Διερεύνηση μοριακών στόχων στη διαβητική νεφρική νόσο

Διαβητική νεφρική νόσοείναι η κύρια αιτία νεφρικής νόσου τελικού σταδίου και παραμένει μια σημαντική πρόκληση. Πολλοί παράγοντες, όπως π.χσπειραματική υπερδιήθηση, οξειδωτικό στρες,φλεγμονή, η υποξία και η επιγενετική, συνδέονται με την εξέλιξη της διαβητικής νεφρικής νόσου. Ωστόσο, όλος ο μηχανισμός δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητός. Δεν έχει καθιερωθεί ειδική θεραπεία για τη διαβητική νεφρική νόσο, επομένως νέες προσεγγίσεις διερευνώνται εκτενώς.Νάτριο-γλυκόζηΟι αναστολείς του cotransporter 2 έχουν δείξει αντιπροστατευτικά αποτελέσματα σε αρκετές κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους. Οι αγωνιστές του υποδοχέα του πεπτιδίου 1 που μοιάζουν με γλυκαγόνη και οι ανταγωνιστές του υποδοχέα των μεταλλοκορτικοειδών έχουν αναφερθεί ότι είναι αποτελεσματικοί στη διαβητική νεφρική νόσο και εξετάζονται επίσης νέοι θεραπευτικοί υποψήφιοι. Στη δοκιμή TSUBAKI, ένας ενεργοποιητής του παράγοντα 2 που σχετίζεται με τον πυρηνικό παράγοντα ερυθροειδούς 2-, η βαρδοξολόνη μεθυλ, βελτίωσε τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης τουδιαβητική νεφρική νόσοασθενείς. Ομοίως, νέοι παράγοντες που δρουν στα μονοπάτια του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής έχουν μεγάλο ενδιαφέρον, όπως η πεντοξιφυλλίνη, οι αναστολείς κινάσης-1 που ρυθμίζουν το σήμα απόπτωσης, οι αναστολείς του υποδοχέα 2 χημειοκίνης CC και η κινάση Janus-1/2 αναστολείς. Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα Α της ενδοθηλίνης-1 και οι διεγέρτες της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης αναμένεται επίσης να επηρεάσουν τη νεφρική αιμοδυναμική. Ορισμένες προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι οι αναστολείς της προλυλ υδροξυλάσης του παράγοντα που επάγεται από την υποξία, οι οποίοι επηρεάζουν τις πολλαπλές φλεγμονές και τις οδούς του οξειδωτικού στρες, μειώνουν τη λευκωματουρία στη διαβητική νεφρική νόσο. Οι προηγμένοι αναστολείς τελικού προϊόντος γλυκοζυλίωσης και οι θεραπείες που σχετίζονται με την επιγενετική έχουν επίσης αποδειχθεί υποσχόμενες ως πιθανές θεραπείες διαβητικής νεφρικής νόσου σε προκλινικές μελέτες. Η ανακάλυψη νέων στόχων θα μπορούσε να προσφέρει νέες θεραπευτικές επιλογές για την αντιμετώπιση της διαβητικής νεφρικής νόσου.

Λέξεις-κλειδιά: Bardoxolone methyl,Διαβητικές νεφροπάθειες, ανταγωνιστές υποδοχέα ενδοθηλίνης Α,Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, Πεντοξυφυλλίνη

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΛΑΒΕΤΕ ΚΟΡΥΦΑΙΑ ΠΟΙΟΤΗΤΑ CISTANCHE ΓΙΑ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ

Εισαγωγή

Διαβητική νεφρική νόσο(DKD) είναι μια σημαντική επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη που μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESKD), καρδιαγγειακή νόσο και υψηλή θνησιμότητα [1]. Συμβατικά, η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) που προκαλείται από σακχαρώδη διαβήτη διαγιγνώσκεται ως διαβητική νεφροπάθεια. Η τυπική κλινική εκδήλωση ξεκινά με σπειραματική υπερτροφία και υπερδιήθηση, ακολουθούμενη από μικρολευκωματινουρία που εξελίσσεται σε μακρολευκωματινουρία [2]. Στη συνέχεια, η νεφρική λειτουργία μειώνεται σταδιακά, οδηγώντας σε ESKD. Η DKD χαρακτηρίζεται ιστολογικά από επέκταση της μεσαγγειακής μήτρας, πάχυνση της σπειραματικής βασικής μεμβράνης και παρουσία οζιδιακών αλλοιώσεων [3]. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια, έχει γίνει φανερό ότι ορισμένοι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη παρουσιάζουν χαμηλό ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) χωρίς λευκωματουρία [4]. Ο επαναπροσδιορισμένος όρος «DKD» περιλαμβάνει όχι μόνο τη συμβατική πρωτεϊνουρική νεφροπάθεια του σακχαρώδη διαβήτη αλλά και τη νεφροπάθεια χωρίς εμφανή λευκωματουρία. Σε αυτό το πλαίσιο, θεωρείται ότι ο διαβητικός πληθυσμός γερνάει και ο επιπολασμός συννοσηροτήτων όπως η υπέρταση και η δυσλιπιδαιμία, που αυξάνουν τη νεφροσκλήρωση, αυξάνεται. Μέχρι πρόσφατα, η διαχείριση της γλυκόζης του αίματος και της αρτηριακής πίεσης με αναστολείς του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS) (όπως οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II [ARBs]), ο έλεγχος των λιπιδίων και η διαχείριση βάρους ήταν η τυπική θεραπευτική στρατηγική για την DKD . Ωστόσο, ακόμη και η ολοκληρωμένη θεραπεία δεν μπορεί να σταματήσει εντελώς την εξέλιξη της DKD σε ESKD (υπολειπόμενος κίνδυνος) και ο επιπολασμός της DKD στους διαβητικούς ασθενείς δεν έχει αλλάξει σημαντικά την τελευταία δεκαετία [4].

Η προσέγγιση για τον γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς με DKD έχει αρχίσει να αλλάζει. Οι αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 και οι αγωνιστές του υποδοχέα του πεπτιδίου 1 (GLP{3}}), που είναι και τα δύο φάρμακα που σχετίζονται με την ινκρετίνη, εμφανίστηκαν ως νέοι υπογλυκαιμικοί παράγοντες τη δεκαετία του 2000 και ακολουθήθηκαν από γλυκόζη νατρίου αναστολείς συνμεταφορέα 2 (SGLT2). Πρόσφατες κλινικές δοκιμές έχουν αποκαλύψει ότι ορισμένοι από αυτούς τους παράγοντες όχι μόνο μειώνουν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα αλλά προστατεύουν επίσης τη νεφρική λειτουργία.

25% Echinacoside Cistanche για τη βελτίωση των νεφρών

Πρόσθετοι νέοι θεραπευτικοί παράγοντες έχουν αναπτυχθεί και εξεταστεί σε ζωικά μοντέλα και κλινικές δοκιμές. Εδώ, εξετάζουμε την παθοφυσιολογία και τα πρόσφατα αποκαλυφθέντα αποτελέσματα των υπαρχόντων φαρμάκων και σκιαγραφούμε πιθανούς θεραπευτικούς υποψήφιους για DKD.

Παθοφυσιολογία της διαβητικής νεφρικής νόσου

Η παθοφυσιολογία της DKD είναι πολυπαραγοντική, πολύπλοκη και δεν είναι πλήρως κατανοητή. Πολλοί νέοι παράγοντες σε χρήση και ανάπτυξη εστιάζουν σε συγκεκριμένους μηχανισμούς και σχετικές μοριακές οδούς, όπως φαίνεται στο Σχ. 1. Σε αυτή την ενότητα, εξετάζουμε την παθοφυσιολογία της DKD διαιρώντας την σε διάφορους παράγοντες.

Σπειραματική υπέρταση και υπερδιήθηση

Στην πρώιμη φάση, η υπεργλυκαιμία προκαλεί σπειραματική υπέρταση και υπερδιήθηση των νεφρών. Η σπειραματική υπερδιήθηση πιθανολογείται ότι είναι ένας παράγοντας κινδύνου για λευκωματουρία και μελλοντικές μειώσεις στον εκτιμώμενο GFR (eGFR) [5]. Η αυξημένη σπειραματική τριχοειδική πίεση αυξάνει την τάση εφελκυσμού στο τριχοειδές τοίχωμα και η επακόλουθη αύξηση της ροής του υπερδιηθήματος στον χώρο του Bowman αυξάνει τη διατμητική τάση στις διεργασίες του ποδιού του ποδοκυττάρου και στην επιφάνεια του σώματος. Αυτές οι μηχανικές καταπονήσεις προκαλούν αύξηση του μήκους της σπειραματικής βασικής μεμβράνης, υπερτροφία των ποδοκυττάρων και τελικά απώλεια ποδοκυττάρων και τμηματική σκλήρυνση. Η υπερδιήθηση και η επακόλουθη αύξηση της εγγύς σωληναριακής ροής αυξάνουν την παροχή και την επαναρρόφηση μικρού και μεγάλου μοριακού βάρους διαλυμένης ουσίας, με επακόλουθη σωληναριακή εντερική φλεγμονή, υποξία και ίνωση [6].

Οι μηχανισμοί της υπερδιήθησης μπορούν να εξηγηθούν με τρεις τρόπους. Πρώτον, ένας νεφρός με DKD γίνεται μεγάλος λόγω της επέκτασης του μεγέθους του νεφρώνα που προκαλείται από διάφορες κυτοκίνες και αυξητικούς παράγοντες ως απόκριση στην υπεργλυκαιμία. Το αυξημένο μέγεθος νεφρού και η επιφάνεια διήθησης ανά σπείραμα σχετίζονται επομένως με την υπερδιήθηση. Δεύτερον, η ανισορροπία των αγγειοδραστικών παραγόντων ελέγχει τη συστολή και διαστολή των απαγωγών και των προσαγωγών αρτηριών. Για παράδειγμα, η αγγειοτενσίνη II και η ενδοθηλίνη-1 (ET-1) μεσολαβούν στη σπειραματική υπερδιήθηση αυξάνοντας την αντίσταση των απαγωγών αρτηριών [5]. Τρίτον, η σπειραματική υπερδιήθηση προκαλείται από μη ρυθμισμένη σωληναριακή σωληναριακή ανάδραση. Υπό υπεργλυκαιμικές συνθήκες, η υπερβολική γλυκόζη φιλτράρεται στα σπειράματα και επαναρροφάται μέσω SGLTs στα εγγύς σωληνάρια. Το νάτριο επαναρροφάται επίσης με τη γλυκόζη στα SGLTs, έτσι η ποσότητα νατρίου που φτάνει στην άπω σωληναριακή πυκνή ωχρά κηλίδα μειώνεται. Για να διατηρηθεί η ποσότητα του νατρίου σταθερή, ένας μηχανισμός ανάδρασης τίθεται σε κίνηση έτσι ώστε τα προσαγωγά αρτηρίδια να διαστέλλονται ενώ τα απαγωγά αρτηρίδια συστέλλονται σχετικά, με αποτέλεσμα σπειραματική υπέρταση και υπερδιήθηση. Αυτοί οι τρεις μηχανισμοί πιστεύεται ότι είναι οι κύριες αιτίες της υπερδιήθησης.

Οξειδωτικό στρες και φλεγμονή

Το οξειδωτικό στρες και η φλεγμονή παίζουν επίσης κεντρικούς ρόλους στοεξέλιξη της DKD. Η υπεργλυκαιμία ενεργοποιεί διάφορες ενδοκυτταρικές μεταβολικές οδούς: το μονοπάτι της πολυόλης, τον σχηματισμό τελικού προϊόντος προηγμένης γλυκοζυλίωσης (AGE), την ενεργοποίηση ισομορφών πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC) και το μονοπάτι της εξοζαμίνης, που όλα οδηγούν στη δημιουργία αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) [7].

Η οδός PKC διεγείρει επίσης τον πυρηνικό παράγοντα κάπα Β (NF-κB) και απελευθερώνει τον παράγοντα νέκρωσης όγκου- (TNF-) και την ιντερλευκίνη-6 (IL-6) [8]. Επιπλέον, η ενεργοποίηση της PKC έχει διάφορες παθογόνες συνέπειες επηρεάζοντας την έκφραση της συνθετάσης του ενδοθηλιακού μονοξειδίου του αζώτου (eNOS), ET-1, αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα, μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα- (TGF-) και αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου{{9 }} [7].

Η χρόνια υπεργλυκαιμία αυξάνει την έκφραση και τη δραστηριότητα διαφόρων ισομορφών νικοτιναμιδικής αδενινο δινουκλεοτιδικής φωσφορικής οξειδάσης (NOX) και δημιουργεί υψηλά επίπεδα ROS. Μεταξύ των ισομορφών NOX, τα ROS που προέρχονται από NOX4- και NOX5- έχουν προταθεί ότι προκαλούν σπειραματική βλάβη και ποδοκυτταροπάθεια, που οδηγεί σε λευκωματουρία σε DKD [9]. Τα αυξημένα επίπεδα αγγειοτενσίνης ΙΙ προκαλούν οξειδωτικό στρες μέσω της ενεργοποίησης των NOX [10]. Η PKC- και η PKC- παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στη διαβητική νεφρική παθολογία μέσω της ενεργοποίησης των NOX [9].

Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία είναι μια άλλη πηγή ROS. Κάτω από υπεργλυκαιμικές συνθήκες, περισσότερο πυροσταφυλικό που προέρχεται από γλυκόζη οξειδώνεται στα μιτοχόνδρια, το οποίο ωθεί περισσότερους δότες ηλεκτρονίων στην αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων και οδηγεί σε διαρροή ηλεκτρονίων, με αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή υπεροξειδίου [11].

Η υπερβολική παραγωγή ROS οδηγεί σενεφρική ίνωσηκαι φλεγμονή και προκαλεί βλάβη στους ιστούς μέσω διαφορετικών μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης της υπεροξείδωσης των λιπιδίων, της βλάβης του DNA, της τροποποίησης πρωτεΐνης και της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας [12].

Η υπεργλυκαιμία προκαλεί AGEs, τα οποία είναι τα τελικά προϊόντα της μη ενζυματικής γλυκοζυλίωσης και συσσωρεύονται σε ασθενείς με ΧΝΝ λόγω μειωμένης κάθαρσης [13]. Τα AGEs ενεργοποιούν διάφορες οδούς, όπως τα μονοπάτια της φωσφατιδυλινοσιτόλης 3-ki nase, των κινασών Janus (JAK) και των οδών ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεΐνης κινάσης (MAPK), ενεργοποιώντας τους υποδοχείς AGE (RAGE). Η ενεργοποίηση RAGE αυξάνει επίσης το οξειδωτικό στρες και ενεργοποιεί το NF-κB [14].

Πολλά περισσότερα μονοπάτια αλληλεπιδρούν και σχετίζονται με το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή με τρόπους που επηρεάζουν την εξέλιξη της DKD και έχουν αναπτυχθεί νέα φάρμακα που στοχεύουν αυτούς τους μηχανισμούς (Πίνακας 1).

Υποξία

Η νεφρική υποξία είναι ένας σημαντικός παράγοντας στην εξέλιξη της DKD και μια κοινή τελική οδός προς την ESKD, ανεξάρτητα από την αιτία της ΧΝΝ. Ωστόσο, αυτή η κατάσταση επιδεινώνεται σε DKD λόγω της αναντιστοιχίας μεταξύ ζήτησης και προσφοράς οξυγόνου. Η ζήτηση οξυγόνου αυξάνεται λόγω της σπειραματικής υπερδιήθησης και της αυξημένης δραστηριότητας του SGLT2 υπό υπεργλυκαιμικές συνθήκες. Το οξειδωτικό στρες επίσης προκαλεί νεφρική ίνωση και συμβάλλει στη νεφρική υποξία μειώνοντας την παροχή οξυγόνου. Το οξειδωτικό στρες αυξάνει την ενδοκυτταρική κατανάλωση οξυγόνου, με αποτέλεσμα την αναντιστοιχία ζήτησης/προσφοράς για οξυγόνο και προοδευτική υποξία.

Επιγενετική

Η επιγενετική είναι ένας ρυθμιστικός μηχανισμός για τον έλεγχο της γονιδιακής έκφρασης χωρίς αλλαγή αλληλουχιών DNA. Αυτός ο μηχανισμός περιλαμβάνει τροποποιήσεις ιστόνης χρωματίνης, μεθυλίωση DNA και μη κωδικοποιητικά RNA. Η μεταβολική μνήμη είναι ένα φαινόμενο κατά το οποίο η έκφραση γονιδίου και φαινοτύπου που σχετίζεται με DKD που προκαλείται από προηγούμενη υπεργλυκαιμία συνεχίζεται ακόμα και όταν τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα γίνουν φυσιολογικά ως απόκριση στην κατάλληλη θεραπεία. Οι επιγενετικοί μηχανισμοί συμβάλλουν στη μεταβολική μνήμη επάγοντας την επίμονη έκφραση παθογόνων γονιδίων, ακόμη και μετά την τεκμηρίωση της νορμογλυκαιμίας [15].

Νεοπροστατευτικές επιδράσεις των αναστολέων του συμμεταφορέα 2 νατρίου-γλυκόζης, των αγωνιστών του υποδοχέα του πεπτιδίου 1 τύπου γλυκαγόνης και των ανταγωνιστών του υποδοχέα των ορυκτών κορτικοειδών

Μέχρι σήμερα, οι αναστολείς RAS βρίσκονται στο επίκεντρο της θεραπείας με DKD επειδή μειώνουν τη λευκωματουρία και επιβραδύνουν την πτώση του eGFR. Οι αναστολείς του RAS λειτουργούν κυρίως μειώνοντας την ενδοσπειραματική πίεση και την υπερδιήθηση και καταστέλλοντας το οξειδωτικό στρες. Οι επιδράσεις τους σε ασθενείς με DKD έχουν αποδειχθεί σε πολλές τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, όπως η συνεργατική μελέτη, RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) και IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) [16-18]. Ωστόσο, οι αναστολείς RAS δεν μπορούν να σταματήσουν εντελώς την εξέλιξη της DKD. Η εντατική αναστολή του RAS εξετάστηκε σε συνδυασμό με αναστολείς ΜΕΑ και ARB στο ONTARGET (Συνεχιζόμενη δοκιμή Telmisartan Μόνο και σε συνδυασμό με Παγκόσμια Δοκιμή Τελικού Σημείου Ramipril), αλλά η συνδυαστική θεραπεία αύξησε σημαντικά την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και τη θνησιμότητα που σχετίζεται με DKD [19] . Στη δοκιμή VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), μια άλλη συνδυαστική θεραπεία αναστολέων ΜΕΑ και ARB έδειξε επίσης αυξημένες ανεπιθύμητες ενέργειες, υπερκαλιαιμία και οξεία νεφρική βλάβη [20].

Οι νέες θεραπείες έχουν διερευνηθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα και οι αντιπροστατευτικές επιδράσεις των υπαρχόντων φαρμάκων έχουν προσελκύσει πρόσφατα την προσοχή. Η αποτελεσματικότητα των αναστολέων SGLT2 έχει αποδειχθεί και οι αναστολείς SGLT2 έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία της ΧΝΝ. Οι επιδράσεις των αγωνιστών υποδοχέα GLP-1 και των ανταγωνιστών υποδοχέα ορυκτοκορτικοειδών (MRAs) έχουν επίσης διερευνηθεί και εξετάζουμε αυτά τα αποτελέσματα στη συνέχεια.

Αναστολείς συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2

Ο SGLT2 είναι ένας συμμεταφορέας που μεταφέρει νάτριο και γλυκόζη χρησιμοποιώντας μια βαθμίδα νατρίου που καθορίζεται από την αντλία Na+ /K+ AT Pase. Οι αναστολείς SGLT2 είναι υπογλυκαιμικοί παράγοντες που καταστέλλουν την επαναρρόφηση της γλυκόζης στα εγγύς σωληνάρια και διεγείρουν την απέκκριση γλυκόζης στα ούρα. Οι αναστολείς SGLT2 καταστέλλουν επίσης την επαναρρόφηση του νατρίου μαζί με τη γλυκόζη, η οποία διορθώνει την επαγόμενη από υπεργλυκαιμία διαταραχή της σωληναριακής ανάδρασης και βελτιώνει τη σπειραματική υπερδιήθηση στο DKD. Οι αναστολείς SGLT2 μειώνουν τη μιτοχονδριακή βλάβη, την έκφραση NOX4 και το επακόλουθο οξειδωτικό στρες [21,22]. Στους νεφρούς διαβητικών ποντικών, οι αναστολείς SGLT2 ομαλοποίησαν τον μεταβολισμό της γλυκόζης εξαλείφοντας τα συσσωρευμένα ενδιάμεσα του κύκλου τρικαρβοξυλικού οξέος, τα οποία κατέστειλαν την αύξηση του οξειδωτικού στρες [23]. Οι αναστολείς SGLT2 επίσης στους νεφρούς αποδίδονται στην ΑΤΡάση Na+/K+ και οι αναστολείς SGLT2 μπορούν να καταστέλλουν την αύξηση της δραστηριότητας της ΑΤΡάσης Na+/K+ που προκαλείται από το SGLT2 [24]. Οι αναστολείς SGLT2 αυξάνουν την παραγωγή κετονοσωμάτων, τα οποία μπορούν να παράγουν περισσότερο ATP από γλυκόζη ή λιπαρά οξέα με μικρή ποσότητα οξυγόνου. Οι αναστολείς SGLT2 αναφέρθηκε ότι βελτιώνουν την αναιμία [25] και τα κετονοσώματα μπορούν επίσης να διορθώσουν την υπερενεργοποίηση του μηχανιστικού στόχου του συμπλέγματος ραπαμυκίνης 1 [26], το οποίο παράγει περαιτέρω αντιπροστατευτικά αποτελέσματα.

Οι επαναπροστατευτικές επιδράσεις των αναστολέων SGLT2 στην καθιερωμένη DKD αποδείχθηκαν στη δοκιμή CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) της καναγλιφλοζίνης [27]. Πρόσφατα, η δοκιμή DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease), μια κλινική δοκιμή φάσης 3 της δαπαγλιφλοζίνης, έδειξε ότι σε ασθενείς με ΧΝΝ με ή χωρίς σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά τον σύνθετο νεφρικό κίνδυνο παρατεταμένη μείωση του eGFR τουλάχιστον 50%, ESKD και θάνατος από νεφρικά ή καρδιαγγειακά αίτια σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο [28]. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ ενέκρινε τη δαπαγλιφλοζίνη για τη θεραπεία της ΧΝΝ. Αυτός είναι ο πρώτος αναστολέας SGLT2 που έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της ΧΝΝ. Η δοκιμή EMPA-KIDNEY (η Μελέτη Προστασίας Καρδιάς και Νεφρού με Εμπαγλιφλοζίνη), μια μελέτη φάσης 3 της εμπαγλιφλοζίνης, βρίσκεται σε εξέλιξη για τη διερεύνηση των επιδράσεων της εμπαγλιφλοζίνης στην εξέλιξη της νεφρικής νόσου και στον καρδιαγγειακό θάνατο σε ασθενείς με ΧΝΝ. Είναι ενθαρρυντικό το γεγονός ότι το SGLT2, που αρχικά αναπτύχθηκε ως υπογλυκαιμικός παράγοντας, παρέχει τώρα μια πρόσθετη επιλογή για τη θεραπεία της ΧΝΝ.

Αγωνιστές του υποδοχέα του πεπτιδίου 1 τύπου γλυκαγόνης

Το GLP-1 είναι μια ορμόνη ινκρετίνης που διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης ως απόκριση στην πρόσληψη τροφής. Οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 έχουν χρησιμοποιηθεί ως υπογλυκαιμικοί παράγοντες και η δυνατότητά τους να προσφέρουν νεφρική προστασία παρουσιάζει μεγάλο ενδιαφέρον.

Οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 αναστέλλουν την ισομορφή 3 του εναλλάκτη Na+ /H+ και μειώνουν την εγγύς επαναρρόφηση νατρίου [29]. Όπως και με τους αναστολείς SGLT2, οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 ανακουφίζουν από την υπερδιήθηση διορθώνοντας τη μη φυσιολογική σωληναριακή σωληναριακή ανάδραση. Οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 έχουν επίσης αναφερθεί ότι έχουν αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση σε ζωικά μοντέλα. Σε ένα μοντέλο αρουραίου επαγόμενου από στρεπτοζοτοκίνη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, η ενεργοποίηση του υποδοχέα GLP{-1 με εξενδίνη-4 βελτίωσε τη λευκωματουρία, τη σπειραματική υπερδιήθηση, τη σπειραματική υπερτροφία και την επέκταση της μεσαγγειακής μήτρας χωρίς μεταβολή της αρτηριακής πίεσης ή του σωματικού βάρους . Η εξενδίνη-4 απέτρεψε επίσης τη διήθηση μακροφάγων και μείωσε τα επίπεδα πρωτεΐνης του μορίου διακυτταρικής προσκόλλησης-1 (ICAM1) και του κολλαγόνου τύπου IV, καθώς και μειωμένο οξειδωτικό στρες και ενεργοποίηση NF-κΒ στον νεφρικό ιστό [30].

Στις δοκιμές LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) και SUSTAIN-6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) και liraglutide, liraglutide, αντίστοιχα, φάνηκε ότι μειώνει τη συχνότητα των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο [31,32]. Σημαντική μείωση των αρνητικών νεφρικών εκβάσεων παρατηρήθηκε και στις δύο δοκιμές, αλλά οφείλονταν κυρίως στη μείωση της επίμονης μακρολευκωματουρίας νεοεμφανιζόμενης. οι επιδράσεις αυτών των παραγόντων στα σκληρά τελικά σημεία των νεφρών παραμένουν ασαφείς [32,33]. Η δοκιμή AWARD-7 (Dulaglutide Versus Insulin Glargine σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μέτρια ή σοβαρή ΧΝΝ) έδειξε ότι 52 εβδομάδες θεραπείας με ντουλαγλουτίδη μία φορά την εβδομάδα μείωσαν σημαντικά την πτώση του eGFR σε σύγκριση με την ινσουλίνη glargine σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μέτρια έως σοβαρή ΧΝΝ [34]. Η δοκιμή AMPLITUDE-O (Cardiovascular and Renal Outcomes with Efpeglenatide in Type 2 Diabetes) έδειξε ότι οι εβδομαδιαίες υποδόριες ενέσεις εφπεγλενατίδης, ενός αγωνιστή του υποδοχέα GLP{20}} με βάση την εξενδίνη, μείωσαν τον κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων τύπου 2 σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που είχαν είτε ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου είτε τρέχουσα νεφρική νόσο συν τουλάχιστον έναν άλλο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου [35]. Επιπλέον, η εφπεγλενατίδη οδήγησε σε 32% χαμηλότερο κίνδυνο σύνθετων νεφρικών εκβάσεων (μείωση της νεφρικής λειτουργίας ή μακρολευκωματινουρία) από το εικονικό φάρμακο σε αυτή τη δοκιμή. Επί του παρόντος, η δοκιμή FLOW (Επίδραση της σεμαγλουτίδης έναντι του εικονικού φαρμάκου στην εξέλιξη της νεφρικής δυσλειτουργίας σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο) εξελίσσεται για να εξετάσει την 5-ετή χρήση της σεμαγλουτίδης, η οποία μπορεί να διευκρινίσει τα σκληρά νεφρικά αποτελέσματα της μακροχρόνιας θεραπείας.

Ανταγωνιστές υποδοχέων ορυκοκορτικοειδών

Τα MRA, όπως η σπιρονολακτόνη και η επλερενόνη, χρησιμοποιούνται ευρέως ως αντιυπερτασικά φάρμακα και λειτουργούν καταστέλλοντας τη δραστηριότητα της αλδοστερόνης. Τα προκλινικά δεδομένα έδειξαν ότι η αλδοστερόνη αυξάνει την εξαρτώμενη από τον υποδοχέα ορυκτοκορτικοειδών δραστηριότητα NOX και ROS, επάγει μια προφλεγμονώδη κατάσταση, διεγείρει την ίνωση, ρυθμίζει τον αγγειακό τόνο και επηρεάζει τη νεφρική αιμοδυναμική [36]. Η προσθήκη σπιρονολακτόνης στον αποκλεισμό του RAS έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη λευκωματουρία σε DKD [37]. Ωστόσο, λόγω του κινδύνου υπερκαλιαιμίας, η χρήση του είναι περιορισμένη σε ασθενείς με ΧΝΝ.

Πρόσφατα, αναπτύχθηκαν μη στεροειδείς MRA, esaxerenone, finer enone και paratenon. Έχουν υψηλότερη εκλεκτικότητα και συγγένεια με τους υποδοχείς των μεταλλοκορτικοειδών από τα στεροειδή MRA, όπως η σπιρονολακτόνη και η επλερενόνη, που μπορεί να μειώσουν τον κίνδυνο υπερκαλιαιμίας.

Μια κλινική δοκιμή φάσης 3 της εσαξερενόνης, ESAX-DN (Esaxerenone [CS-3150] σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματουρία), έδειξε ότι η προσθήκη εσαξερενόνης στην υπάρχουσα θεραπεία με αναστολέα RAS σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματουρία αυξήθηκε η πιθανότητα η λευκωματουρία να επανέλθει σε φυσιολογικά επίπεδα και να μειώσει την εξέλιξη της λευκωματουρίας σε υψηλότερα επίπεδα [38]. Μια δοκιμή φάσης 3 της φινερενόνης, FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease), επιβεβαίωσε ότι σε ασθενείς με ΧΝΝ και διαβήτη τύπου 2, η θεραπεία με λεπτότερη ενόνη μείωσε τον κίνδυνο εξέλιξης της νεφρικής ανεπάρκειας, συμπεριλαμβανομένων των νεφρών ανεπάρκεια, παρατεταμένη μείωση Μεγαλύτερη ή ίση με 40% του eGFR από την έναρξη και θάνατο από νεφρικά αίτια, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [39]. Η υπερκαλιαιμία παρατηρήθηκε ως ανεπιθύμητο συμβάν, αλλά η συχνότητά της ήταν σημαντικά χαμηλότερη από ό,τι σε δοκιμές διπλού αποκλεισμού RAS. Πρέπει να δώσουμε προσοχή στην υπερκαλιαιμία, αλλά οι μη στεροειδείς MRAs θα μπορούσαν να είναι μια επιπλέον επιλογή για τη θεραπεία DKD.

Η φινερενόνη μείωσε επίσης τον κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων και μειωμένος κίνδυνος θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο και νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρήθηκε σε ένα ευρύ φάσμα ασθενών με ΧΝΝ με διαβήτη τύπου 2 (FIGARO-DKD [Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease] δοκιμή) [40]. Στη δοκιμή FIGARO-DKD, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων φινερενόνης και εικονικού φαρμάκου στη συχνότητα εμφάνισης της πρώτης δευτερογενούς σύνθετης νεφρικής έκβασης νεφρικής ανεπάρκειας, παρατεταμένη μείωση από την αρχική τιμή τουλάχιστον 40% στον eGFR ή θάνατο από νεφρική αιτίες. Ο μέσος eGFR των εγγεγραμμένων ασθενών ήταν υψηλότερος στη δοκιμή FIGARO-DKD από τη δοκιμή FIDELIO-DKD, επομένως θα χρειαζόταν περισσότερος χρόνος για να επιτευχθεί το δευτερεύον αποτέλεσμα στη δοκιμή FIGARO-DKD, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει γιατί δεν μπορούσε να επιβεβαιώσει μια σημαντική διαφορά στην επίπτωση της πρώτης δευτερογενούς σύνθετης νεφρικής έκβασης. Ωστόσο, τα αποτελέσματα της θεραπείας με φινερενόνη στους νεφρούς ήταν παρόμοια στις δοκιμές FIGARO-DKD και FIDELIO-DKD.

Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Κατάστημα:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop