Πράσινο Τσάι Επιγαλλοκατεχίνη-3-γαλάτη (EGCG) που στοχεύει την κακή αναδίπλωση πρωτεΐνης στην ανακάλυψη φαρμάκων για νευροεκφυλιστικές ασθένειες Μέρος 1

Περίληψη:

Η δυνατότητα θεραπείας νευροεκφυλιστικών ασθενειών (ΝΔ) της κύριας βιοδραστικής ένωσης του πράσινου τσαγιού, της επιγαλλοκατεχίνης-3-γαλάτης (EGCG), είναι καλά τεκμηριωμένη. Πολυάριθμα ευρήματα υποδηλώνουν τώρα ότι το EGCG στοχεύει την κακή αναδίπλωση και συσσώρευση πρωτεϊνών, μια κοινή αιτία και παθολογικό μηχανισμό σε πολλές ΝΔ.

Στο den letzten Jahren haben Forscher herausgefunden, dass Targeting-Proteine ​​möglicherweise an unserem Gedächtnis beteiligt sind. Στόχευση-Πρωτεΐνη ist ein wichtiges intrazelluläres Protein, dessen Funktion vermutlich an der Signalübertragung zwischen Neuronen und der Gedächtnisbildung beteiligt ist. Daher ist das Verständnis der Beziehung zwischen gezielten Proteinen und dem Gedächtnis von großer Bedeutung für die eingehende Forschung zur Bildung des Gedächtnisses und zur Verbesserung des Gedächtnisses.

Untersuchungen zeigen, dass Anomalien in den Zielproteinen zu Problemen wie Gedächtnisstörungen und kognitivem Verfall führen können. Beispielsweise werden die Konzentrationen gezielter Proteine ​​im Gehirn von Alzheimer-Patienten erheblich erhöht, was sich wahrscheinlich auf die Verbindungen und die Übertragung zwischen Neuronen und damit aufrichägtüntitiven. Andere Studien haben gezeigt, dass mäßig aktive Targeting-Proteine ​​dabei helfen, empfindliche neuronale Verbindungen zu fördern und das Gedächtnis und die cognitiven Fähigkeiten zu verbessern.

Wenn wir επίσης unser Gedächtnis verbessern wollen, gibt es Möglichkeiten, einen moderaten Spiegel και gezielten Proteinen aufrechtzuerhalten. Halten Sie beispielsweise ein gewisses Maß an körperlicher Aktivität aufrecht, sorgen Sie für ausreichend Schlaf und Ernährung und führen Sie ein Εκπαίδευση durch, um die cognitiven Fähigkeiten zu verbesser. Diese Methoden können uns dabei helfen, ein moderat Maß an gezielten Proteinen aufrechtzuerhalten und so unser Gedächtnis und unsere cognitiven Fähigkeiten zu fördern.

Kurz gesagt, die Beziehung zwischen gezielten Proteinen und dem Gedächtnis verdient unser tiefgreifendes Verständnis und unsere Erforschung. Wenn wir diesen Zusammenhang verstehen, können wir unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten besser schützen und verbessern, was zu einem gesünderen, erfüllteren und glücklicheren Leben führt. Es ist Ersichtlich, dass wir das gedächtnis verbessern müssen, und cistanche deserticola kann das gedächtnis erheblich verbessern, da cistanche deserticola ein ein chinesisches arzneimittel ist, das viele . Die Wirksamkeit von Cistanche deserticola beruht auf den zahlreichen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Πολυσακχαρίτης, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

Κάντε κλικ στην επιλογή Γνωρίστε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη πώς να βελτιώσετε

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι το EGCG αλληλεπιδρά με λανθασμένα διπλωμένες πρωτεΐνες όπως το αμυλοειδές βήτα-πεπτίδιο (Α), που συνδέεται με τη νόσο του Alzheimer (AD) και η -συνουκλεΐνη, που συνδέεται με τη νόσο του Πάρκινσον (PD).

Μέχρι σήμερα, οι ΝΔ αποτελούν σοβαρό πρόβλημα δημόσιας υγείας, προκαλώντας οικονομική επιβάρυνση για τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης παγκοσμίως. Αν και οι τρέχουσες θεραπείες παρέχουν συμπτωματική ανακούφιση, δεν σταματούν ή ακόμη και επιβραδύνουν την εξέλιξη αυτών των καταστροφικών διαταραχών. Επομένως, υπάρχει επείγουσα ανάγκη να αναπτυχθούν αποτελεσματικά φάρμακα για αυτές τις ανίατες ασθένειες.

Αναμένεται ότι η στόχευση της λανθασμένης αναδίπλωσης πρωτεΐνης μπορεί να χρησιμεύσει ως θεραπευτική στρατηγική για πολλά ND, καθώς η κακή αναδίπλωση πρωτεΐνης είναι κοινή αιτία νευροεκφυλισμού. Σε αυτό το πλαίσιο, το EGCG μπορεί να προσφέρει μεγάλες πιθανές ευκαιρίες στην ανακάλυψη φαρμάκων για ΝΔ.

Επομένως, αυτή η ανασκόπηση εξετάζει κριτικά τον ρόλο του EGCG στην ανακάλυψη φαρμάκων ND και παρέχει ενημερωμένες πληροφορίες σχετικά με τις επιστημονικές αποδείξεις ότι το EGCG μπορεί ενδεχομένως να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία πολλών από αυτές τις θανατηφόρες διαταραχές του εγκεφάλου.

Λέξεις-κλειδιά: φυσικά προϊόντα; επιγαλλοκατεχίνη-3-γαλλική; κατεχίνες? νευροπροστατευτικό? αντι-νευροεκφυλιστικο? αντι-αμυλοειδογόνο; λανθασμένα διπλωμένες πρωτεΐνες. αμυλοειδή- ; -συνουκλεΐνη; Νόσος Αλτσχάιμερ, Νόσος Πάρκινσον.

1. Εισαγωγή

Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες (ΝΔ) αποτελούν παγκόσμια απειλή για τη δημόσια υγεία και τεράστια οικονομική επιβάρυνση για τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης, για να μην αναφέρουμε μια μεγάλη δυσκολία για την κοινωνία και τις οικογένειες [1-3].

Επί του παρόντος δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία για τις ΝΔ και οι τρέχουσες θεραπείες απλώς ανακουφίζουν τα συμπτώματα. Επομένως, υπάρχει επείγουσα ανάγκη για νέα, ασφαλέστερα και πιο αποτελεσματικά φάρμακα [4,5]. Τα φυσικά προϊόντα (NPs) και η μοναδική πολυφαρμακολογία τους παρέχουν σημαντικά πλεονεκτήματα για την ανακάλυψη φαρμάκων, ιδιαίτερα για τη θεραπεία πολυπαραγοντικών και πολύπλοκων NDs [6-9].

Η φυσική ένωση επιγαλλοκατεχίνη-3-γαλάτης (EGCG) έχει διερευνηθεί και μελετηθεί εκτενώς για τις θεραπευτικές της δυνατότητες για NDs [10,11]. Το EGCG είναι μια διατροφική πολυφαινόλη που βρίσκεται στο πράσινο τσάι με ισχυρά αντιοξειδωτικά και αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα και ικανότητα ρύθμισης πολλαπλών στόχων που εμπλέκονται στην παθογένεση πολλών χρόνιων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου, των καρδιαγγειακών παθήσεων, του διαβήτη και των ΝΔ [12].

Οι νευροπροστατευτικές επιδράσεις του EGCG έχουν αναφερθεί για πολλές ΝΔ, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Alzheimer (AD) και της νόσου του Parkinson (PD), των δύο πιο κοινών NDs [10,13].

Η παθογένεση των ΝΔ μοιράζεται πολλές θεμελιώδεις διεργασίες που σχετίζονται με προοδευτική νευρωνική δυσλειτουργία και θάνατο, με κακή αναδίπλωση πρωτεϊνών, οξειδωτικό στρες, απόπτωση και νευροφλεγμονή όπως μερικές από αυτές [14,15].

Εν τω μεταξύ, το EGCG έχει έναν τρόπο δράσης πολλαπλών στόχων (Εικόνα 1) και δρα συνεργικά κατά της λανθασμένης αναδίπλωσης των πρωτεϊνών, του οξειδωτικού στρες, της απόπτωσης και της νευροφλεγμονής. Πράγματι, τώρα αναγνωρίζεται ότι ο ρόλος του EGCG στη διαχείριση της ΝΔ μπορεί να αποδοθεί στις αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις, αντι-αποπτωτικές και αντιαμυλοειδογόνες ιδιότητές του [16].

Το παθολογικό χαρακτηριστικό πολλών ΝΔ είναι η συσσώρευση λανθασμένα διπλωμένων πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων στον εγκέφαλο [17,18]. Ένας αυξανόμενος όγκος στοιχείων υποδηλώνει ότι η στόχευση της αναδίπλωσης πρωτεϊνών είναι μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για την πρόληψη των ΜΔ. Η κακή αναδίπλωση και η συσσώρευση πρωτεϊνών είναι οι κύριοι αιτιολογικοί παράγοντες στον νευροεκφυλισμό, καθιστώντας τη διαμόρφωσή τους εφικτό στόχο για την πρόληψη της ΝΔ [17,19,20].

Η κακή αναδίπλωση των πρωτεϊνών και η επακόλουθη αυτό-σύνδεση σε τοξικά ολιγομερή και εναποθέσεις αμυλοειδούς θεωρούνται πλέον κεντρικά στοιχεία της αιτιολογίας ενός ευρέος φάσματος ΝΔ, συμπεριλαμβανομένων των εξαιρετικά διαδεδομένων όπως η ΝΑ και η ΦΔ, καθώς και πιο σπάνιες διαταραχές όπως οι πριονασθένειες [21- 23].

Αν και κάθε ND σχετίζεται με ανωμαλίες στην αναδίπλωση διαφορετικής πρωτεΐνης, οι μοριακές οδοί που οδηγούν σε λάθος δίπλωμα και συσσωμάτωση φαίνεται να είναι παρόμοιες. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι μπορεί να είναι δυνατή μια κοινή θεραπεία για ΝΔ [24].

Μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι το EGCG μπορεί να αλληλεπιδράσει με μια ποικιλία πρωτεϊνών που συνδέονται με την κακή αναδίπλωση της πρωτεΐνης, όπως η A , η ταυ, η -συνουκλεΐνη ( -syn), η τρανσθυρετίνη (TTR) και η Huntingtin [25-28].

Αυτή η ανασκόπηση πραγματεύεται τη συμβολή της έρευνας EGCG στην πρόοδο στην ανακάλυψη φαρμάκων για νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Ξεκινάμε συνοψίζοντας τα διαθέσιμα δεδομένα μοντέλων ND εντός κυττάρων και ζώων που υποστηρίζουν τον θεραπευτικό ρόλο του EGCG. Στη συνέχεια, εστιάζουμε στην λανθασμένη αναδίπλωση πρωτεΐνης ως έναν από τους πιο πολλά υποσχόμενους στόχους για τη θεραπεία ND με χρήση EGCG.

2. Νευροεκφυλιστικές παθήσεις

Οι ΝΔ είναι από τα πιο διαδεδομένα προβλήματα υγείας, που επηρεάζουν εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως [29]. Επιπλέον, ο αριθμός των ατόμων που ζουν με ΝΔ, όπως η ΝΑ και οι ΠΔ, αυξάνεται, επηρεάζοντας αρνητικά τις οικογένειες, τις κοινότητες και τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης παγκοσμίως [1,2].

Αυτές οι διαταραχές γίνονται ιδιαίτερα διαδεδομένες, εν μέρει λόγω της παγκόσμιας αύξησης του προσδόκιμου ζωής του ανθρώπου, καθώς οι ΝΔ είναι διαταραχές που εξαρτώνται από την ηλικία [30,31]. Πράγματι, η γήρανση είναι ο πρωταρχικός παράγοντας κινδύνου για τις περισσότερες ΝΔ [32]. Ο αντίκτυπος αυτών των ασθενειών θα αυξηθεί περαιτέρω τις επόμενες δεκαετίες καθώς οι άνθρωποι ζουν περισσότερο [31].

Οι ΝΔ είναι κοινές χρόνιες ασθένειες που τυπικά χαρακτηρίζονται από προοδευτική απώλεια λειτουργίας και θάνατο νευρώνων στον εγκέφαλο ή στο περιφερικό νευρικό σύστημα [15]. Αν και οι ΝΔ διαφέρουν στην κλινική τους παρουσία, μοιράζονται αρκετούς κοινούς παθολογικούς μηχανισμούς, οι οποίοι χαρακτηρίζονται από πολλαπλούς στόχους. Οι υποκείμενες παθοβιολογικές διεργασίες είναι σε μεγάλο βαθμό κοινές, με τις περισσότερες να περιλαμβάνουν το σχηματισμό μη φυσιολογικών εναποθέσεων πρωτεΐνης στην έναρξή τους και όλες να παρουσιάζουν ένα κοινό και χαρακτηριστικό πρότυπο νευρωνικού εκφυλισμού σε ανατομικά ή λειτουργικά σχετικές περιοχές [14].

Αυτή η ιδέα ότι οι διάφορες ΝΔ έχουν κοινή αιτία και παθολογικό μηχανισμό υποστηρίζει ότι μπορεί να είναι δυνατή μια κοινή θεραπευτική στρατηγική για αυτές τις καταστροφικές διαταραχές [24]. Η AD, η PD, η πλευρική αμυοτροφική σκλήρυνση (ALS) και η νόσος του Huntington (HD) είναι μερικά μόνο παραδείγματα ΝΔ που μοιράζονται παρόμοιες βιοχημικές αντιδράσεις που οδηγούν σε νευροεκφυλισμό [17,29,33].

Εκτεταμένα στοιχεία δείχνουν ότι οι λανθασμένα διπλωμένες πρωτεΐνες όπως η A και η tau inAD, -syn στην PD και η πρωτεΐνη 43 που δεσμεύει το TAR DNA (TDP{3}}) στο ALS συμμετέχουν στο σχηματισμό, τη συσσώρευση και την εναπόθεση τοξικών λανθασμένα διπλωμένων συσσωματωμάτων [34 –36]. Επιπλέον, η κακή αναδίπλωση πρωτεΐνης (Πίνακας 1) είναι μία από τις κύριες αιτίες εμφάνισης και εξέλιξης των ΝΔ [17,21].

Έχει επίσης προταθεί ότι η υπερπαραγωγή ενεργών ειδών οξυγόνου μπορεί να έχει πολύπλοκο ρόλο στην προώθηση της ανάπτυξης ασθενειών [38,39]. Σε τέτοιες περιπτώσεις, ο νευροεκφυλισμός προκύπτει από την υπερβολική παραγωγή ελεύθερων ριζών που προκαλείται από θραύσματα αδιάλυτων και/ή υπερπαραγόμενων πρωτεϊνών που έχουν αναδιπλωθεί λόγω λειτουργικών αλλαγών στα μιτοχόνδρια, ανεπαρκούς παροχής ενέργειας, παραγωγής φλεγμονωδών μεσολαβητών και μεταβολής της αντιοξειδωτικής άμυνας. Ως εκ τούτου, το οξειδωτικό στρες θεωρείται ένας κοινός βασικός παράγοντας στην αιτιολογία και την εξέλιξη αυτών των ΝΔ [39,40].

Τα συμβάντα λανθασμένης αναδίπλωσης πρωτεΐνης μπορούν να προάγουν μια υπερβολική ανοσολογική απόκριση που προκαλεί νευροφλεγμονή, η οποία είναι επίσης ένα κοινό χαρακτηριστικό των ΝΔ [41].

Υποτίθεται ότι η απελευθέρωση πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων από τους νευρώνες ενεργοποιεί τη μικρογλοία πυροδοτώντας μια φλεγμονώδη απόκριση που χαρακτηρίζεται από την απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών, οι οποίοι συμβάλλουν στην εξέλιξη και τη σοβαρότητα της νόσου.

Για παράδειγμα, στην AD, η νευρογλοιακή ενεργοποίηση ακολουθείται από ενεργοποίηση πυρηνικού παράγοντα NF-k, σύνθεση και απελευθέρωση προφλεγμονώδους κυτοκίνης συμπεριλαμβανομένου του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF)-, ιντερλευκίνης (IL)-1, IL-6, και IL-12 που επηρεάζουν τους νευρωνικούς υποδοχείς με υπερενεργοποίηση πρωτεϊνικών κινασών [41].

Ο νευροεκφυλισμός μπορεί, επομένως, να θεωρηθεί ως συνέπεια πολλών επιζήμιων διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης της συσσώρευσης πρωτεϊνών, του οξειδωτικού στρες και της νευροφλεγμονής, που τελικά οδηγούν σε απώλεια νευρωνικών λειτουργιών και γνωστικές βλάβες [17,39,41].

Δεδομένου ότι οι ΝΔ είναι πολυπαραγοντικές ασθένειες που σχετίζονται με πολύπλοκα παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά και πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις με μεγάλο αριθμό γονιδίων και πρωτεϊνών, δεν υπάρχει ακόμα αποτελεσματική φαρμακευτική θεραπεία για αυτές τις καταστάσεις [42,43]. Είναι απίθανο η στόχευση μιας μόνο αλλαγής να είναι αποτελεσματική στη θεραπεία του νευροεκφυλισμού. καθώς συμβαίνουν αρκετές αλλαγές στην ανάπτυξη των ΝΔ.

Δεδομένου αυτού του πολυπαραγοντικού προφίλ, οι ΝΔ απαιτούν μια θεραπευτική προσέγγιση πολλαπλών στόχων και η τρέχουσα έρευνα διερευνά φάρμακα πολλαπλών στόχων που μπορούν να αντιμετωπίσουν περισσότερα από ένα συμβάν ταυτόχρονα [44-47].

2.1. Νόσος Αλτσχάιμερ

Η ΝΑ είναι η πιο συχνή ΝΔ παγκοσμίως και επίσης η πιο κοινή αιτία άνοιας ηλικιωμένων ασθενών [2,3]. Το 2019, η ΝΑ και άλλες μορφές άνοιας κατατάχθηκαν από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) ως η έβδομη πιο κοινή αιτία θανάτου στον κόσμο [48].

Μέχρι σήμερα, μόνο πέντε φάρμακα (τακρίνη, δονεπεζίλη, ριβαστιγμίνη, γκαλανταμίνη και μεμαντίνη) έχουν εγκριθεί από τον FDA για τη θεραπεία της AD. Η ασθένεια είναι προς το παρόν ανίατη, με τα διαθέσιμα φάρμακα να διαχειρίζονται μόνο τα συμπτώματα και να παρουσιάζουν σοβαρές παρενέργειες [42,49,50].

Αυτά τα φάρμακα βασίζονται σε μια στρατηγική ενός στόχου και επικεντρώνονται στην αποκατάσταση της ομοιόστασης των νευροδιαβιβαστών. Η εύρεση θεραπειών AD που τροποποιούν τη νόσο παραμένει μια επείγουσα και μη κλινική ανάγκη [5,51].

Από την έγκριση της μεμαντίνης το 2003, το πρώτο φάρμακο που εγκρίθηκε για την AD ήταν ο ολιγοσακχαρίτης που προέρχεται από αμαρίνη, ολιγομαννικό νάτριο. Με έναν τρόπο δράσης που σχετίζεται με το μικροβίωμα του εντέρου και τη νευροφλεγμονή, αυτή η τελευταία ένωση εγκρίθηκε το 2019 στην Κίνα για τη θεραπεία της ήπιας έως μέτριας ΝΑ για τη βελτίωση της γνωστικής λειτουργίας [52,53].

Η ΝΑ είναι μια πολυπαραγοντική ασθένεια που χαρακτηρίζεται από την προοδευτική συσσώρευση ινιδίων Α και μη φυσιολογικών πρωτεϊνών tau σε εξωκυτταρικούς χώρους και νευρώνες, αντίστοιχα, με σχετιζόμενη απώλεια νευρώνων και συνάψεων σε πολλαπλές περιοχές του εγκεφάλου, ειδικά στον μετωπιαίο φλοιό και τον ιππόκαμπο [54,55].

Οι πρωτεΐνες Α (Α 40 και Α 42 με 40 και 42 αμινοξέα) και οι πρωτεΐνες tau (352 έως 421 αμινοξέα) έχουν αναγνωριστεί ως οι βασικές λανθασμένες πρωτεΐνες στην AD [56,57]. Σε μικροσκοπικό επίπεδο, οι εγκέφαλοι ασθενών με AD είναι που χαρακτηρίζεται από την ταυτόχρονη παρουσία δύο τάξεων ανώμαλων δομών: εξωκυτταρικές αμυλοειδείς πλάκες και ενδονευρωνικά νευροϊνιδικά μπερδέματα (NFTs).

Και οι δύο δομές είναι κατασκευασμένες από εξαιρετικά αδιάλυτα, πυκνά συσκευασμένα νήματα. Διακεκριμένα διαλυτά δομικά στοιχεία σχηματίζουν αυτές τις δομές: Πεπτίδια για τις πλάκες και ταυ για NFTs [56].

Οι γεροντικές πλάκες και οι NFTs αναγνωρίζονται ως τα δύο κύρια νευροπαθολογικά σημάδια της AD [58-60]. Ως το κύριο συστατικό των γεροντικών πλακών, το πεπτίδιο Α θεωρείται ότι είναι ένας κρίσιμος παράγοντας που αποτελεί τη βάση της νευρωνικής και συναπτικής δυσλειτουργίας στην εξέλιξη της AD [61].

Ως εκ τούτου, η υπόθεση του αμυλοειδούς προτείνει το Α ως την κύρια αιτία της AD, υποδηλώνοντας ότι τα κλινικά συμπτώματα όπως η απώλεια μνήμης και η γνωστική έκπτωση προκαλούνται από την κακή αναδίπλωση της εξωκυτταρικής πρωτεΐνης Α που συσσωρεύεται στις γεροντικές πλάκες και επίσης από την ενδοκυτταρική εναπόθεση κακώς διπλωμένης πρωτεΐνης tau [61-63] Σε αυτό το πλαίσιο, το Α έχει αναδειχθεί ως ένας πολλά υποσχόμενος θεραπευτικός στόχος στις προσπάθειες ανάπτυξης μιας θεραπείας τροποποίησης της νόσου για την AD.

Τα περισσότερα φάρμακα που δοκιμάστηκαν για AD τα τελευταία 20 χρόνια έχουν στοχεύσει τη συσσώρευση του Α με έμφαση στη μείωση των επιπέδων των μονομερών Α, ολιγομερών, συσσωματωμάτων και πλακών χρησιμοποιώντας ενώσεις που μειώνουν την παραγωγή, ανταγωνίζονται τη συσσώρευση ή αυξάνουν την κάθαρση του Α, όπως π.χ. - αναστολείς του ενζύμου διάσπασης της πρόδρομης πρωτεΐνης αμυλοειδούς θέσης 1 (BACE-1) και αντισώματα αντι-Α [64-66].

Παρά τον μεγάλο αριθμό αντι-Α φαρμάκων που εισέρχονται στην κλινική ανάπτυξη και τις τεράστιες δαπάνες για μεγάλες και πολύπλοκες δοκιμές, αυτά τα υποψήφια φάρμακα δεν έχουν μέχρι στιγμής δείξει κλινικά οφέλη για την AD [65].

Ως εκ τούτου, έχει προταθεί ότι η αποτυχία της ανακάλυψης φαρμάκων στην AD αντανακλά την ελλιπή κατανόηση των μηχανισμών της νόσου. Δεδομένου ότι το Α έχει έναν φυσιολογικό ρόλο, ορισμένα φάρμακα κατά του Α που αναστέλλουν την παραγωγή του «εκκολαπτόμενου» Α, όπως η σεκρετάση και οι αναστολείς BACE, έχει βρεθεί ότι επιταχύνουν τη γνωστική έκπτωση, πιθανώς λόγω επιδράσεων εκτός στόχου.

Εικάζεται ότι πιο ευνοϊκά αποτελέσματα θα μπορούσαν να επιτευχθούν με τη στόχευση των ολιγομερών Α, των πιο νευροτοξικών μοριακών ειδών, με ενθαρρυντικά αποτελέσματα από μονοκλωνικά αντισώματα που στρέφονται εναντίον αυτών των ολιγομερών [66-69].

Σημειωτέον, υπήρξε μια μετατόπιση από την αρχική εστίαση στις αμυλοειδείς πλάκες σε μια πιο σύγχρονη άποψη ότι η ανεπάρκεια μνήμης στην AD προκαλείται από μικρά διαλυτά ολιγομερή A β που δρουν ως συναπτοτοξίνες, οδηγώντας σε γνωστική εξασθένηση [70].

Σύμφωνα με πρόσφατα ευρήματα, τα ολιγομερή Α διαδραματίζουν βασικό ρόλο στη φλεγμονή του εγκεφάλου AD ενεργοποιώντας τους υποδοχείς προφλεγμονώδους ιντερλευκίνης-1 (IL-1) που μεσολαβούν στη μεταβολή των επιπέδων των πρωτεϊνών σχάσης/σύντηξης μιτοχονδρίων, με αποτέλεσμα εξασθένηση της μνήμης [71].

2.2. Νόσος Πάρκινσον

Το PD θεωρείται ότι είναι το δεύτερο πιο συχνό ND στον κόσμο μετά το AD [1,72]. Έχει υπολογιστεί ότι η παγκόσμια επιβάρυνση της PD υπερδιπλασιάστηκε παγκοσμίως από το 1990 έως το 2015 ως αποτέλεσμα της γήρανσης του πληθυσμού, με πιθανή συμβολή από μεγαλύτερη διάρκεια της νόσου και περιβαλλοντικούς παράγοντες [1]. Μελέτες στην περιοχή έχουν ενοχοποιήσει περιβαλλοντικούς και γενετικούς παράγοντες κινδύνου στην παθογένεση της PD [73].

Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν τα φυτοφάρμακα και την ατμοσφαιρική ρύπανση [74-77]. Η PD είναι μια προοδευτική ΝΔ που χαρακτηρίζεται από την επιλεκτική απώλεια ντοπαμινεργικών νευρώνων στη μέλαινα ουσία συμπαγή, που βρίσκεται στα βασικά γάγγλια του εγκεφάλου, με αποτέλεσμα την έλλειψη ντοπαμίνης σε αυτό. όργανο [78-80].

Η ντοπαμινεργική απώλεια κυττάρων προκαλεί κλινικά σημεία και συμπτώματα όπως βραδυκινησία, ακαμψία, αστάθεια στάσης και τρόμο [73]. Μέχρι στιγμής, δεν έχει υπάρξει διαθέσιμη θεραπεία για τη θεραπεία της PD, με φαρμακολογικές θεραπείες που αποτελούνται κυρίως από ντοπαμινεργικά φάρμακα, τα οποία είναι μόνο θεραπείες για τη μείωση των συμπτωμάτων που εξακολουθούν να περιορίζονται από αρκετές παρενέργειες [81].

Τα περισσότερα τρέχοντα φάρμακα εγκρίθηκαν για κλινική χρήση το δεύτερο μισό του εικοστού αιώνα, με την ανάπτυξη νέων φαρμάκων να προχωρά αργά από την έγκριση της λεβοντόπα από την FDA το 1970.

Η λεβοντόπα παραμένει η πιο αποτελεσματική φαρμακευτική θεραπεία για τα κινητικά συμπτώματα της PD, παρά τις μακροχρόνιες επιπλοκές της. να είναι το κύριο συστατικό των σωμάτων Lewy [85-88].

Αν και ο σχηματισμός αμυλοειδών ινιδίων μέσω -συσσωμάτωσης παίζει κεντρικό ρόλο στην παθογένεση της PD, πρόσφατα αποδείχθηκε ότι ο σχηματισμός σωμάτων Lewy - αντί ινιδίων - είναι ένας από τους κύριους οδηγούς νευροεκφυλισμού διαταράσσοντας τις κυτταρικές λειτουργίες και επάγοντας συναπτικές δυσλειτουργίες. καθώς και μιτοχονδριακές βλάβες και ελλείμματα [89].

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι τα -syn ολιγομερή είναι η κύρια αιτία νευροτοξικότητας και παίζουν κρίσιμο ρόλο στην PD, παρόμοιο με αυτόν των ολιγομερών Α στην AD [90].

Τα αναδυόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι τα μικρά διαλυτά -syn ολιγομερή είναι τα πιο τοξικά είδη μεταξύ των μορφών των συσσωματωμάτων -syn και ότι το μέγεθος και οι τοπολογικές δομικές ιδιότητες είναι κρίσιμοι παράγοντες για την προκαλούμενη από ολιγομερή τοξικότητα, που περιλαμβάνει την αλληλεπίδραση με τα οργολιακά κύτταρα είτε με νευρώνες [91].

2.3. Ανακάλυψη Νευροεκφυλιστικών Φαρμάκων

Οι περισσότερες ΝΔ, συμπεριλαμβανομένων των AD, PD, HD και ALS, παραμένουν ουσιαστικά ανίατες μέχρι σήμερα. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η τρέχουσα θεραπεία απλώς ανακουφίζει τα συμπτώματα αλλά δεν μπορεί να σταματήσει την εξέλιξη της νόσου, υπογραμμίζοντας την επείγουσα ανάγκη για πιο αποτελεσματικές θεραπευτικές στρατηγικές [4,5] .

Τα εμπόδια στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων για τις ΝΔ περιλαμβάνουν την ελλιπή κατανόηση της βιολογίας αυτών των πολυπαραγοντικών διαταραχών, την παρουσία ενός αιματοεγκεφαλικού φραγμού (BBB) ​​που περιορίζει τη ροή των μορίων στον εγκέφαλο και την έλλειψη κλινικά σχετικών ζωικών μοντέλων στα οποία για τη δοκιμή νέων φαρμάκων [92]. Παρόλο που οι NDs χαρακτηρίζονται παθολογικά από τη συσσώρευση πρωτεϊνών που είναι ειδικά αναδιπλωμένες για τη νόσο και τις αλλαγές στις αποκρίσεις του κυτταρικού στρες, οι ερευνητές παραμένουν σχεδόν αποκλειστικά εστιασμένοι στη μείωση του φορτίου πρωτεϊνών με λάθος αναδίπλωση (ιδιαίτερα αυτό του Α στην ανάπτυξη φαρμάκων για AD). Ωστόσο, τα αποτελέσματα ήταν απογοητευτικά [50,93].

Δεδομένου του χαμηλού ποσοστού επιτυχίας της ανακάλυψης φαρμάκων ND, απαιτήθηκε μια αλλαγή παραδείγματος για καινοτόμες στρατηγικές ανάπτυξης φαρμάκων [94]. Έχουν προταθεί νέες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων θεραπειών που στοχεύουν σε διάφορες γενικές απαντήσεις στο στρες και προληπτικά μέτρα που στοχεύουν τους αρχικούς λανθασμένους παράγοντες ενεργοποίησης πρωτεϊνών, την τοξικότητά τους και την εξάπλωση των συσσωματωμάτων, που μπορεί να υπόσχονται για τη μελλοντική διαχείριση αυτών των ασθενειών [93].

Τελικά, το παράδειγμα ανακάλυψης φαρμάκων των ΝΔ έχει σταδιακά μετατοπιστεί από τον σχεδιασμό επιλεκτικών φαρμάκων που στοχεύουν σε μια ενιαία παθοφυσιολογική οδό προς την ανάπτυξη παραγόντων πολλαπλών στόχων που κατευθύνονται σε πολύπλοκες παθοφυσιολογικές οδούς των ασθενειών [44-47].

Πράγματι, η πολυπλοκότητα και οι πολλαπλές αιτιολογίες των ΝΔ καθιστούν δύσκολη την απόκτηση επιθυμητών θεραπευτικών αποτελεσμάτων χρησιμοποιώντας φάρμακα ενός στόχου. Ως εκ τούτου, οι συνδέτες που κατευθύνονται σε πολλούς στόχους έχουν εμφανιστεί τα τελευταία χρόνια ως μια ισχυρή στρατηγική για την ανάπτυξη πιθανών θεραπευτικών για ΝΔ [95-97].

Τα NP με πολλαπλές βιολογικές δραστηριότητες που μπορούν να επηρεάσουν τις παθοφυσιολογικές αλλαγές στον εγκέφαλο που συμβάλλουν στην ανάπτυξη και την εξέλιξη της ΝΔ παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον για την ανακάλυψη αντινευροεκφυλιστικών φαρμάκων [98].

2.4. Φυσικά Προϊόντα κατά του Νευροεκφυλισμού

Η χρήση φυτοθεραπευτικών συνεχίζει να επεκτείνεται σε όλο τον κόσμο, με πολλούς ανθρώπους να καταφεύγουν τώρα στη φυτοϊατρική για να θεραπεύσουν και να αποτρέψουν ένα ευρύ φάσμα παθολογιών [99]. Πολλά φαρμακευτικά φυτά και τα NP τους έχουν αναφερθεί ότι μπορούν να ανακουφίσουν τα συμπτώματα των NDs, συμπεριλαμβανομένης της AD και PD [100-105]. Ιστορικά, τα NP που είναι οι πιο σημαντικές πηγές φαρμάκων μπορεί επίσης να υπόσχονται για τη θεραπεία των ΝΔ [106,107].

Αρκετά φαρμακευτικά φυτά περιέχουν ενεργά συστατικά που είναι γνωστό ότι διαθέτουν αντιοξειδωτική δράση [108,109]. Τα άφθονα δεδομένα στη βιβλιογραφία υποδηλώνουν ότι τα διαιτητικά NPs που βρίσκονται στα φρούτα και τα λαχανικά είναι ισχυρά αντιοξειδωτικά που προσφέρουν οφέλη για την υγεία έναντι πολλών ΜΔ που προκαλούνται από το οξειδωτικό στρες, συμπεριλαμβανομένης της AD [110,111].

Τα περισσότερα από αυτά τα NPs έχουν αξιοσημείωτες αντιοξειδωτικές ιδιότητες και δρουν κυρίως καθαρίζοντας είδη ελεύθερων ριζών [109,112]. Δεδομένου ότι το οξειδωτικό στρες έχει συσχετιστεί από καιρό με τον νευροεκφυλισμό, υπήρξε σημαντική αύξηση του ενδιαφέροντος για την εύρεση φυσικών και συνθετικών ενώσεων με αντιοξειδωτικά και αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα. πολλά υποσχόμενα φάρμακα για τη θεραπεία ΝΔ [113].

Τα τελευταία χρόνια, πολλά φυσικά αντιοξειδωτικά έχουν γίνει αντικείμενο εκμετάλλευσης για την πραγματική ή υποτιθέμενη ευεργετική τους δράση κατά του οξειδωτικού στρες, συμπεριλαμβανομένων των φλαβονοειδών και των πολυφαινολών [114,115]. Ομοίως, οι φυτικές αντιοξειδωτικές πολυφαινόλες έχουν βρεθεί στο επίκεντρο της έρευνας λόγω της δυνατότητάς τους να αποτρέπουν το οξειδωτικό στρες1121. .

Αρκετά διαιτητικά φυτοχημικά με γνωστές αντιοξειδωτικές ιδιότητες και αντιαμυλοειδογόνο δράση έχουν διερευνηθεί για τις πιθανές ευεργετικές τους επιδράσεις, όπως η κουρκουμίνη, η ρεσβερατρόλη και οι κατεχίνες του πράσινου τσαγιού όπως το EGCG [111].

Συγκεκριμένα, οι κατεχίνες του πράσινου τσαγιού έχουν επισημανθεί ότι έχουν πιθανές προστατευτικές επιδράσεις έναντι των NDs λόγω της ποικίλης σειράς φυσιολογικών δράσεων τους, οι οποίες περιλαμβάνουν ισχυρές αντιοξειδωτικές επιδράσεις [116,117].

Συγκεκριμένα, λόγω του ευρέος φάσματος των φαρμακολογικών και βιολογικών δραστηριοτήτων τους, τα NPs θεωρούνται υποσχόμενες εναλλακτικές λύσεις για τη θεραπεία του νευροεκφυλισμού, καθώς ενδέχεται να διαδραματίσουν ρόλο στην ανάπτυξη και ανακάλυψη φαρμάκων ND [118-121].

Τα NP παραμένουν μια πολλά υποσχόμενη δεξαμενή για την ανακάλυψη ικριωμάτων με υψηλή δομική ποικιλομορφία και διάφορες βιοδραστηριότητες που μπορούν να αναπτυχθούν άμεσα ή να χρησιμοποιηθούν ως σημεία εκκίνησης για βελτιστοποίηση σε νέα φάρμακα [122].

Πολλά από αυτά τα NPs είναι γνωστά ως ενώσεις πολλαπλών στόχων, καθώς μεταβάλλουν πολλαπλές οδούς σε μοριακό επίπεδο, καθιστώντας τους ιδανικές θεραπευτικές επιλογές για πολυπαραγοντικές και σύνθετες ασθένειες όπως οι NDs [7]. Οι MPs, επομένως, έχουν αναδειχθεί ως πιθανοί παράγοντες πολλαπλών στόχων για τη θεραπεία των NDs Οι κύριοι μηχανισμοί μέσω των οποίων τα NPs ασκούν τα νευροπροστατευτικά τους αποτελέσματα περιλαμβάνουν αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις, αντιθρομβωτικές, αντιαποπτωτικές και νευροτροφικές δραστηριότητες, καθώς και την αναστολή της ακετυλοχολινεστεράσης και της μονοαμινοξειδάσης [123].

Μεταξύ των νευροπροστατευτικών NPs, τα φαινολικά μόρια παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον, καθώς τα περισσότερα μπορούν να στοχεύσουν τόσο τη συσσώρευση αμυλοειδών όσο και το οξειδωτικό στρες, όπως επιβεβαιώνεται από πολυάριθμες μελέτες με φαινολικές ενώσεις όπως το EGCG, η κουρκουμίνη, η ρεσβερατρόλη, η κερκετίνη και η ελευρωπαΐνη [123-126]. Μερικά από αυτά τα NP καταστέλλουν τη νευροτοξικότητα των πιο τοξικολιγομερών ειδών [127-131].

Τέλος, η στόχευση της λανθασμένης αναδίπλωσης πρωτεϊνών με διαφορετικά NPs έχει αναγνωριστεί ως μία από τις πιο υποσχόμενες θεραπευτικές στρατηγικές κατά των NDs, καθώς πολλές NDs περιλαμβάνουν την κακή αναδίπλωση και τη συσσώρευση συγκεκριμένων πρωτεϊνών σε μη φυσιολογικά, τοξικά είδη [125,132].

Ως εκ τούτου, η χρήση μικρών μορίων για τη διακοπή, την επιβράδυνση ή την αναστροφή της διαδικασίας λανθασμένης αναδίπλωσης και συσσώρευσης πρωτεΐνης μπορεί να είναι μια πολύτιμη προσέγγιση για τη μείωση του νευροεκφυλισμού [17,20].

Σχετικά με τους μοριακούς μηχανισμούς με τους οποίους τα NP στοχεύουν κακοδιπλωμένες πρωτεΐνες, είναι πιθανό ότι παρεμβαίνουν σε ηλεκτροστατικές και υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις που σταθεροποιούν τα φύλλα λόγω της δημιουργίας διαμοριακών αλληλεπιδράσεων με υπολείμματα πλευρικής αλυσίδας ή ραχοκοκαλιάς της πρωτεΐνης.

Αυτές οι διαμοριακές αλληλεπιδράσεις μπορεί να είναι ομοιοπολικές και μη ομοιοπολικές όπως δεσμοί υδρογόνου, αλληλεπιδράσεις π-π ή αλληλεπιδράσεις φορτίου-φορτίου [132].

For more information:1950477648nn@gmail.com