Έρευνα για την κόπωση σε φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου

Anjali Mone. Κομάλ Λαχανί. Αρούν Σουαμινάθ

A. Nocerino A. Nguyen Α. ΜόνεΚ. ΛαχανήΑ. Swaminath

Μ. Agrawal

ΑΦΗΡΗΜΕΝΗ

Κούρασηείναι ένα επαχθές, πολυδιάστατο και πολυπαραγοντικό σύμπτωμα που σχετίζεται με μια ευρεία γκάμα χρόνιων ασθενειών, που εμφανίζονται συγκεκριμένα σε σχεδόν το 50 τοις εκατό των ασθενών με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD). Αν και συνηθισμένο, δεδομένης της υποκειμενικής του φύσης, οι γιατροί συχνά υπο-αναγνωρίζουν και υποθεραπεύουν αυτό το εξουθενωτικό σύμπτωμα. Υπάρχουν πολλές αιτιολογίες που μπορούν να συμβάλουν στην κόπωση σε ασθενείς με ΙΦΝΕ, συμπεριλαμβανομένης της δραστηριότητας της νόσου, της αναιμίας, των φαρμάκων, των ψυχοσωματικών συμπτωμάτων και των αλλοιώσεων στον άξονα εντέρου-εγκεφάλου. οδιαχείριση της κόπωσηςστην IBD μπορεί να είναι προκλητική, καθώς είναι πολλές φορές πολύπλευρη. Σε αυτήν την ανασκόπηση, συνοψίζουμε τα διαθέσιμα εργαλεία για τη διάγνωση και τη μέτρηση της κόπωσης, συζητάμε τις αιτιολογίες και κάνουμε συστάσεις για τη διαχείρισή τους. Εντοπίζουμε κενά γνώσης για την αντιμετώπιση και τη θεραπεία της κόπωσης και προτείνουμε έναν αλγόριθμο για να βοηθήσουμε τους γιατρούς στην αξιολόγηση και τη διαχείριση της κόπωσης σε αυτόν τον μοναδικό πληθυσμό. Ωστόσο, απαιτείται μελλοντική έρευνα για την αντιμετώπιση πολλών τομέων ελλειμμάτων γνώσης και τη βελτίωση της διαχείρισης της κόπωσης στην ΙΦΝΕ.

Λέξεις-κλειδιά:Αναιμία; Η νόσος του Κρον; Δραστηριότητα ασθένειας; Κούραση; Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου; Ελκώδης κολίτιδα

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Κούρασησυνεπάγεται έλλειψη ενέργειας ή εξάντληση δυσανάλογη με τη σωματική άσκηση, με περιορισμό των καθημερινών δραστηριοτήτων και η οποία δεν ανακουφίζεται από την ανάπαυση [1]. Η κόπωση σχετίζεται με πολλές χρόνιες φλεγμονώδεις καταστάσεις, όπως η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (IBD), η ρευματοειδής αρθρίτιδα και η σκλήρυνση κατά πλάκας, και οδηγεί σε δυσμενείς επιπτώσεις στην ποιότητα ζωής (QoL). Αν και συχνή, η κόπωση συχνά υπολείπεται και δεν αντιμετωπίζεται στον πληθυσμό της IBD, επηρεάζοντας επιζήμια την ποιότητα ζωής των ασθενών. Οι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης εξέφρασαν απογοήτευση για την αντιμετώπιση αυτής της καταγγελίας λόγω του αντιληπτού κενού στη γνώση για την αποτελεσματική αντιμετώπισή του [2]. Η κόπωση είναι δύο φορές πιο συχνή σε ασθενείς με ΙΦΝΕ από ότι σε υγιείς μάρτυρες [3]. Εμφανίζεται σε έως και 50 τοις εκατό των ασθενών με ΙΦΝΕ κατά τη διάγνωση και είναι πιο συχνή στη νόσο του Crohn (CD) (48-62 τοις εκατό ) παρά στην ελκώδη κολίτιδα (ΕΕ) (42-47 τοις εκατό) [4]. Πολλαπλές μελέτες έχουν δείξει ότι η κόπωση σχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου [5, 6]. Μια μονοκεντρική μελέτη διατομής έδειξε ότι η κόπωση έχει αντίστροφη σχέση με την κλινική και την ενδοσκοπική ύφεση και ότι η βαθιά ύφεση έχει χαμηλότερα ποσοστά παραπόνων κόπωσης σε σύγκριση με την κλινική ύφεση μόνο [7]. Σε μια άλλη συγχρονική μελέτη 247 ασθενών με ΙΦΝΕ, η έλλειψη ενέργειας ήταν το πιο επαχθές σύμπτωμα, περισσότερο από τα γαστρεντερικά προβλήματα, όπως η διάρροια [8].Κούρασηεμφανίζεται σε ασθενείς με ΙΦΝΕ όλων των ηλικιών και των δύο φύλων, αν και ορισμένες μελέτες υποδηλώνουν μεγαλύτερη επιβάρυνση στις γυναίκες [9]. Σχετίζεται επίσης με έλλειψη εκπαίδευσης πέρα ​​από το δημοτικό σχολείο, πρόγραμμα μερικής απασχόλησης και άλλες συννοσηρότητες [10]. Παράγοντες κινδύνου, εκτός από την IBD, είναι η υποκείμενη ψυχολογική δυσφορία, οι διαταραχές ύπνου και η αναιμία [5, 6]. Όπως ήταν αναμενόμενο, η κόπωση σχετίζεται με επιζήμια επίδραση στην ποιότητα ζωής και στη λειτουργικότητα, ανεξάρτητα από τη δραστηριότητα της νόσου [11-13]. Σε μια προοπτική μελέτη 440 ασθενών, παρατηρήθηκε μείωση της παραγωγικότητας της εργασίας, δηλ. της παρουσίας, στο 62,9 τοις εκατό των ασθενών με ΙΦΝΕ και στο 27,3 τοις εκατό των μαρτύρων (p=0.004). Υπήρχαν επίσης υψηλότερο έμμεσο ιατρικό κόστος σε ασθενείς με ΙΦΝΕ από τους ελέγχους (17.766 $ ετησίως έναντι 9179 $ ανά έτος, αντίστοιχα, p \ 0,03) [14]. Μια άλλη μελέτη επιβεβαίωσε αυτή τη συσχέτιση της κόπωσης με την παρουσία και τη γενική έκπτωση της δραστηριότητας σε ασθενείς με ΙΦΝΕ, ρευματοειδή αρθρίτιδα και σκλήρυνση κατά πλάκας μετά από έλεγχο για κοινωνικοδημογραφικούς παράγοντες, γνωστική εξασθένηση και αναπηρία [15]. Αυτή η ανασκόπηση συνοψίζει την τρέχουσα βιβλιογραφία για την κόπωση στην ΙΦΝΕ, με εστίαση στις κύριες αιτιολογίες της κόπωσης στην ΙΦΝΕ, συγκεκριμένα φλεγμονή, αναιμία, ελλείψεις μικροθρεπτικών συστατικών, φάρμακα, άξονα εντέρου-εγκεφάλου και ψυχολογικές διαταραχές (Πίνακας 1). Προτείνουμε μια συστηματική προσέγγιση στην αξιολόγηση καιδιαχείριση της κόπωσηςσε ασθενείς με ΙΦΝΕ. Αυτό το άρθρο βασίζεται σε μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί προηγουμένως και δεν περιέχει μελέτες με ανθρώπους που συμμετέχουν ή ζώα που πραγματοποιήθηκαν από κανέναν από τους συγγραφείς.

Πίνακας 1: Αιτιολογίες κόπωσης

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΚΟΠΩΣΗΣ

Πότεκούρασηείναι ένα ολέθριο σύμπτωμα, ο ασθενής θα το αναφέρει γενικά στον γιατρό. Ωστόσο, μπορεί να είναι αρχικό νωρίς και να παραμείνει μη αναγνωρισμένο. Αν και λείπουν δεδομένα, ένα σημαντικό αρχικό βήμα στην αξιολόγηση θα ήταν η τακτική εξέταση για κόπωση ρωτώντας απλώς τον ασθενή εάν αισθάνεται ή έχει νιώσει πρόσφατα κούραση. Διάφορες κλίμακες, που αναπτύχθηκαν για την αξιολόγηση της κόπωσης σε χρόνιες ασθένειες, είναι διαθέσιμες για ασθενείς με ΙΦΝΕ, όπως συνοψίζεται στην Εικ.1. Ο πολυδιάστατος κατάλογος κόπωσης (MFI), ένα ερωτηματολόγιο 20-στοιχείων, μετρά την κόπωση σε πέντε διαστάσεις, δηλαδή γενική, σωματική, κίνητρο, δραστηριότητα και ψυχική [16]. Το MFI-20 είναι ιδιαίτεραχρήσιμο γιατί μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στην αλλαγή μετά από θεραπευτικές παρεμβάσεις. Αυτή η κλίμακα, αν και χρησιμοποιείται συχνά για τη μέτρηση της κόπωσης στην ΙΦΝΕ, δεν έχει επικυρωθεί στην ΙΦΝΕ [2]. Ομοίως, η κλίμακα Πολυδιάστατης Εκτίμησης Κόπωσης (MAF), που αναπτύχθηκε για τη μελέτη ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα, έχει 16 στοιχεία για τη μέτρηση της κόπωσης σε τέσσερις διαστάσεις, συγκεκριμένα τη σοβαρότητα, την αγωνία, τον βαθμό παρέμβασης στις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής και τον χρόνο της κόπωσης.17]. Η Λειτουργική Εκτίμηση Θεραπείας Χρόνιας Ασθένειας-Κόπωσης (FACIT-F) είναι μια 13-υποκλίμακα ερωτήσεων του Συστήματος μέτρησης Λειτουργικής Αξιολόγησης της Θεραπείας Χρόνιας Ασθένειας (FACIT) που εστιάζει στη γενική κόπωση αλλά δεν λαμβάνει υπόψη τη σωματική , ψυχική και δραστηριότητα όπως και το ΝΧΙ. Το FACIT-F, ωστόσο, έχει επικυρωθεί για τη μέτρηση της κόπωσης σε χρόνιες ασθένειες συμπεριλαμβανομένης της IBD, με καλή εσωτερική συνέπεια, αναπαραγωγιμότητα και ευαισθησία.18]. Στο ερωτηματολόγιο κόπωσης (FQ), οι ασθενείς βαθμολογούν τον εαυτό τους μεταξύ {{0}} και 3. 0 και 3 που δείχνουν καλύτερα από το συνηθισμένο και πολύ χειρότερα από το συνηθισμένο, αντίστοιχα, σε καθένα από τα 11 στοιχεία που σχετίζονται με τη σωματική και πνευματική κόπωση [19]. Η κλίμακα αυτοαξιολόγησης ασθενών με κόπωση IBD (IBD-F) αξιολογεί τη συχνότητα και τη σοβαρότητα της κόπωσης καθώς και την εμπειρία του ασθενούς. Αυτή η κλίμακα έχει καλή αξιοπιστία [2] καθώς και συσχέτιση με τις κλίμακες MFI και MAF [20]. Υπάρχει έλλειψη συναίνεσης σχετικά με το ποια κλίμακα είναι καλύτερο να χρησιμοποιηθεί για τη μέτρηση της κόπωσης στον πληθυσμό της IBD [21]. Από τις αναφερόμενες κλίμακες, η IBD-F είναι η μόνη κλίμακα ειδική για ασθενείς με IBD. Μελέτες έχουν δείξει ότι το IBD-F συσχετίζεται με τα όργανα MFI και MAF. Οι ασθενείς με IBD προτιμούν να χρησιμοποιούν την κλίμακα IBD-F [2]. Η έλλειψη ομοιόμορφων κλιμάκων κόπωσης στην έρευνα για την IBD περιορίζει την ικανότητά μας να κάνουμε συγκρίσεις και γενικεύσεις. Επιπλέον, ερωτήματα σχετικά με την κόπωση υπάρχουν μεταξύ των μετρούμενων τομέων που αξιολογούνται με εργαλεία αξιολόγησης ποιότητας ζωής, όπως το ερωτηματολόγιο IBD (IBDQ) [22] και η Μελέτη Ιατρικών Αποτελεσμάτων 36-item Short-Form Health Survey (SF-36) [23]. Αυτά τα όργανα που αναφέρθηκαν από ασθενείς (PRO) ήταν μέρος της καθοδήγησης του FDA προς τη βιομηχανία σχετικά με τις συνιστώμενες μετρήσεις έκβασης σε κλινικές δοκιμές της IBD από το 2016 [24]. Ομοίως, το EuroQol-5D (EQ-5D) είναι ένα 5-εργαλείο στοιχείων για τον προσδιορισμό της ποιότητας ζωής και έχει επικυρωθεί για χρήση σε IBD [25]. Ωστόσο, οι ερωτήσεις σχετικά με την κόπωση αποτελούν μόνο 1 από τις 32 ερωτήσεις στο IBDQ και 4 από τις 36 ερωτήσεις στο SF-36 [23]. Επειδή οι μελέτες αναφέρουν μια συνολική βελτίωση στις βαθμολογίες ή καταγράφουν τα αποτελέσματα των τομέων (δηλαδή, ζωτικότητα) και όχι συγκεκριμένα κόπωση, είναι δύσκολο να καταλήξουμε σε συμπεράσματα σχετικά με την επίλυση των συμπτωμάτων κόπωσης με βάση δημοσιευμένα δεδομένα. Αυτά τα εργαλεία χρησιμοποιούνται κυρίως σε κλινικές ερευνητικές μελέτες για την αξιολόγηση της ποιότητας ζωής και δεν είναι κοινά στην κλινική πρακτική ρουτίνας.

Εικ. 1Επικυρωμένα ερωτηματολόγια για την αξιολόγηση της κόπωσης στην IBD

FATIGUE IN IBD: ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ

Φιλο-φλεγμονώδες κράτος

Είναι γνωστό ότι η κόπωση εμφανίζεται σε χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες, όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ) και ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ). Ομοίως, εμφανίζεται σε ασθενείς με καρκίνο [26, 27]. Η κόπωση υποτίθεται ότι προκαλείται από φλεγμονώδεις κυτοκίνες [28] και ένα ενεργοποιημένο Th1- ανοσοποιητικό σύστημα [29], κυρίως μέσω του άξονα εγκεφάλου-εντέρου. Ο άξονας εγκεφάλου-εντέρου είναι η αμφίδρομη οδός μεταξύ του κεντρικού και του εντερικού νευρικού συστήματος, με τη μεσολάβηση του άξονα HPA. Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, ως απόκριση στο περιβαλλοντικό ή κλινικό στρες, ενεργοποιούν τον άξονα HPA μέσω εκκρίσεων του παράγοντα απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης (CRF) από τον υποθάλαμο. Στη συνέχεια, το CRF διεγείρει την αδρενοκορτικοτροπική ορμόνη (ACTH) από την υπόφυση, η οποία στη συνέχεια διεγείρει την απελευθέρωση κορτιζόλης, μιας ορμόνης του στρες, από τα επινεφρίδια [30]. Η κορτιζόλη έχει συστημικές επιδράσεις και μπορεί να επηρεάσει τον εγκέφαλο, με αποτέλεσμα την κόπωση [30].

Πολλαπλές μελέτες έχουν δείξει ότι η κόπωση σχετίζεται με κλινικά ενεργό IBD. Σε μια μονοκεντρική συγχρονική μελέτη, ανακαλύφθηκε ότι το 48,7 τοις εκατό από τους 187 ασθενείς με ΙΦΝΕ υπέφεραν από κόπωση. Μετά την προσαρμογή για την ηλικία και το φύλο, η κόπωση συσχετίστηκε αντιστρόφως με κλινική και ενδοσκοπική αλλά όχι ιστολογική ύφεση [7]. Σε μια ευρύτερη μελέτη της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου στη Νοτιοανατολική Νορβηγία (IBSEN), από τους 440 ασθενείς με ΙΦΝΕ που είχαν τη νόσο για τουλάχιστον 20 χρόνια και ολοκλήρωσαν το FQ, με κλινικά ενεργή νόσο είχαν υψηλότερες βαθμολογίες κόπωσης από εκείνες με ανενεργή νόσο (UC 17,1 έναντι 12,4, p \ 0,001 και CD 17,5 έναντι 13,3, p \ 0,001) [6]. Σε μια μελέτη ασθενών με ΙΦΝΕ σε κλινική ύφεση, ο αριθμός των Τ-λεμφοκυττάρων μνήμης και των ουδετερόφιλων ήταν σημαντικά υψηλότερος (p=0,005 και 0,033, αντίστοιχα), ενώ αυτός των μονοκυττάρων ήταν χαμηλότερος (ρ=0 .011) σε άτομα με κόπωση (n {= 55) σε σύγκριση με εκείνα χωρίς κόπωση (n=29), όπως μετράται από την κλίμακα κόπωσης CIS. Επιπλέον, τα επίπεδα φλεγμονωδών κυτοκινών όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-άλφα (TNFa), η ιντερφερόνη-c (IFNc), η ιντερλευκίνη-12 (IL-12) και η IL-10 ήταν σημαντικά υψηλότερα και IL-6 χαμηλότερα, υποδηλώνοντας διαφορές στην ανοσολογική δραστηριότητα μεταξύ των δύο ομάδων [29]. Επιπλέον, διαχρονικά δεδομένα για 2 χρόνια από την κοόρτη Mani Toba IBD (n=312) αποκάλυψαν ότι η κόπωση συσχετίστηκε έντονα με τη φλεγμονή [5]. Σε μια μελέτη με 67 παιδιά με ΙΦΝΕ, εκείνα που είχαν το χαμηλότερο τεταρτημόριο δείκτη ανάπτυξης παρόμοιου με ινσουλίνη I (IGF{-1) z είχαν σημαντικά μεγαλύτερη κόπωση (p=0.02), καθώς και υψηλότερα επίπεδα των IL-10, IL- 17A, IL-6 και IFNc [31] που εμπλέκουν φλεγμονώδεις οδούς στην παθογένεση της κόπωσης. Ωστόσο, αυτές οι μελέτες δεν προσδιόρισαν την ενδοσκοπική ή βιοχημική ύφεση, καθιστώντας δύσκολο τον ακριβή προσδιορισμό του υποκείμενου φλεγμονώδους φορτίου που σχετίζεται με την IBD. Σε μια μελέτη (n=288), στην οποία η κόπωση αξιολογήθηκε κατά τη διάρκεια της ενεργού νόσου και κατά τη διάρκεια της βαθιάς ύφεσης, εκείνοι σε βαθιά ύφεση δεν είχαν σημαντική διαφορά στους ανοσολογικούς δείκτες, π.χ. καλπροτεκτίνη, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), IL -17A, IL-6, IL-1b, IL-10, IL{- 8, TNFa, IL-13, IFN, IL{{ 59}} και IL-12, μεταξύ αυτών με κόπωση και εκείνων χωρίς κόπωση [9]. Έτσι, σε ηρεμία, η φλεγμονή μπορεί να μην έχει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της κόπωσης. Ωστόσο, η ενεργή IBD με αυξημένες κυτοκίνες, όπως οι TNFa και IFNc, καθώς και η αυξημένη καλπροτεκτίνη κοπράνων, συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της κόπωσης [5, 6, 9, 29, 32-34].

Η φλεγμονή σχετίζεται με μεγαλύτερη καταβολική κατάσταση και αύξηση της ενεργειακής δαπάνης ηρεμίας, η οποία θα μπορούσε να συμβάλει στην κόπωση. Σε μια μελέτη 75 ενηλίκων ασθενών με CD, αυτοί με ενεργό νόσο είχαν υψηλότερη ενεργειακή δαπάνη ηρεμίας (REE) από αυτούς σε ύφεση (28,8 ± 5,4 έναντι 25,9 ± 4,3 kcal/kg, p \ 0,001) [35 ]. Επιπλέον, οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες μπορεί να οδηγήσουν σε ανορεξία και μείωση της θερμιδικής πρόσληψης [36], απορύθμιση του άξονα HPA [37] και να προάγουν άγχος και καταθλιπτικά συμπτώματα μέσω του άξονα εντέρου-εγκεφάλου σε ευαίσθητα άτομα [38], τα οποία θα μπορούσαν να εκληφθεί ως κόπωση.

Ενώ οι περισσότερες μελέτες σημειώνουν μια συσχέτιση μεταξύ φλεγμονής και κόπωσης, υπάρχει ετερογένεια μεταξύ δημοσιευμένων μελετών. Σε μια μελέτη των Villoria et al., μεταξύ 202 ασθενών με ΙΦΝΕ σε κλινική ύφεση, δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων CRP, IL-5, IL-8 και IL-12 και της κόπωσης βαθμολογείται, αν και η κόπωση επικρατούσε στο 54 τοις εκατό της κοόρτης. Ωστόσο, σε αυτή τη μελέτη, δεν παρασχέθηκαν ενδοσκοπική φλεγμονή και καλπροτεκτίνη. Η μέση CRP και στις τρεις ομάδες (καμία, ήπια και σοβαρή κόπωση) ήταν φυσιολογική και με μεγάλη τυπική απόκλιση [39]. Μια δεύτερη προοπτική μελέτη 544 ασθενών με ΙΦΝΕ διαπίστωσε ότι η κόπωση συσχετίστηκε με άγχος, κατάθλιψη και διαταραχές ύπνου, αλλά δεν συσχετίστηκε με δραστηριότητα της νόσου. Αυτή η μελέτη, ωστόσο, όρισε την ενεργό νόσο στο CD ως βαθμολογία του δείκτη Harvey-Brad shaw μεγαλύτερη από 4 μονάδες. Αυτό το σύστημα βαθμολόγησης βασίζεται σε παράγοντες όπως ο κοιλιακός πόνος, η κοιλιακή μάζα και επιπλοκές όπως η αρθραλγία. Δεν λαμβάνει υπόψη αντικειμενικά μέτρα ενεργών ασθενειών, όπως CRP, καλπροτεκτίνη κοπράνων, ενδοσκοπικούς δείκτες, φλεγμονής [40].

Έλεγχος της φλεγμονής

Η θεραπεία της IBD και ο έλεγχος της φλεγμονής συνδέονται σταθερά με τη βελτίωση της κόπωσης. Σε αναλύσεις post hoc διαφόρων τυχαιοποιημένων δοκιμών, η θεραπεία του CD με infliximab, adalimumab, certolizumab ή ustekinumab έναντι εικονικού φαρμάκου σχετίζεται με βελτίωση της κόπωσης, όπως μετράται από το IBDQ, SF-36, EQ-5D , και FACIT [41-44] και ομοίως σε ασθενείς με UC, κατά τη θεραπεία με infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab ή tofacitinib [45-49]. Βελτίωση της κόπωσης έχει επίσης παρατηρηθεί σε ασθενείς με UC που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μη βιολογικές θεραπείες, όπως ανοσοτροποποιητές και 5-αμινοσαλικυλικά (ASA) [50]. Η επούλωση του βλεννογόνου σχετίζεται με βελτίωση της κόπωσης [51]. Επομένως, ασθενείς με συνεχιζόμενα συμπτώματα κόπωσης σε κλινική ύφεση, αλλά όχι ενδοσκοπική ύφεση, μπορεί επίσης να ωφεληθούν από τη θεραπεία που τιτλοδοτείται σε αυτόν τον στόχο. Πρόσφατα, η χρήση κάνναβης sativa μεταξύ ασθενών με ΙΦΝΕ έχει επίσης γίνει πιο διαδεδομένη με τη νομιμοποίηση ή την αποποινικοποίηση σε όλη την πολιτεία [52]. Υπάρχουν τουλάχιστον 70 γνωστά κανναβινοειδή, τα οποία είναι τα ενεργά συστατικά του φυτού και δρουν στο ενδοκανναβινοειδές σύστημα (ECS) [53]. Το ECS παίζει ρόλο σε όλο το γαστρεντερικό σωλήνα, ρυθμίζοντας την πρόσληψη τροφής, τη ναυτία και τον έμετο, την γαστρική έκκριση, την κινητικότητα, τη φλεγμονή του εντέρου και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων [54]. Η κάνναβη έχει βελτιώσει τα συμπτώματα που σχετίζονται με την IBD, όπως κοιλιακό άλγος, διάρροια και ανορεξία [55, 56]. Μια μελέτη που αξιολογούσε την κανναβιδιόλη στη συμπτωματική θεραπεία του UC διαπίστωσε ότι η κόπωση ήταν μια κοινή παρενέργεια [57]. Καμία μελέτη δεν έχει αξιολογήσει την επίδραση της κάνναβης ή των παραγώγων της κάνναβης στην κόπωση ασθενών με ΙΦΝΕ.

Αναιμία

Η αναιμία εμφανίζεται σε έως και 20 τοις εκατό των περιπατητών ασθενών και έως και 68 τοις εκατό των νοσηλευόμενων ασθενών με ΙΦΝΕ [34, 58] και είναι μια σημαντική αιτία κόπωσης. Η σιδηροπενική αναιμία (IDA) είναι η πιο συχνή αναιμία στην ΙΦΝΕ και μπορεί να οφείλεται σε χρόνια γαστρεντερική αιμορραγία και σε μειωμένη διατροφική πρόσληψη [59]. Η συνεχιζόμενη φλεγμονή, τα βλεννογονικά έλκη και οι εύθραυστοι ψευδοπολύποδες του βλεννογόνου μπορεί να οδηγήσουν σε IDA. Η έλλειψη σιδήρου, χωρίς εμφανή αναιμία, δεν συσχετίστηκε με κόπωση στην κοόρτη της Μανιτόμπα με 280 ασθενείς [60]. Η έλλειψη βιταμίνης Β12 και φυλλικού οξέος μπορεί επίσης να συνδεθεί με αδυναμία και κόπωση [59]. Η ανεπάρκεια φυλλικού οξέος και η επακόλουθη μακροκυτταρική αναιμία μπορεί να εμφανιστούν στο πλαίσιο χρήσης ή δυσαπορρόφησης μεθοτρεξάτης (MTX) [61]. Η ανεπάρκεια Β12 και η επακόλουθη μακροκυτταρική αναιμία μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς με ειλείτιδα, εκτομή ειλεού [62] ή βακτηριακή υπερανάπτυξη του λεπτού εντέρου (SIBO) [63]. Αναιμία χρόνιας φλεγμονής μπορεί να εμφανιστεί σε άτομα με συνεχιζόμενη φλεγμονή και μειωμένη απορρόφηση και μεταβολισμό σιδήρου. Η αιμόλυση μπορεί να συμβεί ως σπάνια επιπλοκή της IBD, καθώς και σε συνδυασμό με θεραπείες για την IBD, όπως η σουλφασαλαζίνη και τα 5-αμινοσαλικυλικά [64, 65]. Επιπλέον, η αναιμία ως συστατικό της καταστολής του μυελού των οστών σχετίζεται με τη χρήση αζαθειοπρίνης (ΑΖΑ) και 6-μερκαπτοπουρίνης (6-MP), ειδικά σε άτομα με ανεπάρκεια θειοπουρίνης S-μεθυλοτρανσφεράσης (TPMT) ή ενδιάμεσο επίπεδο [66].

Αντιμετώπιση της Αναιμίας

Συνιστώνται μετρήσεις ρουτίνας πλήρους αριθμού αιμοσφαιρίων (CBC), φερριτίνης και CRP κάθε 3 μήνες σε ασθενείς με ενεργό νόσο και κάθε 6-12 μήνες για όσους βρίσκονται σε ύφεση. Οι μετρήσεις φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β12 συνιστώνται ετησίως ή στο πλαίσιο της μακροκυττάρωσης, σύμφωνα με τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό για το Crohn και την Κολίτιδα [67]. Συνιστάται επίσης η αξιολόγηση της δραστηριότητας του TPMT πριν και η συνήθης μέτρηση του αριθμού των κυττάρων κατά τη διάρκεια της ανοσοτροποποιητικής θεραπείας [68]. Η βασική εξέταση αναιμίας περιλαμβάνει δείκτες ερυθρών αιμοσφαιρίων, αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων, φερριτίνη ορού, κορεσμό τρανσφερίνης και μέτρηση CRP [67]. Περαιτέρω επεξεργασία γενικά γίνεται σε συνεννόηση με αιματολόγο εάν υπάρχει οποιαδήποτε σύγχυση σχετικά με την αιτιολογία της αναιμίας. Συνιστάται πρώιμη και επιθετική θεραπεία της ανεπάρκειας σιδήρου με παρεντερικό ή από του στόματος σίδηρο για τη βελτίωση των αποτελεσμάτων της IBD. Το πρώτο συνιστάται σε άτομα με ενεργό ΙΦΝΕ για τη μεγιστοποίηση της συστηματικής βιοδιαθεσιμότητας και την αποφυγή του κινδύνου γαστρεντερικής τοξικότητας με σίδηρο από το στόμα [69]. Σε μια μελέτη 543 ασθενών, ανακαλύφθηκε ότι από τα διάφορα διαθέσιμα παρεντερικά σκευάσματα σιδήρου, η καρβοξυμαλτόζη σιδήρου είναι πιο αποτελεσματική και ασφαλής με ποσοστό ανταπόκρισης 79 τοις εκατό και με ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών 12.{11}} τοις εκατό , και ένα σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν (πνευμονική εμβολή) [70]. Ο σίδηρος από το στόμα προτιμάται σε ασθενείς με κίνητρα με ανενεργή νόσο. Η προσέγγιση θεραπείας προς στόχο μπορεί να είναι χρήσιμη για τη μακροπρόθεσμη διαχείριση της ανεπάρκειας σιδήρου, που σημαίνει ότι η θεραπεία σιδήρου θα πρέπει να συνεχιστεί με στόχο την ομαλοποίηση προκαθορισμένων δεικτών όπως η φερριτίνη και ο κορεσμός σιδήρου [71]. Η βιταμίνη Β12 και το φυλλικό οξύ θα πρέπει να συμπληρωθούν εάν τα αποθέματα ανακαλυφθούν παρακάτω. Η συνιστώμενη δόση είναι η συμπλήρωση φυλλικού οξέος 1 mg/ημέρα. Το φυλλικό οξύ συνιστάται επίσης σε ασθενείς που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη ή σουλφασαλαζίνη και ένα κοινό συστατικό στις προγεννητικές βιταμίνες, αν και η δόση είναι μικρότερη στα 400 lg/ημέρα [72, 73]. Η συνιστώμενη δόση Β12 εάν υπάρχει ανεπάρκεια είναι μεγαλύτερη από 1000 lg ημερησίως από το στόμα [72]. Ωστόσο, η βέλτιστη μέθοδος για τη συμπλήρωση βιταμίνης Β12 είναι οι παρεντερικές ενέσεις σε εκείνους που έχουν εκτομή ειλεού άνω των 60 cm ή έχουν σχετιζόμενη με το CD φλεγμονή του ειλεού με αποτέλεσμα τη διακοπή της απορρόφησης της Β12 στον ειλεό. B12 1000 lg IM μηνιαία συνιστάται για προφύλαξη [74].

Άλλες ανεπάρκειες μικροθρεπτικών συστατικών

Η ανεπάρκεια μακροθρεπτικών και μικροθρεπτικών συστατικών μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με ΙΦΝΕ ως αποτέλεσμα πολλών παραγόντων, όπως η δυσαπορρόφηση, η διάρροια, οι αυτοεπιβαλλόμενοι διατροφικοί περιορισμοί ή η καταβολική κατάσταση και μπορεί να οδηγήσει σε κόπωση [75]. Οι περιοριστικές δίαιτες ενέχουν τον κίνδυνο διατροφικών ελλείψεων [76], π.χ., τα τρόφιμα χωρίς γλουτένη μπορεί να είναι ελλιπή σε ασβέστιο, σίδηρο, νιασίνη και θειαμίνη, εκτός εάν είναι εμπλουτισμένα [77]. Οι ασθενείς με ΙΦΝΕ έχουν ανεπαρκή πρόσληψη ασβεστίου, φυλλικού οξέος και τροφών που περιέχουν σίδηρο [78]. Οι ανεπάρκειες της βιταμίνης Β6, της βιταμίνης Β12, του φυλλικού οξέος, της φερριτίνης και του ψευδαργύρου έχουν συνδεθεί με αυξημένη δραστηριότητα της νόσου, ενώ ανεπάρκειες βιταμίνης D έχουν βρεθεί τόσο σε ενεργούς ασθενείς όσο και σε ασθενείς σε κλινική ύφεση [32, 78]. Ωστόσο, η ανεπάρκεια βιταμίνης D έχει αποδειχθεί ότι δεν έχει σημαντική συσχέτιση με το IBD σε ασθενείς με κόπωση [79]. Ο έλεγχος και η αντικατάσταση του ελλιπούς θρεπτικού συστατικού και η διασφάλιση μιας πλούσιας διατροφής, γενικά σε συνεργασία με έναν έμπειρο διαιτολόγο, θα μπορούσαν να βελτιώσουν τα συμπτώματα, αν και τα δεδομένα είναι περιορισμένα [32].

Συγχορηγούμενα φάρμακα

Λιγότερο συχνά, η κόπωση μπορεί να είναι μια άμεση ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με τη φαρμακευτική αγωγή, π.χ. λόγω AZA, 6-MP ή MTX παρά ως δευτερεύων μηχανισμός καταστολής του μυελού των οστών [32]. Σε μια σειρά περιπτώσεων πέντε ασθενών με IBD, η διακοπή του 6-MP συσχετίστηκε με βελτίωση της κόπωσης [80]. Επιπλέον, το vedolizumab και το infliximab και οι δύο περιλαμβάνουν την κόπωση ως πιθανή παρενέργεια, που εμφανίζεται στο 6 τοις εκατό και στο 9 τοις εκατό των ασθενών, αντίστοιχα. Ενώ τα στεροειδή ελέγχουν γρήγορα τη φλεγμονή και σχετίζονται με αύξηση της ενέργειας, ακόμη και με αϋπνία, η μακροχρόνια χρήση μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια και κόπωση. Αντίθετα, η επινεφριδιακή ανεπάρκεια, που εκδηλώνεται με σοβαρή κόπωση, μπορεί να εμφανιστεί με ταχεία μείωση των στεροειδών [81] και θα δικαιολογούσε επιβεβαίωση με μέτρηση κορτιζόλης και ACTH νωρίς το πρωί. Minderhoud et al. δεν βρέθηκε σχέση κόπωσης με κλινικά ανιχνεύσιμη επινεφριδιακή ανεπάρκεια σε μια ομάδα 80 καλά περιγραφόμενων ασθενών με ΙΦΝΕ [82]. Θα απαιτηθούν μελέτες υψηλότερης ισχύος για να αποσαφηνιστεί εάν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της κόπωσης και της επινεφριδιακής ανεπάρκειας σε αυτόν τον πληθυσμό, υποδηλώνοντας ότι αυτή η οδός έρευνας θα πρέπει να περιοριστεί σε εκείνους με υψηλή δόση και παρατεταμένη έκθεση σε στεροειδή. Άλλα φάρμακα, όπως τα αντικαταθλιπτικά και τα ναρκωτικά, που συνταγογραφούνται πιο συχνά σε ασθενείς με ΙΦΝΕ από τον γενικό πληθυσμό, μπορεί να συσχετιστούν με λήθαργο και υπνηλία [83]. Στην πραγματικότητα, η χρήση ναρκωτικών συσχετίστηκε με σημαντικά υψηλότερο βάρος κόπωσης σε ασθενείς με ΙΦΝΕ [84]. Η χρήση κάνναβης, ειδικά από νεαρούς ασθενείς με ΙΦΝΕ, σχετίζεται με συμπτώματα κατάθλιψης [85] καθώς και με ένα σύνδρομο κινήτρων, το οποίο μπορεί να ερμηνευθεί ως κόπωση.

Φαρμακευτική Συμφιλίωση

Αλλοιωμένο μικροβίωμα εντέρου και η επίδρασή του στον άξονα εντέρου-εγκεφάλου

Το IBD σχετίζεται με δυσβίωση και μείωση της ποικιλότητας του μικροβιώματος του εντέρου, σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες. Σε ασθενείς με ΙΦΝΕ, υπάρχει λειτουργική μειωμένη σύνθεση βακτηριοειδών και Faecalibacterium prausnitzii και αυξημένη αφθονία εντεροσυσσωμικών Escherichia coli (EAEC) μεταξύ πολλών άλλων αλλαγών στην ποικιλομορφία a/b. Η αυξημένη εντερική διαπερατότητα από φλεγμονή επιτρέπει σε περιεχόμενα όπως βακτήρια και βακτηριακούς μεταβολίτες να περάσουν μέσω των επιθηλιακών φραγμών στη συστηματική κυκλοφορία [86]. Αυτά μπορεί να δράσουν για να υποκινήσουν το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή, με αποτέλεσμα συστηματική φλεγμονή. Οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες αυξάνουν τη διαπερατότητα του άξονα αίματος-εγκεφάλου, κάτι που μπορεί να παίζει ρόλο στην αυξημένη αντίληψη των συμπτωμάτων κόπωσης. Τα στοιχεία που υποστηρίζουν αυτή την υπόθεση προέρχονται από μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με σύνδρομο χρόνιας κόπωσης (CFS). Τα άτομα με CFS έχουν μειωμένη βακτηριακή ποικιλομορφία στα κόπρανα, παρόμοια με εκείνα με IBD [87]. Πιο πρόσφατα, οι Borren et al. συσχέτισε μειωμένη αφθονία Faecalibacterium spp. σε ασθενείς με ΙΦΝΕ με υψηλή κόπωση και υποτίθεται ότι αυτό επηρεάζει την αμφίδρομη ροή των σημάτων μεταξύ του εντέρου και του κεντρικού νευρικού συστήματος, με αποτέλεσμα την κόπωση [87]. Είναι ενδιαφέρον ότι μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση έδειξε ότι υπήρχαν σταθερές αλλαγές στο μικροβίωμα των ασθενών που ανταποκρίθηκαν σε βιολογικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των infliximab, adalimumab, vedolizumab και ustekinumab. Υπήρξε μείωση στην αφθονία των Escherichia και Enterococcus spp. και αύξηση στα γένη των ειδών που παράγουν λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας [88]. Οι τρέχουσες στρατηγικές μας για μικροβιακό χειρισμό περιλαμβάνουν αντιμικροβιακά, βακτηριοθεραπεία κοπράνων και προβιοτικά. Τα αντιμικροβιακά έχουν ερωτήματα σχετικά με την ασφάλεια, την ειδικότητα και την αντοχή τους [89]. Μια συστηματική ανασκόπηση τυχαιοποιημένων μελετών ελέγχου των προβιοτικών βρήκε υποστήριξη μόνο για ένα μόνο σκεύασμα (VSL#3) σε μια στενή ένδειξη πρόληψης της υποτροπής UC. Ωστόσο, αυτό το σκεύασμα όπως είχε αρχικά μελετηθεί δεν υπάρχει πλέον με αυτήν την εμπορική ονομασία, αλλά έχει μετονομαστεί σε Visibiome [90]. Σε αυτό το σημείο, υπάρχουν μικροβιακές αλλαγές που σχετίζονται με τη δραστηριότητα της νόσου και την κόπωση, αλλά επί του παρόντος, δεν υπάρχει στενά στοχευμένη στρατηγική για τον χειρισμό του μικροβιώματος για τη διαχείριση της κόπωσης.

Διαταραχή ύπνου και κόπωση

Οι διαταραχές ύπνου έχουν ενοχοποιηθεί ως αιτία επιδείνωσης των συμπτωμάτων, συμπεριλαμβανομένου του πόνου και της κόπωσης σε χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες. Ο κακός ύπνος έχει γίνει ένας έντονος τομέας ερευνητικού ενδιαφέροντος επειδή πιστεύεται ότι είναι ένας περιβαλλοντικός παράγοντας που συνδέεται στενά με την επιδείνωση των συμπτωμάτων της IBD, και συγκεκριμένα την κόπωση [91, 92]. Η σημαντική κόπωση έχει αποδειχθεί ότι συσχετίζεται ισχυρά με την κακή ποιότητα ύπνου και την υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας [93]. Μελέτες ποιότητας ύπνου με βάση τον πληθυσμό εκτιμούν ότι το 32 τοις εκατό των ενηλίκων αναφέρουν κακό ύπνο. Η ανεπάρκεια ύπνου είναι ένα ακόμη πιο κοινό πρόβλημα μεταξύ των ασθενών με ΙΦΝΕ με πολλούς συγγραφείς, συμπεριλαμβανομένων των Graff et al. υποδηλώνοντας τα ποσοστά προβληματικού ύπνου σε άτομα με ενεργό και ανενεργό ΙΦΝΕ να είναι μεγαλύτερα από 50 τοις εκατό [5, 32, 84, 93-96].

Ασθενείς με ΙΦΝΕ αναφέρουν ανεπαρκή ύπνο

Ερευνητικές μελέτες επιβεβαιώνουν την παρουσία ανησυχιών για τον ύπνο σε ασθενείς με ΙΦΝΕ. Η πλειονότητα αυτών των μελετών χρησιμοποίησε επικυρωμένα ερωτηματολόγια για την αξιολόγηση της υποκειμενικής ποιότητας ύπνου, συμπεριλαμβανομένου του Δείκτη Ποιότητας ύπνου του Πίτσμπουργκ (PQSI), του Συστήματος Πληροφοριών Μέτρησης Αποτελεσμάτων που αναφέρθηκαν από τον ασθενή (PROMIS), της Κλίμακας Επιπτώσεων Τροποποιημένης Κόπωσης (MFIS) ή της Κλίμακας Υπνηλίας Epworth ( ESS). Τα δεδομένα από αυτές τις μελέτες ήταν συνεπή και οι ασθενείς με IBD, ανεξάρτητα από το αν η ασθένεια ήταν ήρεμη ή ενεργή, ανέφεραν φτωχότερο ύπνο από τους υγιείς μάρτυρες [5, 91, 97-104]. Οι υποκειμενικές εκτιμήσεις ύπνου υποδηλώνουν ότι υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ IBD και ύπνου. Οι ασθενείς με ΙΦΝΕ αναφέρουν χειρότερο ύπνο από τους υγιείς μάρτυρες και τα άτομα με ενεργό ΙΦΝΕ αναφέρουν φτωχότερο ύπνο από εκείνους που βρίσκονται σε ύφεση. Επιπλέον, οι ασθενείς με ΙΦΝΕ έχουν χαμηλότερη βαθμολογία ποιότητας ζωής. Σε μια μελέτη περίπτωσης ελέγχου, οι Ranjbaran et al. διαπίστωσαν ότι τα άτομα με ΙΦΝΕ αναγνώρισαν τον παρατεταμένο λανθάνοντα ύπνο, τον αυξημένο κατακερματισμό, τη χρήση βοηθημάτων ύπνου και τη μειωμένη ενέργεια ως παράγοντες που σχετίζονται με τον φτωχότερο συνολικό ύπνο [91]. Μια άλλη προοπτική μελέτη κοόρτης επιβεβαίωσε την υψηλότερη χρήση των φαρμάκων ύπνου σε ασθενείς με ΙΦΝΕ [100]. Οι παράγοντες που περιορίζουν τον επανορθωτικό ύπνο που εντοπίστηκαν από τα άτομα της μελέτης σε αυτές τις έρευνες περιλαμβάνουν πόνο από συνεχιζόμενη ενεργό νόσο και νυχτερινά συμπτώματα. Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τον κακό ύπνο σε ασθενείς με ΙΦΝΕ περιλαμβάνουν τη χρήση στεροειδών, ναρκωτικών, θεραπείας κατά του TNF, το κάπνισμα, το γυναικείο φύλο και την κατάθλιψη [102, 105, 106]. Οι ασθενείς με IBD είναι ευάλωτοι στην αυξανόμενη επιδημία παχυσαρκίας και κινδυνεύουν επίσης για αποφρακτική άπνοια ύπνου (OSA) [107]. Είναι ενδιαφέρον μια μελέτη πολυυπνογραφίας από τους Keefer et al. διαπίστωσε ότι το 13 τοις εκατό των ασθενών με ΙΦΝΕ είχαν OSA [108]. Ο επιπολασμός OSA εκτιμάται ότι είναι περίπου 20 τοις εκατό στο συνολικό πληθυσμό [109].

Μελέτες Πολυυπνογραφίας

Υπάρχουν επί του παρόντος περιορισμένα δεδομένα ύπνου σε ασθενείς με ΙΦΝΕ μέσω αντικειμενικών παραμέτρων. Στη βιβλιογραφία, υπάρχουν δύο μελέτες που χρησιμοποιούν πολυυπνογραφία και δύο μελέτες που χρησιμοποιούν ακτιγραφία καρπού. Η ακτιγραφία περιλαμβάνει τη συλλογή δεδομένων από έναν αισθητήρα που φοριέται στον μη κυρίαρχο καρπό κατά τη διάρκεια του ύπνου. Οι αλγόριθμοι που βασίζονται σε υπολογιστή βοηθούν στην ανάλυση των χαρακτηριστικών του ύπνου [110]. Αν και η πολυυπνογραφία παραμένει το χρυσό πρότυπο για τις μελέτες ύπνου, η ακτιγραφία καρπού έχει ορισμένα πλεονεκτήματα επειδή μπορεί να γίνει στο οικιακό περιβάλλον του ασθενούς, είναι οικονομικά αποδοτική, μη επεμβατική και λιγότερο επαχθής, επομένως μπορούν να συλλεχθούν δεδομένα για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα [110 ]. Ο Keefer και οι συνεργάτες του ήταν οι πρώτοι που πραγματοποίησαν μια μικρή προοπτική μελέτη χρησιμοποιώντας τόσο υποκειμενικές (PSQI) όσο και αντικειμενικές (PSG) μετρήσεις των διαταραχών ύπνου σε υγιείς ενήλικες ελέγχους, ασθενείς με IBS και ασθενείς με IBD [108]. Κατά τη σύγκριση του PSQI με το PSG, οι ώρες ύπνου που αναφέρθηκαν από τον ίδιο τον εαυτό σας συσχετίστηκαν σημαντικά με τον συνολικό χρόνο ύπνου PSG. Τα άτομα με IBD είχαν χαμηλότερη ποιότητα ύπνου με έρευνα PQSI καθώς και πολυυπνογραφία σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες. Ωστόσο, είναι ενδιαφέρον ότι οι ασθενείς με IBD δεν φάνηκαν να έχουν διαφορετική βαθμολογία από τους ασθενείς με IBS σε αντικειμενικές ή υποκειμενικές παραμέτρους ύπνου. Είναι ενδιαφέρον ότι όλοι αυτοί οι ασθενείς είχαν την ήρεμη ασθένεια, γεγονός που υποδηλώνει ότι κάποιος άλλος παράγοντας μπορεί να είναι υπεύθυνος για την εμπειρία φτωχότερου ύπνου.

Οι Bar-Gil Shitrit et al. Βρήκαν επίσης παρόμοιες διαφορές μεταξύ ασθενών με ΙΦΝΕ με ανενεργή νόσο και υγιών μαρτύρων σε μια μελέτη πολυυπνογραφίας [111]. Έκαναν ολονύκτια πολυυπνογραφία σε 36 ασθενείς με ανενεργό ΙΦΝΕ και 27 υγιείς μάρτυρες. Τα αποτελέσματα έδειξαν χαμηλότερο ποσοστό ύπνου ταχείας κίνησης των ματιών (REM) σε άτομα με IBD σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες και περισσότερα συμβάντα αποκορεσμού οξυγόνου που δεν σχετίζονται με το OSA. Πρόσφατα υπήρξε μια μικρή μελέτη που χρησιμοποίησε το Fitbit Charge HR, ένα εμπορικά διαθέσιμο μόνιτορ ύπνου [106]. Δεδομένα από μελέτες ακτιγραφίας καρπού σε ασθενείς με ΙΦΝΕ και πολυυπνογραφικές μελέτες μεταξύ ασθενών με ΙΦΝΕ βρέθηκαν να έχουν μεγαλύτερη καθυστέρηση ύπνου και χαμηλότερη αποτελεσματικότητα ύπνου [97]. Επιπλέον, οι ασθενείς με ΙΦΝΕ είχαν μεγαλύτερο αριθμό νυχτερινών αφυπνίσεων [95]. Σε μια μελέτη που χρησιμοποιεί το Fitbit charge HR, οι Sofia et al. διαπίστωσε ότι ο κατακερματισμός του ύπνου συσχετίστηκε με αυξημένες πιθανότητες εμφάνισης κλινικά ενεργού νόσου [104].

Επιστήμη πίσω από το IBD και τη διαταραχή ύπνου

Ο ύπνος και η περίπλοκη σχέση μεταξύ ύπνου και ΙΦΝΕ αποτελούν έντονο τομέα ερευνητικού ενδιαφέροντος, επειδή θεωρείται πλέον σημαντικός περιβαλλοντικός παράγοντας που μπορεί να συμβάλει σε εξάρσεις ασθενειών. Υπάρχουν καλές ενδείξεις σχετικά με τη σχέση μεταξύ της στέρησης ύπνου και της ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος και της ικανότητας δημιουργίας ανοσολογικής απόκρισης [112]. Σε μια μετα-ανάλυση πειραματικών μελετών στέρησης ύπνου, οι διαταραχές ύπνου συσχετίστηκαν με αυξήσεις της CRP και της IL-6 [113]. Οι μεγαλύτερες μελέτες που δείχνουν μια σχέση μεταξύ των αλλαγμένων προτύπων ύπνου και των φλεγμονωδών διαταραχών είναι σε εργαζόμενους σε βάρδιες. Σε μια μελέτη, οι άντρες ηλεκτρολόγοι (OR 1,7) και οι άνδρες εργαζόμενοι στη βιομηχανία τροφίμων και ποτών (OR 1,6) είχαν στατιστικά σημαντική αυξημένη τάση για ανάπτυξη UC και CD, η οποία θεωρήθηκε ότι σχετίζεται με ακανόνιστες ώρες και διακεκομμένα πρότυπα ύπνου [114]. Οι ασθενείς με IBD με κακό ύπνο έχουν αυξημένα ποσοστά υποτροπής της νόσου και οι χαμηλότερες βαθμολογίες ποιότητας ύπνου είναι προγνωστικές για υποκλινική ιστολογική φλεγμονή και υποτροπή της νόσου στους 6 μήνες [101]. Σε μια άλλη μελέτη, οι ασθενείς με CD σε ύφεση είχαν διπλάσιο κίνδυνο υποτροπής της νόσου στους 6 μήνες. Ωστόσο, αυτό δεν παρατηρήθηκε σε ασθενείς με UC [102]. Οι Anan Radhakrishnan et al. Βρήκε επίσης υψηλότερη συχνότητα UC σε άτομα με λιγότερες από 6 ώρες ύπνου ή περισσότερες από 9 ώρες ύπνου [105]. Υπάρχουν βασικά επιστημονικά δεδομένα που υποστηρίζουν την παρατηρούμενη σχέση μεταξύ της στέρησης ύπνου και των αυξημένων φλεγμονωδών καταστάσεων. Σε πειραματικά μοντέλα τρωκτικών με κολίτιδα και στέρηση ύπνου, η στέρηση ύπνου επιδείνωσε τον βαθμό της επαγόμενης από θειική δεξτράνη (DSS) κολίτιδας σε ζώα [92]. Επιπλέον, αυξήσεις ύπνου σε προφλεγμονώδεις δείκτες (IL{19}}, TNFa και CRP) ως απόκριση στη στέρηση ύπνου έχουν παρατηρηθεί σε μοντέλα ζώων και ανθρώπων [113, 115-118]. Είναι ενδιαφέρον ότι η χορήγηση IL-6 και TNFa σε ζώα είχε ως αποτέλεσμα την καταστολή του REM [119]. Στους ανθρώπους, η χορήγηση ενδοτοξινών αύξησε τα επίπεδα TNFa, IL-6 και τον ύπνο και την εγρήγορση non-REM [120].

Αυτό είναι το προϊόν μας για την καταπολέμηση της κούρασης! Κάντε κλικ στην εικόνα για περισσότερες πληροφορίες!

Αντιμετώπιση Διαταραχών Ύπνου

Η κακή ποιότητα ύπνου και η επακόλουθη κόπωση στον πληθυσμό της IBD έχουν επιπτώσεις για τους επαγγελματίες. Η στέρηση ύπνου είναι ένας τροποποιήσιμος παράγοντας κινδύνου και επομένως πρέπει να ενσωματώνουμε πιο τακτικά τις αξιολογήσεις ύπνου για τη φροντίδα των ασθενών μας με ΙΦΝΕ. Εδώ περιγράφουμε μια στρατηγική που υποστηρίζεται από δεδομένα για την αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος στους ασθενείς μας. Μέσω της πρόκλησης ύφεσης, οι γαστρεντερολόγοι μπορούν να βελτιώσουν σημαντικά την ποιότητα του ύπνου. Λαμβάνοντας υπόψη την επίδραση της φλεγμονής στον ύπνο, είναι διαισθητικό ότι με τη μείωση της δραστηριότητας της νόσου, μπορεί να επιτευχθεί σημαντική βελτίωση στον ύπνο. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βεδολιζουμάμπη και φάρμακα κατά του TNF εμφάνισαν σημαντική βελτίωση στις βαθμολογίες της έρευνας ύπνου με μειωμένη νυχτερινή διάρροια και λιγότερο κοιλιακό άλγος [121]. Είναι επίσης σημαντικό για τους κλινικούς γιατρούς να εντοπίζουν ιατρογενείς παράγοντες κινδύνου για διαταραχές ύπνου και να τροποποιούν τα θεραπευτικά σχήματα. Οι αποτελεσματικές παρεμβάσεις περιλαμβάνουν τη διακοπή της χρήσης στεροειδών και ναρκωτικών. Επιπλέον, δεδομένης της συσχέτισης μεταξύ της ποιότητας του ύπνου και των ψυχιατρικών συννοσηροτήτων, υπάρχει ανάγκη να γίνει έλεγχος για αυτές τις καταστάσεις και να παραπεμφθεί για θεραπεία [91].

Όταν η ποιότητα του ύπνου είναι ανησυχητική, η γνωσιακή συμπεριφορική θεραπεία (CBT) για τον ύπνο έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική ως παρέμβαση πρώτης γραμμής και μπορεί να έχει σημαντικό ρόλο στη φροντίδα ασθενών με ΙΦΝΕ [98]. Η εκπαίδευση σχετικά με την κατάλληλη υγιεινή του ύπνου είναι επίσης σημαντική [122]. Πρόσφατα, η κάνναβη έχει προκαλέσει μεγάλο ενδιαφέρον ως επιλογή για τον έλεγχο των συμπτωμάτων της IBD. Επιπλέον, πολλοί ασθενείς με ΙΦΝΕ χρησιμοποιούν κάνναβη ως συμπληρωματική θεραπεία για τον έλεγχο των συμπτωμάτων [52]. Οι ασθενείς με IBD αναφέρουν βελτιωμένο ύπνο με τη χρήση κάνναβης, αν και αυτό το συμπέρασμα βασίζεται σε μερικές μικρές μελέτες. Σε μια μελέτη νεαρών ενηλίκων με ΙΦΝΕ, οι βαθμολογίες δραστηριότητας της νόσου για τους χρήστες κάνναβης ήταν παρόμοιες με τους μη χρήστες. Ωστόσο, υπήρξε μια αντιληπτή θετική επίδραση στην ποιότητα του ύπνου που αναφέρθηκε από ασθενείς με ΙΦΝΕ [123]. Σε μια άλλη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, οι χρήστες κάνναβης IBD ανέφεραν σημαντική βελτίωση στον ύπνο [56]. Η μελατονίνη, μια φυσική ορμόνη που απελευθερώνεται από την επίφυση ως απόκριση στο σκοτάδι, δείχνει κάποια υπόσχεση. Τα ζωικά μοντέλα δείχνουν κάποια μείωση στους δείκτες φλεγμονής [124]. Οι αρουραίοι που είχαν προκαλέσει κολίτιδα στη συνέχεια υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μελατονίνη εμφάνισαν βελτίωση στην κολίτιδα [125, 126]. Ωστόσο, δεδομένων περιορισμένων δεδομένων δοκιμών σε ανθρώπους, δεν το συνιστούμε συνήθως στους ασθενείς μας.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Συνοπτικά, η κόπωση είναι ένα κοινό και υπο-αναγνωρισμένο σύμπτωμα σε ασθενείς με ΙΦΝΕ που επηρεάζει αρνητικά την ποιότητα ζωής και μπορεί να είναι μια κλινικά προκλητική καταγγελία που πρέπει να αντιμετωπιστεί πλήρως. Συνοψίσαμε τα δεδομένα για να δείξουμε μια σαφή συσχέτιση μεταξύ της κόπωσης και της δραστηριότητας της νόσου και ότι το πρώτο βήμα στη διαχείριση αυτής της καταγγελίας είναι η χρήση ιατρικής θεραπείας για την επίτευξη βαθιάς ύφεσης. Επιπλέον, είναι σαφές ότι ακόμη και στον πληθυσμό με καλά ελεγχόμενη δραστηριότητα της νόσου, η κόπωση παραμένει συχνό παράπονο. Έχουμε παράσχει μια αλγοριθμική προσέγγιση βασισμένη στην κλινική εμπειρία (Εικ. 2), από ένα μόνο τριτοβάθμιο κέντρο παραπομπής για τη συστηματική αντιμετώπιση της κόπωσης και τη θεραπεία σε ασθενείς με ΙΦΝΕ. Υπάρχουν πολλά διαφορετικά εργαλεία αξιολόγησης για τη μέτρηση της κόπωσης, αλλά οι περισσότερες κλίμακες αναπτύχθηκαν σε ασθενείς χωρίς ΙΦΝΕ. Ο ορισμός της κόπωσης ποικίλλει σε ορισμένες από αυτές τις κλίμακες, ενώ ορισμένοι την αναφέρουν ως «χαμηλή ζωτικότητα», «χαμηλή ενέργεια», και επομένως δεν είναι σαφές εάν όλες αυτές οι μελέτες μετρούν το ίδιο τελικό σημείο. Ελλείψει εξήγησης παρά την εξαντλητική αξιολόγηση μεταξύ εκείνων που βρίσκονται σε βαθιά ύφεση, πιστεύουμε ότι η κόπωση μπορεί να θεωρηθεί εξωεντερική εκδήλωση της IBD. Επί του παρόντος, η μεθοδολογία αναφοράς των αποτελεσμάτων που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς (PROs) μπορεί να κρύβει την εμμονή της κόπωσης παρά τη συνολική βελτίωση των βαθμολογιών με συγκεκριμένες θεραπείες. Μια ομάδα ασθενών με ΙΦΝΕ σε βαθιά ύφεση και με παράπονα κόπωσης θα χρειαστεί για να μελετηθεί ο αντίκτυπος των αναφερόμενων παρεμβάσεων ώστε να μπορέσει να παράσχει μια αυστηρή στρατηγική για τη διαχείριση της κόπωσης σε ασθενείς με ΙΦΝΕ

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

7. Lakhani KAM, Bhardwaj R, Swaminath A. Η κόπωση σχετίζεται αντιστρόφως με ενδοσκοπική αλλά όχι ιστολογική ύφεση σε ασθενείς με IBD. Ετήσια Επιστημονική Συνάντηση ACG και Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα. PO511. 27 Οκτωβρίου 2019.

8. Farrell D, McCarthy G, Savage E. Αυτοαναφερόμενη επιβάρυνση συμπτωμάτων σε άτομα με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. J Crohns Colitis. 2016; 10 (3): 315–22.

9.Jonefjall B, Simren M, Lasson A, Ohman L, Strid H. Η ψυχολογική δυσφορία, η έλλειψη σιδήρου, η ενεργός νόσος και το γυναικείο φύλο είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για κόπωση σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα. United Eur Gastroenterol J. 2018; 6(1):148–58.10. Bager P, Vestergaard C, Juul T, Dahlerup JF. Κανονιστικά δεδομένα με βάση τον πληθυσμό για την κλίμακα κόπωσης της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου - IBD-F. Scand J Gastroenterol. 2018; 53 (10–11): 1274–9.

11.Jelsness-Jørgensen LP, Bernklev T, Henriksen M, Torp R, Moum BA. Η χρόνια κόπωση σχετίζεται με μειωμένη ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Aliment Pharmacol Ther. 2011; 33 (1): 106–14.

12.Romberg-Camps MJ, Bol Y, Dagnelie PC, et al. Κόπωση και ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου: αποτελέσματα από μια πληθυσμιακή μελέτη στην Ολλανδία: η κοόρτη IBD-South Limburg. Inflamm Εντέρου Dis. 2010;16(12):2137–47.

13. Cohen BL, Zoe¨ga H, Shah SA, et al. Η κόπωση συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με την κακή ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία, την αναπηρία και την κατάθλιψη σε πρόσφατα διαγνωσμένους ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, ανεξάρτητα από τη δραστηριότητα της νόσου. Aliment Pharmacol Ther. 2014; 39(8): 811–22.

14. Zand A, van Deen WK, Inserra EK, et al. Παρουσίαση σε φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου: ένα κρυφό πρόβλημα με σημαντικό οικονομικό αντίκτυπο. Inflamm Εντέρου Dis. 2015; 21 (7): 1623–30.

15.Enns MW, Bernstein CN, Kroeker Κ, et al. Η συσχέτιση της κόπωσης, του πόνου, της κατάθλιψης και του άγχους με την έκπτωση της εργασίας και της δραστηριότητας σε φλεγμονώδεις ασθένειες που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό. PLoS One. 2018; 13(6):e0198975.

16. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. Οι ψυχομετρικές ιδιότητες του πολυδιάστατου καταλόγου κόπωσης (MFI) ενός οργάνου για την αξιολόγηση της κόπωσης. J Psychosom Res. 1995;39(3):315-25.

17.Belza BL, Henke CJ, Yelin EH, Epstein WV, Gilliss CL. Συσχετίζει την κόπωση σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Nurs Res. 1993;42(2):93–9.

18.Tinsley A, Macklin EA, Korzenik JR, Sands BE. Επικύρωση της λειτουργικής αξιολόγησης της κόπωσης από θεραπεία χρόνιων ασθενειών (FACIT-F) σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34 (11–12): 1328–36.

19.Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T, et al. Ανάπτυξη κλίμακας κόπωσης. J Psychosom Res. 1993, 37(2):147–53.

20.Norton C, Czuber-Dochan W, Bassett Ρ, et al. Εκτίμηση της κόπωσης στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου: σύγκριση τριών κλιμάκων κόπωσης. Aliment Pharmacol Ther. 2015; 42 (2): 203–11.

21.van Langenberg DR, Gibson PR. Συστηματική ανασκόπηση: κόπωση στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 32 (2): 131–43.

22. Irvine EJ, Feagan B, Rochon J, et al. Ποιότητα ζωής: ένα έγκυρο και αξιόπιστο μέτρο της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας στη θεραπεία της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου. Καναδική Ομάδα Μελέτης Πρόληψης Υποτροπής Crohn. Γαστρεντερολογία. 1994, 106(2):287–96.

23. Ware J, Kosinski Μ, Bjorner J, Turner-Bowker D, Gandek Β, Maruish Μ. Development. Εγχειρίδιο χρήστη για το SF-36v2 Health Survey. Lincoln (RI): QualityMetric Incorporated; 2007.

24.Κέντρο Αξιολόγησης και Έρευνας Φαρμάκων (CDER) της Διοίκησης Τροφίμων και Φαρμάκων του Υπουργείου Υγείας και Ανθρώπινων Υπηρεσιών των ΗΠΑ. Ελκώδης κολίτιδα: οδηγίες για τα τελικά σημεία κλινικής δοκιμής για τη βιομηχανία. 2016 Αύγ.https://www.fda.gov/regulatoryinformation/searchfda-guidance-documents/ulcerative-colitis-clinical trial-endpoints-guidance-industry. Πρόσβαση στις 12 Αυγούστου 2019.

25. Konig HH, Ulshofer A, Gregor M, et al. Επικύρωση του ερωτηματολογίου EuroQol σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14(11):1205–15.

26. Papanicolaou DA, Amsterdam JD, Levine S, et al. Νευροενδοκρινικές πτυχές του συνδρόμου χρόνιας κόπωσης. Νευροανοσοτροποποίηση. 2004; 11 (2): 65–74.

27.Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Κόπωση και προφλεγμονώδης δραστηριότητα κυτοκίνης σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού. Psychosom Med. 2002; 64 (4): 604–11.

28. Patarca R. Κυτοκίνες και σύνδρομο χρόνιας κόπωσης. Ann NY Acad Sci. 2001;933:185–200.

29. Vogelaar L, de Haar C, Aerts BR, et al. Η κόπωση σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου σχετίζεται με ευδιάκριτες διαφορές στις παραμέτρους του ανοσοποιητικού. Clin Exp Gastroenterol. 2017; 10:83–90.

30. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. Ο άξονας εντέρου-εγκεφάλου: αλληλεπιδράσεις μεταξύ εντερικής μικροχλωρίδας, κεντρικού και εντερικού νευρικού συστήματος. Ann Gastroenterol. 2015; 28 (2): 203–9.

80.Lee TW, Iser JH, Sparrow MP, Newnham ED, Headon BJ, Gibson PR. Θειοπουρίνες, μια προηγουμένως μη αναγνωρισμένη αιτία κόπωσης σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. J Crohns Colitis. 2009; 3(3): 196–9.

81. Ibrahim Α, Dahlqvist Ρ, Olsson Τ, et al. Η κλινική πορεία μετά τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου συνδέεται με την καταστολή του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων: μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης. Therap Adv Gastroenterol. 2017; 10 (11): 829–36.

82. Minderhoud IM, Oldenburg B, van Dam PS, van Berge Henegouwen GP. Ο υψηλός επιπολασμός της κόπωσης σε φλεγμονώδη νόσο του εντέρου σε ηρεμία δεν σχετίζεται με ανεπάρκεια του φλοιού των επινεφριδίων. Am J Gastroenterol. 2003;98(5):1088–93.

83.Docherty MJ, Jones RCW, Wallace MS. Διαχείριση του πόνου στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Γαστρεντερόλη Ηπατόλη. 2011; 7(9):592–601.

84.Hashash JG, Ramos-Rivers C, Youk A, et al. Η ποιότητα του ύπνου και η συνυπάρχουσα ψυχοπαθολογία έχουν σημαντικό αντίκτυπο στην επιβάρυνση της κόπωσης σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. J Clin Gastroenterol. 2018; 52 (5): 423–30.

85.Leadbeater BJ, Ames ME, Linden-Carmichael AN. Οι επιδράσεις της συχνότητας και της διαταραχής της χρήσης κάνναβης ανάλογα με την ηλικία στα συμπτώματα ψύχωσης, κατάθλιψης και άγχους σε εφήβους και ενήλικες. Εθισμός. 2019; 114(2): 278–93.

86.Clapp M, Aurora N, Herrera L, Bhatia M, Wilen E, Wakefield S. Η επίδραση της μικροβιακής χλωρίδας του εντέρου στην ψυχική υγεία: ο άξονας εντέρου-εγκεφάλου. Clin Pract. 2017; 7 (4): 987.

87. Borren NZ, van der Woude CJ, Ananthakrishnan AN. Κόπωση σε IBD: επιδημιολογία, παθοφυσιολογία και διαχείριση. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; 16(4): 247–59.

88. Estevinho MM, Rocha C, Correia L, et al. Τα χαρακτηριστικά των μικροβιωμάτων των κοπράνων και του παχέος εντέρου συνδέονται με ανταποκρίσεις σε βιολογικές θεραπείες για φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου: μια συστηματική ανασκόπηση. Clin Gastroen terol Hepatol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.cgh. 06.08.2019.

89.Longman RS, Swaminath A. Μικροβιακός χειρισμός ως κύρια θεραπεία για τη νόσο του Crohn. World J Gastroenterol. 2013; 19(10):1513–6.

90. Κοινότητα P&T. Το ExeGi κερδίζει δικαστική απόφαση κατά του VSL#3 *, η μόνιμη διαταγή εμποδίζει την ψευδή διαφήμιση σε γιατρούς, καταναλωτές. 2019 Ιούν.

91.Ranjbaran Z, Keefer L, Stepanski E, Farhadi A, Keshavarzian A. Η συνάφεια των ανωμαλιών ύπνου με τις χρόνιες φλεγμονώδεις καταστάσεις. Inflamm Res. 2007; 56 (2): 51–7.

92. Tang Y, Preuss F, Turek FW, Jakate S, Keshavarzian A. Η στέρηση ύπνου επιδεινώνει τη φλεγμονή και καθυστερεί την ανάρρωση σε ένα μοντέλο κολίτιδας σε ποντίκια. Sleep Med. 2009, 10(6):597–603.

93.Graff LA, Vincent N, Walker JR, et al. Μια πληθυσμιακή μελέτη της κόπωσης και των δυσκολιών ύπνου στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Inflamm Εντέρου Dis. 2011; 17(9):1882–9.

94. Chrobak AA, Nowakowski J, Zwolinska-Wcislo Μ, et al. Συσχετισμοί μεταξύ χρονότυπου, διαταραχών ύπνου και εποχικότητας με συμπτώματα κόπωσης και φλεγμονώδους νόσου του εντέρου. Chronobiol Int. 2018;35(8):1142–52.

95. van Langenberg DR, Papandony MC, Gibson PR. Ο ύπνος και η σωματική δραστηριότητα μετρώνται με επιταχυνσιομετρία στη νόσο του Crohn. Aliment Phar macol Ther. 2015; 41 (10): 991–1004.

96.Swanson GR, Burgess HJ, Keshavarzian A. Διαταραχές ύπνου και φλεγμονώδης νόσος του εντέρου: πιθανός πυροδότης για έξαρση της νόσου; Exp Rev Clin Immunol. 2011; 7 (1): 29–36.

97.Burgess HJ, Swanson GR, Keshavarzian A. Ενδογενή προφίλ μελατονίνης σε ασυμπτωματική φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Scand J Gastroenterol. 2010;45(6):759–61.

98. Graff LA, Walker JR, Russell AS, Bissonnette R, Bernstein CN. Κόπωση και ποιότητα ύπνου σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο που προκαλείται από το ανοσοποιητικό. J Rheumatol Supp. 2011; 88:36–42.

99. Zimmerman J. Εξωεντερικά συμπτώματα στο σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου και στις φλεγμονώδεις ασθένειες του εντέρου: φύση, σοβαρότητα και σχέση με τα γαστρεντερικά συμπτώματα. Dig Dis Sci. 2003; 48 (4): 743–9.

100.Gingold-Belfer R, Peled Ν, Levy S, et al. Η μειωμένη ποιότητα ύπνου στη νόσο του Crohn εξαρτάται από τη δραστηριότητα της νόσου. Dig Dis Sci. 2014; 59 (1): 146–51.

101. Ali T, Madhoun MF, Orr WC, Rubin DT. Εκτίμηση της σχέσης μεταξύ ποιότητας ύπνου και δραστηριότητας της νόσου σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Inflamm Εντέρου Dis. 2013; 19 (11): 2440–3.

102.Ananthakrishnan AN, Long MD, Martin CF, Sandler RS, Kappelman MD. Διαταραχή ύπνου και κίνδυνος ενεργού νόσου σε ασθενείς με νόσο του Crohn και ελκώδη κολίτιδα. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013; 11 (8): 965–71.

103.Wilson RG, Stevens BW, Guo AY, et al. Η υψηλή ενεργή πρωτεΐνη C-re σχετίζεται με κακή ποιότητα ύπνου ανεξάρτητα από τα νυχτερινά συμπτώματα σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Dig Dis Sci.2015;60(7):2136–43.