Going Micro στη Νεφροπάθεια της Λεπτοσπείρωσης

Αφηρημένη:Η λεπτοσπείρωση είναι μια ζωονοσογόνος και υδατογενής νόσος παγκοσμίως. Είναι ένα παραμελημένομολυσματική ασθένειαπροκλήθηκε απόΛεπτόσπειραspp., καθώς και μια αναδυόμενη ασθένεια και παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας σχετικά με τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα τόσο σε ανθρώπους όσο και σε ζώα. Κορυφαία αναδεικνύεται η λεπτοσπείρωσηαιτία οξείας εμπύρετης νόσουμαζί μεηπατονεφρική βλάβησε πολλές χώρες, συμπεριλαμβανομένης της Ταϊλάνδης. Ενώ τα περισσότερα προσβεβλημένα άτομα είναι συμπτωματικά σε οξεία νόσο, η οποία είναι πάντα δύσκολο να διαφοροποιηθεί από άλλες τροπικές ασθένειες, υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις λεπτών εκδηλώσεων που προκαλούν μη αναγνωρισμένα χρόνια συμπτώματα. Ο νεφρός είναι ένα από τα κοινά όργανα που επηρεάζονται από τις Λεπτοσπείρες. Αν και η οξεία νεφρική βλάβη στο φάσμα της διάμεσης νεφρίτιδας είναι ένα καλά περιγραφόμενο χαρακτηριστικό της σοβαρής λεπτοσπείρωσης,χρόνια νεφρική νόσοςαπό τη λεπτοσπείρωση συζητείται ευρέως. Η έγκαιρη αναγνώριση της σοβαρής λεπτοσπείρωσης οδηγεί σεμειωμένη νοσηρότητα και θνησιμότητα. Έτσι, σε αυτήν την ανασκόπηση, επισημαίνουμε τοφάσμα χαρακτηριστικώναναμεμιγμένος σελεπτοσπείρωση νεφρική νόσοκαι η χρήση ορολογικών καιμοριακές μεθόδους, καθώς και τις θεραπείες σοβαρής λεπτοσπείρωσης.

Λέξεις-κλειδιά:οξεία νεφρική βλάβη;ανοσολογική απόκριση; διάμεση νεφρίτιδα? λεπτοσπείρωση

ΠΟΣΟ ΧΡΟΝΟΣ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΓΙΑ ΝΑ ΕΡΓΑΣΕΙ ΤΟ CISTANCHE ΓΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ;

1. Εισαγωγή

Η λεπτοσπείρωση είναι μια ζωονόσος σε τροπικές και υποτροπικές περιοχές. Η εξάπλωση της λοίμωξης από λεπτοσπείρωση εμφανίζεται κυρίως στην περιοχή της επιδημίας κατά τις περιόδους των βροχών και τις πλημμύρες. Η λεπτοσπείρωση παραμένει ένα τεράστιο παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας με αυξανόμενο επιπολασμό λόγω της υπερθέρμανσης του πλανήτη και της κλιματικής αλλαγής. Οι υπαίθριες δραστηριότητες, όπως το ράφτινγκ, το κανό, το τρίαθλο ή η κολύμβηση σε φυσικά υδάτινα σώματα, έχουν αναφερθεί ως παράγοντες κινδύνου για μόλυνση από λεπτοσπείρωση [1,2], ενώ οι επαγγελματικοί κίνδυνοι συνδέονται με ορισμένες σταδιοδρομίες, όπως η αγροτική εργασία, η κτηνιατρική, στρατιωτική, έρευνα πεδίου και ζωή κοντά σε φυτεία καουτσούκ [2,3]. Η μετάδοση της νόσου της λεπτοσπείρωσης συμβαίνει ως επί το πλείστον από άμεση επαφή (ειδικά με το μη άθικτο φράγμα του δέρματος του ξενιστή) με μολυσματικές εκκρίσεις (ούρα) από τα μολυσμένα ή ζώα-φορείς καθώς και με περιβαλλοντικούς ρύπους, όπως το νερό και το έδαφος, όπου η παθογόνος Λεπτοσπείρα μπορεί να επιβιώσει για αρκετές εβδομάδες [2]. Αρκετά άγρια ​​ζώα έχουν αναφερθεί ως ξενιστές δεξαμενής, αλλά ο καφέ αρουραίος (Rattus norvegicus) είναι η πιο σημαντική δεξαμενή που έχει αναφερθεί σε πολλές περιοχές παγκοσμίως [4]. Παρά την ασαφή παθογένεση της λεπτοσπείρωσης, η αλληλεπίδραση μεταξύ των ανοσολογικών αποκρίσεων του ξενιστή και της σπειροχαίτης (στέλεχος Leptospira) αναγνωρίζεται ως κρίσιμη για την εμφάνιση της νόσου στην οξεία ή χρόνια φάση.

Ο νεφρός είναι ο κύριος στόχος του Leptospira τόσο στην οξεία όσο και στη χρόνια φάση της λοίμωξης. Η κλινική πορεία της σοβαρής λεπτοσπείρωσης είναι διφασικά χαρακτηριστικά [1-4]. Πρώτον, τα λεπτόσπειρα διεισδύουν στους βλεννογονοδερματικούς φραγμούς του ξενιστή, οδηγώντας σε μια ανοσολογική φάση που προκαλεί συντριπτική παραγωγή αντισωμάτων καθώς και αποβολή των ούρων. Στη συνέχεια, στη φάση του ανοσοποιητικού, οι λεπτοσπείρες αποβάλλονται από τα συστηματικά όργανα αλλά όχι από τους νεφρούς [2]. Ως εκ τούτου, η κατανομή των λεπτοσπείρων στους νεφρούς κατά την οξεία φάση μπορεί να επηρεάσει την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας κατά τη χρόνια φάση. Η οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ) μετά από λεπτοσπείρωση χαρακτηρίζεται από οξεία σωληναριδική διάμεση νεφρίτιδα είτε από ανοσοαπόκριση έναντι μικροβιακών μορίων είτε από άλλους παράγοντες (όπως υπερχολερυθριναιμία ή μυοσφαιρινουρία που προκαλείται από ραβδομυόλυση), συνοδευόμενη από μικροοδηγία νεφρικών σωληναριών. Η υποξεία και χρόνια παρουσία λεπτοσπείρων στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια σε κατάσταση φορέα μπορεί να εξελιχθεί σε χρόνια σωληναρισιακή διάμεση νεφρίτιδα (CTIN) και ίνωση [5]. Κατά συνέπεια, ο χειρισμός των ανοσολογικών αποκρίσεων του ξενιστή στο παθογόνο μπορεί να αποτρέψει τη χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) και την πολυοργανική βλάβη από τη λεπτοσπείρωση. Για το λόγο αυτό, η ασυμπτωματική λεπτοσπείρωση των νεφρών θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για τη διαφορική διάγνωση της νεφρικής ίνωσης και της ΧΝΝ άγνωστων αιτιών, ιδιαίτερα για ασθενείς που ζουν σε επιδημικές περιοχές.

Ο νεφρός είναι ο κύριος στόχος του Leptospira τόσο στην οξεία όσο και στη χρόνια φάση της λοίμωξης. Η κλινική πορεία της σοβαρής λεπτοσπείρωσης είναι διφασικά χαρακτηριστικά [1-4]. Πρώτον, τα λεπτόσπειρα διεισδύουν στους βλεννογονοδερματικούς φραγμούς του ξενιστή, οδηγώντας σε μια ανοσολογική φάση που προκαλεί συντριπτική παραγωγή αντισωμάτων καθώς και αποβολή των ούρων. Στη συνέχεια, στη φάση του ανοσοποιητικού, οι λεπτοσπείρες αποβάλλονται από τα συστηματικά όργανα αλλά όχι από τους νεφρούς [2]. Ως εκ τούτου, η κατανομή των λεπτοσπείρων στους νεφρούς κατά την οξεία φάση μπορεί να επηρεάσει την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας κατά τη χρόνια φάση. Η οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ) μετά από λεπτοσπείρωση χαρακτηρίζεται από οξεία σωληναριδική διάμεση νεφρίτιδα είτε από ανοσοαπόκριση έναντι μικροβιακών μορίων είτε από άλλους παράγοντες (όπως υπερχολερυθριναιμία ή μυοσφαιρινουρία που προκαλείται από ραβδομυόλυση), συνοδευόμενη από μικροαπόφραξη των νεφρικών σωληναριών. Η υποξεία και χρόνια παρουσία λεπτοσπείρων στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια σε κατάσταση φορέα μπορεί να εξελιχθεί σε χρόνια σωληναρισιακή διάμεση νεφρίτιδα (CTIN) και ίνωση [5]. Κατά συνέπεια, ο χειρισμός των ανοσολογικών αποκρίσεων του ξενιστή στο παθογόνο μπορεί να αποτρέψει τη χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) και την πολυοργανική βλάβη από τη λεπτοσπείρωση. Για το λόγο αυτό, η ασυμπτωματική λεπτοσπείρωση των νεφρών θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για τη διαφορική διάγνωση της νεφρικής ίνωσης και της ΧΝΝ άγνωστων αιτιών, ιδιαίτερα για ασθενείς που ζουν σε επιδημικές περιοχές.

Η διάγνωση της λεπτοσπείρωσης είναι επίσης ένα βασικό βήμα προς ένα καλύτερο αποτέλεσμα. Αν και είναι τώρα διαθέσιμες αρκετές γρήγορες και βελτιωμένες διαγνωστικές εξετάσεις για τη λεπτοσπείρωση [6], τα αρνητικά αποτελέσματα δεν θα πρέπει να ληφθούν υπόψη για να αποκλειστεί η λεπτοσπείρωση, ειδικά σε εξαιρετικά ύποπτες περιπτώσεις. Η εμπειρική θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά ταυτόχρονα με την υποψία διάγνωσης λεπτοσπείρωσης, επειδή η έγκαιρη χορήγηση αντιμικροβιακής θεραπείας μπορεί να εμποδίσει τους ασθενείς να προχωρήσουν σε πιο σοβαρές μορφές της νόσου.

2. Επιδημιολογία

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% της παγκόσμιας επιβάρυνσης από τη χολέρα ως εκτίμηση των 2010 αναφορών Παγκόσμιας Επιβάρυνσης Νόσων (GBD) [10]. Ως εκ τούτου, η λεπτοσπείρωση φαίνεται να είναι η μεγαλύτερη επιβάρυνση ασθενειών υγείας που σχετίζεται με ζωονοσογόνους [7]. Επιπλέον, με την αυξανόμενη συχνότητα των πλημμυρών λόγω της υπερθέρμανσης του πλανήτη τόσο στις ανεπτυγμένες όσο και στις αναπτυσσόμενες χώρες, η λεπτοσπείρωση δεν περιορίζεται στις τροπικές χώρες. Μια άλλη πτυχή του προβλήματος είναι ένα σημασιολογικό ή επιστημολογικό ζήτημα επειδή πάνω από το 50% των ασθενών με λεπτοσπείρωση με ή χωρίς προσβολή των νεφρών είναι ασυμπτωματικοί ή εμφανίζουν ήπια συμπτώματα [11]. Επομένως, είναι σημαντικό να ληφθούν υπόψη τα ποσοστά λεπτοσπείρωσης σε ασθενείς με λοιμώξεις με προσβολή AKI ή σε άτομα με ΧΝΝ αβέβαιης αιτιολογίας, καθώς η λεπτοσπείρωση θα μπορούσε να συμβάλει στη μη αναγνωρισμένη παθογένεια. Οι επιπλοκές της λεπτοσπείρωσης μπορεί να περιλαμβάνουν πολλαπλή βλάβη οργάνων στο 5-10% των συνολικών μολυσμένων περιπτώσεων [12]. Επιπλέον, η λεπτοσπείρωση προκαλεί AKI, σε ποσοστά που κυμαίνονται από 10-88% ανάλογα με τον ορισμό της AKI [13,14]. Οι κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής για τη βελτίωση των παγκόσμιων εκβάσεων της νεφρικής νόσου (KDIGO) το 2012 ορίζουν το AKI ως αλλαγή είτε της κρεατινίνης ορού (SCr) που υπερβαίνει τα 0,3 mg/dL εντός 48 ωρών είτε ως αύξηση του SCr σε 1,5 φορές την αρχική τιμή εντός της προηγούμενης μία εβδομάδα μαζί με μειωμένη παραγωγή ούρων (Εικόνα 1). Στην αναδρομική μελέτη των Teles et al. [14] σε 205 ασθενείς με λεπτοσπείρωση με AKI, το 55,1% των ασθενών με AKI ταξινομήθηκαν ως KDIGO 3, ενώ το 16,1% ταξινομήθηκε ως KDIGO 1 και το 17,6% ως KDIGO 2. Ωστόσο, τα παρατηρούμενα Τα δεδομένα φαίνεται να υποδεικνύουν υψηλό επιπολασμό ΑΚΙ όπως ορίζεται από τα κριτήρια KDIGO παρά την ήπια έκφραση της λεπτοσπείρωσης. Αυτό μπορεί να οφείλεται σε υπερευαισθησία των κριτηρίων KDIGO ή σε υψηλή συχνότητα εμφάνισης ΑΚΙ στη λεπτοσπείρωση ανεξάρτητα από το βαθμό βαρύτητας. Απαιτείται ισχυρή επικύρωση της πραγματικής συχνότητας εμφάνισης ΑΚΙ στη λεπτοσπείρωση με διαφορετικούς ορισμούς. Οι παράγοντες κινδύνου της λεπτοσπείρωσης ποικίλλουν ανάλογα με τη χώρα και την περιοχή μελέτης και μπορούν να ταξινομηθούν ως επαγγελματικοί, συμπεριφορικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες κινδύνου. Οι Kamath et al. [15] διεξήγαγε μια μελέτη περιπτώσεων ελέγχου βάσει πληθυσμού στη Νότια Ινδία, στην οποία επαγγελματικοί παράγοντες, όπως οι υπαίθριες δραστηριότητες (αναλογία πιθανοτήτων [OR] 3,95) ή η παρουσία κοψιμάτων ή τραυμάτων σε μέρη του σώματος κατά τη διάρκεια της εργασίας (OR: 4,88) και περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως η επαφή με τρωκτικά μέσω μόλυνσης των τροφίμων (OR: 4,29) ή η επαφή με χώμα ή νερό μολυσμένο με ούρα αρουραίων (OR: 4,58), βρέθηκε ότι σχετίζεται με λεπτοσπείρωση. Εν τω μεταξύ, μια αναδρομική μελέτη από την Ταϊλάνδη αποκάλυψε ότι η ζωή κοντά σε φυτείες καουτσούκ καθώς και το μπάνιο σε φυσικούς υδάτινους όγκους δύο εβδομάδες πριν από την ασθένεια συσχετίστηκε σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο σοβαρής λεπτοσπείρωσης σε σύγκριση με τη μη σοβαρή λεπτοσπείρωση (OR: 12.{ {45}} και 7,25, αντίστοιχα). Σημειωτέον, οι περισσότεροι ασθενείς εκτέθηκαν ενώ έκαναν μπάνιο σε στάσιμο νερό (41,9%), νερό αργής ροής (29,0%) και λάσπη (29,0%) [2]. Επιπλέον, τα κρούσματα λεπτοσπείρωσης αυξάνονται όσον αφορά τις λοιμώξεις που σχετίζονται με τα ταξίδια. Η εκτιμώμενη ετήσια επίπτωση της λεπτοσπείρωσης που σχετίζεται με ταξίδια στην περιοχή της Νοτιοανατολικής Ασίας είναι περίπου 1,78 ανά 100,000 ταξιδιώτες ετησίως σε σύγκριση με επίπτωση ενδημικών περιπτώσεων 0,06 ανά 100,000 πληθυσμό ανά έτος (κίνδυνος αναλογία [RR] 29,6), η οποία σχετίζεται κυρίως με δραστηριότητες που σχετίζονται με το νερό [16].

Οι μηχανισμοί των εγγύς σωληναριακών ελαττωμάτων που προκαλούνται από το Leptospira spp. (Α) Απεικόνιση της φυσιολογικής φυσιολογίας και των σημαντικών καναλιών που εμπλέκονται στη ρύθμιση των ενδοαυλικών διττανθρακικών, φωσφορικών, θειικών, γλυκόζης και αμινοξέων μέσω του καναλιού aquaporin (AQP)-1, του εναλλάκτη νατρίου-υδρογόνου (NHE) 3 ( ή αντιμεταφορέας νατρίου-υδρογόνου 3), και συμμεταφορέας νατρίου/φωσφορικού (Na/Pi). (Β) Η λεπτοσπείρα προκαλεί τραυματισμό κατά μήκος των εγγύς σωληναρίων, οδηγώντας σε αλλοιωμένη ρύθμιση αυτών των καναλιών πύλης του αυλού τόσο στις κορυφαίες όσο και στις βασεοπλάγιες μεμβράνες, για παράδειγμα, τη μείωση των καναλιών NHE3, AQP1 και τη μειωμένη έκφραση του -Na+ /K{{7} }ΑΤΡάση κατά μήκος της κορυφαίας και βασεοπλευρικής μεμβράνης, αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, στο τμήμα του αυλού, υπάρχει συσσώρευση ελεύθερου νερού (προκαλώντας πολυουρία), απώλεια νατρίου και χαρακτηριστικά της σωληναριακής δυσλειτουργίας του Fanconi, συμπεριλαμβανομένης της διττανθρακικής, της υπερφωσφατουρίας και της γλυκόζης

3. Παθοφυσιολογία

3.1. Οξεία νεφρική βλάβη στη λεπτοσπείρωση

Το AKI είναι μια συχνή εκδήλωση της λεπτοσπείρωσης. Η νεφρική εμπλοκή στη λεπτοσπείρωση ποικίλλει από ασυμπτωματικές ανωμαλίες του ουροποιητικού συστήματος έως σοβαρή AKI που απαιτεί υποστηρικτική αιμοκάθαρση. Η πιο κοινή νεφρική παθολογία στη λεπτοσπείρωση είναι η οξεία σωληναρισιακή διάμεση νεφρίτιδα (ATIN), ενώ η υποκαλιαιμία και η απώλεια νατρίου είναι κοινά εργαστηριακά ευρήματα. Είναι ενδιαφέρον ότι η AKI που προκαλείται από τη λεπτοσπείρωση είναι συνήθως μη ολιγουρική και η υποκαλιαιμία αντιπροσωπεύει το 45-50% όλων των περιπτώσεων AKI [17]. Η ATIN από τη λεπτοσπείρωση χαρακτηρίζεται από διάχυτο διάμεσο οίδημα και διήθηση μονοπύρηνων κυττάρων. Σημειωτέον, η εμπλοκή των σπειραμάτων στη λεπτοσπείρωση είναι λιγότερο συχνή. Η αγγειίτιδα που προκαλείται από λεπτοσπείρωση είναι σπάνια, με δυσμενή νεφρική έκβαση που μπορεί να εξασθενήσει με τη χορήγηση κορτικοστεροειδών [18-21]. Διαφορετικοί μηχανισμοί έχουν προταθεί για μη ολιγουρικό, υποκαλιαιμικό AKI στη λεπτοσπείρωση (συζητείται παρακάτω).

Σωληναριακή δυσλειτουργία και σχετικές διαταραχές ηλεκτρολυτών

Έχουν επίσης αναφερθεί αρκετά σωληναριακά ελαττώματα, όπως δικαρβονατουρία, μειωμένη γλυκοζουρία επαναρρόφηση νατρίου στο εγγύς σωληνάριο και υψηλή απέκκριση φωσφορικών και ουρικού οξέος, γνωστό και ως σύνδρομο Fanconi [11,22,23]. Οι μειώσεις στην ισομορφή 3 (NHE3), η οποία εκφράζεται μαζί με την ακουαπορίνη 1 (AQP1) στην κορυφαία μεμβράνη του εγγύς σωληναρίου και η μείωση της -Na+/K+–ATPase [24] προκαλούν αρκετές επιπλοκές. Η υπονατριαιμία στη λεπτοσπείρωση αποδίδεται σε διάφορες αιτίες, όπως αυξημένη απώλεια νατρίου στα ούρα, κυτταρική εκροή νατρίου από ελαττώματα Na+/K+–ATPase, αυξημένα επίπεδα αντιδιουρητικής ορμόνης (ADH) και επαναφορά των ωσμοϋποδοχέων [25]. Αντίστοιχα, ο συνδυασμός των κλινικών ενδείξεων της υπονατριαιμίας, της υποκαλιαιμίας και της μη ολιγουρικής AKI (ή πολυουρίας) είναι μοναδικά χαρακτηριστικά της λεπτοσπείρωσης νεφροπάθειας.

Επιπλέον, η προς τα κάτω ρύθμιση του συν-μεταφορέα νατρίου-2-χλωριούχου καλίου (NKCC2) στο μυελικό παχύ ανιόν άκρο (mTAL) του βρόχου του Henle μπορεί επίσης να εξηγήσει την απώλεια νατρίου και καλίου στα ούρα [24, 26,27] (Εικόνα 2). Η πολυουρία ή η μη ολιγουρική ΑΚΙ που εμφανίζεται κατά το πρώτο στάδιο της λεπτοσπείρωσης μπορεί να είναι ένα άλλο σύμπτωμα που σχετίζεται με τη μειωμένη έκφραση της ακουαπορίνης 2 (AQP2) και ένα ελάττωμα συγκέντρωσης στα ούρα λόγω αντίστασης του έσω μυελικού αγωγού συλλογής στη βαζοπρεσίνη. Κατά τη φάση ανάκτησης του AKI, η έκφραση του AQP2 αυξάνεται ως αντισταθμιστικός μηχανισμός [24].

Η υπομαγνησιαιμία είναι επίσης συχνή σε ασθενείς με λεπτοσπείρωση με AKI από σπατάλη μαγνησίου [28]. Μια πειραματική μελέτη ανέφερε επίσης νεφρική απώλεια μαγνησίου λόγω μειωμένου NKCC2 στην κορυφαία μεμβράνη του mTAL [27] (Εικόνα 2). Αντίστοιχα, η υπομαγνησιαιμία και η υποφωσφαταιμία που προκαλούνται από υπερμαγνησουρία και υπερφωσφατουρία, αντίστοιχα, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από λεπτοσπείρωση. Η υπομαγνησιαιμία από σωληναριακή δυσλειτουργία στη λεπτοσπείρωση μπορεί να προκαλέσει δραματικές αλλαγές στην ομοιόσταση του μαγνησίου, η οποία χρειάζεται σημαντικές ποσότητες αντικατάστασης μαγνησίου, ειδικά σε ασθενείς με μυαλγία, λήθαργο και αρρυθμίες. Από την άλλη πλευρά, η ταχεία διόρθωση της υπομαγνησιαιμίας μπορεί να αυξήσει ακούσια τα επίπεδα μαγνησίου στην κυκλοφορία, επειδή η λεπτοσπείρωση μπορεί να συμβάλει στην ΑΚΙ, η οποία μπορεί να μειώσει την κάθαρση του μαγνησίου. Ομοίως, σοβαρή υποφωσφαταιμία (που ορίζεται ως φωσφορικό ορό<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

Είναι ενδιαφέρον ότι το AKI που σχετίζεται με τη λεπτοσπείρωση απαιτεί περιστασιακά υποστηρικτική θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης στην οξεία φάση της λοίμωξης. Οι νεφροί μπορεί να ανακάμψουν πλήρως μετά την πλήρη πορεία της πρώιμης αντιμικροβιακής θεραπείας. Η αποτελεσματική θεραπεία της λεπτοσπείρωσης ανέστρεψε τη σωληναριακή δυσλειτουργία σε μια in vitro μελέτη [27]. Οι ασθενείς με λεπτοσπείρωση έχουν επίσης πιο ευνοϊκή έκβαση με μη ολιγουρικό από ό,τι με ολιγουρικό AKI [17].

Εικόνα 2. Απεικόνιση της παθογένεσης της υποκαλιαιμίας, της υπομαγνησιαιμίας και της υπασβεστιαιμίας στη νεφρική νόσο λεπτοσπείρωσης. (Α) Ο συμμεταφορέας χλωριούχου νατρίου-2 (συζευγμένος με κατιόν των νεφρών συν-μεταφορέας, NKCC2) είναι ένας σημαντικός συμμεταφορέας που διατηρεί την ομοιόσταση των ενδοαυλικών κατιόντων και ανιόντων. (Β) Το NKCC2 λειτουργεί με κανάλια καλίου (ROMK) και παρακυτταρικά επιλεκτικά κανάλια πρωτεΐνης μαγνησίου (κύρια) και ασβεστίου (ελάσσων), που ονομάζονται claudin 16 και 19, για τη διατήρηση του ενδοαυλικού θετικού ηλεκτρικού φορτίου. (Γ) Παρόμοια με τη φαρμακολογική αναστολή του NKCC2 από τη φουροσεμίδη, η απώλεια ελέγχου του NKCC2 λόγω τραυματισμού των σωληναρίων που προκαλείται από Leptospira, οδηγεί σε απώλεια ενδοαυλικού θετικού ηλεκτρικού φορτίου, το οποίο προκαλεί μειωμένη επαναρρόφηση μαγνησίου και ασβεστίου. Έτσι, τα χαμηλά επίπεδα τόσο μαγνησίου (υπομαγνησιαιμία) όσο και ασβεστίου (υποασβεστιαιμία) στην κυκλοφορία, με τη σειρά τους, παρέχουν θετική ανάδραση (πράσινο βέλος) και ενισχύουν την απέκκριση καλίου στον αυλό για τη διατήρηση της ομοιόστασης. Ο υποδοχέας Ca/Mg βρίσκεται στη βασεοπλευρική μεμβράνη που μέχρι στιγμής ονομάζεται υποδοχέας αίσθησης ασβεστίου (CaSR), ο οποίος είναι ο βασικός μοριακός παράγοντας που εμπλέκεται στη μεταφορά νατρίου, καλίου και χλωρίου από το παχύ ανιούσα άκρο. Κατά τη διάρκεια της υπασβεστιαιμίας και/ή της υπομαγνησιαιμίας, η αδρανοποίηση του βασεοπλευρικού CaSR ενισχύει το ROMK. Τελικά, μεγάλη ποσότητα καλίου θα χαθεί στα ούρα

3.2. Λεπτοσπείρωση με σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης (SIRS)

Η σοβαρή λεπτοσπείρωση επιπλέκεται από σήψη και σηπτικό σοκ [29,30]. Στην πρώιμη φάση, η λεπτοσπείρωση σχετίζεται με μια συντριπτική ενεργοποίηση φλεγμονωδών σωμάτων και προφλεγμονωδών κυτοκινών, προκαλώντας φλεγμονή των νεφρών και επακόλουθη βλάβη. Η λεπτοσπείρα μπορεί να βρεθεί στα εγγύς σωληναριακά κύτταρα την ημέρα 10 της λοίμωξης και στη συνέχεια μπορεί να βρεθεί στον σωληναριακό αυλό την ημέρα 14 της λοίμωξης [31]. Τα αντιγόνα του βρίσκονται επίσης στα εγγύς σωληναριακά κύτταρα, στα μακροφάγα και στο διάμεσο [32].

Οι πρωτεΐνες της εξωτερικής μεμβράνης (OMPs) του Leptospira περιέχουν αντιγονικές και μολυσματικές ενώσεις, συμπεριλαμβανομένων λιποπρωτεϊνών, λιποπολυσακχαριτών (LPS) και πεπτιδογλυκανών, οι οποίες καθορίζουν τις αποκρίσεις του ξενιστή. Σε ζωικά μοντέλα σήψης, το LPS ή η ενδοτοξίνη προκαλούν επιβλαβείς επιπτώσεις στον ξενιστή [33,34]. Το Leptospira LPS, που βρίσκεται στο OMP, φαίνεται να είναι το κύριο αντιγόνο που επηρεάζει την ανοσία στο Leptospira και πιστεύει ότι οι λειτουργίες του σχετίζονται με τις αλληλεπιδράσεις ξενιστή-παθογόνου που καθορίζουν τη λοιμογόνο δράση και την παθογένεση. Για να διαλευκανθούν οι μηχανισμοί της διάμεσης βλάβης των σωληναρίων που προκαλείται από τη Leptospira, τα Leptospiral OMPs εξήχθησαν από καλλιεργημένα νεφρικά επιθηλιακά κύτταρα ποντικού, τα οποία έδειξαν την έκφραση μιας ποικιλίας γονιδίων που σχετίζονται με βλάβη και φλεγμονή των σωληναριακών κυττάρων [35]. Τα Leptospiral OMPs ενεργοποιούν τον πυρηνικό μεταγραφικό παράγοντα κάπα Β (NF-KB), την πρωτεΐνη ενεργοποιητή-1 και αρκετά γονίδια που εκφράζονται στα παχιά μυελικά ανιόντα κύτταρα του άκρου [35]. Η LipL32, μια κύρια παθογόνος λιποπρωτεΐνη στο OMP, επάγει τη γονιδιακή έκφραση που προκαλείται από τη διαμεσολαβητική νεφρίτιδα σε εγγύς σωληναριακά κύτταρα ποντικού και είναι ένα σημαντικό ανοσογόνο κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από λεπτοσπείρωση στον άνθρωπο [36]. Επιπλέον, το LipL32 είναι μια αιμολυσίνη που προκαλεί αιμόλυση των ερυθροκυττάρων κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από Leptospira [37] και επηρεάζει άμεσα τα εγγύς σωληναριακά κύτταρα αυξάνοντας ουσιαστικά την έκφραση γονιδίου και πρωτεΐνης αρκετών προφλεγμονωδών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένου του επαγώγιμου μονοξειδίου του αζώτου (iNOS), μονοκυττάρων χημειοελκυστική πρωτεΐνη-1 (MCP-1) και παράγοντας νέκρωσης όγκου- (TNF-). Ως εκ τούτου, ο εντοπισμός νέων OMPs της Λεπτοσπείρας θα πρέπει να παραμείνει πρωταρχικός στόχος για την αύξηση της γνώσης σχετικά με την παθογένεση και τη θεραπεία της λεπτοσπείρωσης.

Οι υποδοχείς τύπου Toll (TLRs) είναι πρωτεΐνες που αναγνωρίζουν συγκεκριμένα μοριακά μοτίβα παθογόνων και αντιπροσωπεύουν την πρώτη γραμμή μηχανισμών άμυνας του ανοσοποιητικού στην έμφυτη ανοσοαπόκριση. Τα αποτελέσματα των TLRs αξιολογήθηκαν για να προσδιοριστεί εάν τα TLRs θα μπορούσαν να μεσολαβήσουν στη φλεγμονώδη απόκριση που προκαλείται από το Leptospiral OMP σε εγγύς νεφρικά σωληναριακά κύτταρα. Είναι ενδιαφέρον ότι μόνο το TLR2 αλλά όχι το TLR4 αύξησε την έκφραση του iNOS και του MCP-1. Συνεπώς, τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η διέγερση του iNOS και του MCP-1 που προκαλείται από παθογόνα Leptospiral OMPs, ιδιαίτερα το LipL32, σε εγγύς σωληναριακά κύτταρα απαιτεί TLR2 (συνήθως συνεκφράζεται με TLR1) για την πρώιμη φλεγμονώδη απόκριση [5].

Στη συνέχεια, ένας καταρράκτης φλεγμονής ενεργοποιείται στα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα, καθώς η λεπτοσπείρωση επάγει την έκκριση ιντερλευκίνης (IL)-1 και IL{-18 από ανθρώπινα κύτταρα μακροφάγου μέσω ενεργών ειδών οξυγόνου και ενεργοποίησης φλεγμονώδους NLRP3 με τη μεσολάβηση της καθεψίνης Β. [38]. Άλλες κυκλοφορικές κυτοκίνες και χημειοκίνες, συμπεριλαμβανομένων των IL-6, IL-10, μονοκυτταρικής χημειοελκυστικής πρωτεΐνης-1 (MCP-1) ​​και TNF- [39], παράγονται επίσης κατά τη λεπτοσπείρωση μόλυνση. Οξείες αυξήσεις κυτοκίνης και χημειοκίνης που εμφανίζονται σε ασθενείς με λεπτοσπείρωση μπορεί να προκαλέσουν επιβλαβές σύνδρομο σήψης και σοβαρή σήψη λόγω ανισορροπίας μεταξύ των προ- και αντιφλεγμονωδών αποκρίσεων. Αυξημένα επίπεδα MCP-1, IL-11 και μικρής επαγώγιμης κυτοκίνης Α2 εμφανίζονται κατά τη λεπτοσπείρωση με θρομβοπενία [40]. Αυτά τα ευρήματα συνάγουν τον ρόλο της παραγωγής κυτοκίνης και χημειοκίνης κατά την οξεία και υποξεία φάση της λοίμωξης από λεπτοσπείρωση. Αντίθετα, η χρόνια ενεργοποίηση του φλεγμονώδους μπορεί να είναι η οδός που οδηγεί σε ίνωση νεφρικού παρεγχύματος ή ΧΝΝ [41].

Η ΑΚΙ μετά τη λεπτοσπείρωση μπορεί επομένως να προκύψει λόγω οξείας σωληναριακής νέκρωσης (ATN) από ισχαιμία και κακή αιμάτωση νεφρικού ιστού ως αποτέλεσμα σήψης και σηψαιμικού σοκ. Επιπλέον, η σχετιζόμενη με τη σήψη AKI (σήψη-ΑΚΙ) στη λεπτοσπείρωση είναι επίσης δυνατή, ειδικά σε ασθενείς με επεισόδιο χαμηλής αρτηριακής πίεσης. Στοιχεία τόσο από πειραματικές όσο και από κλινικές μελέτες δείχνουν ότι το σηπτικό σοκ εξελίσσεται σε κατάσταση ανοσοκαταστολής που σχετίζεται με τη σήψη, οδηγώντας στο θάνατο του ξενιστή λόγω έμφυτων και προσαρμοστικών διαταραχών της ανοσίας [42]. Επομένως, οι κυκλοφορούσες κυτοκίνες και χημειοκίνες μπορεί να επηρεάσουν την ανοσολογική απόκριση σε σοβαρή λεπτοσπείρωση. Για παράδειγμα, τα χαμηλά επίπεδα ουδετερόφιλων στην κυκλοφορία μπορεί να σχετίζονται με μειωμένη αντιμικροβιακή δραστηριότητα [43-45].

3.3. Χρόνια Νεφρική Νόσος στη Λεπτοσπείρωση

Οι συνέπειες της ATIN που προκαλείται από λοίμωξη από λεπτοσπείρωση περιλαμβάνουν σωληναριακή ατροφία και διάμεση νεφρίτιδα σε περίπτωση ανεπιτυχούς θεραπείας ή ατελούς ανάρρωσης. Σε μια προσπάθεια να διευκρινιστεί η αιτιώδης συσχέτιση μεταξύ της Λεπτοσπείρας και της νεφρικής ίνωσης, έχουν διερευνηθεί οι επιδράσεις της ΟΜΡ από παθογόνο Λεπτοσπείρα στην παραγωγή και τη συσσώρευση της εξωκυτταρικής μήτρας [46]. Η δέσμευση του Leptospiral OMP σε εγγύς σωληναριακά κύτταρα, κύτταρα HK-2, οδήγησε σε αύξηση των κολλαγόνων τύπου Ι και τύπου IV με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Παρομοίως, η έκκριση του ενεργού αυξητικού παράγοντα μετασχηματισμού (TGF)- 1 αυξήθηκε δύο φορές μετά την προσθήκη Leptospira OMP, ενώ τα αντισώματα εξουδετέρωσης αντι-TGF- 1-εξουδετέρωσαν την αυξημένη παραγωγή κολλαγόνου τύπου Ι και τύπου IV, υποδεικνύοντας η συμμετοχή του TGF- 1 στον καταρράκτη. Αυτό το φαινόμενο επιβεβαιώθηκε από την αυξημένη πυρηνική μετατόπιση του SMAD3 μετά τη χορήγηση Leptospiral OMP και η υπερέκφραση του κυρίαρχου-αρνητικού SMAD3 απέτρεψε την επαγόμενη από Leptospiral OMP αύξηση παραγωγής κολλαγόνου τύπου Ι και IV χωρίς καμία επίδραση στη δραστηριότητα της μεταλλοπρωτεϊνάσης [46]. Αυτό κατέδειξε τα αποτελέσματα της Leptospiral OMP όσον αφορά την ενίσχυση της σύνθεσης εξωκυτταρικής μήτρας με τη μεσολάβηση της οδού TGF- 1/SMAD.

Αν και δεδομένα από μελέτες in vitro και in vivo υποδεικνύουν την πιθανότητα ΧΝΝ και νεφρικής ίνωσης λόγω λοίμωξης από λεπτοσπείρωση [46-48], τα αποτελέσματα τόσο από μια μετα-ανάλυση [49] όσο και από μια μακροχρόνια, τριετή παρακολούθηση- Η μέχρι τώρα μελέτη είναι ασυνεπής, καθώς δεν αναφέρθηκαν ασθενείς με λεπτοσπείρωση με εξάρτηση από αιμοκάθαρση [50]. Η χρόνια σωληναρισιακή διάμεση νεφρίτιδα (CTIN) είναι μια συχνή βλάβη που σχετίζεται με μακροχρόνια λεπτοσπείρωση που μπορεί να οδηγήσει σε ΧΝΝ άγνωστης αιτιολογίας και επακόλουθη νεφρική ανεπάρκεια. Η παρατεταμένη διήθηση των σωληνοειδών διάμεσων λεμφοκυττάρων μπορεί να είναι ένας βασικός παράγοντας που οδηγεί στην εξέλιξη σε ΧΝΝ [50]. Ίσως, οι TLRs μπορεί να εμπλέκονται στο συνεχές AKI-CKD στη λεπτοσπείρωση επειδή οι TLRs είναι γνωστό ότι αποτελούν βασικό παράγοντα στην πρωτογενή απόκριση τόσο στην έμφυτη όσο και στην προσαρμοστική ανοσία [47] καθώς και στον τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης, σπειραματονεφρίτιδα και σήψη-ΑΚΙ . Επομένως, περαιτέρω μελέτες θα πρέπει να επιδιώξουν τον εντοπισμό των μοριακών παραγόντων που μπορεί να λειτουργήσουν ως σήμα κινδύνου πυροδοτώντας τη φλεγμονώδη απόκριση σε διαφορετικά εξωγενή και ενδογενή επιβλαβή ερεθίσματα.