Μέτρηση του ρόλου και του αντίκτυπου των αλληλεπιδράσεων και του επαναπροσδιορισμού των φαρμάκων σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές Μέρος 9

Έχουν διεξαχθεί μελέτες για να αποκαλυφθεί η αποτελεσματικότητα των αναστολέων της φωσφοδιεστεράσης IV (ροφλουμιλάστη, ρολιπράμη και PF-06266047) στον υποτύπο νεανικής ράβδου CLN3, αποδείχθηκε ότι είναι αποτελεσματικοί στη βελτίωση των γνωστικών και κινητικών ικανοτήτων μαζί με την λυσοσωμική οδό σε ποντικούς με εξέταση δείγματος αίματος (Aldrich et al., 2016).

Η φωσφοδιεστεράση (PDE) είναι ένα ένζυμο στα κύτταρα που είναι κυρίως υπεύθυνο για την αποσύνθεση της μονοφωσφορικής κυκλικής αδενοσίνης (cAMP) και της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP). Παίζει σημαντικό ρόλο σε πολλές βιολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένου του σχηματισμού και της διατήρησης της μνήμης.

Ένας μεγάλος αριθμός μελετών έχει δείξει ότι η PDE παίζει σημαντικό ρόλο στη διαδικασία σχηματισμού μνήμης. Όταν τα γαγγλιακά κύτταρα διεγείρονται, εκκρίνουν δύο νευροδιαβιβαστές, τον cAMP και τον cGMP, κάνοντας τις συνδέσεις μεταξύ των νευρώνων πιο στενές. Ωστόσο, αυτοί οι δύο νευροδιαβιβαστές διασπώνται από PDE και σταδιακά χάνουν την αποτελεσματικότητά τους. Επομένως, εάν η δραστηριότητα της PDE είναι πολύ υψηλή, θα εμποδίσει το σχηματισμό και τη διατήρηση της μνήμης, οδηγώντας σε εξασθένηση ή απώλεια μνήμης.

Ωστόσο, αυτό δεν σημαίνει ότι το PDE είναι ο εχθρός της μνήμης. Αντίθετα, η μέτρια δραστηριότητα PDE είναι απαραίτητη για υγιή μνήμη. Μπορεί να βοηθήσει στη ρύθμιση του περιεχομένου και της διάρκειας δράσης των νευροδιαβιβαστών, καθιστώντας τις συνδέσεις μεταξύ των νευρώνων πιο σταθερές και αξιόπιστες. Ταυτόχρονα, η PDE μπορεί επίσης να αποτρέψει την υπερενεργοποίηση των νευρώνων λόγω συνεχούς ενθουσιασμού.

Επομένως, θα πρέπει να γνωρίζουμε τη μέτρια δραστηριότητα PDE αντί να προσπαθούμε να την εξαλείψουμε. Ο σωστός τρόπος είναι να ρυθμίσετε τη δραστηριότητα του PDE μέσω της διατροφής, της άσκησης και άλλων αλλαγών στον τρόπο ζωής, προστατεύοντας και βελτιώνοντας έτσι το επίπεδο μνήμης σας. Εάν θέλετε να μάθετε περισσότερα για τη σχέση μεταξύ PDE και μνήμης, μπορείτε να συμβουλευτείτε έναν επαγγελματία γιατρό ή νευρολόγο. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων. Αυτές οι ουσίες είναι πολύ σημαντικές για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος λαμβάνει επαρκή θρεπτικά συστατικά και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

Τα περισσότερα από τα φαρμακολογικά φάρμακα (ανοσοτροποποιητές, αντιοξειδωτικά, νευροπροστατευτικά, ανταγωνιστές των υποδοχέων NMDA και AMPA) έχουν ελάχιστες επιδράσεις στην πραγματική παθοφυσιολογία της νόσου και περιορίζονται κυρίως στη συμπτωματική ανακούφιση.

Το Mycophenolate mofetil ξεκίνησε για μια κλινική δοκιμή σε ποντίκια το 2011 για τη θεραπεία του υποτύπου CLN3 και αποδείχθηκε ότι είχε βελτίωση στις κινητικές δραστηριότητες αλλά δεν είχε αποτελεσματικό κλινικό αποτέλεσμα στην τροποποίηση της νόσου (Augustine et al., 2018).

Η τεριφλουνομίδη, ένας ανταγωνιστής της πυριμιδίνης μείωσε την ατροφία του εγκεφάλου, την απώλεια νευρώνων και την αραίωση του αμφιβληστροειδούς με ανοσορύθμιση. Η πρεδνιζολόνη μείωσε τα επίπεδα των αυτοαντισωμάτων GAD65 και βελτίωσε τις κινητικές δραστηριότητες σε ηλικιωμένους ασθενείς με νόσο CLN3 Batten, αλλά δεν φάνηκε να είναι αποτελεσματική σε νεότερους ασθενείς (<13 years) (Åberg et al., 2008). 

Το οξειδωτικό στρες είναι το κύριο χαρακτηριστικό της νόσου Batten, όπου το μεταλλαγμένο CLN3 μειώνει τα επίπεδα λυσοσωμικής αργινίνης πυροδοτώντας διάφορους μεταβολικούς κύκλους, με αποτέλεσμα την παραγωγή Reactive OxygenSpecies (ROS) που τελικά βλάπτουν το DNA.

Η Ν-ακετυλοκυστεΐνη έχει δείξει θετικά αποτελέσματα ως αντιοξειδωτικό στη μείωση του οξειδωτικού στρες σε αυτούς τους ασθενείς. Η ρεσβερατρόλη είχε δοσοεξαρτώμενη επίδραση στους αποπτωτικούς δείκτες και επίσης στο οξειδωτικό στρες σε ασθενείς με νόσο Batten (Kauss et al., 2020).

Τα άλλα επαναχρησιμοποιημένα φάρμακα που παρέχουν συμπτωματική ανακούφιση για τη νόσο Batten είναι η φλουπιρτίνη, ένα αντι-αποπτωτικό φάρμακο και η Ν-(τριτ-βουτυλ)υδροξυλαμίνη, ένα αντιοξειδωτικό που έδειξε αύξηση στις κινητικές και γνωστικές δραστηριότητες σε μεταλλαγμένα ποντίκια Ppt1 (Dhar et al., 2002 Sarkar et al., 2013).

6.5.5.4. Θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης. Αυτή είναι η πιο αποτελεσματική στρατηγική για τη θεραπεία διαταραχών λυσοσωμικής αποθήκευσης, όπου τα ανεπαρκή λυσοσομαλενζύμα αντικαθίστανται από καθαρισμένα ανασυνδυασμένα ένζυμα που χορηγούνται μέσω ενδορραχιαίας, ενδοεγκεφαλοκοιλιακής ή ενδοφλέβιας οδού, η οποία τώρα χορηγείται στο διαμέρισμα του υποδοχέα με πρόσληψη μέσω υποδοχέα.

Τα CLN1, CLN2, CLN10 και CLN13 είναι οι υποτύποι batten που προκαλούνται κυρίως από ανεπάρκειες λυσοσωμικών ενζύμων όπως PPT1, TPP1, CTSD και Cathepsin F (Mole and Cotman, 2015).

Το ανασυνδυασμένο TPP1 αναπτύχθηκε για τη θεραπεία του τύπου CLN2 και χορηγείται ενδοεγκεφαλοκοιλιακά σε δόση 300 mg. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι στο 78% των ασθενών, η εξέλιξη της νόσου είναι πολύ πιο αργή και ορισμένοι ασθενείς παρακολουθούνται για να μελετήσουν τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα αυτής της θεραπείας όσον αφορά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα (Schulz et al., 2018).

Οι βασικές κλινικές βαθμολογίες (συμπεριλαμβανομένης και της κλίμακας CLN2 του Αμβούργου (κλίμακες αξιολόγησης NCL-2) και της κλίμακας CNS Weill Cornell, που ποσοτικοποιούν την απώλεια γλώσσας, επιληπτικές κρίσεις, οπτικές και κινητικές ικανότητες), ζωτικά σημεία, ευρήματα ηλεκτροκαρδιογραφίας, ΗΕΓ και μαγνητικής τομογραφίας καταγράφηκαν πριν χειρουργική εμφύτευση του σωληνίσκου και της δεξαμενής στην πλάγια κοιλία του δεξιού ημισφαιρίου.

Δείγματα αίματος και ΕΝΥ συλλέγονται και παρακολουθούνται για ανοσογονικότητα, βιοφαρμακευτικά χαρακτηριστικά και κινητικό προφίλ.

7. Συμπέρασμα

Ο νευροεκφυλισμός είναι μια προοδευτική, σύνθετη και πολυπαραγοντική αιτιολογική διαδικασία που σχετίζεται με σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα σε ολόκληρο τον κόσμο. Στο τρέχον σενάριο, η νόσος Αλτσχάιμερ και Πάρκινσον είναι οι πιο κοινές μορφές ΝΔ που επηρεάζουν τον παγκόσμιο πληθυσμό.

Η έναρξη μιας τέτοιας ND είναι ακανόνιστη και δύσκολο να προβλεφθεί, καθώς βασίζεται στη σωρευτική επίδραση πολλών παραγόντων όπως η γενετική, το περιβάλλον, η διατροφή, η ηλικία κ.λπ. Ως αποτέλεσμα, η διάγνωση μιας τέτοιας ΝΔ καθυστερεί και επιβεβαιώνεται μόνο μετά την ανάπτυξη κλινικών συμπτωμάτων.

Η τρέχουσα τεκμηριωμένη βιβλιογραφία στον τομέα της ΝΔ παρέχει συγκεκριμένα στοιχεία που υποστηρίζουν τη συμμετοχή πολυπαθοφυσιολογικών μηχανισμών στον νευροεκφυλισμό.

Ωστόσο, μπορεί να υποτεθεί ότι κατά το αρχικό στάδιο της εξέλιξης της νόσου, μόνο ο ένας παθοφυσιολογικός μηχανισμός κυριαρχεί έναντι του άλλου και ως εκ τούτου, η έγκαιρη διάγνωση και η πρώιμη θεραπευτική παρέμβαση μπορεί να είναι σε θέση να παρατείνουν την εξέλιξη της νευροεκφύλισης. μόνος ή σε συνδυασμό με άλλους.

Μια τέτοια μονο-στοχευμένη φαρμακευτική θεραπεία, όταν ξεκινά κατά τα πρώιμα στάδια, μπορεί να τροποποιήσει την έκβαση της νόσου, αλλά αποτυγχάνει να το κάνει σε μεταγενέστερα στάδια της νόσου. Ως αποτέλεσμα, έχει υπάρξει αυξημένη εστίαση σε συνδέτες φαρμάκων πολλαπλών στόχων που είναι περισσότερο από ικανοί να στοχεύσουν πολλαπλούς παθολογικούς μηχανισμούς ταυτόχρονα.

Τέτοια φάρμακα δρώντας σε πολλαπλούς στόχους ενδέχεται να καθυστερήσουν αποτελεσματικά την εξέλιξη της νόσου από ότι ένας παράγοντας ενός μόνο στόχου που χρησιμοποιείται μόνος του. Επιπλέον, τα MTDL δείχνουν καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών και μπορούν να ξεπεράσουν το πρόβλημα αντοχής στα φάρμακα που αντιμετωπίζει το παραδοσιακό σχήμα φαρμάκων.

Η επαναχρησιμοποίηση φαρμάκων αντιπροσωπεύει ένα αναδυόμενο πεδίο για την καταπολέμηση των αναφερθέντων ΝΔ για την παροχή επιλογών τροποποίησης της νόσου.

Τέτοια νεότερα θεραπευτικά σχήματα προσφέρουν επί του παρόντος πολλαπλές επιλογές φαρμάκων καθώς και οικονομικές θεραπείες. Τα προαναφερθέντα πεδία έχουν πιο λαμπρό μέλλον και παρέχουν επίσης ευκαιρίες για διερεύνηση αυτών των πεδίων με ευρύτερο τρόπο για την επίτευξη κλινικής επιτυχίας στη διαχείριση της ΝΔ.

Δήλωση συνεισφοράς πίστωσης συγγραφής

Dharmendra Kumar Khatri: Conceptualization, Writing – review & editing, review & editing, Supervision. Amey Kadbhane: Συγγραφή – κριτική & μοντάζ. Monica Patel: Συγγραφή – κριτική & μοντάζ. ShwetaNene: Συγγραφή – κριτική και επεξεργασία.

Srividya Atmakuri: Συγγραφή – κριτική & επιμέλεια. Saurabh Srivastava: Συγγραφή – κριτική και επεξεργασία, κριτική και επεξεργασία, επίβλεψη, οπτικοποίηση. Shashi Bala Singh: Επίβλεψη, Οπτικοποίηση.

Δήλωση ανταγωνιστικών συμφερόντων

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν γνωστά ανταγωνιστικά οικονομικά συμφέροντα ή προσωπικές σχέσεις που θα μπορούσαν να έχουν φανεί ότι επηρεάζουν την εργασία που αναφέρεται σε αυτό το έγγραφο.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Abdel Moneim, AE, 2015. Η νευροπροστατευτική επίδραση της βερβερίνης στη νευροτοξικότητα που προκαλείται από τον υδράργυρο σε αρουραίους. Metab. Brain Dis. 30 (4),935-942.

2.Aberg, .., et al., 2008. Διαλείπουσα πρεδνιζολόνη και αυτοαντισώματα στο GAD65 σε νεανική νευρωνική κεροειδής λιποφουσκίνωση. Neurology 70 (14),1218-1220.

3.Aboukhatwa, M., Dosanjh,L., Luo, Y., 2010. Τα αντικαταθλιπτικά είναι μια ορθολογική συμπληρωματική θεραπεία για τη θεραπεία της νόσου του Alzheimer. ΜοΙ., Neurodegener.5 (1),1 17.

4.Abrous, DN, Koehl, M., Le Moal, M., 2005. Adult neurogenesis: from precursors to network and physiology. Physiol. Αναθ.85 (2),523-569.

5. Aguiar, S., van der Gaag, B., Cortese, FAB, 2017. Μηχανισμοί RNAi στη θεραπεία της νόσου του Huntington: siRNA έναντι shRNA. Transl, Neurodegener.6 (1), 1-10.

6.Albertini, C., et al, 2020. Από συνδυασμούς σε συνδέτες που κατευθύνονται με πολλούς στόχους: ασυνέχεια στην πολυφαρμακολογία της νόσου του Alzheimer. Med. Res. Στροφή μηχανής.

7.Alcina, A., et al., 2012. Η παραλλαγή κινδύνου πολλαπλής σκλήρυνσης HLA-DRB1*1501 σχετίζεται με υψηλή έκφραση του γονιδίου DRBl σε διαφορετικούς ανθρώπινους πληθυσμούς. PLoS One 7 (1),e29819.

8.Aldrich, A., Kielian, T., 2011. Η ίνωση του κεντρικού νευρικού συστήματος σχετίζεται με τα ινοκύτταρα. όπως φουσκώνουν.Am.J. Pathol.179 (6),2952-2962.

For more information:1950477648nn@gmail.com