Πώς η οξεία νεφρική βλάβη επηρεάζει τα κύτταρα του πνεύμονα;
Mar 11, 2022
Για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com
Μέρος Ⅱ: Το οξειδωτικό στρες μετά από οξεία νεφρική βλάβη προκαλεί διάσπαση των βλεφαρίδων των κυττάρων του πνεύμονα και την απελευθέρωσή τους στο βρογχοκυψελιδικό υγρό έκπλυσης και τραυματισμό των πνευμόνων, οι οποίοι επιδεινώνονται από την εξάλειψη του Idh2
Yong Kwon Hana, Ji Su Kim, Gwan Beom Leea, Jae Hang Lim, Kwon Moo Park
Οξεία νεφρική βλάβη(AKI) προκαλεί τραυματισμό απομακρυσμένων οργάνων, κάτι που αποτελεί σοβαρή ανησυχία σε ασθενείς με AKI (Οξεία νεφρική βλάβη). Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι σχετίζεται με τραυματισμό απομακρυσμένων οργάνωνοξειδωτικό στρεςτων οργάνων και βλάβη του βλεφαριδίου, ενός κυτταρικού οργανιδίου που βασίζεται σε αξονήματα. Ωστόσο, ο ρόλος τουοξειδωτικό στρεςκαι βλάβη των βλεφαρίδων στο AKI (Οξεία νεφρική βλάβηΑπομένει να καθοριστεί η επαγόμενη πνευμονική βλάβη. Εδώ, ερευνήσαμε αν το AKI (Οξεία νεφρική βλάβη) που προκαλείται από πνευμονική βλάβη σχετίζεται με μιτοχονδριακάοξειδωτικό στρεςκαι διαταραχή των βλεφαρίδων στα πνευμονικά κύτταρα. ΑΚΙ (Οξεία νεφρική βλάβη) προκλήθηκε σε ισοσιτρική αφυδρογονάση 2 (Idh2, ένα μιτοχονδριακό αντιοξειδωτικό ένζυμο)-διαγραμμένο (Idh2-/) και άγριου τύπου (Idh2 συν 7) ποντίκια απόνεφρόισχαιμία-επαναιμάτωση (IR). Μια ομάδα ποντικών υποβλήθηκε σε θεραπεία με Mito-TEMPO, ένα ειδικό για τα μιτοχόνδρια αντιοξειδωτικό.ΝεφρόΤο IR προκάλεσε τραυματισμούς στους πνεύμονες, συμπεριλαμβανομένης της πάχυνσης του κυψελιδικού διαφράγματος, της φατνιακής βλάβης και της συσσώρευσης ουδετερόφιλων στον πνεύμονα και αυξημένη συγκέντρωση πρωτεΐνης και συνολικό αριθμό κυττάρων στο βρογχοκυψελιδικό υγρό έκπλυσης (BALF). Επιπλέον,νεφρόΤο IR προκάλεσε κατακερματισμό των βλεφαρίδων των επιθηλιακών κυττάρων του πνεύμονα και η απελευθέρωση θραυσμάτων στο BALF, το IR νεφρού αύξησε επίσης την παραγωγή υπεροξειδίου, την υπεροξείδωση των λιπιδίων και την οξείδωση του DNA των μιτοχονδρίων και των πυρήνων στους πνεύμονες και μείωσε την έκφραση IDH2. Πνεύμοναςοξειδωτικό στρεςκαι ο τραυματισμός βασίστηκε στο βαθμό τουνεφρόβλάβη, η διαγραφή Idh2 επιδείνωσε πνευμονικές βλάβες που προκαλούνται από νεφρό IR. Θεραπεία με πνευμονικές βλάβες που προκαλούνται από IR εξασθενημένους νεφρούς Mito-TEMPO, με μεγαλύτερη εξασθένηση σε Idh2-7-από τα Idh2 plus / plus ποντίκια. Τα στοιχεία μας καταδεικνύουν ότι το ΑΚΙ (Οξεία νεφρική βλάβη)προκαλεί τη διάσπαση των βλεφαρίδων και καταστρέφει τα κύτταρα μέσωοξειδωτικόστρεςστα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα, γεγονός που οδηγεί στην απελευθέρωση διαταραγμένων βλεφαρικών θραυσμάτων στο BALF.
Νεφρική νόσος: AKI (οξεία νεφρική βλάβη)
Η διαγραφή Idh2 επιδεινώνει τον πνευμονικό τραυματισμό που προκαλείται από το νεφρικό IR.
Τέλος, διερευνήσαμε τον ρόλο του IDH2 στην πνευμονική βλάβη που προκαλείται από το νεφρικό IR. Να καθοριστεί ο ρόλος της IDH2 στον πνεύμοναοξειδωτικό στρεςκαι τραυματισμό του πνεύμονα υπό συνθήκες χωρίς ή ελάχιστες διαφορές νεφρικής βλάβης, προκαλέσαμε 35 λεπτά νεφρικής ισχαιμίας ακολουθούμενη από 4 ώρες επαναιμάτωσης σε θηλυκά Idh2-/-και Idh2 plus / ποντίκια με βάση δύο σημεία. 1) τα θηλυκά ποντίκια είναι λιγότερο επιρρεπή σε νεφρική IR βλάβη και η επαναιμάτωση 4 ωρών προκαλεί λιγότερο σοβαρή νεφρική βλάβη από την επαναιμάτωση 24 ωρών [3,39,40]. Οπως αναμενόταν. 35 λεπτά ισχαιμίας και 4 ώρες επαναιμάτωσης αύξησαν τις συγκεντρώσεις BUN τόσο σε ποντικούς Idh2~/και Idh2 plus / χωρίς σημαντική διαφορά στο BUN μεταξύ Idh2-/ και Idh2/ plus ποντικών (Εικ. 7Α). Ωστόσο, ο τραυματισμός του πνεύμονα, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης διήθησης ουδετερόφιλων και της πάχυνσης του κυψελιδικού διαφράγματος- ήταν μεγαλύτερος στα ποντίκια Idh2-7-από τα ποντίκια Idh2 συν 7 συν (Εικ. 7Β). Σύμφωνα με την ιστολογική βλάβη, περίπου 58,5 τοις εκατό συγκέντρωση πρωτεΐνης και 37,8 τοις εκατό ο συνολικός αριθμός κυττάρων σε ποντίκια BALF του Idh{2-/- ήταν υψηλότεροι από εκείνους σε ποντίκια BALF του Idh2 plus / plus (Εικ. 7C και D). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στο BUN και στον τραυματισμό του πνεύμονα μεταξύ Idh2-/ποντικών και ποντικών Idh2 plus / plus μετά από εικονική επέμβαση (Εικ. 7A-D). Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η ανεπάρκεια του γονιδίου IDH2, ενός μιτοχονδριακού αντιοξειδωτικού ενζύμου, επιδεινώνει την πνευμονική βλάβη που προκαλείται από το νεφρικό IR.
Για περαιτέρω επιβεβαίωση του ρόλου του IDH2 και του μιτοχονδριακούοξειδωτικό στρεςεπίνεφρόΟ πνευμονικός τραυματισμός που προκαλείται από το IR, αξιολογήσαμε εάν το Mito-TEMPO αναστέλλει την αύξηση της συγκέντρωσης πρωτεΐνης και του αριθμού των κυττάρων στο BALF μετά από IR νεφρού. Η θεραπεία με Mito-TEMPO απέτρεψε την αύξηση της συγκέντρωσης πρωτεΐνης και του συνολικού αριθμού κυττάρων μετά το IR νεφρού τόσο σε ποντικούς Idh2-/ποντίκια όσο και σε ποντίκια Idh2 plus / plus. Αυτή η πρόληψη ήταν μεγαλύτερη σε Idh2-/-ποντίκια από ότι σε Idh2 plus / ποντίκια (περίπου 32,2 τοις εκατό στο Idh2 plus / και 38,6 τοις εκατό σε Idh2-/- σε συγκέντρωση πρωτεΐνης στο BALF και 8,4 τοις εκατό στο Idh2 συν / συν και 35,4 τοις εκατό σε Idh2-7-στον συνολικό αριθμό κυττάρων στο BALF) (Εικ. 7C και D). Το Mito-TEMPO μείωσε ελαφρώς τα επίπεδα BUN και στα δύο ποντίκια, αλλά αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντικό (Εικ. 7Α) . Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το IDH2 παίζει σημαντικό ρόλο στην πνευμονική βλάβη που προκαλείται από το νεφρικό IR.
Εικ. 7. Μεγαλύτερος τραυματισμός του πνεύμονα μετά από IR νεφρού σε Idh2-/-ποντίκια από ό,τι σε ποντίκια Idh2 plus / plus και μεγαλύτερη πρόληψη του πνευμονικού τραυματισμού που προκαλείται από το νεφρικό IR από το Mito-TEMPO σε Idh2-/- ποντίκια σε σχέση με το Idh2 συν /ποντίκια.Θηλυκά Idh{{0}}διαγραμμένα (dh2-7) και άγριου τύπου (Idh2 plus /) μωρά υποβλήθηκαν σε 35 λεπτά αμφοτερόπλευρη νεφρική ισχαιμία. Σε μερικά ποντίκια χορηγήθηκε Mito-TEMPO (Mito-T, 0,7 mg/kg BW, IP.)17 και 1 ώρα πριν από την ισχαιμία, δύο φορές. Πνεύμονας, BALF και αίμα συλλέχθηκαν 4 ώρες μετά την ισχαιμία. (Α) Η BUIN στο πλάσμα μετρήθηκε όπως περιγράφεται στα Υλικά και Μέθοδοι (n =4). (Β) Οι πνευμονικοί ιστοί σταθεροποιημένοι με αιμάτωση κόπηκαν σε τμήματα πάχους 3-, τα οποία στη συνέχεια υποβλήθηκαν σε χρώση Η&Ε (n= 3). (Γ. Δ) Η συγκέντρωση πρωτεΐνης και ο συνολικός αριθμός κυττάρων στο BALF μετρήθηκαν όπως περιγράφεται στα Υλικά και Μέθοδοι(n =4). Τα αποτελέσματα εκφράζονται ως μέσος όρος ± SEM (n =3-4).
Το IR νεφρού αύξησε σημαντικά την 4-έκφραση HNE στους πνεύμονες και στα δύο Idh2-/-και Idh2 συν /ποντίκια 4 ώρες μετά την ισχαιμία των νεφρών και αυτή η αύξηση ήταν μεγαλύτερη σε Idh2-/ποντίκια από ό,τι σε Ποντίκια Idh2 plus / plus (σελ<0.001)(fig.8a and="" b).="" mito-tempo="" prevented="" the="" increase="" in="" 4-hne="" expression="" in="" both="" mice(37.5="" %="" in="" idh2+/and="" 28.4="" %="" in="" idh2-/)(fig.8c="" and="" d).="" there="" were="" no="" significant="" differences="" in="" 4-hne="" expression="" between="" sham-operated="" idh2+/+="" and="" idh2-/mice="" (fig.="" 8a="" and="" b).="" superoxide="" levels="" in="" the="" lungs="" were="" greater="" in="" idh2-/="" mice="" than="" in="" idh2+/="" mice=""><0.001)(fig.8e).mito-temporeduced superoxide="" levels="" in="" both="" mice(p="0.052" in="" idh2+/+="" and="" p="0.001" in="" idh2-/-).this="" reduction="" was="" greater="" in="" idh2-/-mice="" than="" in="" idh2+/+="" mice="" (approximately="" 11.6="" %="" in="" idh2+/+and="" 27.2="" %in="" idh2-7-)(fig.8e).the="" levels="" of="" 4-hne="" in="" balf="" increased="" in="" both="" idh2-/-mice="" and="" idh2+/+="" mice,="" with="" a="" greater="" increase="" in="" idh2-/mice="" than="" inidh2+/+=""><0.001)(fig.8f and="" g).="" mito-tempo="" prevented="" the="" increase="" in="" 4-hne="" expression="" in="" both="" mice="" (14.9="" %="" in="" idh2+/+and="" 45.6="" %="" in="" idh2-/)(fig.8f="" and="" g).="" next,="" we="" determined="" the="" levels="" of="" arl13b,="" ac-α-tubulin,="" and="" α-tubulin="" in="" balf.="" kidney="" ir="" induced="" increases="" in="" arl13b,="" ac-α-tubulin,="" and="" α-tubulin="" expression="" in="" balf;="" these="" increases="" were="" also="" greater="" in="" idh2-7mice="" than="" in="" idh2+/+="" mice(fig.="" 8h-k).="" mito-tempo="" inhibited="" kidney="" ir-induced="" increases="" in="" the="" expression="" of="" arll3b,="" ac-α-tubulin,="" and="" α-tubulin="" in="" the="" balf,="" and="" these="" inhibitions="" were="" also="" greater="" in="" the="" idh2-/-mice="" than="" in="" the="" idh2+/t="" mice="" (approximately="" 16.7%="" in="" idh2+/+="" and70.4%inidh2-/in="" arll3b;33.5%in="" idh2+/+="" and="" 51.7="" %inidh2-/-in="" ac-α-tubulin;="" 39.9="" %="" in="" idh2+/+="" and="" 52.5="" %="" in="" idh2~/-in="" α-tubulin)(fig.8h-k).="" these="" results="" indicate="" that="" the="" deletion="" of="" idh2="" augmented="" kidney="" ir-induced="" lung="" injury="" by="" increasing="" mitochondrial="">οξειδωτικό στρες.
Εικ.8. Μεγαλύτερος πνεύμοναςοξειδωτικό στρεςκαι βλάβη των βλεφαρίδων μετά από IR νεφρού σε ποντίκια Idh2-/- σε σχέση με τα ποντίκια Idh2 plus / plus και μεγαλύτερη πρόληψη του στρες και της βλάβης από το Mito-TEMPO σε ποντίκια Idh2-7 σε σχέση με τα ποντίκια Idh27.Θηλυκά Idh{{0}}διαγραμμένα(Idh2-7-) και άγριου τύπου (Idh2 συν 7 συν ) γέννα υποβλήθηκαν είτε σε 35 λεπτά αμφοτερόπλευρης νεφρικής ισχαιμίας (isch) είτε σε εικονική επέμβαση. Σε μερικά ποντίκια χορηγήθηκε είτε Mito-TEMPO (Mito-T, 0,7 mg/kg ΣΒ, ip) είτε φορέας 17 και 1 ώρα πριν από την ισχαιμία, δύο φορές. Ο πνεύμονας και το BALF συλλέχθηκαν 4 ώρες μετά την ισχαιμία.(AD,F,G)4-Η έκφραση HNE στους πνευμονικούς ιστούς και το BALF αξιολογήθηκε με ανάλυση Western blot (n {=3-4). Ως φόρτωση χρησιμοποιήθηκε GAPDH έλεγχος. Οι πυκνότητες των ζωνών μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό ImageJ. (Ε) Μετρήθηκε το επίπεδο υπεροξειδίου στον πνευμονικό ιστό (n=4). (FK)4-HNE, Arl13B, ac- -τουμπουλίνη (ac{- -tub) και -tubulin ( -tub) εκφράσεις στο BALF αναλύθηκαν με western blotting (n =4 ). Οι πυκνότητες των ζωνών μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό ImageJ. Τα αποτελέσματα εκφράζονται ως μέσος όρος ± SEM (n=4).
4. Συζήτηση
Στην παρούσα μελέτη, αναφέρουμε ότι ο πνευμονικός τραυματισμός που προκαλείται από το νεφρικό IR επιδεινώνεται από τη διαγραφή του Idh2 και ότι η αντιοξειδωτική θεραπεία με μιτοχόνδρια εξασθενεί τον τραυματισμό του πνεύμονα που προκαλείται από το νεφρικό IR. Επιπλέον, το IR νεφρού επάγει τη διάσπαση των βλεφαρίδων στα κύτταρα του πνεύμονα μέσωοξειδωτικό στρεςκαι τα προκύπτοντα διασπασμένα ακτινωτά θραύσματα και πρωτεΐνες απελευθερώνονται στο BALF. Είναι σημαντικό ότι αυτή η διαταραχή των βλεφαρίδων αποτρέπεται με ειδική για τα μιτοχόνδρια αντιοξειδωτική θεραπεία. Αντίθετα, η διαγραφή Idh2-επιδεινώνει τη διαταραχή των βλεφαρίδων των πνευμονικών κυττάρων που προκαλείται από το IR των νεφρών. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το IR νεφρού βλάπτει την ισορροπία οξειδοαναγωγής στα πνευμονικά κύτταρα με τρόπο ισχαιμικό-χρονο-εξαρτώμενο, με αποτέλεσμαοξειδωτικό στρεςδιαταραχή του πνευμονικού ιστού και των βλεφαρίδων. Επιπλέον, η διαταραχή των βλεφαρίδων, τουλάχιστον εν μέρει, περιλαμβάνει AKI (Οξεία νεφρική βλάβη)-προκαλούμενη πνευμονική βλάβη. Από όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη αναφορά που καταδεικνύει ότι το AKI (Οξεία νεφρική βλάβη)προκαλεί τη διάσπαση των βλεφαρίδων στα κύτταρα του πνεύμονα απόοξειδωτικό στρεςκαι τα προκύπτοντα διασπασμένα ακτινωτά θραύσματα και πρωτεΐνες απελευθερώνονται στο BALF. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η πρόληψη της διαταραχής των βλεφαρίδων θα μπορούσε να είναι μια νέα στρατηγική για τη θεραπεία της ΑΚΙ (Οξεία νεφρική βλάβη)-σχετικό ALI. Επιπρόσθετα, αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι ακτινωκές πρωτεΐνες και θραύσματα στο BALF θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως δείκτες τραυματισμού των πνευμόνων.
Ο τραυματισμός απομακρυσμένων οργάνων που προκαλείται από το IR νεφρού είναι μια σύνθετη διαδικασία στην οποία εμπλέκονται πολυάριθμοι παράγοντες [4,8,41,42]. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι το ROS καιοξειδωτικό στρεςσυμβάλλουν σε τραυματισμό απομακρυσμένων οργάνων μετά από νεφρική βλάβη [4,8,41]. Σε τραυματισμό του πνεύμονα μετά από IR νεφρού, έχει προταθεί ότι τα ουδετερόφιλα, τα οποία διεισδύονται στον πνεύμονα, λειτουργούν ως κύρια κύτταρα που παράγουν ROS στον πνεύμονα μετά τη διέγερση των κυτοκινών που παράγονται στον τραυματισμένο νεφρό. Αυτή η παραγωγή ROS στη συνέχεια προκαλεί πρόσθετες αυξήσεις ROS στον πνεύμονα μέσω της ενεργοποίησης του συστήματος παραγωγής ROS και της αναστολής του συστήματος σάρωσης ROS ή και των δύο [5,43]. Πρόσφατα, οι Hepokoski, M. et al. ανέφερε ότι η εξωκυτταρική συσσώρευση των μιτοχονδριακών DAMPs των νεφρών προκαλείται από το AKI (Οξεία νεφρική βλάβη), επηρεάζει τις μεταβολικές οδούς των πνευμόνων και προκαλεί μιτοχονδριακή δυσλειτουργία [42]. Στην παρούσα μελέτη, βρήκαμε αυξημένη διήθηση ουδετερόφιλων στον πνεύμονα μετά από IR νεφρού, ανάλογα με τον χρόνο ισχαιμίας του νεφρού, δηλαδή τη σοβαρότητα της βλάβης του νεφρού IR. Βρήκαμε επίσης ότι το IR νεφρού αυξάνει το σχηματισμό υπεροξειδίου, την υπεροξείδωση των λιπιδίων και την οξείδωση του DNA σε ένα ευρύ φάσμα ιστών του πνεύμονα, συμπεριλαμβανομένων των διάμεσων κυψελιδικών διαφραγμάτων, των κυψελιδικών επιθηλίων και των αεραγωγών. Επιπλέον, βρήκαμε μείωση στην έκφραση IDH2 στον πνευμονικό ιστό μετά από νεφρική IR. Αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι τα κύτταρα του πνεύμονα εκτίθενται σεοξειδωτικό στρεςΕΠΟΜΕΝΟνεφρόIR και ότι αυτό αυξήθηκεοξειδωτικό στρες, συμπεριλαμβανομένου αυτού από τα μιτοχόνδρια των πνευμονικών κυττάρων, μπορεί να προκαλέσει βλάβη και δυσλειτουργία των κυττάρων και των ιστών. Περαιτέρω, η ειδική για τα μιτοχόνδρια αντιοξειδωτική θεραπεία μειώνει τον τραυματισμό του πνεύμονα που προκαλείται από το IR των νεφρών και αναστέλλει τον σχηματισμό υπεροξειδίου και την οξείδωση των λιπιδίων και του DNA στους πνεύμονες.
νεφρική νόσο: οξειδωτικό στρες στα νεφρά
Το IDH2 καταλύει την οξειδωτική αποκαρβοξυλίωση του ισοκιτρικού σε -κετογλουταρικό στα μιτοχόνδρια, που συνοδεύεται από την αναγωγή του NADP σε NADPH [31,32,35,44]. Το NADPH είναι πηγή αναγωγικών ισοδυνάμων και για τα συστήματα αποτοξίνωσης υπεροξειδίου τόσο της θειορεδοξίνης όσο και της γλουταθειόνης [31,32,35,44,45]. Πρόσφατα, οι Park et al. ανέφερε ότι η ανεπάρκεια Idh2 αυξάνει την ευαισθησία στην τοξικότητα των πνευμόνων που προκαλείται από την ακρολεΐνη σε κύτταρα καρκινώματος πνεύμονα Lewis και ποντίκια μέσω της διαταραχής της ισορροπίας οξειδοαναγωγής των μιτοχονδρίων, οδηγώντας σε μιτοχονδριακήοξειδωτικόστρεςκαι απόπτωση [31]. Σε αυτή τη μελέτη, βρήκαμε ότι το IR νεφρού μείωσε την έκφραση IDH2 στον πνεύμονα και ότι η διαγραφή του Idh2 σε ποντίκια επιδείνωσε τον πνευμονικό τραυματισμό που προκαλείται από το νεφρικό IR καιοξειδωτικό στρες. Επιπλέον, η παροχή μιτοχονδριακών αντιοξειδωτικών μείωσε τον τραυματισμό των πνευμόνων και των πνευμόνωνοξειδωτικό στρεςμε μεγαλύτερες μειώσεις στα διαγραμμένα ποντίκια Idh2-από ό,τι σε άγριου τύπου γέννα. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι ο πνευμονικός τραυματισμός που προκαλείται από το νεφρό IR σχετίζεται με μειωμένη λειτουργία IDH2 και επακόλουθη αύξηση στα μιτοχονδριακάοξειδωτικό στρες. Επιπλέον, μπορεί να υπάρχουν διαφορές φύλου στον τραυματισμό των πνευμόνων και στους πνεύμονεςοξειδωτικό στρες(σημ. Εικ. 1 και 7). Ωστόσο, αν και βρήκαμε μεγαλύτερο τραυματισμό στους πνεύμονες καιοξειδωτικό στρεςκαι μεγαλύτερη προστατευτική δράση του Mito-TEMPO σε θηλυκά ποντίκια με ανεπάρκεια Idh{{1} από ότι σε θηλυκά ποντίκια άγριου τύπου, σε παρόμοια επίπεδα BUN μετά το νεφρό (με τη σειρά τους, κάτω από παρόμοιο βαθμό νεφρικής βλάβης), μια συσχέτιση της Η σοβαρότητα της νεφρικής βλάβης μπορεί να μην αγνοηθεί τελείως λόγω της εξάρτησης της πνευμονικής βλάβης από τη νεφρική βλάβη. Αυτό μπορεί να απαντηθεί με τη χρήση συστημάτων χορήγησης αντιοξειδωτικών ειδικών για τους πνεύμονες ή πειραματόζωων υπό όρους.
Το μήκος των βλεφαρίδων στα κύτταρα μεταβάλλεται δυναμικά τόσο σε φυσιολογικές όσο και σε παθοφυσιολογικές συνθήκες. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η μη φυσιολογική μεταβολή του μήκους των βλεφαρίδων σχετίζεται με την ανάπτυξη και την εξέλιξη διαφόρων ασθενειών και οι βλεφαρίδες σχετίζονται με τη μιτοχονδριακή λειτουργία [17-20,43,46,47]. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η αλλαγή στο μήκος των βλεφαρίδων συμβαίνει είτε με επαναρρόφηση είτε με επιμήκυνση κατά τη διάρκεια του φυσιολογικού κυτταρικού κύκλου [48-51]. Η απορρόφηση είναι μια φυσιολογική διαδικασία κατά την οποία τα κύτταρα ανασύρουν τη βλεφαρίδα στο κύτταρο κατά τη διάρκεια της προόδου από τη φάση GO/Gl στις φάσεις S έως G2 του κυτταρικού κύκλου και η πλήρης επαναρρόφηση των βλεφαρίδων λαμβάνει χώρα πριν από τη μίτωση [48-51]. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η βράχυνση του μήκους των βλεφαρίδων προκαλείται από τραυματισμό των κυττάρων [17-20,46,52]. Σε προηγούμενες μελέτες, διαπιστώσαμε ότι το AKI (Οξεία νεφρική βλάβη)επάγει τη διάσπαση των βλεφαρίδων στα επιθηλιακά κύτταρα των σωληνοειδών νεφρών ως αποτέλεσμα τηςοξειδωτικό στρες[18-20]. Επιπλέον, βρήκαμε ότι η ηπατική βλάβη IR προκαλεί την εξασθένηση των πρωτογενών βλεφαρίδων των σωληναριακών κυττάρων των απομακρυσμένων νεφρών λόγωοξειδωτικό στρεςσενεφρόκύτταρα σωληναρίων και ότι αυτή η εξασθένιση αποτρέπεται με αντιοξειδωτική θεραπεία [20]. Επιπλέον, η πρωτογενής ανεπάρκεια βλεφαρίδων ενεργοποιεί την επιθηλιακή σε μεσεγχυματική μετάβαση, η οποία είναι κρίσιμη για την εξέλιξη της ίνωσης [53], υποδεικνύοντας ότι οι βλεφαρίδες σχετίζονται με την εξέλιξη των αποκρίσεων μετά τον τραυματισμό. Στην παρούσα μελέτη, ανακαλύψαμε ότι το IR νεφρού προκαλεί τη διάσπαση των βλεφαρίδων των κυττάρων του πνεύμονα και αυτά τα διαταραγμένα ακτινωτά θραύσματα απελευθερώνονται στο BALF. Επιπλέον, η διαγραφή Idh2 αύξησε το AKI (Οξεία νεφρική βλάβη)-προκάλεσε διαταραχή των βλεφαρίδων, ενώ η θεραπεία με Mito-TEMPO απέτρεψε βλάβη των πνευμονικών βλεφαρίδων που προκαλείται από το IR των νεφρών, με μεγαλύτερα προληπτικά αποτελέσματα σε Idh2-/ποντίκια από ό,τι στα ποντίκια Idh2 plus / plus. Επιπλέον, διαπιστώσαμε ότι τα μόρια που περιέχουν BALF είναι πολύ οξειδωμένα και η έγχυση Mito-TEMPO μειώνει την οξείδωση των περιεχομένων του BALF. Επομένως, εικάζουμε ότι το ROS καιοξειδωτικό στρεςπροκαλούν διαταραχή των βλεφαρίδων. Υποστηρίζοντας αυτό, σε προηγούμενες μελέτες, βρήκαμε ότι οι υψηλές συγκεντρώσεις υπεροξειδίου του υδρογόνου διαταράσσουν τις βλεφαρίδες στα κύτταρα των νεφρικών σωληναρίων [18].
Ο πνεύμονας είναι συνήθως ένας κινητικός ιστός πλούσιος σε βλεφαρίδες και η δυσλειτουργία των αναπνευστικών βλεφαρίδων συνδέεται με μειωμένη κάθαρση του βλεννογόνου, λοιμώξεις του θώρακα και προοδευτική καταστροφή της αρχιτεκτονικής των πνευμόνων [54]. Στην κορυφαία περιοχή των βρογχιολίων, τα βλεφαροειδή κύτταρα έχουν άφθονα μιτοχόνδρια για να παράγουν ATP για την ακτινωτή κίνηση [13]. Μελέτες έχουν αναφέρει ότι η μιτοχονδριακή βλάβη στα βλεφαροειδή κύτταρα προκαλεί δυσλειτουργία τόσο των βλεφαρίδων όσο και των πνευμονικών κυττάρων, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε αφθονία ROS [55,56]. Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι η εξασθενημένη μιτοχονδριακή δυναμική και η μιτοχονδριακή βλάβη σχετίζονται με πνευμονικές παθήσεις [56,57]. Σε αυτήν την παρούσα μελέτη, ανακαλύψαμε επίσης ότι το IR νεφρού προκαλεί μια ανώμαλη αύξηση της παραγωγής υπεροξειδίου και της μιτοχονδριακής σχάσης στον πνεύμονα. Επιπλέον, βρήκαμε αυξήσεις στα ακτινωτά θραύσματα και τις πρωτεΐνες σε BALF ποντικών νεφρού IR. Ως εκ τούτου, εικάσαμε ότι η αποκλιμάκωση συνδέεται, τουλάχιστον εν μέρει, με το ΑΚΙ (Οξεία νεφρική βλάβη)-επαγόμενη ALI. Ωστόσο, δεν μπορούσαμε να διακρίνουμε ποιοι τύποι βλεφαρίδων έχουν διαταραχθεί και ποια κύτταρα είναι κύρια κύτταρα απελευθέρωσης θραυσμάτων βλεφαρίδων μεταξύ των κυττάρων του πνεύμονα λόγω της έλλειψης ειδικών δεικτών πρωτογενών και κινητών βλεφαρίδων και περιορισμών ιστολογικής μελέτης. Αυτός ο περιορισμός μπορεί να ξεπεραστεί σε πρόσθετα πειράματα χρησιμοποιώντας συστήματα χορήγησης φαρμάκων ειδικά για τον πνεύμονα ή στόχευση γονιδίου που σχετίζεται με βλεφαρική γένεση ειδική για πνεύμονα. Ωστόσο, τα στοιχεία μας καταδεικνύουν ξεκάθαρα ότι το ΑΚΙ (Οξεία νεφρική βλάβη)-το σχετικό ALI σχετίζεται με διαταραχή των βλεφαρίδων καιοξειδωτικό στρεςτων πνευμονικών κυττάρων.
θεραπεία της οξείας νεφρικής βλάβης και βελτιωμένης νεφρικής λειτουργίας: cistanche
Ευχαριστίες
Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από επιχορήγηση από το Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών της Κορέας (NRF) (NRF-202OR1A2C2006903, MIST) που χρηματοδοτήθηκε από το Υπουργείο Επιστημών και ΤΠΕ (MIST) και από επιχορήγηση από το Πρόγραμμα Ε&Α Τεχνολογίας Υγείας της Κορέας ( HI15C0001) μέσω του Ινστιτούτου Ανάπτυξης Βιομηχανίας Υγείας της Κορέας (KHIDD που χρηματοδοτείται από το Υπουργείο Υγείας & Πρόνοιας, κυβέρνηση της Κορέας.
βιβλιογραφικές αναφορές
[1] F.Fani, et al., Πρόσφατες εξελίξεις στους παθογενετικούς μηχανισμούς των σχετιζόμενων με τη σήψηοξεία νεφρική βλάβη, J. Nephrol.31 (2018)351-359.
[2] HSJang, et al., Η ενεργοποίηση του ERK επιταχύνει την επιδιόρθωση των νεφρικών σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων, ενώ αναστέλλει την εξέλιξη της ίνωσης μετά από τραυματισμό ισχαιμίας/επαναιμάτωσης, Biochim. Biophys. Acta 1832 (2013)1998-2008.
[3] KMPark, A. Chen, JVBonventre, Prevention ofνεφρόισχαιμία/επαγόμενη από επαναιμάτωση λειτουργική βλάβη και JNK,p38 και MAPKκινάσηενεργοποίηση με απομακρυσμένη ισχαιμική προ-θεραπεία, J. Biol. Chem.276(2001)11870-11876.
[4] S. Faubel, CL Edelstein, Μηχανισμοί και μεσολαβητές πνευμονικής βλάβης μετάοξεία νεφρική βλάβη, Nat. Rev.Nephrol. 12 (2016)48-60.
[5] SA Lee.M. Cozzi. ΕΛ.Μπους. H, Rabb.Δυσλειτουργία απομακρυσμένων οργάνων σεοξεία νεφρική βλάβη: μια κριτική, Am. J. Kidney Dis.72(2018)846-856.
[6] LE White, HT.Hassoun, Φλεγμονώδεις μηχανισμοί διασταύρωσης οργάνων κατά την ισχαιμικήοξεία νεφρική βλάβη, Internet J. Nephrol. 2012 (2012),505197.
Σημείωση:τα παραπάνω δεν είναι πλήρης λίστα αναφοράς