότι αυτή η μελέτη είχε ορισμένους σημαντικούς περιορισμούς, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης τυποποιημένων μετρήσεων κρεατινίνης χωρίς IDMS, της έλλειψης πραγματικών μετρήσεων δόσης καρβοπλατίνης και ενός σχεδόν αποκλειστικού πληθυσμού Καυκάσου. Προτείνουμε αυτό το νέο μοντέλο να εξεταστεί περαιτέρω, μαζί με το προσαρμοσμένο BSA CKD-EPI, στην κλινική συννεφρολογική πρακτική [33].

1.8. Προσαρμογή BSA ή μη BSA

Ένα συχνά παραμελημένο αλλά σημαντικό ζήτημα είναι εάν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εκτιμήσεις της νεφρικής λειτουργίας με δείκτη BSA ή μη με δείκτη BSA κατά τη χορήγηση φαρμάκων χημειοθεραπείας. Αυτή δεν είναι μια θεωρητική ή ασήμαντη συζήτηση, καθώς αυτή η επιλογή θα επηρεάσει σημαντικά τη δόση του φαρμάκου και πιθανώς τα κλινικά αποτελέσματα [34,35]. Ο στόχος της ευρετηρίασης BSA είναι να κάνει τα αποτελέσματα GFR συγκρίσιμα μεταξύ ατόμων με διαφορετικά μεγέθη σώματος. Για παράδειγμα, οι διαφορές στη δοσολογία της καρβοπλατίνης εξαρτώνται τόσο από τη μέθοδο που χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό του GFR όσο και από το εάν ο δείκτης BSA ή ο απόλυτος eGFR ενσωματώνονται στον τύπο Calvert. Όταν ο δείκτης eGFR για BSA υπολογίζεται από την εξίσωση CKD EPI, είναι λιγότερο πιθανό να συσχετιστεί με υπερδοσολογία φαρμάκου, αλλά πιο πιθανό να υποδεχθεί η δόση ενός φαρμάκου σε ασθενείς σε σύγκριση με τον eGFR με δείκτη μη BSA που υπολογίζεται με την ίδια μέθοδο [35] . Η ευρετηρίαση BSA θα επηρεάσει ιδιαίτερα το GFR σε ασθενείς με καρκίνο με ακραίες τιμές βάρους ή/και ύψους. Έχει παρατηρηθεί ότι οι καρκινοπαθείς με μεγάλο BSA συχνά υποβάλλονται σε υποθεραπεία επειδή οι ογκολόγοι συχνά μειώνουν εμπειρικά τη δόση της χημειοθεραπείας με βάση την πεποίθηση ότι η χρήση άλιπης μάζας σώματος είναι προτιμότερη από τη συνολική μάζα σώματος για τον υπολογισμό της δόσης [36]. Ωστόσο, στο πλαίσιο της προσαρμογής της δόσης του φαρμάκου, ο στόχος είναι να ληφθεί μια ακριβής εκτίμηση της ικανότητας του ατόμου να εκκρίνει ένα συγκεκριμένο φάρμακο ή μεταβολίτη φαρμάκου.

Ο FDA και ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) συνιστούν η προσαρμογή της δοσολογίας του φαρμάκου να βασίζεται σε μη ευρετηριασμένο GFR. Παρόλο που πολλά αντικαρκινικά φάρμακα χορηγούνται σύμφωνα με το BSA, η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη μέθοδος για την εκτίμηση του GFR στην ογκολογία είναι ο τύπος CG, ο οποίος αποδίδει μια απόλυτη μέτρηση της νεφρικής λειτουργίας (χιλιοστόλιτρα ανά λεπτό) που δεν είναι ευρετηριασμένη με BSA. Η χρήση μιας εκτίμησης απόλυτης νεφρικής λειτουργίας για τη συνταγογράφηση αντικαρκινικών φαρμάκων που χορηγούνται σύμφωνα με την BSA πιθανότατα θα αλλάξει τη δόση σε σύγκριση με τις αποφάσεις δοσολογίας με βάση τις εκτιμήσεις της νεφρικής λειτουργίας με δείκτη BSA. Έτσι, γενικά, οι μη-ευρετηριασμένες εκτιμήσεις GFR θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για τον υπολογισμό των δόσεων φαρμάκων για τον καρκίνο. Ωστόσο, όταν τα φάρμακα χορηγούνται απολύτως ή βασίζονται σε παραμέτρους που δεν είναι BSA, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εκτιμήσεις της νεφρικής λειτουργίας σε χιλιοστόλιτρα ανά λεπτό.

1.9. Άλλες μέθοδοι αξιολόγησης της νεφρικής λειτουργίας

Μεγάλες μελέτες στον γενικό πληθυσμό έχουν αποδείξει ότι η μέτρηση της κυστατίνης C σε συνδυασμό με την κρεατινίνη παρέχει πιο ακριβείς εκτιμήσεις GFR [37]. Πρόσφατα, οι Stabuc et al. έδειξε ότι οι εκτιμήσεις του GFR με χρήση κυστατίνης C με 24-h κάθαρση κρεατινίνης απέδωσαν καλύτερα από τους τύπους eGFR που χρησιμοποιούν κρεατινίνη ορού σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους που λαμβάνουν χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη [38]. Αντίθετα, οι Hingorani et al. αξιολόγησε επίσης τύπους με βάση την κυστατίνη C και έδειξε ότι η συνδυασμένη εξίσωση έδειξε ελαφρώς καλύτερη ακρίβεια εντός 30 τοις εκατό (στο 89 τοις εκατό) σε σύγκριση με τις εξισώσεις που βασίζονται στην κρεατινίνη, μόνο κατά την έναρξη, αλλά όχι την ημέρα 100 μετά τη μεταμόσχευση [29]. Αυτά τα αντικρουόμενα ευρήματα υποδηλώνουν ότι είναι πολύ νωρίς για να προτείνουμε προσδιορισμούς με βάση την κυστατίνη C για την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με καρκίνο. Υπάρχουν πρόσθετοι δυνητικοί περιορισμοί στις δοκιμές με βάση την κυστατίνη C. Πρώτον, επί του παρόντος, τα δεδομένα για τους καρκινοπαθείς είναι περιορισμένα, δεν υπάρχει μέθοδος αναφοράς για τη μέτρηση του GFR και/ή περιλαμβάνουν πολύ λίγους ασθενείς [39e41]. Επιπλέον, θεωρητικά τα καρκινικά κύτταρα μπορεί επίσης να παράγουν κυστατίνη C [42,43]. Τέλος, η παραγωγή κυστατίνης C επηρεάζεται επίσης από άλλους ανεξάρτητους από το GFR παράγοντες που δεν είναι ασυνήθιστοι μεταξύ των ασθενών με καρκίνο, όπως η έκθεση σε κορτικοειδή, η δυσλειτουργία του θυρεοειδούς, η φλεγμονή και η παχυσαρκία [44e46].

1.10. Διαθέσιμες οδηγίες

Αρκετές επιστημονικές εταιρείες, συμπεριλαμβανομένης της International Society of Geriatric Oncology (SIOG) και του NationalComprehensive Cancer Network (NCCN), συνιστούν αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας για να επιτραπεί η προσαρμογή της δόσης του αντικαρκινικού φαρμάκου για τη μείωση της τοξικότητας πριν από τη χημειοθεραπεία, ακόμη και όταν η συγκέντρωση κρεατινίνης ορού είναι εντός του φυσιολογικού εύρος. Αντίθετα, υπάρχουν λίγες οδηγίες που παρέχουν συγκεκριμένες συστάσεις σχετικά με την προτιμώμενη μέθοδο εκτίμησης της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με καρκίνο. Το SIOG προτείνει τη χρήση της εξίσωσης μελέτης MDRD για ασθενείς με καρκίνο ηλικίας άνω των 65 ετών [6,47], ενώ το NCCN προτείνει τη χρήση CrCl σε ηλικιωμένους ασθενείς και «υπολογισμούς GFR» σε εφήβους και νεαρούς ενήλικες [48,49]. Οι τρέχουσες οδηγίες του FDA συνιστούν τη φόρμουλα CG για τον προσδιορισμό της νεφρικής λειτουργίας. Ωστόσο, ένα σχέδιο αναθεώρησης των κατευθυντήριων γραμμών για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής στη νεφρική δυσλειτουργία προτείνει ότι ο τύπος eGFR θα πρέπει επίσης να χρησιμοποιείται για την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας χωρίς να δηλώνεται προτίμηση ως προς το ποια φόρμουλα θα χρησιμοποιηθεί.

2. Συμπέρασμα

Υπάρχει μια συνεχής συζήτηση σχετικά με το εάν θα χρησιμοποιηθεί ο τύπος CG ή ο τύπος CKD-EPI για να καθοδηγήσει τις προσαρμογές της δόσης του φαρμάκου για τα φάρμακα για τον καρκίνο σε ασθενείς με ΧΝΝ (Εικ. 2). Τα επιχειρήματα που ευνοούν τη χρήση της εξίσωσης CKD-EPI είναι τα ακόλουθα. Πρώτον, στον γενικό πληθυσμό, η CKD-EPI είναι ανώτερη από την εξίσωση CG για την εκτίμηση του GFR [50,51]. Δεύτερον, ο τύπος CKD-EPI εκτιμά το GFR, ενώ ο τύπος CG εκτιμά το CrCl, που είναι μια κακή εκτίμηση του αληθινού GFR. Τρίτον, η εξίσωση CG αναπτύχθηκε χρησιμοποιώντας μη βαθμονομημένες και μη ανιχνεύσιμες τιμές κρεατινίνης ορού χωρίς IDMS [21]. Από την άλλη πλευρά, ιστορικά ο τύπος CG έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για τον προσδιορισμό των προσαρμογών της δόσης του φαρμάκου για τα περισσότερα φάρμακα [52,53] και έχει αποδειχθεί ότι προβλέπει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούνται από το φάρμακο [54]. Για τον καρκινοπαθή που αξιολογείται για συμπερίληψη σε κλινική δοκιμή, η μέθοδος που επιλέχθηκε για την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας έχει ιδιαίτερη σημασία. Η τρέχουσα ταξινόμηση του FDA για την ήπια νεφρική δυσλειτουργία είναι CrCl 50e79 mL/min και οι περισσότερες δοκιμές φάσης 1 αποκλείουν τους ασθενείς από την εγγραφή σε CrCl < 60="" ml/min.="" δεδομένου="" ότι="" η="" φόρμουλα="" cg="" υποτιμά="" συστηματικά="" τη="" νεφρική="" λειτουργία="" σε="" υψηλότερο="" βαθμό="" από="" ό,τι="" είτε="" της="" ckd-epi="" είτε="" της="" mdrd,="" ενδέχεται="" να="" αποκλείσει="" άσκοπα="" ασθενείς="" με="" ήπια="" νεφρική="" δυσλειτουργία="" από="" τις="" κλινικές="">

Οποιεσδήποτε οριστικές συστάσεις σχετικά με την καλύτερη μέθοδο εκτίμησης της νεφρικής λειτουργίας σε καρκινοπαθείς θα απαιτούσαν τη διεξαγωγή μιας προοπτικής τυχαιοποιημένης δοκιμής όπου η δόση της χημειοθεραπείας υπολογίζεται χρησιμοποιώντας τόσο mGFR όσο και eGFR και στη συνέχεια συλλογή δεδομένων για τον επακόλουθο καρκίνο και τις ανεπιθύμητες εκβάσεις μεταξύ των διαφορετικών ομάδων. Για πολλούς λόγους, υπάρχει μικρή πιθανότητα να πραγματοποιηθεί μια τέτοια μελέτη. Τα δεδομένα που είναι διαθέσιμα δείχνουν γενικά διαφορές στις δοσολογίες χημειοθεραπείας όταν χρησιμοποιούνται υπολογισμοί mGFR και eGFR. Ομοιόμορφα, αυτές οι μελέτες έχουν δείξει διαφορές στους υπολογισμούς της δόσης όταν χρησιμοποιούνται αυτές οι δύο μέθοδοι. Το εάν αυτές οι διαφορές δοσολογίας θα οδηγούσαν σε διαφορετικά αποτελέσματα δεν έχει τεκμηριωθεί με ακρίβεια. Υπάρχουν μόνο περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την απόδοση των τύπων εκτίμησης GTR σε ασθενείς με καρκίνο. Από αυτό, μπορεί κανείς να συμπεράνει ότι οι τύποι είναι στην καλύτερη περίπτωση υποβέλτιστες για την εκτίμηση του GFR σε ασθενείς με καρκίνο και η ανακρίβειά τους γίνεται πιο έντονη κατά τη διάρκεια ή μετά από κύκλους χημειοθεραπείας.

Μια προσέγγιση περιλαμβάνει τη χρήση διαφορετικών τύπων eGFR και τον υπολογισμό της απόλυτης και σχετικής διαφοράς μεταξύ διαφορετικών τύπων. Εάν τα αποτελέσματα είναι σύμφωνα (διαφορά<10 ml/min="" of=""><10%), drug="" dosage="" recommendations="" available="" in="" the="" literature="" can="" be="" used.="" however,="" when="" signifificant="" discrepancies="" are="" noted,="" clinicians="" should="" consider="" the="" patient="" and="" their="" drug="" profile.="" for="" highly="" effective="" concentration-dependent="" drugs="" with="" a="" low="" risk="" of="" nephrotoxicity,="" the="" equation="" that="" gives="" the="" higher="" egfr="" results="" (and="" thus="" higher="" dosage="" of="" the="" chemotherapeutic)="" could="" be="" considered.="" conversely,="" for="" a="" drug="" with="" significant="" nephrotoxicity,="" a="" narrow="" therapeutic="" range,="" or="" invulnerable="" patient="" populations,="" it="" may="" be="" advisable="" to="" adjust="" the="" dosage="" based="" on="" a="" formula="" giving="" the="" loweregfr="" result.="" the="" cg="" formula="" is="" known="" to="" give="" systematically="" lower="" egfr="" values="" compared="" to="" ckd-epi,="" particularly="" in="" the="" elderly.="" as="" such,="" the="" use="" of="" the="" cgformula="" will="" thus="" result="" in="" a="" more="" protective="" behavior="" in="" terms="" of="" drug="">

Κατά τη γνώμη μας, εκτός από την απόφαση για το ποια φόρμουλα θα χρησιμοποιηθεί, είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη εάν θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν εκτιμήσεις της νεφρικής λειτουργίας με δείκτη BSA έναντι μη BSA για τον προσδιορισμό της δοσολογίας και της καταλληλότητας για αντικαρκινικά φάρμακα. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η υπόθεση ότι οι εκτιμήσεις της νεφρικής λειτουργίας είναι αριθμητικά ισοδύναμες μεταξύ των αντίστοιχων μονάδων είναι εσφαλμένη. Στο μέλλον, θα πρέπει να αναπτυχθούν κατευθυντήριες γραμμές για τη βελτίωση της συνέπειας και την υποστήριξη της χρήσης του απόλυτου ή του δείκτη BSA μέτρησης της νεφρικής λειτουργίας (χιλιοστόλιτρα ανά λεπτό) για φάρμακα που χορηγούνται απολύτως ή βάσει οποιασδήποτε παραμέτρου που δεν είναι BSA έναντι του δείκτη BSA μέτρο νεφρικής λειτουργίας (χιλιοστόλιτρα ανά λεπτό ανά 1,73 m2).

Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντωνΟι συγγραφείς δεν έχουν καμία σύγκρουση συμφερόντων σε σχέση με το υποβληθέν χειρόγραφο.

Ευχαριστίες

Ο BS είναι ανώτερος κλινικός ερευνητής του The ResearchFoundation Flanders (FWO) (1842919N).

βιβλιογραφικές αναφορές
[1] Launay-Vacher V, Oudard S, Janus N, Gligorov J, Pourrat X, Rixe O, et al. Επιπολασμός της νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς με καρκίνο και επιπτώσεις στη διαχείριση αντικαρκινικών φαρμάκων: η μελέτη νεφρικής ανεπάρκειας και αντικαρκινικών φαρμάκων (IRMA). Cancer 2007; 110:1376e84.

[2] Janus N, Oudard S, Beuzeboc P, Gligorov J, Ray-Coquard I, Morere JF, et al. Επιπολασμός νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς με καρκίνο: δεδομένα από τη μελέτη IRMA-2 [Περίληψη]. J Clin Oncol 2009; 27:9559

[3] Rule AD, Bergstralh EJ, Slezak JM, Bergert J, Larson TS. Ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης εκτιμάται από την κυστατίνη C μεταξύ διαφορετικών κλινικών παρουσιάσεων. Kidney Int 2006;69:399e405.

[4] Levey AS, de Jong PE, Coresh J, El NM, Astor BC, Matsushita K, et al. Ο ορισμός, η ταξινόμηση και η πρόγνωση της χρόνιας νεφρικής νόσου: μια έκθεση του συνεδρίου διαμάχες του KDIGO. Kidney Int 2011; 80:17e28.
[5] Soveri I, Berg UB, Bjork J, Elinder CG, Grubb A, Mejare I, et al. Πίσω SE: μέτρηση GFR: συστηματική ανασκόπηση. Am J Kidney Dis 2014; 64:411e24.
[6] Launay-Vacher V, Chatelut E, Lichtman SM, Wildiers H, Steer C, Aapro M. Νεφρική ανεπάρκεια σε ηλικιωμένους ασθενείς με καρκίνο: Συστάσεις κλινικής πρακτικής της International Society of Geriatric Oncology. Ann Oncol 2007; 18:1314e21.
[7] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, Garg AX, Kim SJ, Wald R, et al. Αναπαράσταση ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο σε δοκιμές θεραπείας καρκίνου. J Am Med Assoc 2018;319:2437e9.
[8] Beumer JH, Ding F, Tawbi H, Lin Y, Viluh D, Chatterjee I, et al. Επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην τοξικότητα σε τρεις δεκαετίες αξιολόγησης της θεραπείας του καρκίνου που χρηματοδοτήθηκαν από μελέτες φάσης Ι μονού παράγοντα. J Clin Oncol 2016; 34:110e6.
[9] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Βελτίωση της φροντίδας του καρκίνου για ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. J Clin Oncol 2020; 38(3): 188e92. epub πριν από την εκτύπωση.
[10] Raj GV, Iasonos A, Herr H, Donat SM. Οι τύποι για τον υπολογισμό της κάθαρσης κρεατινίνης είναι ανεπαρκείς για τον προσδιορισμό της καταλληλότητας για χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης. J Clin Oncol 2006; 24:3095e100.
[11] Tsao CK, Moshier E, Seng SM, Godbold J, Grossman S, Winston J, et al. Επίδραση της εξίσωσης CKD-EPI για την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας στην καταλληλότητα για χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη σε ασθενείς με καρκίνο του ουροθηλίου. Clin Genitourin Canc 2012; 10:15e20.
[12] Horn T, Ladwein B, Maurer T, Redlin J, Seitz AK, Gschwend JE, et al. Η μέθοδος προσδιορισμού του GFR επηρεάζει την εκτίμηση της καταλληλότητας της σισπλατίνης σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του ουροθηλίου. World J Urol 2014; 32:359e63.
[13] Dash A, Galsky MD, Vickers AJ, Serio AM, Koppie TM, Dalbagni G, et al. Επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην καταλληλότητα για επικουρική χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη σε ασθενείς με ουροθηλιακό καρκίνωμα της ουροδόχου κύστης. Cancer 2006; 107:506e13.
[14] Canter D, Viterbo R, Kutikov A, Wong YN, Plimack E, Zhu F, et al. Η αρχική κατάσταση της νεφρικής λειτουργίας περιορίζει την επιλεξιμότητα του ασθενούς να λάβει περιεγχειρητική χημειοθεραπεία για διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης και επηρεάζεται ελάχιστα από τη ριζική κυστεκτομή. Ουρολογία 2011;77: 160e5.
[15] Niwa N, Kikuchi E, Masashi M, Tanaka N, Nishiyama T, Miyajima A, et al. Είναι επαρκείς οι τύποι που χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας για ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη μετά από νεφροουρητηρεκτομή για ουροθηλιακό καρκίνωμα της ανώτερης οδού; Clin Genitourin Canc 2016;14:e501e7.

[16] Bennis Y, Savry A, Rocca M, Gauthier-Villano L, Pisano P, Pourroy B. Προσαρμογή της δόσης της σισπλατίνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, ποιες συστάσεις πρέπει να ακολουθήσουμε; Int J Clin Pharm 2014; 36:420e9.

[17] Shord SS, Bressler LR, Radhakrishnan L, Chen N, Villano JL. Αξιολόγηση της εξίσωσης τροποποιημένης δίαιτας σε νεφρική νόσο για τον υπολογισμό της δόσης της καρβοπλατίνης. Ann Pharmacother 2009;43: 235e41.

[18] Matzke GR, Aronoff GR, Atkinson Jr AJ, Bennett WM, Decker BS, Eckardt KU, et al. Εξέταση της δοσολογίας του φαρμάκου σε ασθενείς με οξεία και χρόνια νεφρική νόσο - μια κλινική ενημέρωση από τη Νεφρική Νόσο: Βελτίωση παγκόσμιων αποτελεσμάτων (KDIGO). Kidney Int 2011;80:1122e37.
[19] Stene GB, Helbostad JL, Amundsen T, Sorhaug S, Hjelde H, Kaasa S, et al. Αλλαγές στη σκελετική μυϊκή μάζα κατά τη διάρκεια της παρηγορητικής χημειοθεραπείας σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του πνεύμονα. Acta Oncol 2015;54:340e8.
[20] Delanaye P, Cavalier E, Pottel H. Κρεατινίνη ορού: όχι τόσο απλό! Nephron 2017; 136:302e8.
[21] Pieroni L, Delanaye P, Boutten A, Bargnoux AS, Rozet E, Delatour V, et al. Μια πολυκεντρική αξιολόγηση ενζυματικών δοκιμασιών κρεατινίνης ιχνηλασίμων IDMS. Clin Chim Acta 2011;412:2070e5.
[22] Delanaye P, Potter H, Botev R, Inker LA, Levey AS. Con: πρέπει να εγκαταλείψουμε τη χρήση της εξίσωσης MDRD υπέρ της εξίσωσης CKD-EPI; Nephrol Dial Transplant 2013;28:1396e403.
[23] Delanaye P, Mariat C. Η εφαρμογή των εξισώσεων eGFR σε διαφορετικούς πληθυσμούς. Nat Rev Nephrol 2013; 9:513e22.
[24] Kilbride HS, Stevens PE, Eaglestone G, Knight S, Carter JL, Delaney MP, et al. Ακρίβεια της μελέτης MDRD (τροποποίηση διατροφής σε νεφρική νόσο) και των εξισώσεων CKD-EPI (CKD Epidemiology Collaboration) για την εκτίμηση του GFR στους ηλικιωμένους. Am J Kidney Dis 2013; 61:57e66.
[25] Levey AS, Inker LA, Coresh J. Εκτίμηση GFR: από τη φυσιολογία στη δημόσια υγεία. Am J Kidney Dis 2014; 63:820e34.
[26] Redal-Baigorri B, Stokholm KH, Rasmussen K, Jeppesen N. Εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με καρκίνο. Dan Med Bull 2011;58:A4236.
[27] Lauritsen J, Gundgaard MG, Mortensen MS, Oturai PS, Feldt-Rasmussen B, Daugaard G. Αξιοπιστία του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πλατίνα. Int J Canc 2014;135:1733e9.
[28] Funakoshi Y, Fujiwara Y, Kiyota N, Mukohara T, Shimada T, Toyoda M, et al. Εγκυρότητα νέων μεθόδων για την αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με σισπλατίνη. Canc Chemother Pharmacol 2016;77:281e8.
[29] Hingorani S, Pao E, Schoch G, Gooley T, Schwartz GJ. Εκτίμηση του GFR σε ενήλικες ασθενείς με μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων: σύγκριση των εξισώσεων εκτίμησης με ένα πρότυπο αναφοράς ιοεξόλης. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10:601e10.
[30] Wright JG, Boddy AV, Highley M, Fenwick J, McGill A, Calvert AH. Εκτίμηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης σε καρκινοπαθείς. Br J Canc 2001; 84:452e9.
[31] Holweger K, Bokemeyer C, Lipp HP. Ακριβής μέτρηση του ατομικού ρυθμού σπειραματικής διήθησης σε ασθενείς με καρκίνο: μια συνεχής πρόκληση. J Canc Res Clin Oncol 2005, 131:559e67.
[32] Janowitz T, Williams EH, Marshall A, Ainsworth N, Thomas PB, Sammut SJ, et al. Νέο μοντέλο για την εκτίμηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης σε ασθενείς με καρκίνο. J Clin Oncol 2017; 35:2798e805.
[33] Beumer JH, Inker LA, Levey AS. Βελτίωση της δοσολογίας της καρβοπλατίνης με βάση την εκτιμώμενη GFR. Am J Kidney Dis 2018; 71:163e5.
[34] Takimoto CH, Remick SC, Sharma S, Mani S, Ramanathan RK, Doroshow J, et al. Κλιμακούμενη δόση και φαρμακολογική μελέτη της οξαλιπλατίνης σε ενήλικες ασθενείς με καρκίνο με μειωμένη νεφρική λειτουργία: Μελέτη Ομάδας Εργασίας για τη Δυσλειτουργία του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου. J Clin Oncol 2003; 21:2664e72.
[35] Shepherd ST, Gillen G, Morrison P, Forte C, Macpherson IR, White JD, et al. Απόδοση εκτιμήσεων με βάση τους τύπους του ρυθμού σπειραματικής διήθησης για δοσολογία καρβοπλατίνης στο σεμίνωμα σταδίου 1. Eur J Canc 2014;50:944e52.
[36] Lyman GH, Sparreboom A. Δοσολογία χημειοθεραπείας σε υπέρβαρους και παχύσαρκους ασθενείς με καρκίνο. Nat Rev Clin Oncol 2013; 10: 451e9.
[37] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart Η, Eckfeldt JH, Feldman HI, Greene T, et al. Εκτίμηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης από κρεατινίνη ορού και κυστατίνη C. N Engl J Med 2012;367:20e9.
[38] Stabuc B, Vrhovec L, Stabuc-Silih M, Cizej TE. Βελτιωμένη πρόβλεψη μειωμένης κάθαρσης κρεατινίνης από την κυστατίνη C ορού: χρήση σε ασθενείς με καρκίνο πριν και κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας. Clin Chem 2000; 46:193e7.
[39] Bretagne M, Jouinot A, Durand JP, Huillard O, Boudou RP, Tlemsani C, et al. Εκτίμηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης σε ασθενείς με καρκίνο με μη φυσιολογική σύσταση σώματος και σχέση με την τοξικότητα της καρβοπλατίνης. Canc Chemother Pharmacol 2017;80:45e53.

[40] Cavalcanti E, Barchiesi V, Cerasuolo D, Di PF, Cantile M, Cecere SC, et al. Συσχέτιση της κυστατίνης C ορού με το ρυθμό σπειραματικής διήθησης σε ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Anal Cell Pathol 2016:4918325. 2016.

[41] Schmitt A, Gladieff L, Lansiaux A, Bobin-Dubigeon C, EtienneGrimaldi MC, Boisdron-Celle M, et al. Μια γενική φόρμουλα που βασίζεται στην κυστατίνη C για την εκτέλεση ατομικής δόσης καρβοπλατίνης σε φυσιολογικό βάρος, λιποβαρείς και παχύσαρκους ασθενείς. Clin Canc Res 2009; 15:3633e9.
[42] Bodnar L, Wcislo GB, Smoter M, Gasowska-Bodnar A, Stec R, Synowiec Α, et al. Η κυστατίνη C ως παράμετρος του ρυθμού σπειραματικής διήθησης σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών. Kidney Blood Press Res 2010; 33:360e7.
[43] Kos J, Werle B, Lah T, Brunner N. Οι πρωτεϊνάσες κυστεΐνης και οι αναστολείς τους σε εξωκυτταρικά υγρά: δείκτες για διάγνωση και πρόγνωση στον καρκίνο. Int J Biol Markers 2000;15:84e9.
[44] Kimmel M, Braun N, Alscher MD. Επίδραση της λειτουργίας του θυρεοειδούς σε διάφορες δοκιμασίες νεφρικής λειτουργίας. Kidney Blood Press Res 2012; 35:9e17.
[45] Knight EL, Verhave JC, Spiegelman D, Hillege HL, De ZD, Curhan GC, et al. Παράγοντες που επηρεάζουν τα επίπεδα κυστατίνης C στον ορό, εκτός από τη νεφρική λειτουργία και την επίδραση στη μέτρηση της νεφρικής λειτουργίας. Kidney Int 2004;65:1416e21.
[46] Stevens LA, Schmid CH, Greene T, Li L, Beck GJ, Joffe MM, et al. Παράγοντες εκτός του ρυθμού σπειραματικής διήθησης επηρεάζουν τα επίπεδα κυστατίνης C στον ορό. Kidney Int 2009;75:652e60.
[47] Lichtman SM, Wildiers H, Launay-Vacher V, Steer C, Chatelut E, Aapro M. Συστάσεις της Διεθνούς Εταιρείας Γηριατρικής Ογκολογίας (SIOG) για την προσαρμογή της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς με καρκίνο με νεφρική ανεπάρκεια. Eur J Canc 2007; 43:14e34.
[48] ​​NCCN NCCN. Οδηγίες κλινικής πρακτικής στην ογκολογία: ογκολογία ηλικιωμένων ενηλίκων έκδοση 1. 2018. [49] NCCN NCCN. Οδηγίες κλινικής πρακτικής στην ογκολογία: Έφηβοι και νεαροί ενήλικες έκδοση 2. 2017.
[50] Froissart M, Rosset J, Jacquot C, Paillard M, Houllier P. Προγνωστική απόδοση της τροποποίησης της δίαιτας στη νεφρική νόσο και εξισώσεις Cockcroft-Gault για την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας. J Am Soc Nephrol 2005; 16:763e73.
[51] Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro III AF, Feldman HI, et al. Μια νέα εξίσωση για την εκτίμηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Ann Intern Med 2009; 150:604e12.
[52] Ainsworth NL, Marshall A, Hatcher H, Whitehead L, Whitfield GA, Earl HM. Αξιολόγηση της εκτίμησης του ρυθμού σπειραματικής διήθησης από τους τύπους Cockcroft-gault, Jelliffe, Wright και τροποποίηση της διατροφής στη νεφρική νόσο (MDRD) σε ογκολογικούς ασθενείς. Ann Oncol 2012; 23:1845e53.
[53] Nyman HA, Dowling TC, Hudson JQ, Peter WL, Joy MS, Nolin TD. Συγκριτική αξιολόγηση της εξίσωσης Cockcroft-gault και της εξίσωσης μελέτης τροποποίησης της δίαιτας στη νεφρική νόσο (MDRD) για τη δοσολογία φαρμάκου: άποψη της νεφρολογικής πρακτικής και του ερευνητικού δικτύου του Αμερικανικού κολλεγίου κλινικής φαρμακευτικής. Pharmacotherapy 2011;31:1130e44.
[54] Dufour B, Toussaint-Hacquard M, Kearney-Schwartz A, Manckoundia MD, Laurain MC, Joly L, et al. Ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης που εκτιμάται από τον τύπο Cockcroft-Gault προβλέπει καλύτερα τα επίπεδα anti-Xa από την τροποποίηση της δίαιτας στην εξίσωση της νεφρικής νόσου σε ηλικιωμένους ασθενείς με προφυλακτική ενοξαπαρίνη. J Nutr Health Aging 2012;16:647e52.