Εύρεση του χαπιού Ponce De Leon: Προκλήσεις στον έλεγχο για τα μόρια κατά της γήρανσης Ⅱ

Άλλα πιθανά υποψήφια αντιγηραντικά φάρμακα

Τις τελευταίες δεκαετίες, πολυάριθμες ενώσεις με ευνοϊκή διάρκεια της υγείαςκαι - έχουν εντοπιστεί επιπτώσεις μακροζωίας. Λόγω περιορισμών χώρου, περιορίζουμε τη συζήτησή μας σε μερικά βασικά μικρά μόρια πουέχουν δείξει ευεργετικά αποτελέσματα, από μοντέλα ασπόνδυλων μέχρι ποντίκια(Σχήμα 2). Η σπερμιδίνη είναι μέλος της οικογένειας των πολυαμινών, που εμπλέκεται σεπολυάριθμες κρίσιμες κυτταρικές διεργασίες συμπεριλαμβανομένης της σταθερότητας του DNA,μεταγραφή, μετάφραση, απόπτωση, κυτταρικός πολλαπλασιασμός και κύτταροανάπτυξη179. Σε πολλαπλά όργανα, τα επίπεδα πολυαμινών έχουν υπάρξειαναφέρθηκε ότι μειώνεται με την ηλικία των 180.181 ετών. Πράγματι, μια μελέτη του Pucciarelliet al. πρότεινε ότι η διατήρηση υψηλών επιπέδων σπερμιδίνης κατά τη διάρκειαΗ γήρανση μπορεί να προάγει τη μακροζωία182. Χορήγηση εξωγενώνη σπερμιδίνη επέκτεινε τη διάρκεια ζωής της μαγιάς, των μυγών, των σκουληκιών καικαλλιεργημένα ανθρώπινα μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος183. Σπερμιδίνημειώνει επίσης την σχετιζόμενη με την ηλικία μείωση της κινητικής απόδοσης σεμύγες184. Επιπλέον, έχει αναφερθεί ότι μια δίαιτα πλούσια σε πολυαμίνεςμειωμένη παθολογία που σχετίζεται με την ηλικία και αυξημένη διάρκεια ζωής στο Jcl: ICRαρσενικά ποντίκια185. Αντίθετα, η εξάντληση της ενδογενούς σπερμιδίνης απόΟ γενετικός χειρισμός της οδού πολυαμίνης μειώνει τη διάρκεια ζωήςσε μαγιά183και ποντίκια186. Τα συμπληρώματα σπερμιδίνης μειώνουν τα επίπεδαοξειδωτική βλάβη που σχετίζεται με την ηλικία σε ποντίκια183και επίσης αυξάνεταιαντοχή στο στρες στη μαγιά183και πετάει187. Τα ευεργετικά αποτελέσματα τουη σπερμιδίνη μεσολαβείται κυρίως μέσω επαγωγής αυτοφαγίας183,187, επιτρέποντας τη ρυθμιζόμενη υποβάθμιση και ανακύκλωση των δυσλειτουργικώνκυτταρικά συστατικά188. Η ελαττωματική αυτοφαγία εμπόδισε την έναρξη τηςοφέλη που σχετίζονται με τα συμπληρώματα σπερμιδίνης

Η ασπιρίνη, ένα παράγωγο του σαλικυλικού οξέος, είναι το πρωτότυπο cyclooxαναστολέας υγενάσης και μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες παράγοντα189. Η ασπιρίνη είναι ένα ευέλικτο φάρμακο, με αντιθρομβωτικό και αντιοξειδωτικόιδιότητες190,191. Πράγματι, η χρόνια χρήση ασπιρίνης στον άνθρωπο μειώνει τοκίνδυνος θνησιμότητας από μια ποικιλία ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, συμπεριλαμβανομένωναθηροσκλήρωση, διαβήτη και μια ποικιλία μορφών καρκίνου192–196. ΑσπιρίνηΗ χρήση έχει αναφερθεί ότι σχετίζεται με αυξημένη επιβίωση σεακραία γηρατειά στον άνθρωπο197. Σε μια πρόσφατη μελέτη του Ayyadevaraet al., Η ασπιρίνη αποδείχθηκε ότι ρυθμίζει προς τα πάνω την έκφραση των αντιοξειδωτικών γονιδίων(υπεροξειδική δισμουτάση, καταλάσες και γλουταθειόνη-S-τρανσφεράσες),με αποτέλεσμα την εξασθένηση των ενδογενών επιπέδων ROS και την επέκταση τουC. elegansδιάρκεια ζωής198. Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία με ασπιρίνηοδηγεί σε παράταση της διάρκειας ζωής στο κρίκετA. domesticus96. Σε μελέτεςαπό το ITP, η θεραπεία με ασπιρίνη (21 mg/kg δίαιτα) οδήγησε σε αύξηση τουμέση διάρκεια ζωής των αρσενικών ποντικών, αλλά δεν υπήρξε καμία επίδραση στα θηλυκά199.

Το Nordihydroguaiaretic acid (NDGA), επίσης γνωστό ως masoprocol, είναιμια φυσική κατεχόλη, με αντιοξειδωτική, αντιική, αντινεοπλασματικήκαι αντιφλεγμονώδεις δραστηριότητες200. Έχει αναφερθεί σεείναι ένας ισχυρός ανταγωνιστής της φλεγμονώδους κυτοκίνης TNF . Διαίτηςχορήγηση με NDGA καθυστερημένη επιδείνωση του κινητήρα σε ένα ποντίκιμοντέλο αμυοτροφικής πλάγιας σκλήρυνσης και σημαντικά εκτεταμένηδιάρκεια ζωής201. Με συνέπεια, το ITP ανέφερε ότι το NDGA (2500 mg/kgδίαιτα) αύξησε τη διάρκεια ζωής των αρσενικών ποντικών UM-HET3199,202. Διάρκεια ζωήςεπέκταση από NDGA δεν παρατηρήθηκε σε θηλυκά ποντίκια, ακόμη και σε αδόση που παρήγαγε επίπεδα στο αίμα ισοδύναμα με αυτά στους άνδρες202. Εναςπιθανή εξήγηση για αυτή τη διαφορά φύλου θα μπορούσε να είναι ότι αρσενικόΟι έλεγχοι σε αυτή τη μελέτη έδειξαν μια κάπως μικρή διάρκεια ζωής σε δύο απόοι τρεις τοποθεσίες δοκιμών ITP 202. Θα απαιτηθούν πρόσθετες μελέτες για νααντιμετωπίσει πλήρως αυτό το ζήτημα.

Εχινακοσίδηείναι αναστολέας της -γλυκοσιδάσες, εντερικά ένζυμα πουμετατρέπουν τους σύνθετους υδατάνθρακες σε απλά σάκχαρα για τη διευκόλυνσή τουςαπορρόφηση203. Εχινακοσίδη θεραπείαέτσι βλάπτει την πέψη των υδατανθράκωνκαι αναστέλλει τη φυσιολογική μεταγευματική αύξηση της γλυκόζης203. Το ITPδιαπίστωσε ότι η χορήγηση εχινακοσίδης (1000 mg/kg δίαιτα) προκάλεσε ασημαντική αύξηση της μέσης και της μέγιστης διάρκειας ζωής και στα δύο φύλα,αν και ο αντίκτυπος ήταν πολύ πιο έντονος στους άνδρες202. ΕχινακοσίδηΗ θεραπεία αύξησε τη διάμεση διάρκεια ζωής των ανδρών κατά 22 τοις εκατό(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, η μέγιστη παράταση της διάρκειας ζωής σε άνδρες και γυναίκες ήταν 11 τοις εκατό(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Ποντίκια που έλαβαν εχινακοσίδηείχε σημαντική αύξηση στα επίπεδα του αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών ορού21 (FGF21) και επίσης μια ήπια μείωση των επιπέδων IGF1202. FGF21παίζει σημαντικό ρόλο στηνρύθμιση της γλυκόζης, λιπίδιο, καιενέργειαομοιοσταση204. Διαγονιδιακά ποντίκια με συστατική έκκριση FGF21παρουσίασε αύξηση τόσο στη μέση όσο και στη μέγιστη διάρκεια ζωής, πιθανώςπου συμβαίνει μέσω μειωμένων υπηρεσιών IIS.

Κάντε κλικ εδώ για να πάρετε ένα δείγμα Cistanche πλούσιο σε Echinacoside

17- -Η οιστραδιόλη είναι ένα μη θηλυκό οιστρογόνο, με μειωμένη δέσμευσησυγγένεια για τους υποδοχείς οιστρογόνων202. Αναστέλλει τη δραστηριότητα τουένζυμο 5 -ρεδουκτάση, υπεύθυνη για τη μείωση τουτεστοστερόνη στο πιο ισχυρό ανδρογόνοδιυδροτεστοστερόνη207, που έχει αυψηλότερη συγγένεια για τον υποδοχέα ανδρογόνων από ότεστοστερόνη208. 17- -η οιστραδιόλη έχει αναφερθεί ότι είναι νευροπροστατευτική έναντιεγκεφαλική ισχαιμία, νόσο του Πάρκινσον και εγκεφαλοαγγειακήασθένεια209–211. Πρόσφατα, έχει αποδειχθεί ότι μειώνει το μεταβολισμόκαι της φλεγμονώδους βλάβης σε ηλικιωμένα αρσενικά ποντίκια με μείωσηπρόσληψη θερμίδων και αλλαγή των αισθητηριακών και φλεγμονωδών οδών θρεπτικών συστατικώνστους σπλαχνικούς λευκούς λιπώδεις ιστούς, χωρίς να προκαλεί feminization212. Σε μελέτες ITP, η χορήγηση του 17- -οιστραδιόλη (4,8 mg/kgδίαιτα) από την ηλικία των 10 μηνών αύξησε τη διάμεση διάρκεια ζωής των ανδρών κατά12 τοις εκατό, χωρίς σημαντική επίδραση στη μέγιστη διάρκεια ζωής ή επιπτώσεις σεγυναικεία διάρκεια ζωής202. Παρόμοια με το NDGA, η σχετικά μικρή διάρκεια ζωής τουΟι άνδρες ελέγχου μπορεί να συμβάλλουν σε αυτή την προφανή διαφορά φύλου202, και περαιτέρω μελέτες μακροζωίας δικαιολογούνται με τη χρήση αυτού του φαρμάκου.

-αδρενεργικός υποδοχέας ( -AR) οι ανταγωνιστές συνδέονται με -ARs ( 1, 2, και 3-AR) και εμποδίζουν τη δράση των ενδογενών κατεχολαμινώνεπινεφρίνη και νορεπινεφρίνη. Αυξημένη δραστηριότητα των -Οι AR μπορούνεπιταχύνουν την ανάπτυξη παθολογιών που σχετίζονται με την ηλικία και αυξάνουνθνησιμότητα σε γενετικά τροποποιημένα ποντίκια213–218. Με συνέπεια, χρόνιαδιοίκηση του -Οι αγωνιστές AR οδηγούν σε αυξημένη θνησιμότητα καινοσηρότητα219. Στον άνθρωπο, αυξημένη παραγωγή 2-AR λόγωσυγκεκριμένες γενετικές παραλλαγές συνδέονται με μειωμένη διάρκεια ζωής220. Αντίθετα, η διαιτητική χορήγηση του -Αναστολείς AR μετοπρολόλη(1,1 g/kg στη δίαιτα) και η νεμπιβολόλη (0,27 g/kg στη δίαιτα) αυξήθηκανη διάμεση διάρκεια ζωής των αρσενικών ποντικών C3B6F1 κατά 10 τοις εκατό (p=0.016) και6,4 τοις εκατό (p=0.023), αντίστοιχα, χωρίς να επηρεάζεται η πρόσληψη τροφής ήχρησιμοποίηση221. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στο μέγιστοδιάρκεια ζωής. Με συνέπεια, θεραπεία με μετοπρολόλη (5 mg/mL δίαιτα)και η νεμπιβολόλη (100 ug/mL δίαιτα) επέκτεινε τη διάμεση διάρκεια ζωής τουΔροσόφιλακατά 23 τοις εκατό (σελΜικρότερο ή ίσο με0.0001) και 15 τοις εκατό (σελΜικρότερο ή ίσο με0.001), αντίστοιχα,χωρίς επιπτώσεις στην πρόσληψη τροφής ή στην κίνηση221. Παρόμοιο με -ΑΡαναστολείς, an 1-Ανταγωνιστής AR, μεσυλική δοξαζοσίνη, που αναστέλλειτη δέσμευση της νορεπινεφρίνης σε 1-AR στη μεμβράνη των αγγείωνλεία μυϊκά κύτταρα, εκτείνεταιC. elegansδιάρκεια ζωής κατά 15 τοις εκατό222. Δεδομένου ότι ορισμένοι από αυτούς τους παράγοντες χορηγούνται συστηματικά σε κλινικέςως αντιυπερτασικά και τα προφίλ ασφαλείας τους είναι καλά χαρακτηρισμένα, μπορεί να δικαιολογούν περαιτέρω αξιολόγηση ειδικά σε ανθρώπουςγια τις πιθανές αντιγηραντικές τους επιδράσεις.

Αντιοξειδωτικά, ενώσεις που προσδίδουν αντοχή στο οξειδωτικό στρες,σε ορισμένες περιπτώσεις έχουν επίσης αποδειχθεί επιτυχείς στην αύξηση της διάρκειας ζωής,ιδιαίτερα σε κατώτερους οργανισμούς. Συμπλήρωμα διατροφής με τοΗ πρόδρομη γλουταθειόνη Ν-ακετυλοκυστεΐνη (NAC) αύξησε την αντίστασηστο οξειδωτικό στρες, το θερμικό στρες και την υπεριώδη ακτινοβολία και σημαντικάεπέκτεινε τόσο τη μέση όσο και τη μέγιστη διάρκεια ζωής τουC. elegans223 καιD. melanogaster224. Επιπλέον, θεραπεία με EUK-134 καιEUK-8, μικρομοριακά συνθετικά καταλυτικά μιμητικά υπεροξειδίουδισμουτάση (SOD) και καταλάση, αναφέρθηκε ότι επεκτείνονταιC. elegansδιάρκεια ζωής225; ωστόσο, όπως συζητήθηκε από τους Gems και Doonan, άλλοιομάδες δεν έχουν παρατηρήσει αυτό το αποτέλεσμα226. Θεραπεία μικτής ομάδαςαρσενικών και θηλυκών ποντικών C57BL/6 με άλλο μιμητικό SOD,καρβοξυφουλλερένιο (C3, στα 10 mg/kg/ημέρα), μειωμένη σχετιζόμενη με την ηλικίαοξειδωτικό στρες και παραγωγή μιτοχονδριακού υπεροξειδίου καιμέτρια παρατεταμένη μέση διάρκεια ζωής227. Με συνέπεια, από του στόματος χορήγησηκαρβοξυφουλλερενίου (C60, 4 mg/kg/ημέρα) διαλυμένο σε ελαιόλαδοστους αρσενικούς αρουραίους Wistar οδηγεί σε 90 τοις εκατό αύξηση της διάμεσης διάρκειας ζωής καθώςσε σύγκριση με μάρτυρες που έχουν υποστεί επεξεργασία με νερό228. Ομοίως, κάποιες άλλες μελέτεςέχουν δείξει την ικανότητα των αντιοξειδωτικών να παρατείνουν τη διάρκεια ζωής πολλαπλάοργανισμών.

Αντίθετα, υπάρχουν πολλές αναφορές που δεν υποστηρίζουν την ιδέαότι τα συμπληρώματα διατροφής με αντιοξειδωτικά μπορούν να αυξήσουν τηνδιάρκεια ζωής υγιών ζώων ή ανθρώπων κατά γενικό κανόνα. Διαίτηςσυμπλήρωμα είτε με βιταμίνη Ε ( -τοκοφερόλη) ή βιταμίνη C(ασκορβικό οξύ) μείωσε σημαντικά τη διάρκεια ζωής των βραχυουρώνβολίδες χωραφιού231. Ομοίως, θεραπεία αρσενικών ποντικών με ένα nutraceutiμίγμα θερμίδων εμπλουτισμένο σε αντιοξειδωτικά ήταν αναποτελεσματικό στην επέκτασηδιάρκεια ζωής232. Επιπλέον, όπως περιγράφεται σε πρόσφατη κριτική του Bjelakovicet al., συστηματική ανασκόπηση και μετα-αναλύσεις μεγάλου αριθμούτυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές που αξιολογούν τα αποτελέσματα των συμπληρωμάτων διατροφήςμε διάφορα αντιοξειδωτικά ( -καροτίνη, βιταμίνη Α,βιταμίνη C, βιταμίνη Ε και σελήνιο) στους ανθρώπους δεν αποκάλυψε καμίασυνολικό όφελος· πράγματι, σε ορισμένες περιπτώσεις, υπήρχαν στοιχεία γιααυξημένη θνησιμότητα που εμφανίζεται ως απόκριση σε αυτούς τους παράγοντες233. Delμπορεί να προκύψουν επικίνδυνες επιδράσεις της συμπλήρωσης αντιοξειδωτικώνακατάλληλη καταστολή των κανονικών λειτουργιών σηματοδότησης ROSπαίζουν σε κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των ζωτικών πληθυσμών κυττάρων όπως τα βλαστοκύτταρακύτταρα234.

Επιλεκτική εξάλειψη γηρασμένων κυττάρων από σηνολυτικά φάρμακα

Η κυτταρική γήρανση αναφέρεται στη μόνιμη διακοπή της κυτταρικής ανάπτυξης,που μπορεί να προκληθεί από πολλαπλούς στρεσογόνους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των σειριακών παραγόντωνδιέλευση, τριβή τελομερών, ακατάλληλα μιτωτικά ερεθίσματα καιγονιδιοτοξική προσβολή235. Η γήρανση θεωρείται ότι παίζει σημαντικό ρόλορόλο στην καταστολή όγκων στα θηλαστικά236,237. Ωστόσο, γερασμένοςΤα κύτταρα αναπτύσσουν έναν αλλοιωμένο εκκριτικό φαινότυπο (ονομάζεται SASP)χαρακτηρίζεται από την απελευθέρωση παραγόντων όπως πρωτεάσες, ανάπτυξηπαράγοντες, ιντερλευκίνες, χημειοκίνες και εξωκυτταρική αναδιαμόρφωσηπρωτεΐνες238. Με την πάροδο της ηλικίας, τα γηρασμένα κύτταρα συσσωρεύονται σε διάφοραιστούς239–241και δυνητικά συμβάλλουν σε παθολογικές καταστάσεις, όπωςπαράγοντες που εκκρίνουν προκαλούν χρόνια φλεγμονή, απώλεια λειτουργικότηταςσε προγονικά κύτταρα και δυσλειτουργία εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας236,242. ολειτουργική επίδραση των γηρασμένων κυττάρωνin vivoέχει συζητηθεί έντοναθέμα στη βιολογία της γήρανσης για πολλά χρόνια. Πρόσφατα, γενετικές προσεγγίσειςγια τη διαγραφή γηρασμένων κυττάρων σε ποντίκια έχουν περιγραφεί, μέσω ενεργοποίησηςενός "γονιδίου αυτοκτονίας" επαγόμενο από φάρμακα243. Εξάντληση γηρασμένων κυττάρων σε αΤο μοντέλο ποντικιού progeroid καθυστέρησε ουσιαστικά την έναρξη των πολλαπλώνφαινότυποι που σχετίζονται με την ηλικία, συμπεριλαμβανομένης της λορδόκυφωσης (ένα μέτρο του sarκοπενία σε αυτό το μοντέλο), καταρράκτης, απώλεια λιπώδους ιστού και διαταραχήμυϊκή λειτουργία243. Ωστόσο, η συνολική επιβίωση αυτών των ποντικών ήτανδεν επεκτείνεται ουσιαστικά με διαγραφή γηρασμένων κυττάρων, ίσωςεπειδή το γονίδιο της αυτοκτονίας δεν εκφραζόταν στην καρδιά ή στην αορτή.η καρδιακή ανεπάρκεια θεωρείται ότι αντιπροσωπεύει μια κύρια αιτία θνησιμότηταςσε αυτό το στέλεχος243. Μια πρόσφατη μελέτη ορόσημο από τον Bakeret al.έδειξεαυτή η κάθαρση των φυσικών κυττάρων γήρανσης στο προγεροειδέςτα ποντίκια διατήρησαν τη λειτουργικότητα πολλών οργάνων μεηλικία, καθυστερημένη θανατηφόρα ογκογένεση και παρατεταμένη διάμεση διάρκεια ζωήςμικτό και καθαρό γενετικό υπόβαθρο C57BL/6 κατά 27 τοις εκατό (σελ<0.001) και 24 τοις εκατό (σελ<0.001), respectively244. Αυτή η μελέτη παρέχει πολύ ισχυρήστοιχεία ότι η συσσώρευση γηρασμένων κυττάρων που σχετίζεται με την ηλικία συμβάλλεισε παθολογίες που σχετίζονται με την ηλικία και μειώνει τη διάρκεια ζωής στο WTτων ζώων.

Η φαρμακολογική, σε αντίθεση με τη γενετική, προσεγγίζει την εξάντλησηγηρασμένα κύτταρα έχουν θέσει μια σημαντική τεχνική και εννοιολογικήπρόκληση. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι τα γηρασμένα κύτταρα εμφανίζονταιαυξημένη έκφραση παραγόντων υπέρ της επιβίωσης, που ευθύνονται για τουςγνωστή αντίσταση στην απόπτωση245. Είναι ενδιαφέρον, μικρή παρεμβολήΣίγαση με τη μεσολάβηση RNA (siRNA) πολλών από αυτούς τους παράγοντες(εφρινές, PI3Kδ, ρ21, BCL-xL, και άλλα) θανατώθηκαν επιλεκτικάγηρασμένα κύτταρα αλλά άφησαν ανεπηρέαστα τα διαιρούμενα και ηρεμούντα κύτταρα.Αυτά τα siRNA ονομάστηκαν «σενολυτικά» siRNA245. Μικρά μόρια(σενολυτικά φάρμακα) που στοχεύουν τους ίδιους παράγοντες επίσης σκοτώνονται επιλεκτικάγηρασμένα κύτταρα. Από τους 46 παράγοντες που δοκιμάστηκαν, το dasatinib και η quercetinήταν ιδιαίτερα αποτελεσματικά στην εξάλειψη των γηρασμένων κυττάρων. DasatΤο inib, που χρησιμοποιείται στη θεραπεία του καρκίνου, είναι αναστολέας πολλαπλών τυροσινώνκινάσες246. Η κερσετίνη είναι μια φυσική φλαβονόλη που αναστέλλει το PI3K,άλλες κινάσες και σερπίνες247,248. Το dasatinib αποβάλλεται κατά προτίμησηγηρασμένα ανθρώπινα προλιποκύτταρα, ενώ η κερσετίνη ήταν πιο αποτελεσματικήκατά των γηρασμένων ανθρώπινων ενδοθηλιακών κυττάρων και των γηρασμένων οστώνμεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα ποντικού προερχόμενα από μυελό (BM-MSCs).Ο συνδυασμός dasatinib και quercetin ήταν αποτελεσματικός στην επιλεκτικήθανάτωση γηρασμένων BM-MSC, ανθρώπινων προλιποκυττάρων καιενδοθηλιακά κύτταρα245. Ο συνδυασμός ήταν πιο αποτελεσματικός στη θανάτωσηγηρασμένους εμβρυϊκούς ινοβλάστες ποντικού σε σύγκριση με οποιοδήποτε φάρμακομόνος. Θεραπεία χρονολογικά ηλικιωμένων ποντικών WT, που εκτέθηκαν σε ακτινοβολίαΠοντίκια WT και προγεροειδέςErcc1υπομορφικά ποντίκια μεο συνδυασμός dasatinib και quercetin μείωσε την επιβάρυνσητων γηρασμένων κυττάρων. Μετά από φαρμακευτική αγωγή, παλιά ποντίκια WTπαρουσίασαν βελτιωμένη καρδιακή λειτουργία και αγγειακή αντιδραστικότητα της καρωτίδας, τα ποντίκια που ακτινοβολήθηκαν εμφάνισαν βελτιωμένη ικανότητα άσκησης καιπρογεροειδέςErcc1-/Δμεταλλάγματα έδειξαν καθυστέρηση σχετιζόμενη με την ηλικίασυμπτώματα και παθολογίες245. Ομοίως, μια πρόσφατη μελέτη του Changet al.ταυτοποίησε το ABT263 (Navitoclax, ένας ειδικός αναστολέας τουαντι-αποπτωτικές πρωτεΐνες BCL-2 και BCL-xL) ως άλλο ισχυρόσενολυτικό παράγοντα249. ABT263, το οποίο χρησιμοποιείται για τη θεραπεία τηςπολλαπλούς καρκίνους250–252, προκάλεσε απόπτωση και θανατώθηκε επιλεκτικάγηρασμένα κύτταρα με τρόπο ανεξάρτητο από τον κυτταρικό τύπο ή είδος249. Στην καλλιέργεια, γηρασμένοι ανθρώπινοι ινοβλάστες πνεύμονα (IMR90), ανθρώπινανεφρικά επιθηλιακά κύτταρα και ινοβλάστες εμβρύου ποντικού (MEFs).πιο ευαίσθητα στη θεραπεία ABT263 από τα μη γηρασμένα αντίστοιχά τους 249. Αντίθετα, μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι το ABT263δεν είναι ευρέως φάσματος σενολυτικό. Αντίθετα, δρα σε έναν τύπο κυττάρουτρόπος253. Σε αυτή τη μελέτη, το ABT263 βρέθηκε ότι είναι σενολυτικόσε κύτταρα ανθρώπινης ομφαλικής φλέβας (HUVECs), κύτταρα IMR90 και MEF,αλλά όχι στα ανθρώπινα πρωτογενή προλιποκύτταρα253.

Η θεραπεία είτε ακτινοβολημένων είτε φυσικώς ηλικιωμένων ποντικών με ABT263 όχι μόνο μείωσε το φορτίο των γηρασμένων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων μεταξύ των πληθυσμών αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων μυελού των οστών (HSC) και μυϊκών βλαστοκυττάρων (MuSC), αλλά επίσης κατέστειλε την έκφραση αρκετών παραγόντων SASP και αναζωογόνησε την λειτουργία ηλικιωμένων HSCs και MuSCs249. Αυτά τα αποτελέσματα, μαζί με τα εντυπωσιακά αποτελέσματα που ελήφθησαν σε γενετικά μοντέλα που περιγράφηκαν προηγουμένως, υποδεικνύουν ότι τα σενολυτικά φάρμακα μπορεί να έχουν ρόλο στη βελτίωση της λειτουργίας των ιστών κατά τη γήρανση. Ωστόσο, ορισμένα σενολυτικά φάρμακα σχετίζονται με τοξικές παρενέργειες, όπως η θρομβοπενία και η ουδετεροπενία στην περίπτωση του ABT263, τα οποία αποτελούν σημαντικά πιθανά εμπόδια στη χρήση τους ως θεραπείες κατά της γήρανσης. Αυτές οι τοξικότητες μπορεί να μετριαστούν κάπως εάν αυτά τα φάρμακα μπορούν να χορηγηθούν κατά διαστήματα, αντί για χρόνια, για να επιτευχθούν τα σενολυτικά τους αποτελέσματα. Τα κύρια αποτελέσματα σχετικά με τα μικρά μόρια που συζητούνται σε αυτήν την ανασκόπηση συνοψίζονται στο Σχήμα 2.

Από τους οργανισμούς-μοντέλους στους ανθρώπους: οι προκλήσεις του προσυμπτωματικού ελέγχου για φάρμακα κατά της γήρανσης

Αρκετά φάρμακα έχουν αποδείξει πολλά υποσχόμενα εργαστηριακά για τη βελτίωση της διάρκειας της υγείας και της διάρκειας ζωής πολλών ειδών, συμπεριλαμβανομένων των ποντικών, αυξάνοντας την πιθανότητα να είναι δυνατή η αποτελεσματική φαρμακολογική θεραπεία αντιγήρανσης σε ανθρώπους. Ωστόσο, ο έλεγχος για νέα μικρά μόρια με αντιγηραντικές επιδράσεις στα θηλαστικά με αμερόληπτο τρόπο αντιπροσωπεύει μια τεράστια, δυνητικά ανυπέρβλητη πρόκληση. Εναλλακτικά, δεδομένου ότι είναι σαφές ότι πολλά κυτταρικά μονοπάτια επηρεάζουν τη μακροζωία με έναν εξελικτικά διατηρημένο τρόπο, τα μοντέλα ασπόνδυλων μπορεί να είναι αρκετά χρήσιμα για τέτοιες προσπάθειες διαλογής. Ωστόσο, ορισμένοι γνωστοί μοριακοί παράγοντες με σημαντικές επιπτώσεις στη διάρκεια ζωής των θηλαστικών (π.χ. GH) δεν διατηρούνται καλά μεταξύ ασπόνδυλων και θηλαστικών. Κατά συνέπεια, οι προσπάθειες ελέγχου μικρών μορίων που βασίζονται αποκλειστικά στη χρήση ασπόνδυλων θα χάνουν πιθανώς φάρμακα με ισχυρές επιπτώσεις στη γήρανση των θηλαστικών. Επιπλέον, πολλά από τα βασικά φυσιολογικά χαρακτηριστικά των ανθρώπων και άλλων θηλαστικών δεν είναι καλά διαμορφωμένα στα ασπόνδυλα, καθώς τα τελευταία στερούνται ειδικών ιστών όπως η καρδιά και τα νεφρά και πολύπλοκα ενδοκρινικά, νευρικά και κυκλοφορικά συστήματα που αποτελούν κρίσιμους στόχους της γήρανσης των θηλαστικών και που σχετίζονται με την ηλικία. παθολογίες. Τα περισσότερα μοντέλα γήρανσης ασπόνδυλων διαθέτουν περιορισμένες αναγεννητικές ικανότητες και ανακεφαλαιώνουν ατελώς διαδικασίες όπως η ανανέωση βλαστοκυττάρων, που απαιτούνται για μηχανισμούς επιδιόρθωσης ιστών που διατηρούν την ομοιόσταση των ιστών στα θηλαστικά, προκειμένου να διατηρηθεί η λειτουργία των οργάνων για χρόνια και δεκαετίες.

Η ανάπτυξη νέων, βραχύτερων συστημάτων γήρανσης σπονδυλωτών θα μπορούσε να είναι εξαιρετικά επωφελής στον έλεγχο για φάρμακα με αντιγηραντικές δραστηριότητες. Σε αυτό το πλαίσιο, πολλά χαρακτηριστικά του φυσικού βραχύβιου αφρικανικού τυρκουάζ killifish σπονδυλωτών (N. furzeri) καθιστούν αυτόν τον οργανισμό ένα ελκυστικό μοντέλο συστήματος για τη μελέτη διαφόρων πτυχών της γήρανσης των σπονδυλωτών και ενδεχομένως ως σύστημα ελέγχου φαρμάκων254–258. Πρόσφατα, χρησιμοποιώντας ένα de novo-συναρμολογημένο γονιδίωμα και τεχνολογία CRISPR/Cas9, οι Harel et al. περιέγραψε μια μορφή πλακέτας από γονότυπο σε φαινότυπο στο N. furzeri, ανοίγοντας τη δυνατότητα εξέτασης για γονιδιακές μεταλλάξεις και φάρμακα που αυξάνουν τη διάρκεια ζωής σε αυτόν τον οργανισμό με ολοκληρωμένο τρόπο259. Ένας τρέχων σημαντικός περιορισμός του N. furzeri είναι η ανάγκη για ατομική στέγαση σε μελέτες γήρανσης, αυξάνοντας σημαντικά το κόστος εκτροφής. Επιπλέον, είναι πιθανό ορισμένοι από τους παράγοντες που ρυθμίζουν τη γήρανση στα ψάρια και σε άλλα ψυχρόαιμα σπονδυλωτά να είναι ανόμοιοι με εκείνους στα θηλαστικά.

Αν και τα ποντίκια ανακεφαλαιώνουν πιστά πολλές πτυχές της ανθρώπινης γήρανσης και των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, η χρήση τους στον πρωτογενή έλεγχο/δοκιμή μεγάλου αριθμού πιθανών αντιγηραντικών ενώσεων δεν είναι εφικτή λόγω του υψηλού κόστους. Η χρήση προγεροειδών μοντέλων, όπως υπομορφών Ercc1 ή μεταλλαγμένων Lmna, με επιταχυνόμενη παθολογία και σύντομη διάρκεια ζωής, μπορεί να επιτρέψει την αξιολόγηση πολλών περισσότερων ενώσεων από αυτές που θα μπορούσαν εύλογα να δοκιμαστούν σε ποντίκια WT260.261. Ωστόσο, το αν τέτοια ζώα υποφέρουν από γήρανση από μόνη της είναι ένα θέμα που συζητείται έντονα262.263. Ομοίως, είναι πιθανό ότι η αυστηρή οριοθέτηση των κατάλληλων υποκατάστατων δεικτών γήρανσης – π.χ. αυξημένη έκφραση p16264 ή αλλοιωμένη μεθυλίωση DNA (DNAm)265 – μπορεί να επιτρέψει την αρχική αξιολόγηση μεγάλου αριθμού ενώσεων σε ποντίκια για πιθανές αντιγηραντικές επιδράσεις, χωρίς την ανάγκη να πραγματοποιήσει δαπανηρές και μακροχρόνιες μελέτες διάρκειας ζωής σε πολλές διαφορετικές κοόρτες, καθεμία από τις οποίες έχει υποβληθεί σε θεραπεία με διαφορετικές υποψήφιες αντιγηραντικές ενώσεις. Από αυτή την άποψη, η ομάδα Horvath έχει αναπτύξει μια προσέγγιση που επιτρέπει την εκτίμηση της ηλικίας των περισσότερων ιστών και τύπων κυττάρων με βάση τις αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία στα επίπεδα DNAm σε 353 θέσεις CpG266. Εξ όσων γνωρίζει ο συγγραφέας, δεν έχουν επιχειρηθεί σε ποντίκια οθόνες μακροζωίας που χρησιμοποιούν υποκατάστατους δείκτες όπως το DNAm.

Μέχρι σήμερα, η ανακάλυψη αντιγηραντικών ενώσεων έχει μέχρι στιγμής πραγματοποιηθεί μέσω δύο βασικών προσεγγίσεων. Ένα από αυτά είναι το φαινοτυπικό, που ορίζεται ως ο έλεγχος ενώσεων σε κυτταρικά ή ζωικά μοντέλα για τον εντοπισμό φαρμάκων που προσδίδουν επιθυμητά βιολογικά αποτελέσματα, δηλαδή παράταση της διάρκειας ζωής267.268. Αν και αυτή η προσέγγιση έχει αποδειχθεί εξαιρετικά πολύτιμη σε πολλούς τομείς της βιοχημικής έρευνας, η αναγνώριση φαρμάκων που μπορούν να ρυθμίσουν τη διάρκεια ζωής είναι πιο χρονοβόρα, πολύπλοκη και δαπανηρή από ό,τι για πολλούς άλλους φαινοτύπους267,268. Επιπλέον, η αποσαφήνιση του μηχανισμού δράσης των παραγόντων που προσδιορίζονται σε τέτοιες φαινοτυπικές οθόνες «μαύρου κουτιού» αντιπροσωπεύει μια τρομερή πρόκληση, αν και τα ισχυρά γενετικά εργαλεία που είναι διαθέσιμα σε μοντέλα ασπόνδυλων μπορούν να διευκολύνουν τέτοιες προσπάθειες. Ένα επί του παρόντος ανεπαρκώς χρησιμοποιούμενο σύστημα σε σχέση με οθόνες μακροζωίας με βάση τα μικρά μόρια είναι η εκκολαπτόμενη μαγιά, S. cerevisiae. Δύο διακριτές μορφές γήρανσης έχουν χαρακτηριστεί σε αυτόν τον οργανισμό, η αντιγραφική και η χρονολογική (βασισμένη στον πληθυσμό)269. Κατ' αρχήν, ένα από τα δύο θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως βάση για διαλογές για αντιγηραντικές ενώσεις, αν και η χρονολογική γήρανση είναι πολύ πιο επιδεκτική σε ανάλυση υψηλής απόδοσης. Μια συμπληρωματική προσέγγιση περιλαμβάνει έλεγχο βάσει στόχου για διαμορφωτές μονοπατιών που είναι γνωστό ή υπάρχει ισχυρή υποψία ότι ρυθμίζουν το ρυθμό γήρανσης267. Ωστόσο, εξ ορισμού, τέτοιες προσπάθειες είναι απίθανο να εντοπίσουν νέους κυτταρικούς παράγοντες και μονοπάτια που εμπλέκονται στη μακροζωία

Για την αντιμετώπιση αυτών των επιπλοκών, μια ολιστική προσέγγιση, που περιλαμβάνει συμπληρωματικές προσπάθειες σε ασπόνδυλα, κύτταρα θηλαστικών και ποντίκια, μπορεί να αντιπροσωπεύει έναν ισχυρό συνδυασμό στην αναζήτηση αντιγηραντικών ενώσεων. Με τις σημαντικές προειδοποιήσεις που σημειώθηκαν παραπάνω, τα ασπόνδυλα μπορούν να χρησιμοποιηθούν αποτελεσματικά για τον πρωτογενή έλεγχο χιλιάδων ενώσεων για τον εντοπισμό μερικών επιλεγμένων υποψηφίων με πιθανά αποτελέσματα αντιγήρανσης για περαιτέρω δοκιμές σε ποντίκια. Σε αυτό το πλαίσιο, στο Κέντρο μας, που υποστηρίζεται από το Ίδρυμα Ιατρικής Έρευνας Glenn, οι ενώσεις ελέγχονται για την ικανότητά τους να αυξάνουν τη διάρκεια της υγείας και τη διάρκεια ζωής στο Drosophila και το C. elegans και για την ενίσχυση της αντοχής στο στρες στους ινοβλάστες θηλαστικών, που σχετίζεται με τη μακροζωία στα θηλαστικά270 . Οι ενώσεις που είναι αποτελεσματικές σε όλες αυτές τις δοκιμασίες είναι υποψήφιες για πιο εις βάθος μηχανιστική αξιολόγηση και για περαιτέρω δοκιμή σε ποντίκια (Εικόνα 3).

Μια σχετική πρόκληση στην έρευνα για τη γήρανση επί του παρόντος είναι η έλλειψη συστημάτων μοντέλων πρωτευόντων με σχετικά μικρή διάρκεια ζωής για προκλινικές δοκιμές υποψήφιων αντιγηραντικών φαρμάκων. Το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο μοντέλο, ο πίθηκος rhesus, ζει για τρεις έως τέσσερις δεκαετίες20. Ένα άλλο πρωτεύον, το κοινό μαρμόζο, έχει αρκετά πλεονεκτήματα έναντι των πιθήκων ρέζους όσον αφορά το μέγεθος, τη διαθεσιμότητα και άλλα βιολογικά χαρακτηριστικά271.

Εικόνα 3.Η προσέγγιση που ακολουθείται στο Πανεπιστήμιο του Μίσιγκαν για την αναγνώριση ενώσεων με πιθανές αντιγηραντικές επιδράσεις. Φάρμακα που προσδιορίζονται για την ικανότητά τους να αυξάνουν τη διάρκεια της υγείας και τη διάρκεια ζωής στα Drosophila και Caenorhabditis elegans και να ενισχύουν την αντοχή στο στρες σε ινοβλάστες θηλαστικών είναι πιθανοί υποψήφιοι για περαιτέρω εις βάθος μηχανιστική αξιολόγηση και δοκιμή σε ποντίκια.

Λόγω του μικρού τους μεγέθους, οι μαρμοσέτες κοστίζουν γενικά λιγότερο για τη διατροφή και τη στέγασή τους σε σύγκριση με τον πίθηκο ρέζους. Επιπλέον, η μαρμοσέτα έχει περίοδο κύησης ~147 ημερών και συνήθως γεννά 2-3 απογόνους ανά τοκετό. Μερικά χαρακτηριστικά μαρμοζέτας μοιάζουν περισσότερο με εκείνα του ανθρώπου από ότι του ρέζους, συμπεριλαμβανομένου του προφίλ ευαισθησίας τους σε ασθένειες. Στην Ευρώπη, το μαρμόζο χρησιμοποιείται ως μη τρωκτικό είδος για την αξιολόγηση της ασφάλειας των φαρμάκων και την τοξικολογία271. Από αυτή την άποψη, σε μια πρόσφατη έκθεση, οι Tardif et al. περιέγραψε τη διαδικασία δοσολογίας, τη φαρμακοκινητική και τις κατάντη αλλαγές σηματοδότησης για τη χορήγηση ραπαμυκίνης σε marmosets272. Ωστόσο, η μέγιστη διάρκεια ζωής τους είναι ~17 χρόνια – μικρότερη από τον πίθηκο rhesus, αλλά εξακολουθεί να είναι εξαιρετικά μη πρακτική για τη δοκιμή φαρμακολογικών παρεμβάσεων που στοχεύουν στην παράταση της μακροζωίας. Η ανάπτυξη νέων μοντέλων γήρανσης θηλαστικών εκτός από το ποντίκι θα ήταν εξαιρετικά χρήσιμη για την καλύτερη αποσαφήνιση των βιολογικών διεργασιών που διέπουν τη γήρανση των θηλαστικών και για την επιτάχυνση της μετάφρασης των φαρμακολογικών παρεμβάσεων από το εργαστήριο στην πραγματική κλινική χρήση στον άνθρωπο.

Ένα μοντέλο που πρέπει να ληφθεί υπόψη από αυτή την άποψη είναι οι σκύλοι, οι οποίοι μοιράζονται το κοινωνικό τους περιβάλλον με τους ανθρώπους273. Επιπλέον, οι σκύλοι είναι σχετικά καλά κατανοητοί όσον αφορά τη γήρανση και τις ασθένειες, παρουσιάζουν μεγάλη ετερογένεια στο μέγεθος του σώματος και τη διάρκεια ζωής και παρέχουν μια μεγάλη δεξαμενή γενετικής ποικιλότητας. Οι σκύλοι μπορεί να αντιπροσωπεύουν ένα σχετικά φθηνό σύστημα μοντέλου, ιδιαίτερα εάν ορισμένοι ιδιοκτήτες σκύλων ήταν πρόθυμοι να δοκιμάσουν υποψήφια φάρμακα που παρατείνουν τη διάρκεια ζωής που είχαν προηγουμένως επικυρωθεί σε μοντέλα ασπόνδυλων και τρωκτικών. Πράγματι, ο εντοπισμός παρεμβάσεων που μπορούν να προάγουν τη διάρκεια της υγείας και τη διάρκεια ζωής στους σκύλους μπορεί να αποτελέσει μια εξαιρετική είσοδο για την επίτευξη των ίδιων στόχων στους ανθρώπους. Σε αυτό το πλαίσιο, ο Matthew Kaeberlein και ο Daniel Promislow στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον στο Σιάτλ ξεκίνησαν μια πιλοτική δοκιμή με 30 σκύλους με στόχο τη δοκιμή της αποτελεσματικότητας της ραπαμυκίνης στη βελτίωση της συνολικής υγείας και στην παράταση της διάρκειας ζωής σε μεγαλόσωμους σκύλους που συνήθως επιβιώνουν για 8 έως 10 χρόνια274.

Η δοκιμή υποψήφιων αντιγηραντικών ενώσεων σε ανθρώπους αντιπροσωπεύει μια τεράστια πρόκληση112. Είναι πολύ απίθανο οι φαρμακευτικές εταιρείες να πεισθούν να συμμετάσχουν σε δεκαετίες κλινικές δοκιμές υποψήφιων αντιγηραντικών φαρμάκων με τελικό σημείο τη διάρκεια ζωής. Η αξιολόγηση βραχυπρόθεσμων υποκατάστατων φαινοτύπων, όπως μοριακοί δείκτες ή ελαττώματα που σχετίζονται με την ηλικία, όπως μειωμένες αποκρίσεις στον εμβολιασμό75, μπορεί να επιτρέψει την αρχική κλινική αξιολόγηση των υποψήφιων αντιγηραντικών ενώσεων σε πιο εύλογο χρονικό διάστημα.

συμπέρασμα

Από την αρχαιότητα, η ανθρωπότητα ονειρευόταν παρεμβάσεις για την επιβράδυνση της διαδικασίας γήρανσης και την παράταση της διάρκειας ζωής. Ωστόσο, μόνο στη σύγχρονη εποχή η έρευνα για τη βιολογική γήρανση έχει προχωρήσει σε σημείο όπου οι παρεμβάσεις που καθυστερούν τη γήρανση του ανθρώπου μπορεί τελικά να αντιπροσωπεύουν μια πραγματική πιθανότητα. Η συσσώρευση εργασιών σε μοντέλα ασπόνδυλων και τρωκτικών έχει εντοπίσει ένα πδιαρκώς αυξανόμενη λίστα μορίων με την ικανότητα να παρατείνουν τη διάρκεια ζωής και να προάγουν την υγεία των θηλαστικών στα τέλη της ζωής τους. Δεδομένου τουστενή σχέση μεταξύ γήρανσης και ασθένειας, τέτοιοςΤο cistanche μπορεί να βελτιώσει δραματικά την ανθρώπινη υγεία εάν ξεπεραστούν οι μεγάλες προκλήσεις στη δοκιμή και την ανάπτυξή τους.

Ανταγωνιστικά συμφέροντα

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Πληροφορίες για τις επιχορηγήσεις Η εργασία στο εργαστήριό μας υποστηρίζεται από το Glenn Foundation for Medical Research, National Institutes of Health επιχορήγηση R01GM101171 (DL), Υπουργείο Άμυνας επιχορήγηση OC140123 (DL), το National Center for Advancing Translational Sciences of the National Institutes of Health υπό βραβείο UL1TR000433, και το John S. and Suzanne C. Munn Cancer Fund του Ολοκληρωμένου Κέντρου Καρκίνου του Πανεπιστημίου του Michigan. Ορισμένα γραφικά στα σχήματα ελήφθησαν και τροποποιήθηκαν από την Servier Medical Art από την Servier. Οι χρηματοδότες δεν είχαν κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή δεδομένων, την ανάλυση, την απόφαση για δημοσίευση ή την προετοιμασία του χειρογράφου.

Ευχαριστίες Ευχαριστούμε τον Δρ Richard A. Miller και τους ομοτίμους κριτές για τα επικριτικά τους σχόλια σχετικά με αυτό το χειρόγραφο και ζητούμε συγγνώμη από τους ερευνητές των οποίων η εργασία δεν αναφέρθηκε λόγω περιορισμών χώρου.

Παραπομπές F1000 συνιστάται

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: Τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα της γήρανσης. Κύτταρο. 2013; 153(6): 1194–217. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη|Δωρεάν πλήρες κείμενο|Σύσταση F1000 2. Niccoli T, Partridge L: Η γήρανση ως παράγοντας κινδύνου για ασθένεια. Curr Biol. 2012; 22(17): R741–52. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: Επέκταση της διάρκειας υγιούς ζωής--από τη μαγιά στους ανθρώπους. Επιστήμη. 2010; 328(5976): 321–6. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη|Δωρεάν πλήρες κείμενο

4. Kenyon CJ: Η γενετική της γήρανσης. Φύση. 2010; 464(7288): 504–12. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, et al.: Το παράδοξο της οδού σηματοδότησης ινσουλίνης/IGF-1 στη μακροζωία. Mech Aging Dev. 2004; 125(6): 397–403. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη

6. Caron A, Richard D, Laplante M: The Roles of mTOR Complexes in Lipid Metabolism. Annu Rev Nutr. 2015; 35: 321–48. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: αισθητήρας θρεπτικών συστατικών και ενέργειας που διατηρεί την ενεργειακή ομοιόσταση. Nat Rev ΜοΙ Cell Biol. 2012; 13(4): 251–62. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuins, υγεία και μακροζωία στα θηλαστικά. Λονδίνο: Elsevier; 2015.

9. Speakman JR, Mitchell SE: Περιορισμός θερμίδων. ΜοΙ Aspects Med. 2011; 32(3): 159–221. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη

10. Fontana L, Partridge L: Προαγωγή της υγείας και της μακροζωίας μέσω της διατροφής: από τους οργανισμούς-μοντέλους στους ανθρώπους. Κύτταρο. 2015; 161(1): 106–18. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη|Δωρεάν πλήρες κείμενο

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, et al.: Association of the FOXO3A locus with extreme longevity in a South Italian enenarian μελέτη. Rejuvenation Res. 2009; 12(2): 95–104. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: Η συσχέτιση της παραλλαγής FOXO3A με την ανθρώπινη μακροζωία επιβεβαιώθηκε σε Γερμανούς αιωνόβιους. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700–5. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη|Δωρεάν πλήρες κείμενο|Σύσταση F1000

13. Li Y, Wang WJ, Cao H, et al.: Γενετική συσχέτιση των FOXO1A και FOXO3A με το χαρακτηριστικό μακροζωίας σε πληθυσμούς της Κίνας Χαν. Hum Mol Genet. 2009; 18(24): 4897–904. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη|Δωρεάν πλήρες κείμενο

14. Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al.: Συσχέτιση κοινής γενετικής παραλλαγής στο μονοπάτι σηματοδότησης ινσουλίνης/IGF1 με την ανθρώπινη μακροζωία. Κύτταρο γήρανσης. 2009; 8(4): 460–72. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη|Δωρεάν πλήρες κείμενο|Σύσταση F1000

15. Soerensen M, Dato S, Christensen K, et al.: Αντιγραφή μιας συσχέτισης της παραλλαγής στο γονίδιο FOXO3A με την ανθρώπινη μακροζωία χρησιμοποιώντας δεδομένα ελέγχου περιπτώσεων και διαμήκων δεδομένων. Κύτταρο γήρανσης. 2010; 9(6): 1010–7. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη|Δωρεάν πλήρες κείμενο

16. Willcox BJ, Donlon TA, He Q, et al.: Ο γονότυπος FOXO3A συνδέεται ισχυρά με την ανθρώπινη μακροζωία. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105(37): 13987–92. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη|Δωρεάν πλήρες κείμενο

17. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al.: Η ανεπάρκεια υποδοχέα αυξητικής ορμόνης σχετίζεται με σημαντική μείωση της σηματοδότησης προ-γήρανσης, του καρκίνου και του διαβήτη στους ανθρώπους. Sci Transl Med. 2011; 3(70): 70ra13. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη|Δωρεάν πλήρες κείμενο|Σύσταση F1000

18. Ingram DK, Roth GS: Μιμητικά περιορισμού θερμίδων: μπορείτε να έχετε το κέικ σας και να το φάτε; Aging Res Rev. 2015; 20: 46–62. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη

19. Haigis MC, Yankner BA: The aging stress response. ΜοΙ Cell. 2010; 40(2): 333–44. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη|Δωρεάν πλήρες κείμενο

20. Kennedy BK, Berger SL, Brunet A, et al.: Geroscience: linking aging to χρόνιες ασθένειες. Κύτταρο. 2014; 159(4): 709–13. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη|Σύσταση F1000

21. Petrascheck M, Ye X, Buck LB: Ένα αντικαταθλιπτικό που παρατείνει τη διάρκεια ζωής σε ενήλικες Caenorhabditis elegans. Φύση. 2007; 450(7169): 553–6. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη|Σύσταση F1000

22. Evason K, Huang C, Yamben I, et al.: Τα αντισπασμωδικά φάρμακα παρατείνουν τη διάρκεια ζωής των σκουληκιών. Επιστήμη. 2005; 307(5707): 258–62. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη|Σύσταση F1000

23. Calvert S, Tacutu R, Sharifi S, et al.: Μια δικτυακή φαρμακολογική προσέγγιση αποκαλύπτει νέους υποψήφιους μιμητικούς περιορισμούς θερμίδων στο C. elegans. Κύτταρο γήρανσης. 2016; 15(2): 256–66. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη|Σύσταση F1000

24. Alavez S, Vantipalli MC, Zucker DJ, et al.: Οι ενώσεις που δεσμεύουν αμυλοειδές διατηρούν την ομοιόσταση των πρωτεϊνών κατά τη γήρανση και παρατείνουν τη διάρκεια ζωής. Φύση. 2011; 472(7342): 226–9. Περίληψη PubMed|Πλήρες κείμενο εκδότη|Δωρεάν πλήρες κείμενο|Σύσταση F1000