Τονίζοντας το ανοσοποιητικό σύστημα και το στρες στη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, τη νόσο του Πάρκινσον και τη νόσο του Αλτσχάιμερ, με μια σύνδεση με τη σεροτονίνη Μέρος 1

Αφηρημένη:

Υπάρχει αναγνώριση ότι τόσο το στρες όσο και οι ανοσολογικές αποκρίσεις είναι σημαντικοί παράγοντες σε μια ποικιλία νευρολογικών διαταραχών. Επιπλέον, υπάρχει σημαντικός ρόλος αρκετών νευροδιαβιβαστών που συνδέουν αυτούς τους παράγοντες με διάφορες νευρολογικές ασθένειες, με ιδιαίτερη έμφαση στην παρούσα εργασία στη σεροτονίνη. Συνεπώς, είναι γνωστό ότι οι ανισορροπίες σε στρεσογόνους παράγοντες μπορούν να προάγουν μια ποικιλία νευροψυχιατρικών ή νευροεκφυλιστικών παθολογιών.

Υπάρχει μια πολύ στενή σχέση μεταξύ της ανοσολογικής απόκρισης και της μνήμης. Το ανοσοποιητικό μας σύστημα είναι ο αμυντικός μηχανισμός του οργανισμού που μας προστατεύει από μικρόβια, ιούς, βακτήρια και άλλα παθογόνα. Ωστόσο, πρόσφατες έρευνες δείχνουν ότι το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί επίσης να επηρεάσει τη μνήμη και τις γνωστικές μας ικανότητες.

Μια μελέτη βρήκε μια ισχυρή σχέση μεταξύ της μειωμένης δραστηριότητας του ανοσοποιητικού συστήματος και της γνωστικής έκπτωσης στους ηλικιωμένους. Αυτό υποδηλώνει ότι καθώς γερνάμε, η λειτουργία του ανοσοποιητικού μας συστήματος αρχίζει να μειώνεται, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε γνωστική έκπτωση. Επιπλέον, παρόμοιο φαινόμενο υπάρχει σε ορισμένα άτομα με αυτοάνοσα νοσήματα. Αυτοί οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν συμπτώματα όπως γνωστική εξασθένηση και απώλεια μνήμης, που μπορεί να οφείλονται στην επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος στους νευρώνες και στα κύτταρα του ανοσοποιητικού στον εγκέφαλο.

Ωστόσο, η θετική έρευνα δείχνει επίσης ότι το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί επίσης να ενισχύσει τη μνήμη και τις γνωστικές μας ικανότητες. Μια μελέτη διαπίστωσε ότι η ενίσχυση της δραστηριότητας του ανοσοποιητικού συστήματος μέσω της ανοσοποίησης μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη και τις γνωστικές ικανότητες σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας. Αυτό οφείλεται στην απελευθέρωση ουσιών από το ανοσοποιητικό σύστημα που έχουν αντιφλεγμονώδη δράση στον εγκέφαλο, βελτιώνοντας έτσι την υγεία των νευρώνων και βελτιώνοντας τη μνήμη και τη γνωστική απόδοση.

Επομένως, υπάρχει μια πολύπλοκη και λεπτή σχέση μεταξύ της ανοσολογικής απόκρισης και της μνήμης. Ενώ υπάρχουν καταστάσεις στις οποίες το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να επηρεάσει αρνητικά τη μνήμη, υπάρχουν και άλλες καταστάσεις στις οποίες το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί επίσης να ενισχύσει τη μνήμη και τις γνωστικές μας ικανότητες. Επομένως, πρέπει να διατηρούμε επαρκή ανάπαυση και άσκηση, να τρώμε σωστά και να ενισχύουμε τη δραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος μέσω ανοσοποιήσεων και άλλων μεθόδων. Με αυτόν τον τρόπο, μπορούμε να διατηρήσουμε εξαιρετικές γνωστικές δεξιότητες και μνήμη και να ανταποκριθούμε σε διάφορες προκλήσεις και ευκαιρίες. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη μας. Το Cistanche μπορεί να μας βοηθήσει σημαντικά να βελτιώσουμε τη μνήμη επειδή το Cistanche είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό με πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του κιμά προέρχεται από μια ποικιλία ενεργών συστατικών που περιέχει, όπως καρβοξυλικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου μέσω διαφόρων διαύλων.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Εδώ, συζητάμε ορισμένα γεγονότα που συνδέουν τη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, το Αλτσχάιμερ και το Πάρκινσον με το στρες και τις ανοσολογικές αποκρίσεις, καθώς και τη σύνδεση μεταξύ αυτών των αποκρίσεων και της σεροτονινεργικής σηματοδότησης. Αυτά είναι σημαντικά θέματα έρευνας που μπορεί να οδηγήσουν σε νέες ή καλύτερες θεραπείες, βελτιώνοντας την ποιότητα ζωής των ασθενών που υποφέρουν από αυτές τις παθήσεις.

Λέξεις-κλειδιά:

Στρες; ανοσοποιητικό σύστημα; μείζονα καταθλιπτική διαταραχή; Η ασθένεια Αλτσχάϊμερ; Νόσος Πάρκινσον; σεροτονίνη.

1. Εισαγωγή

Υπάρχει αυξανόμενη αναγνώριση ότι τόσο το στρες όσο και οι ανοσολογικές αποκρίσεις είναι σημαντικοί παράγοντες σε μια ποικιλία νευρολογικών διαταραχών που, με τη σειρά τους, συνδέονται με πολλές μεταβλητές, όπως ο αριθμός των νευροδιαβιβαστών που υπάρχουν στο ανθρώπινο σώμα, ανά πάσα στιγμή [1,2 ] (Φιγούρα 1). Υπάρχουν διαφορετικές αντιδράσεις στο στρες, ανάλογα με το αν είναι οξύ ή χρόνιο.

Η πρώτη είναι μια φυσιολογική απόκριση, ενώ η δεύτερη είναι, γενικά, επιβλαβής, απορυθμίζοντας την τυπική και υγιή απόκριση στο στρες. Ως εκ τούτου, το ανεξέλεγκτο, χρόνιο στρες μπορεί να προάγει μια ποικιλία αλλαγών στα διάφορα συστατικά του κεντρικού νευρικού συστήματος, νευροψυχιατρικές και νευροεκφυλιστικές διαταραχές [3,4].

Πράγματι, η έρευνα στη νευροψυχιατρική υποδηλώνει ότι οι ανωμαλίες που σχετίζονται με το στρες έχουν σχετικό ρόλο στην παθογένεση αυτών των ειδών ασθενειών. Πρόσθετες μελέτες αναφέρουν επίσης ότι οι ανισορροπίες στην απόκριση στο στρες έχουν σημαντικό ρόλο στις νευροεκφυλιστικές διαταραχές [4].

Η σεροτονινεργική σηματοδότηση στον εγκέφαλο επηρεάζεται από διάφορες πτυχές της απόκρισης στο στρες και τα φάρμακα που παρεμβαίνουν στις σεροτονινεργικές οδούς μπορούν να επηρεάσουν τις επιπτώσεις του στρες [5].

Ένα παράδειγμα που επεξηγεί αυτή τη σχέση είναι ένα πείραμα που διεξήχθη με πιθήκους cynomolgus που διαχωρίστηκαν από την ανθεκτικότητά τους στο στρες ως υψηλή, μεσαία και χαμηλή ανθεκτικότητα.

Σε αυτή τη μελέτη, τα ζώα πιο ευαίσθητα στο στρες έδειξαν λιγότερη έκφραση σε αρκετά γονίδια που είναι σημαντικά για τη φυσιολογική λειτουργία του σεροτονινεργικού συστήματος.

Αυτά τα γονίδια περιλαμβάνουν το μεταγραφή 1 που εκφράζεται με πλασμακύτωμα (Pet-1), την υδροξυλάση τρυπτοφάνης (Tph2), τον μεταφορέα σεροτονίνης (SERT) και τον υποδοχέα σεροτονίνης 1Α (5-HT1A).

Όλες αυτές οι πρωτεΐνες είναι σημαντικές για την ανάπτυξη των σεροτονινεργικών συστημάτων του εγκεφάλου, την παραγωγή, τη μεταφορά και τις λειτουργίες σεροτονίνης, αντίστοιχα. Με τη σειρά του, στην ίδια μελέτη, υπήρξε αύξηση στην έκφραση της ορμόνης απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης (CRH) σε ζώα πιο ευάλωτα στο στρες σε σύγκριση με εκείνα που είναι πιο ανθεκτικά [6]. Ως εκ τούτου, όλα αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι εμπλέκονται η σεροτονίνη και η ευαισθησία στο στρες.

Αυτές οι επιδράσεις του στρες στο σεροτονινεργικό σύστημα μπορεί να είναι χρόνιες και περιλαμβάνουν αλλαγές στη γονιδιακή και επιγενετική έκφραση, οδηγώντας σε αλλαγές σε αυτό το σύστημα [7]. Επιπλέον, οι στρεσογόνοι παράγοντες μπορούν να ενισχύσουν ή να καταστείλουν τις λειτουργίες του ανοσοποιητικού. Ένας τεράστιος αριθμός βιολογικών διεργασιών, όπως το άγχος, η μνήμη, ο ύπνος και η σίτιση, ρυθμίζονται από περιφερικές κυτοκίνες, γεγονός που αναδεικνύει την ύπαρξη επικοινωνίας μεταξύ του ανοσοποιητικού συστήματος και του εγκεφάλου [2]. Οι φλεγμονώδεις αλλαγές στον εγκέφαλο συνδέονται με την άνοια και την κατάθλιψη, όπου η σεροτονίνη έχει επίσης κάποιους σχετικούς ρόλους (Εικόνα 2).

Ένα πολύ γνωστό παράδειγμα είναι η κατάθλιψη που σχετίζεται με τη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Επιπλέον, πολλές κλινικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι οι καταθλιπτικοί ασθενείς έχουν αυξήσει τα επίπεδα των προφλεγμονωδών κυτοκινών στο αίμα [8]. Επιπλέον, όσον αφορά τη νόσο του Πάρκινσον, υπάρχουν επίσης στοιχεία που υποστηρίζονται από επιδημιολογικές, φαρμακολογικές και γενετικές μελέτες ότι οι φλεγμονώδεις διεργασίες είναι ζωτικής σημασίας για την εξέλιξη της νόσου [9].

Έτσι, η μελέτη των φλεγμονωδών διεργασιών, των αντιδράσεων στο στρες και της σύνδεσής τους μεταξύ τους και των νευρωνικών διεργασιών, είναι ζωτικής σημασίας για τη βαθύτερη κατανόηση των εξαιρετικά σχετικών ασθενειών, της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής (MDD), της νόσου του Πάρκινσον (PD) και της νόσου του Alzheimer (AD). .

Εικόνα 2. Η σεροτονίνη, ένας νευροδιαβιβαστής με βασικούς ρόλους στη διαδικασία της νευρωνικής μετάδοσης, είναι επίσης ένας σημαντικός μεσολαβητής στο στρες και τις ανοσολογικές αποκρίσεις σε διάφορες παθολογίες, όπως η MDD, η AD και η PD. Σε αυτό το σχήμα, η χημική δομή αντιπροσωπεύει τη σεροτονίνη και το κείμενο συνοψίζει ορισμένες σχετικές λειτουργίες αυτού του νευροδιαβιβαστή στο πλαίσιο αυτού του άρθρου. Δημιουργήθηκε με το BioRender.com.

2. Επιρροή του στρες

2.1. Στη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή

Μια ποικιλία συστημάτων του σώματος εμπλέκονται στην απόκριση στο στρες, όπως το αυτόνομο νευρικό σύστημα και ο άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA). Η ενεργοποίηση του προαναφερθέντος άξονα έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων των γλυκοκορτικοειδών [4,10]. Η CRH εμπλέκεται στον άξονα HPA με τρόπο που διεγείρει την υπόφυση να απελευθερώσει την ορμόνη της αδρενοκορτικοτροπίνης (ACTH) και, κατά συνέπεια, ρυθμίζει την απελευθέρωση και την παραγωγή γλυκοκορτικοειδών.

Η MDD είναι μια σοβαρή ψυχική ασθένεια, η οποία έχει πολλές υποθέσεις για να εξηγήσει την παθοφυσιολογία της. Ωστόσο, τα χαμηλά επίπεδα σεροτονίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα είναι μία από τις υποθέσεις που υποστηρίζονται περισσότερο από την επιστημονική κοινότητα, παρά την ανάγκη διευκρίνισης [11]. Αυτή η ασθένεια έχει ένα σύνολο πολύπλοκων και μερικές φορές ασαφείς βιολογικές διεργασίες που εμπλέκονται στην αιτιολογία της, συμπεριλαμβανομένου του ψυχολογικού στρες. Η μελαγχολία και τα άτυπα χαρακτηριστικά συνδέονται, αντίστοιχα, με την υπερκινητικότητα του συστήματος του στρες και την υπορρύθμισή του [2,12,13].

Οι αποδείξεις για μια κρίσιμη αλληλεπίδραση μεταξύ του συστήματος καταπόνησης και του MDD εμφανίζονται σε διάφορες πτυχές. Είναι γνωστό ότι τα αντικαταθλιπτικά ρυθμίζουν προς τα κάτω τη λειτουργία του άξονα HPA και ότι με τον ανταγωνισμό της CRH, υπάρχει μείωση της απόκρισης στο στρες [2]. Αναδεικνύοντας τον ρόλο του συστήματος στρες στην MDD, περίπου το 50% των ασθενών με κατάθλιψη εμφανίζουν δυσλειτουργία του άξονα HPA, με αποτέλεσμα την εξασθενημένη ρύθμιση της έκκρισης κορτικοστεροειδών. Επιπλέον, παρατηρείται αυξημένη έκφραση του CRH mRNA στον υποθάλαμο σε ασθενείς με MDD, καθώς και αυξημένα επίπεδα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό [4].

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, με την ενεργοποίηση του άξονα HPA, το στρες οδηγεί στην απελευθέρωση γλυκοκορτικοειδών. Σε μια μελέτη σε ποντίκια, αυτή η παρατεταμένη έκθεση στην κορτικοστερόνη (γλυκοκορτικοειδές σε ποντίκια) είχε ως αποτέλεσμα μορφολογικές αλλαγές στους νευρωνικούς δενδρίτες, προάγοντας την ατροφία [14,15]. Επιπλέον, παρατηρήθηκαν απώλεια συνάψεων και θάνατος νευρώνων από διεγερτοτοξικότητα με γλουταμικό [16-18].

Όλα αυτά τα ευρήματα συσχετίζονται με τη γνωστική έκπτωση, οδηγώντας σε παθολογίες όπως η MDD. Υπάρχουν επίσης στοιχεία ότι η MDD σχετίζεται με μειωμένους όγκους του ιππόκαμπου και του προμετωπιαίου φλοιού, στον οποίο το χρόνιο στρες παίζει σημαντικό ρόλο. Πράγματι, σε μελέτες με ζωικά μοντέλα κατάθλιψης που προκαλείται από το στρες, παρατηρήθηκε ότι σε κάθε επεισόδιο κατάθλιψης, παρατηρήθηκε μια πιο έντονη μείωση του εγκεφάλου [19]. Μερικές πειραματικές μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι η αύξηση του στρες σε αρουραίους συσχετίζεται με μείωση του λειτουργικού τρόπου του 5-υποδοχέα HT1A, την ενεργοποίηση του υποδοχέα σεροτονίνης 2 (5-HT2) και της σεροτονίνης 1b υποδοχέα (5-HT1B).

Έτσι, είναι γνωστό ότι οι αλλαγές που προκαλούνται από το στρες επηρεάζουν το σεροτονινεργικό σύστημα που εμπλέκεται στην κατάθλιψη [20]. Επιπλέον, σε αγχωμένα ζώα, παρατηρήθηκε ότι οι in vivo συγκεντρώσεις των μεταβολιτών του εγκεφάλου μειώθηκαν, ιδιαίτερα το Ν-ασπαρτικό Ν-ακετυλεστέρα (−13%), η κρεατίνη και η φωσφοκρεατίνη (−15%) και οι ενώσεις που περιέχουν χολίνη (−13%).

Αυτές οι επιδράσεις του στρες προλήφθηκαν με τη χορήγηση tianeptine, ενός αντικαταθλιπτικού φαρμάκου [21]. Σε μια άλλη μελέτη, η MDD συσχετίστηκε με υψηλότερα επίπεδα οξειδωτικού στρες μηλονοδιαλδεΰδης και χαμηλότερα επίπεδα ψευδαργύρου και ουρικού οξέος, σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες [22]. Άλλες μελέτες επισημαίνουν ότι οι επιγενετικές αλλαγές που σχετίζονται με το στρες στο γονίδιο του ανθρώπινου υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών (NR3C1) [23,24], στο γονίδιο του μεταφορέα της ανθρώπινης σεροτονίνης (SLC6A4) [25,26], στο γονίδιο του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο, (BDNF) [27 ], το γονίδιο FK506 που δεσμεύει την πρωτεΐνη 5 (FKBP5) [28] και τα γονίδια του συμπλόκου 2 που σχετίζονται με την ατράκτο και την κινετοχώρη (SKA2) [29], βρέθηκε ότι σχετίζονται με διάγνωση MDD. Ένα εκκρεμές ερώτημα είναι εάν η απορρύθμιση του στρες είναι αιτία ή αποτέλεσμα κατάθλιψης [4]. Αυτό είναι ένα ενδιαφέρον και πολλά υποσχόμενο επίκεντρο της έρευνας.

Οι αλλαγές στο σεροτονινεργικό σύστημα που σχετίζονται με τις διαταραχές διάθεσης και άγχους, καθώς και με την αντιδραστικότητα στο στρες, έχουν συζητηθεί ευρέως και είναι σχετικά θέματα. Αρκετές μελέτες έχουν επικεντρωθεί στη σχέση μεταξύ εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs-φάρμακα που χρησιμοποιούνται τακτικά στη θεραπεία της κατάθλιψης, τα οποία αυξάνουν την εξωκυτταρική συγκέντρωση σεροτονίνης) και διαφόρων συστατικών του άξονα HPA [5,30].

Αρκετές αποδείξεις δείχνουν ότι η οξεία χορήγηση φλουοξετίνης (SSRI που συνταγογραφείται περισσότερο κλινικά για MDD) οδηγεί σε πολύ σημαντική αύξηση της συγκέντρωσης της εξωκυτταρικής σεροτονίνης στον υποθάλαμο, συμπεριλαμβανομένου του πυρήνα του παρακοιλιακού πυρήνα που είναι εμπλουτισμένος με CRH-CRH νευρώνες. Έτσι, τα στοιχεία δείχνουν ότι η οξεία χορήγηση αυτού του φαρμάκου αυξάνει τη δραστηριότητα του άξονα HPA, συμπεριλαμβανομένων των αυξημένων επιπέδων του CRH mRNA, της αυξημένης έκφρασης των παραγόντων μεταγραφής και της αυξημένης συγκέντρωσης ACTH και κορτικοστερόνης στο πλάσμα.

Ωστόσο, αυτές οι ίδιες μελέτες έχουν δείξει ότι η σεροτονίνη μπορεί να ενεργοποιήσει/αναστέλλει τον άξονα HPA με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, τη διάρκεια δράσης και τον υποτύπο του εμπλεκόμενου σεροτονινεργικού υποδοχέα. Για παράδειγμα, η χορήγηση 5-αγωνιστών HT1A στον παρακοιλιακό πυρήνα αναστέλλει τη δραστηριότητα του άξονα HPA σε χαμηλές δόσεις, προκαλώντας το αντίθετο αποτέλεσμα σε υψηλές δόσεις [31].

Επιπλέον, αρκετά στοιχεία αποδεικνύουν ότι η χρόνια χορήγηση SSRIs μειώνει τη δραστηριότητα του άξονα HPA, μειώνοντας έτσι τα επίπεδα πλάσματος της ACTH και του CRH mRNA στον παρακοιλιακό πυρήνα [32].

2.2. Στη νόσο του Αλτσχάιμερ

Το χρόνιο στρες είναι ένας παράγοντας κινδύνου που σχετίζεται με την παθογένεση της AD [33,34]. Αρκετές μελέτες αναφέρουν ότι μια ποικιλία στρεσογόνων παραγόντων αυξάνει το επίπεδο πολλών παθολογικών χαρακτηριστικών που σχετίζονται με την AD, δηλαδή την πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς, το πεπτίδιο Α και τα ενδοκυτταρικά νευροϊνιδιακά μπερδέματα. Επιπλέον, παρατηρείται επίσης απώλεια συναπτικής πλαστικότητας, καθώς και αυξήσεις στην υπερφωσφορυλιωμένη ταυ, ενδοκυτταρικά [33,35,36].

Ενώ ο άξονας HPA ενεργοποιείται σε μεγάλο βαθμό στην MDD, στην AD, ενεργοποιείται μόνο μέτρια, κάτι που μπορεί να εξηγηθεί από την πρώιμη βλάβη στον ιππόκαμπο που προκαλείται από αυτήν την ασθένεια. Αν και η κορτιζόλη και η CRH μπορούν να εμπλέκονται στην MDD, δεν υπάρχουν πειστικά στοιχεία σχετικά με το εάν εμπλέκονται στη μείζονα μη αναστρέψιμη βλάβη που υφίσταται ο ιππόκαμπος κατά τη διάρκεια της AD.

Αυτό δεν σημαίνει ότι η κορτιζόλη δεν παίζει ρόλο στην AD, καθώς έχει ισχυρή αλληλεπίδραση με τη φλεγμονώδη απόκριση στην AD [37]. Τα επίπεδα κορτιζόλης στο πλάσμα αυξάνονται με την AD [37] και τα επίπεδα κορτιζόλης του σάλιου συσχετίζονται με τη συνεχιζόμενη AD [38], προσθέτοντας στο γεγονός ότι υπάρχει μια γραμμική σχέση μεταξύ των επιπέδων κορτιζόλης στο πλάσμα και του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ). Επιπλέον, βρέθηκε απώλεια νευρώνων στον ιππόκαμπο τρωκτικών που υποβάλλονται σε πίεση/θεραπεία με κορτικοστεροειδή [39].

Αναμενόταν ότι, σε μεγάλες περιόδους στρες, η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών θα βλάψει τον ιππόκαμπο, ειδικά στα πιο ηλικιωμένα τρωκτικά. Υπό κανονικές συνθήκες, ο άξονας HPA αναστέλλεται από τον ιππόκαμπο, επομένως η βλάβη που υφίσταται ο ιππόκαμπος θα οδηγήσει σε ενεργοποίηση αυτού του άξονα, οδηγώντας περαιτέρω σε πιο ενεργή παραγωγή επιπέδων γλυκοκορτικοειδών, συσσωρεύοντας βλάβη στον ιππόκαμπο. Ο βαθμός στον οποίο ενεργοποιείται ο άξονας HPA συνδέεται με τη γνωστική εξασθένηση και την ατροφία του ιππόκαμπου [40-42].

Πράγματι, αναφέρθηκε απώλεια όγκου ιππόκαμπου σε ασθενείς με μονοπολική κατάθλιψη [43], η οποία μπορεί να είναι άμεση συνέπεια επαναλαμβανόμενων περιόδων κατάθλιψης. Ο ιππόκαμπος σε καταθλιπτικούς ασθενείς δεν παρουσιάζει μαζική απώλεια κυττάρων ή παθολογικές αλλαγές όπως στους ασθενείς με AD [37]. Ωστόσο, ένας μειωμένος όγκος στον ιππόκαμπο δεν σημαίνει απώλεια κυττάρων καθώς θα μπορούσε να αλλάξει στην περιεκτικότητα σε νερό, όπως προτάθηκε [44,45].

Επιπλέον, η ενεργοποίηση του άξονα HPA και τα γνωστικά προβλήματα στην AD μπορεί να εξηγηθούν από τη συνεχιζόμενη διαδικασία αυτής της νόσου στον ιππόκαμπο, χωρίς η κορτιζόλη να είναι πρωταρχικός παράγοντας. Άλλες μελέτες επισημαίνουν ότι, από ζωικά μοντέλα, η παθολογία της AD ενισχύεται από την έκθεση τόσο στο στρες όσο και στα υψηλά επίπεδα κορτιζόλης.

Πράγματι, η θεραπεία με δεξαμεθαζόνη αύξησε τα επίπεδα της ΑΡΡ και επίσης προώθησε τον σχηματισμό εγκεφαλικών αμυλοειδών πλακών [46]. Επιπλέον, σε ποντίκια άγριου τύπου, η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, καθώς και η έκθεση σε χρόνιο στρες, προκάλεσε υπερφωσφορυλίωση του tau, το αρχικό βήμα στην προέλευση των νευροϊνιδιακών μπερδέματος [47]. Το χρόνιο στρες μπορεί επίσης να προκαλέσει διαταραχή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (BBB) ​​και να αυξήσει τη νευροφλεγμονή που επιδεινώνει τα αποτελέσματα της AD. Αυτή η δυσλειτουργία BBB προκαλεί μειωμένη είσοδο A από τον εγκέφαλο στην κυκλοφορία του αίματος, οδηγώντας στη συσσώρευσή της [48].

Μια άλλη μελέτη, σε ποντίκια, έδειξε μια σχέση μεταξύ της έκθεσης στο στρες και των επιπέδων του πεπτιδίου Α στον εγκέφαλο. Πράγματι, το χρόνιο στρες αύξησε τα επίπεδα του πεπτιδίου Α κατά 84% [49]. Επιπλέον, σε μια μελέτη με το ζωικό μοντέλο του AD APPV717I-CT100 (διαγονιδιακά ποντίκια), αναφέρθηκε ότι το επίμονο στρες συσχετίζεται με έντονα προβλήματα συμπεριφοράς, εξωκυτταρικές εναποθέσεις αμυλοειδούς και νευροεκφυλισμό [50]. 

Μια άλλη μελέτη αποκάλυψε ότι μετά από θεραπεία τριπλών διαγονιδιακών ποντικών A PP/PS1/MAPT με δεξαμεθαζόνη, παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα βιοδεικτών AD όπως η πρόδρομη πρωτεΐνη A (A PP) και A [46].

Στο παρελθόν, πιστευόταν ότι μόνο η δυσλειτουργία του χολινεργικού συστήματος ήταν υπεύθυνη για τα συμπτώματα που παρατηρήθηκαν στην AD [51]. Ωστόσο, ο σημαντικός ρόλος του μονοαμινεργικού συστήματος στη ΝΑ εξετάζεται όλο και περισσότερο από την επιστημονική κοινότητα, υποστηριζόμενος από αρκετές δημοσιεύσεις. Συγκεκριμένα, το σεροτονινεργικό σύστημα φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο τόσο στη μάθηση όσο και στη διατήρηση της μνήμης μέσω αλληλεπιδράσεων με άλλα συστήματα νευροδιαβιβαστών, όπως το χολινεργικό, το GABAergic, το ντοπαμινεργικό και το γλουταμινεργικό σύστημα [52,53].

Με ιδιαίτερη έμφαση, τα σεροτονινεργικά αντικαταθλιπτικά που αναπτύχθηκαν πρόσφατα, όπως η vortioxetine, εκτός από την αναστολή της μεταφοράς σεροτονίνης, είναι ανταγωνιστές σεροτονινεργικών υποδοχέων σημαντικοί για την ενίσχυση της γνωστικής λειτουργίας, όπως στην περίπτωση του υποδοχέα σεροτονίνης 7 (5-HT7). Έτσι, σε ασθενείς με κατάθλιψη και ήπια ΝΑ, αυτό το φάρμακο έδειξε σημαντικές βελτιώσεις στη γνωστική λειτουργία σε σύγκριση με τους παραδοσιακούς SSRI, και έτσι έγινε ένα πολλά υποσχόμενο θέμα μελέτης [54]. Συνολικά, υπάρχει σημαντική επίδραση του σεροτονινεργικού συστήματος στην AD.

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, το στρες επηρεάζει διάφορες πτυχές της σεροτονινεργικής σηματοδότησης στον εγκέφαλο και τα σεροτονινεργικά φάρμακα μπορούν να ρυθμίσουν τις επιδράσεις του στρες. Αυτό οδηγεί στη σημασία της διερεύνησης αυτού του ζητήματος: η μελέτη του πώς η σεροτονίνη επηρεάζει την απόκριση στο στρες στην AD.

For more information:1950477648nn@gmail.com