Ενδοκυττάρωση που προκαλείται από διεγερτική τοξικότητα ως πιθανός στόχος για νευροπροστασία από εγκεφαλικό, Μέρος 2

Η πρόληψη της ενδοκυττάρωσης TrkB-FL είναι σχετική για τη νευροπροστασία από εγκεφαλικό invivo: Δεδομένου ότι η ενδοκυττάρωση είναι απαίτηση για νέκρωση, έχουν επινοηθεί γενικές στρατηγικές για τη μείωση ή την εξάντληση βασικών πρωτεϊνών που μεσολαβούν σε διαφορετικά στάδια της ενδοκυτταρικής διαδικασίας και έχουν αποδειχθεί ότι παρεμβαίνουν στον νευροεκφυλισμό (Troulinakis2,20).

Τα τελευταία χρόνια, το εγκεφαλικό έχει γίνει ένα κοινό πρόβλημα και επειδή η νευρολογική βλάβη που προκαλείται από ένα εγκεφαλικό θα επηρεάσει άμεσα την καθημερινότητά μας, η απώλεια μνήμης είναι σχετικά συχνή μετά από ένα εγκεφαλικό. Ως εκ τούτου, η σχέση μεταξύ νευροπροστασίας και μνήμης μετά από εγκεφαλικό έχει γίνει επίσης ένα καυτό θέμα.

Πρώτα από όλα, πρέπει να καταλάβουμε ότι μετά από ένα εγκεφαλικό, τα νεύρα του εγκεφάλου θα καταστραφούν σε κάποιο βαθμό, κάτι που θα έχει άμεσο αντίκτυπο στη μνήμη μας. Ωστόσο, εάν λάβουμε έγκαιρα θεραπευτικά και προληπτικά μέτρα, μπορούμε να προστατεύσουμε αποτελεσματικά τα νεύρα μας και να βελτιώσουμε τη μνήμη μας.

Πώς να κάνετε νευροπροστασία; Πρώτα, πρέπει να κάνουμε σωστή άσκηση. Αυτό όχι μόνο βελτιώνει τη φυσική μας κατάσταση, αλλά προάγει επίσης την ανάπτυξη και την αποκατάσταση των νεύρων. Δεύτερον, η ανάπτυξη καλών συνηθειών ζωής, όπως η διατήρηση επαρκούς ύπνου και η σωστή διατροφή, θα βοηθήσει επίσης πολύ στη νευροπροστασία μας. Τέλος, κατά την περίοδο της θεραπείας, χρειάζεται να συνεργαστούμε ενεργά με τη θεραπεία του γιατρού και να λάβουμε έγκαιρα εκπαίδευση αποκατάστασης, για να αποκαταστήσουμε αποτελεσματικά τη νευρολογική μας λειτουργία.

Επιπλέον, μπορούμε επίσης να βελτιώσουμε τη μνήμη μας μέσω κάποιων μεθόδων. Για παράδειγμα, μπορούμε να αναπτύξουμε καλές συνήθειες όπως το διάβασμα, η ακρόαση μουσικής και τα πνευματικά παιχνίδια, τα οποία μπορούν να τονώσουν τον εγκέφαλό μας και να προάγουν το σχηματισμό και τη διατήρηση αναμνήσεων. Ταυτόχρονα, μπορούμε επίσης να δοκιμάσουμε κάποια εκπαίδευση μνήμης, όπως απαγγελία λέξεων, αριθμών, γεωγραφικών τοποθεσιών κ.λπ. Αυτές οι μέθοδοι μπορούν να βελτιώσουν αποτελεσματικά την ικανότητα μνήμης μας.

Αν και το εγκεφαλικό θα φέρει μεγάλη ταλαιπωρία στη ζωή μας, εφόσον συνεργαζόμαστε ενεργά με την εκπαίδευση θεραπείας και αποκατάστασης και αναπτύσσουμε καλές συνήθειες διαβίωσης και μελέτης, μπορούμε ακόμα να ζήσουμε μια δραστήρια και υγιή ζωή και να προστατεύσουμε τα νεύρα και τη μνήμη μας. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι τον υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορεί επίσης να αποτρέψουν την ανάπτυξη γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στην επιλογή γνώση για να βελτιώσετε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη

Εποµένως, η γενική αντιµετώπιση της σύγχυσης θεωρείται µια θεραπευτική στρατηγική µε τη δυνατότητα να µειωθεί ο κυτταρικός θάνατος λόγω οξέων εγκεφαλικών προσβολών. Ωστόσο, οι πιθανές προειδοποιήσεις σε αυτήν την προσέγγιση είναι οι πλειοτροπικές δυσμενείς επιπτώσεις που μπορεί να έχει, λαμβάνοντας υπόψη ότι θα αναστέλλονταν επίσης οι βασικές φυσιολογικές διεργασίες των κυττάρων. Ως εναλλακτική, προτείνουμε τη χρήση μορίων ικανών να παρεμβαίνουν στην παθολογική ενδοκυττάρωση συγκεκριμένων πρωτεϊνών νευρωνικής επιβίωσης.
Ένας υποψήφιος που πρέπει να ληφθεί υπόψη είναι το NMDAR, που εσωτερικεύεται από την υπερδιέγερσή του. Η ενδοκυττάρωση των NMDARs που περιέχουν GluN2B έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί διεγερτοτοξικότητα με άγνωστους ακόμη μηχανισμούς (Wu et al., 2017).
Ο αποκλεισμός αυτής της εξαρτώμενης από την κλαθρίνη ενδοκυτταρικής διαδικασίας χρησιμοποιώντας ένα πεπτίδιο που διεισδύει στα κύτταρα (CPP) ήταν σε θέση να αναστείλει την διεγερτοτοξικότητα σε καλλιεργημένους φλοιώδεις νευρώνες. Αυτό το CPP (Tat-YEKL) περιέχει έναν τομέα 11 aa της ανθρώπινης πρωτεΐνης του ιού ανοσοανεπάρκειας τύπου 1, η οποία επιτρέπει στα συνδεδεμένα φορτία να διασχίζουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και τη πλασματική μεμβράνη, ακολουθούμενη από 12 aa του C-τελικού GluN2B που αντιστοιχεί στο AP{{9} } δεσμευτικό μοτίβο.

Αυτή η επιλογή των CPPs ως νευροπροστατευτικών εργαλείων για τη θεραπεία εγκεφαλικού επεισοδίου φαίνεται ιδιαίτερα κατάλληλη ΕΡΕΥΝΑ NEURAL REGENERATION｜Τόμος 16｜Αρ.2｜Φεβρουάριος 2021｜301Εικόνα 1｜ Μηχανισμός δράσης του νευροπροστατευτικού πεπτιδίου TFL457 ανταγωνίζεται με μια πρωτεΐνη που αλληλεπιδρά με TrkB (πορτοκαλί) σημαντική για την επαγόμενη από διεγερτοτοξικότητα ενδοκυττάρωση, αποτρέποντας έτσι την επεξεργασία δευτερογενούς υποδοχέα και τον νευρωνικό θάνατο.

Η αλληλεπίδραση του TrkB με αυτήν την μη αναγνωρισμένη πρωτεΐνη διατηρείται παρουσία του πεπτιδίου ελέγχου TMyc (μωβ κύκλος) και ο νευρωνικός θάνατος προκαλείται από το διεγερτοτοξικό προϊόν. CPP: πεπτίδιο που διεισδύει στα κύτταρα. TFL457 andTMyc: CPP που προέρχονται από Tat. TrkB: σχετιζόμενη με τροπομυοσίνη κινάση Β; TrkB-FL: ο καταλυτικά ενεργός πλήρους μήκους υποδοχέας.

δεδομένου ότι οι εξαιρετικά ενδοκυτταρικοί νευρώνες της ισχαιμικής περιοχής παρουσιάζουν ενισχυμένη πρόσληψη πεπτιδίων που προέρχονται από Tat (Vaslin et al., 2009) που έχει ως αποτέλεσμα την επιλεκτική στόχευση πιθανών νευροπροστατευτικών CPP σε κατεστραμμένους νευρώνες. Στο μέλλον, θα είναι ενδιαφέρον να διαπιστωθεί εάν αυτή η CPP έχει παρόμοια νευροπροστατευτική επιδράσεις όταν χρησιμοποιούνται in vivo και μπορούν να αναστείλουν συγκεκριμένα τις επιδράσεις υπέρ του θανάτου της υπερενεργοποίησης του NMDAR διατηρώντας παράλληλα άλλες λειτουργίες των υποδοχέων.

Ένας άλλος πιθανός υποψήφιος που θα διερευνηθεί ως ο νευροπροστατευτικός στόχος είναι το υπόστρωμα αλληλεπίδρασης της κινάσης D των 220 kDa (Kidins220), ένας μεταγενέστερος παράγοντας των υποδοχέων νευροτροφίνης και των NMDAR που είναι απαραίτητοι για τη βιωσιμότητα των νευρώνων. Έχουμε αποδείξει ότι η επεξεργασία Kidins220 από καλπαΐνη σε διεγερτική τοξικότητα είναι δευτερεύουσα ως προς τη διακίνηση αυτής της πρωτεΐνης στη συσκευή Golgi και την πρώιμη ενεργοποίηση της Rap1-GTPase (LópezMenéndez et al., 2019).

Σε μεταγενέστερα στάδια της διεγερτοτοξικής διαδικασίας, η καθοδική ρύθμιση του Kidins220 διέπει την αδρανοποίηση Rap1 που σχετίζεται με μείωση της δραστηριότητας ERK που θέτει σε κίνδυνο τη νευρωνική επιβίωση. Ως εκ τούτου, η πρόληψη της επαγόμενης από διεγερτοτοξικότητα ενδοκυττάρωσης Kidins220 μπορεί να διερευνηθεί ως τρόπος αναστολής της επεξεργασίας των συμπλεγμάτων ενεργοποίησης Rap1 με καλπώδες και, ως εκ τούτου, παρεμποδίζει την απενεργοποίηση των καταρράξεων προεπιβίωσης Kidins220/Rap1/ERK.

Τέλος, έχουμε ήδη αποδείξει ότι η παρεμβολή της ενδοκυττάρωσης TrkB-FL είναι μια σχετική νευροπροστατευτική στρατηγική τόσο in vitro όσο και in vivo. Βρήκαμε ότι η διεγερτική τοξικότητα μειώνει τα επιφανειακά επίπεδα αυτού του υποδοχέα και, διαδοχικά, προάγει την ενδοκυτταρική επεξεργασία του από αρκετές πρωτεάσες (Tejeda etal., 2019). Ο κύριος μηχανισμός της μείωσης της ρύθμισης του TrkB-FL είναι η διάσπαση της ενδοκυτταρικής παραμεμβρανικής περιοχής του από την καλπαΐνη (Vidaurre etal., 2012; Εικόνα 1).

Ένας δευτερεύων μηχανισμός για τη ρύθμιση του TrkB-FL, αλλά πρωταρχικός για τη ρύθμιση του TrkB-T1, είναι η ρυθμιζόμενη ενδομεμβρανική πρωτεόλυση με διαδοχική δράση μεταλλοπρωτεϊνάσης/-εκκρίσεως, που προκαλεί την απόρριψη από αυτές τις ισομορφές πανομοιότυπων εκτοτομέων υποδοχέων που έχουμε αποδείξει ότι δρουν ως BDNFscavengers.

Συνολικά, αυτοί οι μηχανισμοί προκαλούν μια βαθιά αλλαγή της σηματοδότησης του BDNF λόγω διεγερτοτοξικότητας, που παρατηρείται όχι μόνο στο εγκεφαλικό επεισόδιο αλλά και σε άλλες νευρολογικές διαταραχές (Tejeda and Diaz-Guerra, 2017).

Για να διατηρήσουμε τις ρυθμιζόμενες από το BDNF μονοπάτια επιβίωσης, έχουμε σχεδιάσει ένα CPP προερχόμενο από Tat (TFL 457) που περιέχει μια σύντομη αλληλουχία TrkB-FLjuxtamembrane (aa 457-471) που υποθέσαμε ότι μπορεί να είναι σημαντική για τον έλεγχο της σταθερότητας των υποδοχέων και της μη διεγερτικής τοξικότητας της λειτουργίας.

Η επιλεγμένη αλληλουχία είναι μέρος μιας ενδοκυτταρικής περιοχής που έχει καθιερωθεί ως σημαντική για τη ρύθμιση της θέσης και της λειτουργίας του TrkB-FL μέσω αλληλεπίδρασης με ένα σύνολο διαφορετικών πρωτεϊνών που περιλαμβάνουν το Hrs (Huang et al., 2009).

Παρατηρήσαμε ότι το πεπτίδιο TFL457 απέτρεψε ειδικά την πρώιμη ενδοκυττάρωση TrkB-FL που ενεργοποιήθηκε από διεγερτική τοξικότητα, διαφορετικά από ένα CPP αρνητικού ελέγχου που περιέχει μη σχετικές αλληλουχίες (TMyc). Υποθέσαμε ότι το TFL457 μπορεί να ανταγωνίζεται με κάποια αλληλεπίδραση πρωτεΐνης/των/που καθιερώθηκε από την αλληλουχία 457-471 στο TrkB-FL, η οποία θα απαιτούνταν για την προώθηση της ενδοκυττάρωσης που προκαλείται από διεγερτική τοξικότητα.

Δεδομένου ότι αυτό το πεπτίδιο θα επηρεάσει μόνο τις αλληλεπιδράσεις που καθορίζονται ειδικά από το TrkB-FL, η ενδοκυττάρωση άλλων επιφανειακών πρωτεϊνών δεν θα επηρεαστεί. Διατηρώντας τον μη επεξεργασμένο υποδοχέα στην επιφάνεια του κυττάρου, το TFL457 παρεμβαίνει δευτερευόντως στη διάσπαση του TrkB-FL με την καλπαΐνη και τη ρυθμισμένη ενδομεμβρανική πρωτεόλυση και, επομένως, η φωσφορυλίωση του υποδοχέα Tyr816 και η σηματοδότηση BDNF/TrkB/PLC διατηρούνται.

Το αποτέλεσμα είναι η διατήρηση της πρωτεΐνης που δεσμεύει το στοιχείο cAMP και των δραστηριοτήτων προαγωγέα του παράγοντα 2 ενισχυτή μυοκυττάρων κατάντη αυτού του καταρράκτη, η οποία ξεκινά έναν μηχανισμό ανάδρασης ευνοώντας την αύξηση της έκφρασης κρίσιμων πρωτεϊνών για την επιβίωση σε νευρώνες, όπως ο BDNF ή ο ίδιος ο TrkBreceptor, με αποτέλεσμα αυξημένη νευροβιωσιμότητα.

Το ανεπτυγμένο νευροπροστατευτικό πεπτίδιο θα μπορούσε να είναι πολύ σημαντικό για τη θεραπεία εγκεφαλικών επεισοδίων καθώς, σε ένα μοντέλο μόνιμης ισχαιμίας σε ποντίκια, εξουδετερώνει την καθοδική ρύθμιση του TrkB-FL στο έμφραγμα και μειώνει αποτελεσματικά το έμφραγμα κατά σχεδόν 30% (Tejeda et al., 2019).

Επιπλέον, το TFL457 βελτιώνει το νευρολογικό αποτέλεσμα, όπως φαίνεται από τη μείωση κατά 42% του μέσου αριθμού ολισθήσεων σε μια δοκιμή αξιολόγησης της ισορροπίας και του κινητικού συντονισμού.

Ως εκ τούτου, αυτά τα αποτελέσματα αποκαλύπτουν την ενδοκυττάρωση του TrkB-FL που προκαλείται από διεγερτοτοξικότητα ως νέο και πολύ σχετικό στόχο για τη θεραπεία εγκεφαλικών επεισοδίων και ανοίγουν νέους δρόμους για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων που απευθύνονται ειδικά σε άλλες πρωτεΐνες επιβίωσης.

Margarita Díaz-Guerra*

Instituto de Investigaciones Biomédicas "AlbertoSols", Consejo Superior de InvestigacionesCientíficas-Universidad Autónoma de Madrid (CSIC-UAM), Μαδρίτη, Ισπανία

Συμφωνία άδειας χρήσης πνευματικών δικαιωμάτων: Η συμφωνία άδειας χρήσης πνευματικών δικαιωμάτων έχει υπογραφεί από τον συγγραφέα πριν από τη δημοσίευση.

Έλεγχος λογοκλοπής: Ελέγχθηκε δύο φορές από το iThenticate. Αξιολόγηση από ομοτίμους: Εξωτερική αξιολόγηση από ομοτίμους.

Δήλωση ανοιχτής πρόσβασης: Αυτό είναι ένα ανοιχτό ημερολόγιο πρόσβασης και τα άρθρα διανέμονται υπό τους όρους της άδειας Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, η οποία επιτρέπει σε άλλους να αναμιγνύουν, να τροποποιούν και να βασίζονται στο έργο μη εμπορικά, εφόσον δίνεται η κατάλληλη πίστωση και οι νέες δημιουργίες αδειοδοτούνται με τους ίδιους όρους.

Ανοιχτός κριτής από ομοτίμους: Rayudu Gopalakrishna, Πανεπιστήμιο της Νότιας Καλιφόρνια, ΗΠΑ. Πρόσθετο αρχείο: Ανοιχτή αναφορά από ομοτίμους 1.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H (2002) Τα εξωσυναπτικά NMDAR αντιτίθενται στα συναπτικά NMDAR πυροδοτώντας μονοπάτια διακοπής CREB και κυτταρικού θανάτου. NatNeurosci 5:405-414.

2. Huang SH, Zhao L, Sun ZP, Li XZ, Geng Z, Zhang KD, ChaoMV, Chen ZY (2009) Ο ουσιαστικός ρόλος του Hrs στην ενδοκυτταρική ανακύκλωση του πλήρους μήκους υποδοχέα TrkB αλλά όχι της ισομορφής του TrkB.T1. J Biol Chem 284:15126-15136.

3. López-Menéndez C, Simón-García A, Gamir-Morralla A,Pose-Utrilla J, Luján R, Mochizuki N, Díaz-Guerra M,Iglesias T (2019) Εξιτοτοξική στόχευση Kidins220 στην προκαταρκτική συσκευή Golgi της συσκευής Golgi 1-συμπλέγματα ενεργοποίησης. Cell Death Dis 10:535.

4. Rudinskiy N, Grishchuk Y, Vaslin A, Puyal J, DelacourteA, Hirling H, Clarke PG, Luthi-Carter R (2009) Calpainhydrolysis of alpha- and beta{4}}adaptins μειώνει την εξαρτώμενη από την κλαθρίνη ενδοκυττάρωση και μπορεί να προάγει τον νευροεκφυλισμό. J Biol Chem 284:12447-12458.

5. Scott DB, Michailidis I, Mu Y, Logothetis D, Ehlers MD(2004) Endocytosis and degradative sorting of NMDAreceptors by conserved membrane-proximal signals. JNeurosci 24:7096-7109.

For more information:1950477648nn@gmail.com