Ενδογενή Βλαστοκύτταρα στην Ομοιόσταση και τη Γήρανση Μέρος 3

7.1 Διακίνηση βλαστοκυττάρων για επιδιόρθωση ιστών

Αρκετοί αυξητικοί παράγοντες και πεπτίδια, όπως ο παράγοντας 1 άλφα που προέρχεται από στρωματικά κύτταρα (SDF-1a), ο VEGF, ο G-CSF και η ουσία-P, είναι γνωστό ότι κινητοποιούν βλαστοκύτταρα/προγονικά κύτταρα μυελού των οστών όπως τα HSCs, Τα EPC και τα BMSCs και διευκολύνουν την επιδιόρθωση των ιστών σε καλά καθορισμένα ζωικά μοντέλα. Τα διαδοχικά συμβάντα των μηχανισμών επούλωσης δεν έχουν αποσαφηνιστεί πλήρως, αλλά αρκετές μελέτες υποστηρίζουν έντονα τη συμμετοχή των κινητοποιημένων EPC και BMSCs, άμεσα ή έμμεσα, στην αναγέννηση ιστού in situ [149-153]. Τέτοια μικρά μόρια ή βιολογικά θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν αποτελεσματικά και άμεσα για τη θεραπεία ασθενών σε καταστάσεις έκτακτης ανάγκης, όπως μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο ή οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΟΜΙ), χρησιμοποιώντας βλαστοκύτταρα ασθενών σε μια στρατηγική κινητοποίησης βλαστοκυττάρων και στέγασης.

Το γλυκοσίδιο του cistanche μπορεί επίσης να αυξήσει τη δραστηριότητα του SOD στους ιστούς της καρδιάς και του ήπατος και να μειώσει σημαντικά την περιεκτικότητα σε λιποφουσκίνη και MDA σε κάθε ιστό, καθαρίζοντας αποτελεσματικά διάφορες δραστικές ρίζες οξυγόνου (OH-, H2O2, κ.λπ.) και προστατεύοντας από βλάβη του DNA που προκαλείται από ρίζες ΟΗ. Οι φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες του Cistanche έχουν ισχυρή ικανότητα δέσμευσης ελεύθερων ριζών, υψηλότερη αναγωγική ικανότητα από τη βιταμίνη C, βελτιώνουν τη δραστηριότητα του SOD στο εναιώρημα σπέρματος, μειώνουν την περιεκτικότητα σε MDA και έχουν μια ορισμένη προστατευτική δράση στη λειτουργία της σπερματικής μεμβράνης. Οι πολυσακχαρίτες Cistanche μπορούν να ενισχύσουν τη δραστηριότητα των SOD και GSH-Px σε ερυθροκύτταρα και ιστούς πνευμόνων πειραματικά γηρασμένων ποντικών που προκαλούνται από D-γαλακτόζη, καθώς και να μειώσουν την περιεκτικότητα σε MDA και κολλαγόνο στους πνεύμονες και στο πλάσμα και να αυξήσουν την περιεκτικότητα σε ελαστίνη. ένα καλό αποτέλεσμα σάρωσης στο DPPH, παρατείνει το χρόνο της υποξίας σε γηρασμένα ποντίκια, βελτιώνει τη δραστηριότητα του SOD στον ορό και καθυστερεί τον φυσιολογικό εκφυλισμό του πνεύμονα σε πειραματικά γηρασμένα ποντίκια Με τον κυτταρικό μορφολογικό εκφυλισμό, τα πειράματα έχουν δείξει ότι το Cistanche έχει την καλή αντιοξειδωτική ικανότητα και έχει τη δυνατότητα να είναι φάρμακο για την πρόληψη και τη θεραπεία ασθενειών της γήρανσης του δέρματος. Ταυτόχρονα, η εχινακοσίδη στο Cistanche έχει σημαντική ικανότητα να καθαρίζει τις ελεύθερες ρίζες DPPH και μπορεί να καθαρίζει δραστικά είδη οξυγόνου, να αποτρέπει την αποικοδόμηση του κολλαγόνου που προκαλείται από ελεύθερες ρίζες και επίσης έχει μια καλή επίδραση επιδιόρθωσης στη βλάβη των ανιόντων από τις ελεύθερες ρίζες θυμίνης.

Κάντε κλικ στο cistanche amazon

【Για περισσότερες πληροφορίες:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Μεταξύ των ανασυνδυασμένων αυξητικών παραγόντων που παράγονται επί του παρόντος σε κλινικό βαθμό, οι G-CSF, GM-CSF, VEGF, ερυθροποιητίνη (EPO) και SDF-1a και οι συνδυασμοί τους μελετώνται ενεργά με βάση τις ικανότητες κινητοποίησης EPC και HSC για την εύρεση μιας θεραπευτικής μεθόδου για ισχαιμικές αγγειακές παθήσεις, όπως η ΑΜΙ, η ισχαιμική νόσος των άκρων, το διαβητικό έλκος και το εγκεφαλικό. Άλλα νέα υποψήφια μόρια, όπως το Substance-P (SP), το οποίο διατηρεί την ικανότητα κινητοποίησης BMSC, μελετώνται επίσης ενεργά σε ζωικά μοντέλα ειδικών τραυματισμών και ασθενειών, όπως AMI, εγκεφαλικό επεισόδιο, διαβητικό έλκος, ισχαιμική νόσος των άκρων, ρευματοειδή αρθρίτιδα, σπονδυλική στήλη τραυματισμός του λώρου (SCI), γαστρεντερική βλάβη που προκαλείται από ακτινοβολία και τραυματισμός του κερατοειδούς [153-161].

Ορισμένες κλινικές μελέτες έχουν δείξει μεταβλητά αποτελέσματα και πιο περιορισμένα αποτελέσματα από τα αναμενόμενα. Τα διαφορικά αποτελέσματά τους θα μπορούσαν να υποδεικνύουν ένα θεμελιώδες ζήτημα της αναγέννησης ιστών στους ενήλικες: η επιτόπια αναγέννηση ιστών απαιτεί ανακεφαλαίωση της αναπτυξιακής οργανογένεσης. Επομένως, πρέπει να σχεδιαστούν στρατηγικές για τον ακριβή συντονισμό και τη ρύθμιση πολύπλοκων παραγόντων και κυττάρων, χωρικά αλλά και χρονικά, με βάση την οργανογένεση και τα χαρακτηριστικά συγκεκριμένων τραυματισμών ιστών και ασθενών. Συγκεκριμένα, οι κρίσιμες συγκεντρώσεις κατωφλίου των παραγόντων που απαιτούνται, τοπικά και συστημικά, για την έναρξη της διακίνησης προγονικών και βλαστοκυττάρων στο όργανο στόχο είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστες. Επιπλέον, βοηθητικά κυτταρικά συστατικά, όπως μυελοειδή κύτταρα και λεμφοκύτταρα, μπορεί να εκκρίνουν βοηθητικούς παράγοντες για τον έλεγχο του φλεγμονώδους περιβάλλοντος, να αφαιρέσουν τα νεκρά κύτταρα για να προετοιμάσουν ένα περιβάλλον δεκτικού ιστού για εισερχόμενα επανορθωτικά βλαστοκύτταρα και να διευκολύνουν την ειδική τοπική στρατολόγηση και τοποθέτηση των κυκλοφορούντων κυττάρων σε ανακατασκευάσει μια καλά καθορισμένη αρχιτεκτονική ιστού. Αυτοί οι ρόλοι δεν έχουν εξεταστεί σε βάθος για την επιτόπια αναγέννηση ιστών.

Επειδή μια ποικιλία από εκφυλιστικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία θα μπορούσε να θεωρηθεί ότι προκύπτουν από την εξασθενημένη επισκευή και ανάκτηση ιστού από την καθημερινή ιστική βλάβη χαμηλού βαθμού που συμβαίνει από μια ποικιλία προσβολών και λοιμώξεων σε όλη τη ζωή, αρκετοί ενδογενείς παράγοντες, που προηγουμένως είχαν εντοπιστεί στον εαυτό των βλαστοκυττάρων -η ανανέωση και η διακίνηση και η διευκόλυνση της επιδιόρθωσης των ιστών, θα μπορούσαν να είναι υποψήφιες για θεραπευτικά αντιγηραντικά. Ορισμένα από αυτά συσχετίζονται σε μεγάλο βαθμό με την εμφάνιση χρόνιας νόσου και τον φαινότυπο της γήρανσης, αλλά η απόδειξη του ρόλου τους στη γήρανση είναι ένα μελλοντικό θέμα για αυτόν τον τομέα.

7.2 SP ως κινητοποιητής BMSC και αντιφλεγμονώδης ρυθμιστής: προσδοκίες για αντιγήρανση

Το SP είναι ένα νευροπεπτίδιο 11-αμινοξέος που εκκρίνεται από τα περιφερειακά άκρα των αισθητήριων νευρικών ινών, όπου δρα ως νευροδιαβιβαστής ή ορμόνη. Υποσύνολα νευρώνων στο κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα [162], μη νευρωνικά κύτταρα συμπεριλαμβανομένων των μακροφάγων και των Τ λεμφοκυττάρων, των ανοσοκυττάρων και του στρώματος του μυελού των οστών [163, 164] εκφράζουν SP και άλλα δομικά σχετικά πεπτίδια [165], τα οποία όλα κωδικοποιούνται από το ίδιο γονίδιο, την προπρωταχυκινίνη-1 (PPT-1). Επιπλέον, ο υποδοχέας της νευροκινίνης 1 του υποδοχέα SP εκφράζεται σε μια ποικιλία μη νευρωνικών κυττάρων, όπως BMSC, χονδροκύτταρα, οστεοκύτταρα, οστεοβλάστες, οστεοκλάστες και μαστοκύτταρα [166-168]. Το SP μεσολαβεί στην αντίληψη του πόνου, τη νευρο-ανοσολογική ρύθμιση, τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και τον ενισχυμένο πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων, τα οποία αναμένονται από την τοπική του δράση: άμεση νεύρωση και άμεσες κυτταρικές επαφές [169, 170]. Εκτός από την τοπική του δράση, η ενδοφλέβια ένεση SP λειτουργεί συστηματικά για να κινητοποιήσει το CD29. Κύτταρα που μοιάζουν με στρώμα (συγκεκριμένα BMSCs) από τον μυελό των οστών στην περιφέρεια του αίματος, με αποτέλεσμα την επιτάχυνση της επούλωσης των πληγών [153-161]. Αυτή η νέα λειτουργία του SP αρχικά αναγνωρίστηκε ως ένας αγγελιοφόρος επαγόμενος από τραυματισμό για να ενεργοποιήσει έναν ενδογενή μηχανισμό επούλωσης πληγών, ο οποίος θυμίζει τα BMSC που κινητοποιούνται και επιστρέφουν στον τραυματισμένο ιστό.

Εκτός από τη λειτουργία του κινητοποιητή BMSC, το SP ενισχύει τη διαμεσολαβούμενη από το BMSC ανοσορύθμιση στην όψιμη διέλευση του BMSC εκκρίνοντας TGF-b1. Τα BMSC που προκαλούνται από το SP αναστέλλουν την ενεργοποίηση του CD4; Jurkat Τ κύτταρα και μειώνουν την έκκριση IL-2 και IFN-c από Τ κύτταρα ακόμη και παρουσία παράγοντα ενεργοποίησης όπως τα αντισώματα LPS ή CD3/CD28 [171]. Πρόσφατα, αναγνωρίστηκε η νέα λειτουργία του SP ως κυτοκίνη. Το SP μπορεί να πολώσει άμεσα τους φαινοτύπους των μονοκυττάρων και των μακροφάγων [172]. Το SP διεγείρει μονοκύτταρα και μακροφάγα που προέρχονται από τον μυελό των οστών ώστε να γίνουν μακροφάγα M2 που επιδιορθώνουν τον ιστό μέσω της σηματοδότησης NK-1R που εκφράζει αργινάση-1 και εκκρίνει αντιφλεγμονώδη κυτοκίνη IL-10 [172]. Επιπλέον, το SP διέγειρε τη μετανάστευση μονοκυττάρων από τον μυελό των οστών και τη διήθησή τους στον τραυματισμένο ιστό ενός αρουραίου με SCI. Κατά συνέπεια, μακροφάγα M2 που προκλήθηκαν από SP υιοθέτηση έφτασαν στη θέση της βλάβης SCI και ενίσχυσαν τη λειτουργική αποκατάσταση του SCI. Συλλογικά, το SP θα μπορούσε να διαδραματίσει αναπόσπαστο ρόλο στην επισκευή των ιστών στρατολογώντας επανορθωτικά βλαστοκύτταρα από τον μυελό των οστών, μαζί με τη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος συστηματικά, τοπικά και στη θέση των βλαστοκυττάρων του μυελού των οστών. Είναι ένας πιθανός συστημικός παράγοντας που ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό, τη συντήρηση και τη λειτουργία των HSC, BMSC και EPC. Επειδή το επίπεδο SP στο αίμα είναι χαμηλό σε διαβητικούς ασθενείς και σε άτομα με χρόνια καρδιαγγειακή νόσο, ο ρόλος του στην επιδίωξη επιτυχούς αποκατάστασης ιστού, ειδικά στην περίπτωση οξείας βλάβης ιστού, ενδέχεται να μην εκτελεστεί σωστά στους ηλικιωμένους και σε άτομα με αυτές τις ασθένειες . Έτσι, το SP ή το ισοδύναμο φάρμακο του μπορεί να αναπτυχθεί για την ανάκτηση ενός ομοιοστατικού βασικού επιπέδου του SP και των μηχανισμών επαγωγής του που προκαλούνται από τραυματισμό.

8 Συμπέρασμα και προοπτικές

Αυτή η μελέτη παρείχε μια ολοκληρωμένη επισκόπηση του φυσιολογικού ομοιοστατικού ρόλου των ενδογενών βλαστικών/πρόδρομων κυττάρων στον μυελό των οστών (HSCs, BMSCs και EPCs), μαζί με τις δυσλειτουργίες τους σε μια ποικιλία χρόνιων εκφυλιστικών ασθενειών και της γήρανσης. Υποψήφιοι συστημικοί παράγοντες ή μικρά μόρια που προάγουν τη γήρανση ή την αναζωογόνηση, τη φλεγμονή, την εμπορία βλαστοκυττάρων και την επιδιόρθωση ιστών εξετάστηκαν από την άποψη των αλλαγών που σχετίζονται με την ηλικία ή την ασθένεια και διευκρινίστηκαν πιθανοί φαρμακολογικοί στόχοι για θεραπείες κατά της γήρανσης, επιβράδυνση της γήρανσης in ex vivo κυτταρική καλλιέργεια και παράγοντες θεραπείας ασθενειών. Κλινικές μελέτες θεραπειών με βλαστοκύτταρα έχουν αποκαλύψει πολλούς περιορισμούς της τρέχουσας κατάστασης της ex vivo καλλιέργειας θεραπείας με βλαστοκύτταρα. Ωστόσο, οι παράγοντες που διεγείρουν την αυτοανανέωση των βλαστοκυττάρων και την επιβράδυνση της γήρανσης που αναφέρονται σε αυτήν την ανασκόπηση θα μπορούσαν να προσφέρουν μια νέα οδό για τη θεραπεία με βλαστοκύτταρα. Μελλοντικές μελέτες που χρησιμοποιούν μοντέλα εκφυλιστικών ασθενειών που σχετίζονται με τη γήρανση και την ηλικία μπορεί να επιβεβαιώσουν αυτές τις υποσχόμενες προσδοκίες.

ΕυχαριστίεςΑυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από το Grants NRF2016M3A9B4917320 από το Υπουργείο Επιστημών, ΤΠΕ και Μελλοντικού Σχεδιασμού της Κορέας και το HI13C1479 από το Υπουργείο Υγείας και Πρόνοιας της Κορέας στον Δρ. Y Son.

Συμμόρφωση με πρότυπα δεοντολογίας

Σύγκρουση συμφερόντωνΟι συγγραφείς δεν έχουν οικονομικές συγκρούσεις συμφερόντων.

Ηθική δήλωσηΔεν έχουν πραγματοποιηθεί πειράματα σε ζώα για το άρθρο.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Oh J, Lee YD, Wagers AJ. Γήρανση βλαστοκυττάρων: μηχανισμοί, ρυθμιστές και θεραπευτικές ευκαιρίες. Nat Med. 2014; 20:870–80.

2. Lo´pez-Otı´n C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Τα χαρακτηριστικά της γήρανσης. Κύτταρο. 2013; 153:1194–217.

3. Ogawa T, Kitagawa M, Hirokawa K. Αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία του ανθρώπινου μυελού των οστών: μια ιστομετρική εκτίμηση πολλαπλασιαστικών κυττάρων, αποπτωτικών κυττάρων, Τ κυττάρων, Β κυττάρων και μακροφάγων. Mech Aging Dev. 2000; 117:57-68.

4. Beause´jour Γ. Κύτταρα που προέρχονται από μυελό των οστών: η επίδραση της γήρανσης και της κυτταρικής γήρανσης. Handb Exp Pharmacol. 2007; 180:67–88.

5. Eggel A, Wyss-Coray T. A revival of parabiosis in biomedical research. Swiss Med Wkly. 2014;144:w13914.

6. Loffredo FS, Steinhauser ML, Jay SM, Gannon J, Pancoast JR, Yalamanchi Ρ, et αϊ. Ο αυξητικός παράγοντας διαφοροποίησης 11 είναι ένας κυκλοφοριακός παράγοντας που αναστρέφει την καρδιακή υπερτροφία που σχετίζεται με την ηλικία. Κύτταρο. 2013; 153:828–39.

7. Villeda SA, Luo J, Mosher KI, Zou B, Britschgi Μ, Bieri G, et al. Η γήρανση του συστημικού περιβάλλοντος ρυθμίζει αρνητικά τη νευρογένεση και τη γνωστική λειτουργία. Φύση. 2011; 477:90–4.

8. Franceschi C, Capri M, Monti D, Giunta S, Olivieri F, Sevini F, et al. Φλεγμονώδης και αντιφλεγμονώδης: μια συστημική προοπτική για τη γήρανση και τη μακροζωία προέκυψε από μελέτες σε ανθρώπους. Mech Aging Dev. 2007; 128:92-105.

9. Franceschi C, Campisi J. Χρόνια φλεγμονή (φλεγμονή) και η πιθανή συμβολή της σε ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014; 69: S4–9.

10. Welner RS, Kincade PW. 9-1-1: Τα HSC ανταποκρίνονται σε κλήσεις έκτακτης ανάγκης. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2014; 14:415–6.

11. Warr MR, Pietras EM, Passegue´ E. Μηχανισμοί που ελέγχουν τις λειτουργίες των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής αιμοποίησης και των αιματολογικών κακοηθειών. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2011; 3:681-701.

12. Mendelson A, Frenette PS. Διατήρηση θέσης αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων κατά την ομοιόσταση και την αναγέννηση. Nat Med. 2014; 20:833–46. 13. Katsimpardi L, Litterman NK, Schein PA, Miller CM, Lofferedo FS, Wojtkiewicz GR, et al. Αγγειακή και νευρογενής αναζωογόνηση του γερασμένου εγκεφάλου ποντικού από νεαρούς συστημικούς παράγοντες. Επιστήμη. 2014; 344:630–4.

14. Elabd C, Cousin W, Upadhyayula Ρ, Chen RY, Chooljian MS, Li J, et αϊ. Η ωκυτοκίνη είναι μια ειδική για την ηλικία κυκλοφορούσα ορμόνη που είναι απαραίτητη για τη συντήρηση και την αναγέννηση των μυών. Nat Commun. 2014; 5:4082.

15. Rodgers JT, Schroeder MD, Ma C, Rando TA. Το HGFA είναι ένας συστημικός παράγοντας που ρυθμίζεται από τραυματισμούς που προκαλεί τη μετάβαση των βλαστοκυττάρων σε GAlert. Cell Rep. 2017; 19:479–86.

16. Salminen A, Kaarniranta K, Kauppinen A. Φλεγμονή: διαταραγμένη αλληλεπίδραση μεταξύ αυτοφαγίας και φλεγμονών. Γηράσκων. 2012; 4:166–75.

17. Wang LD, Wagers AJ. Δυναμικές θέσεις στην δημιουργία και διαφοροποίηση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. Nat Rev ΜοΙ Cell Biol. 2011; 12:643-55.

18. Spangrude GJ, Heimfeld S, Weissman IL. Καθαρισμός και χαρακτηρισμός αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων ποντικού. Επιστήμη. 1988, 241:58-62.

19. Seita J, Weissman IL. Αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα: αυτοανανέωση έναντι διαφοροποίησης. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2010; 2:640-53.

20. Kiel MJ, Yilmaz OH, Iwashita T, Yilmaz OH, Terhorst C, Morrison SJ. Οι υποδοχείς της οικογένειας SLAM διακρίνουν τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα και τα προγονικά κύτταρα και αποκαλύπτουν ενδοθηλιακές θέσεις για βλαστοκύτταρα. Κύτταρο. 2005; 121:1109-21.

21. Oguro Η, Ding L, Morrison SJ. Οι δείκτες της οικογένειας SLAM επιλύουν λειτουργικά διακριτούς υποπληθυσμούς αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων και πολυδύναμων προγονικών κυττάρων. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2013; 13:102–16.

22. Nakamura-Ishizu A, Takizawa H, Suda T. Η ανάλυση, οι ρόλοι και η ρύθμιση της ηρεμίας σε αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα. Ανάπτυξη. 2014; 141:4656–66.

23. Ortells MC, Keyes WM. Νέες γνώσεις για τη γήρανση των βλαστικών κυττάρων του δέρματος και τον καρκίνο. Biochem Soc Trans. 2014; 42:663–9.

24. Pang WW, Price EA, Sahoo D, Beerman I, Maloney WJ, Rossi DJ, et al. Τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα του ανθρώπινου μυελού των οστών αυξάνονται σε συχνότητα και προσανατολίζονται σε μυελοειδή με την ηλικία. Proc Natl Acad Sci US A. 2011;108:20012–7.

25. Challen GA, Boles NC, Chambers SM, Goodell MA. Διακεκριμένοι υποτύποι αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων ρυθμίζονται διαφορικά από τον TGF-beta1. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2010; 6:265-78.

26. Satoh Υ, Yokota Τ, Sudo Τ, Kondo Μ, Lai Α, Kincade PW, et αϊ. Η πρωτεΐνη Satb1 κατευθύνει τη διαφοροποίηση των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων προς τις λεμφικές γενεές. Ασυλία, ανοσία. 2013; 38:1105–15.

27. Florian MC, Do¨rr K, Niebel A, Daria D, Schrezenmeier Η, Rojewski Μ, et al. Η δράση του Cdc42 ρυθμίζει τη γήρανση και την αναζωογόνηση των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2012; 10:520–30.

28. Signer RA, Morrison SJ. Μηχανισμοί που ρυθμίζουν τη γήρανση των βλαστοκυττάρων και τη διάρκεια ζωής. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2013; 12:152–65.

29. Gur-Cohen S, Itkin T, Chakrabarty S, Graf C, Kollet Ο, Ludin Α, et αϊ. Η σηματοδότηση PAR1 ρυθμίζει τη διατήρηση και τη στρατολόγηση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων μυελού των οστών που εκφράζουν EPCR. Nat Med. 2015; 21:1307–17.

30. Beyer Nardi N, da Silva Meirelles L. Μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα: απομόνωση, in vitro επέκταση και χαρακτηρισμός. Handb Exp Pharmacol. 2006; 174:249-82.

31. Gregory CA, Prockop DJ, Spees JL. Μη αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα μυελού των οστών: μοριακός έλεγχος επέκτασης και διαφοροποίησης. Exp Cell Res. 2005; 306:330-5.

32. Lim J, Park EK. Επίδραση του αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών-2 και του ρετινοϊκού οξέος στη δέσμευση γενεαλογίας μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων μυελού των οστών. Tissue Eng Regen Med. 2016; 13:47–56.

33. Dominici Μ, Le Blanc Κ, Mueller Ι, Slaper-Cortenbach Ι, Marini F, Krause D, et al. Ελάχιστα κριτήρια για τον ορισμό πολυδύναμων μεσεγχυματικών στρωματικών κυττάρων. Δήλωση θέσης της διεθνούς κοινωνίας για την κυτταρική θεραπεία. Κυτταροθεραπεία. 2006; 8:315-7.

34. Lepperdinger G. Φλεγμονή και γήρανση μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων. Curr Opin Immunol. 2011; 23:518-24.

35. Ryan JM, Barry FP, Murphy JM, Mahon BP. Τα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα αποφεύγουν την αλλογενή απόρριψη. J Inflamm (Λονδ). 2005; 2:8.

36. Jin IG, Kim JH, Wu HG, Hwang SJ. Επίδραση μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων και αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από αιμοπετάλια στην επούλωση του έλκους που προκαλείται από ακτινοβολία σε αρουραίους. Tissue Eng Regen Med. 2016; 13:78–90.

37. Huh SW, Shetty AA, Kim JM, Cho MR, Kim SA, Yang S, et αϊ. Αυτόλογη χονδρογένεση προκαλούμενη από μεσεγχυματικά κύτταρα μυελού των οστών για τη θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας του γόνατος. Tissue Eng Regen Med. 2016; 13:200–9.

38. Raggi C, Berardi AC. Μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα, γήρανση και αναγεννητική ιατρική. Muscles Ligaments Tendons J. 2012;2:239–42.

39. Yang YM, Li P, Cui DC, Dang RJ, Zhang L, Wen Ν, et αϊ. Επίδραση του γηρασμένου μικροπεριβάλλοντος μυελού των οστών στη μετανάστευση μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων. Ηλικία (Dordr). 2015; 37:16.

40. Kennedy Μ, Firpo Μ, Choi K, Wall C, Robertson S, Kabrun Ν, et αϊ. Ένας κοινός πρόδρομος για την πρωτόγονη ερυθροποίηση και την οριστική αιμοποίηση. Φύση. 1997; 386:488-93.

41. Hristov M, Weber C. Ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα: χαρακτηρισμός, παθοφυσιολογία και πιθανή κλινική συνάφεια. J Cell ΜοΙ Med. 2004; 8:498-508.

42. Yoder MC. Ανθρώπινα ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2:a006692.

43. Williamson K, Stringer SE, Alexander MY. Τα ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα εισέρχονται στην αρένα της γήρανσης. Front Physiol. 2012; 3:30.

44. He T, Joyner MJ, Katusic ZS. Η γήρανση μειώνει την έκφραση και τη δραστηριότητα της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης-1 στα ανθρώπινα ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα. Microvasc Res. 2009; 78:447-52.

45. Ma FX, Zhou B, Chen Z, Ren Q, Lu SH, Sawamura Τ, et αϊ. Η οξειδωμένη λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας βλάπτει τα ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα ρυθμίζοντας τη συνθάση του ενδοθηλιακού μονοξειδίου του αζώτου. J Lipid Res. 2006;47:1227–37.

46. ​​Sinha Μ, Jang YC, Oh J, Khong D, Wu EY, Manohar R, et αϊ. Η αποκατάσταση των συστηματικών επιπέδων GDF11 αναστρέφει τη σχετιζόμενη με την ηλικία δυσλειτουργία στους σκελετικούς μυς του ποντικού. Επιστήμη. 2014; 344:649-52.

47. Elliott BT, Herbert P, Sculthorpe N, Grace FM, Stratton D, Hayes LD. Η δια βίου άσκηση, αλλά όχι η βραχυπρόθεσμη διαλειμματική προπόνηση υψηλής έντασης, αυξάνει το GDF11, δείκτη επιτυχούς γήρανσης: μια προκαταρκτική έρευνα. Physiol Rep. 2017; 5:e13343.

48. Egerman ΜΑ, Cadena SM, Gilbert JA, Meyer Α, Nelson ΗΝ, Swalley SE, et αϊ. Το GDF11 αυξάνεται με την ηλικία και αναστέλλει την αναγέννηση των σκελετικών μυών. Cell Metab. 2015; 22:164–74.

49. Walker RG, Poggioli Τ, Katsimpardi L, Buchanan SM, Oh J, Wattrus S, et al. Βιοχημεία και βιολογία του GDF11 και της μυοστατίνης: ομοιότητες, διαφορές και ερωτήσεις για μελλοντική έρευνα. Circ Res. 2016; 118:1125–41.

50. Harper SC, Brack Α, MacDonnell S, Franti Μ, Olwin BB, Bailey BA, et αϊ. Είναι ο παράγοντας διαφοροποίησης της ανάπτυξης 11 μια ρεαλιστική θεραπεία για ελαττώματα των μυών που εξαρτώνται από τη γήρανση; Circ Res. 2016; 118:1143–50.

51. Hammers DW, Merscham-Banda M, Hsiao JY, Engst S, Hartman JJ, Sweeney HL. Τα υπερφυσιολογικά επίπεδα του GDF11 προκαλούν ατροφία γραμμωτών μυών. EMBO ΜοΙ Med. 2017; 9:531–44.

52. Scopelliti A, Cordero JB, Diao F, Strathdee K, White BH, Sansom OJ, et al. Τοπικός έλεγχος της ομοιόστασης εντερικών βλαστοκυττάρων από εντεροενδοκρινικά κύτταρα στο ενήλικο μεσαίο έντερο της drosophila. Curr Biol. 2014; 24:1199–211.

53. Fu X, Wang H, Hu P. Ενεργοποίηση βλαστοκυττάρων στην αναγέννηση των σκελετικών μυών. Cell ΜοΙ Life Sci. 2015; 72:1663–77.

54. Zarnegar R, Μιχαλόπουλος Γ.Κ. Τα πολλά πρόσωπα του αυξητικού παράγοντα ηπατοκυττάρων: από την αιμοποίηση στην αιμοποίηση. J Cell ΒίοΙ. 1995; 129:1177-80.

55. Rodgers JT, King KY, Brett JO, Cromie MJ, Charville GW, Maguire KK, et al. Το mTORC1 ελέγχει την προσαρμοστική μετάβαση των αδρανών βλαστοκυττάρων από το G0 στο G(Alert). Φύση. 2014; 510:393–6.

56. Fernandez-Egea E, Scoriels L, Theegala S, Giro M, Ozanne SE, Burling K, et al. Η χρήση κάνναβης σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα CCL11 στο πλάσμα σε νεαρούς υγιείς εθελοντές. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013; 46:25–8.

57. Smith LK, He Y, Park JS, Bieri G, Snethlage CE, Lin Κ, et αϊ. Η βήτα2-μικροσφαιρίνη είναι ένας συστηματικός παράγοντας προ-γήρανσης που βλάπτει τη γνωστική λειτουργία και τη νευρογένεση. Nat Med. 2015; 21:932–7.

58. McArthur JC, Nance-Sproson ΤΕ, Griffin DE, Hoover D, Selnes OA, Miller EN, et al. Η διαγνωστική χρησιμότητα της αύξησης της βήτα 2-μικροσφαιρίνης του εγκεφαλονωτιαίου υγρού στην άνοια HIV-1. Πολυκεντρική μελέτη κοόρτης για το AIDS. Νευρολογία. 1992;42:1707-12.

59. Brew BJ, Dunbar N, Pemberton L, Kaldor J. Προγνωστικοί δείκτες του συμπλέγματος άνοιας AIDS: αριθμός κυττάρων CD4 και συγκεντρώσεις εγκεφαλονωτιαίου υγρού βήτα 2-μικροσφαιρίνης και νεοπτερίνης. J Infect Dis. 1996; 174:294-8.

60. Carrette Ο, Demalte Ι, Scherl Α, Yalkinoglu Ο, Corthals G, Burkhard Ρ, et al. Μια ομάδα δυνητικών βιοδεικτών εγκεφαλονωτιαίου υγρού για τη διάγνωση της νόσου του Αλτσχάιμερ. Proteomics. 2003; 3:1486–94.

61. Villeda SA, Plambeck KE, Middeldorp J, Castellano JM, Mosher ΚΙ, Luo J, et αϊ. Το νεαρό αίμα αναστρέφει τις βλάβες που σχετίζονται με την ηλικία στη γνωστική λειτουργία και τη συναπτική πλαστικότητα στα ποντίκια. Nat Med. 2014; 20:659–63.

62. Kaiser J. Aging. Ο «παράγοντας αναζωογόνησης» στο αίμα γυρίζει το ρολόι πίσω στα παλιά ποντίκια. Επιστήμη. 2014; 344:570–1.

63. Pinho S, Lacombe J, Hanoun Μ, Mizoguchi Τ, Bruns Ι, Kunisaki Υ, et αϊ. Το PDGFRa και το CD51 σηματοδοτούν την ανθρώπινη νεστίνη; εκτελώντας μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα ικανά για επέκταση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων. J Εχρ Med. 2013; 210:1351–67.

64. Sugiyama T, Kohara H, Noda M, Nagasawa T. Διατήρηση της δεξαμενής αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων με σηματοδότηση χημειοκίνης CXCL12–CXCR4 σε κόγχες στρωματικών κυττάρων μυελού των οστών. Ασυλία, ανοσία. 2006; 25:977-88.

65. Doan PL, Himburg ΗΑ, Helms Κ, Russell JL, Fixsen Ε, Quarmyne Μ, et αϊ. Ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας ρυθμίζει την αιμοποιητική αναγέννηση μετά από τραυματισμό από ακτινοβολία. Nat Med. 2013; 19:295–304.

66. Himburg ΗΑ, Harris JR, Ito Τ, Daher Ρ, Russell JL, Quarmyne Μ, et αϊ. Η πλειοτροφίνη ρυθμίζει τη συγκράτηση και την αυτοανανέωση των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων στην αγγειακή θέση του μυελού των οστών. Cell Rep. 2012; 2:964–75.

67. Hofmeister CC, Zhang J, Knight KL, Le P, Stiff PJ. Ex vivo επέκταση βλαστικών κυττάρων αίματος ομφάλιου λώρου για μεταμόσχευση: αυξανόμενη γνώση από την αιμοποιητική θέση. Μεταμόσχευση μυελού των οστών. 2007; 39:11–23.

68. Fujisaki J, Wu J, Carlson AL, Silberstein L, Putheti Ρ, Larocca R, et αϊ. Η in vivo απεικόνιση των κυττάρων Treg παρέχει ανοσοποιητικό προνόμιο στη θέση των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. Φύση. 2011; 474:216–9.

69. Yamazaki S, Ema Η, Karlsson G, Yamaguchi Τ, Miyoshi Η, Shioda S, et αϊ. Τα μη μυελινωτικά κύτταρα Schwann διατηρούν την αδρανοποίηση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων στην θέση του μυελού των οστών. Κύτταρο. 2011; 147:1146–58.

70. Me´ndez-Ferrer S, Michurina TV, Ferraro F, Mazloom AR, Macarthur BD, Lira SA, et al. Τα μεσεγχυματικά και τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα σχηματίζουν μια μοναδική θέση του μυελού των οστών. Φύση. 2010; 466:829-34.

71. Winkler IG, Sims NA, Pettit AR, Barbier V, Nowlan Β, Helwani F, et al. Τα μακροφάγα μυελού των οστών διατηρούν κόγχες αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSC) και η εξάντλησή τους κινητοποιεί τα HSC. Αίμα. 2010; 116:4815-28.

72. Hur J, Choi JI, Lee Η, Nham P, Kim TW, Chae CW, et αϊ. Το CD82/KAI1 διατηρεί τον λήθαργο των μακροχρόνιων αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων μέσω αλληλεπίδρασης με μακροφάγα που εκφράζουν DARC. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2016; 18:508–21.

73. Ludin Α, Itkin Τ, Gur-Cohen S, Mildner Α, Shezen Ε, Golan Κ, et αϊ. Τα μονοκύτταρα-μακροφάγα που εκφράζουν την ακτίνη των άλφα λείων μυών διατηρούν τα πρωτόγονα αιμοποιητικά κύτταρα στο μυελό των οστών. Nat Immunol. 2012; 13:1072–82.

74. Cha´vez-Gala´n L, Olleros ML, Vesin D, Garcia I. Πολύ περισσότερα από τα μακροφάγα M1 και M2, υπάρχουν επίσης μακροφάγα CD169( συν ) και TCR( συν ). Front Immunol. 2015; 6:263.

75. Chow A, Lucas D, Hidalgo A, Me'ndez-Ferrer S, Hashimoto D, Scheiermann C, et al. CD169 μυελού των οστών; Τα μακροφάγα προάγουν τη διατήρηση των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων και των προγονικών κυττάρων στη θέση των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων. J Εχρ Med. 2011; 208:261–71.

76. Naveiras O, Nardi V, Wenzel PL, Hauschka PV, Fahey F, Daley GQ. Τα λιποκύτταρα του μυελού των οστών ως αρνητικοί ρυθμιστές του αιμοποιητικού μικροπεριβάλλοντος. Φύση. 2009; 460:259-63.

77. Ambrosi TH, Scialdone Α, Graja Α, Gohlke S, Jank AM, Bocian C, et αϊ. Η συσσώρευση λιποκυττάρων στο μυελό των οστών κατά τη διάρκεια της παχυσαρκίας και της γήρανσης βλάπτει την αιμοποιητική και οστική αναγέννηση με βάση τα βλαστοκύτταρα. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2017; 20:771–84.

78. Miyamoto Κ, Yoshida S, Kawasumi Μ, Hashimoto Κ, Kimura Τ, Sato Υ, et αϊ. Οι οστεοκλάστες είναι απαραίτητοι για τη συντήρηση και την κινητοποίηση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. J Εχρ Med. 2011; 208:2175–81.

79. Kollet Ο, Dar Α, Shivtiel S, Kalinkovich Α, Lapid Κ, Sztainberg Υ, et αϊ. Οι οστεοκλάστες υποβαθμίζουν τα ενδοστεϊκά συστατικά και προάγουν την κινητοποίηση των αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων. Nat Med. 2006; 12:657-64.

80. Zhang Η, Xian L, Lin Z, Yang C, Zhang Μ, Feng W, et αϊ. Τα ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα ως πιθανό συστατικό της θέσης των βλαστοκυττάρων για την προώθηση της αυτοανανέωσης των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων. ΜοΙ Cell Biochem. 2014; 397:235–43.

81. Zhang HW, Chen XL, Lin ZY, Xia J, Hou JX, Zhou D, et αϊ. Η ινωδονεκτίνη προκάλεσε τη συνοχή μεταξύ των ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων και των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων του μυελού των οστών ποντικού. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2015; 61:26–32.

82. Chua ILS, Kim HW, Lee JH. Σηματοδότηση εξωκυτταρικών μητρών για αναγέννηση ιστών και θεραπευτική. Tissue Eng Regen Med. 2016; 13:1–12.

83. Youssef A, Aboalola D, Han VK. Οι ρόλοι των αυξητικών παραγόντων που μοιάζουν με ινσουλίνη στη θέση μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων. Stem Cells Int. 2017; 2017: 9453108.

84. Vafaei R, Nassiri SM, Siavashi V. Beta3-αδρενεργική ρύθμιση των χαρακτηριστικών EPC μέσω χειρισμού της θέσης MSC του μυελού των οστών. J Cell Biochem. 2017; 118:4753–61.

85. Pal S, Tyler JK. Επιγενετική και γήρανση. Sci Adv. 2016; 2: e1600584.

86. Dang W, Sutphin GL, Dorsey JA, Otte GL, Cao K, Perry RM, et al. Η αδρανοποίηση του ενζύμου αναδιαμόρφωσης χρωματίνης Isw2 ζυμομύκητα μιμείται το αποτέλεσμα μακροζωίας του περιορισμού των θερμίδων μέσω επαγωγής γονιδιοτοξικής απόκρισης στρες. Cell Metab. 2014; 19:952–66.

87. Maures TJ, Greer EL, Hauswirth AG, Brunet A. Η απομεθυλάση H3K27 UTX-1 ρυθμίζει τη διάρκεια ζωής του C. elegan με τρόπο ανεξάρτητο από τη βλαστική σειρά, εξαρτώμενο από την ινσουλίνη. Κύτταρο γήρανσης. 2011; 10:980–90.

88. Sen P, Dang W, Donahue G, Dai J, Dorsey J, Cao X, et αϊ. Η μεθυλίωση H3K36 προάγει τη μακροζωία ενισχύοντας τη μεταγραφική πιστότητα. Genes Dev. 2015; 29:1362–76.

89. Greer EL, Maures TJ, Hauswirth AG, Green EM, Leeman DS, Maro GS, et al. Τα μέλη του συμπλέγματος τριμεθυλίωσης H3K4 ρυθμίζουν τη διάρκεια ζωής με τρόπο που εξαρτάται από τη βλαστική σειρά στο C. elegans. Φύση. 2010; 466:383–7.

90. Peleg S, Feller C, Forne I, Schiller E, Se'vin DC, Schauer T, et al. Παράταση της διάρκειας ζωής στοχεύοντας μια σύνδεση μεταξύ μεταβολισμού και ακετυλίωσης ιστόνης στη drosophila. EMBO Rep. 2016; 17:455–69.

91. Houtkooper RH, Pirinen E, Auwerx J. Sirtuins ως ρυθμιστές του μεταβολισμού και της υγείας. Nat Rev ΜοΙ Cell Biol. 2012; 13:225–38.

92. Mounkes LC, Kozlov S, Hernandez L, Sullivan T, Stewart CL. Ένα προγεροειδές σύνδρομο σε ποντίκια προκαλείται από ελαττώματα σε λάμινες τύπου Α. Φύση. 2003; 423:298-301.

93. Carrero D, Soria-Valles C, Lo´pez-Otı´n C. Χαρακτηριστικά των προγεροειδών συνδρόμων: μαθήματα από ποντίκια και επαναπρογραμματισμένα κύτταρα. Dis Model Mech. 2016; 9:719–35.

94. Voigt P, Tee WW, Reinberg D. Μια διπλή λήψη των δισθενών προαγωγέων. Genes Dev. 2013; 27:1318–38.

95. Sun D, ​​Luo Μ, Jeong Μ, Rodriguez Β, Xia Z, Hannah R, et αϊ. Το επιγονιδιωματικό προφίλ νεαρών και ηλικιωμένων HSCs αποκαλύπτει συντονισμένες αλλαγές κατά τη διάρκεια της γήρανσης που ενισχύουν την αυτοανανέωση. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2014; 14:673–88.

96. Liu L, Cheung TH, Charville GW, Hurgo BM, Leavitt Τ, Shih J, et αϊ. Τροποποιήσεις χρωματίνης ως καθοριστικοί παράγοντες της ηρεμίας των μυϊκών βλαστοκυττάρων και της χρονολογικής γήρανσης. Cell Rep. 2013; 4:189–204.

97. Herzog M, Josseaux E, Dedeurwaerder S, Calonne E, Volkmar M, Fuks F. Η απομεθυλάση ιστόνης Kdm3a είναι απαραίτητη για την εξέλιξη μέσω της διαφοροποίησης. Nucleic Acids Res. 2012; 40: 7219-32.

98. Kidder BL, Hu G, Zhao K. Το KDM5B εστιάζει στη μεθυλίωση του H3K4 κοντά σε προαγωγείς και ενισχυτές κατά την αυτοανανέωση και διαφοροποίηση των εμβρυϊκών βλαστοκυττάρων. Genome Biol. 2014; 4: R32.

99. Cellot S, Hope KJ, Chagraoui J, Sauvageau Μ, Deneault Ε', MacRae Τ, et αϊ. Η οθόνη RNAi προσδιορίζει το Jarid1b ως κύριο ρυθμιστή της δραστηριότητας HSC του ποντικιού. Αίμα. 2013; 122:1545–55.

100. Beerman I, Bock C, Garrison BS, Smith ZD, Gu Η, Meissner Α, et αϊ. Οι εξαρτώμενες από τον πολλαπλασιασμό αλλοιώσεις του τοπίου της μεθυλίωσης του DNA αποτελούν τη βάση της γήρανσης των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2013; 12:413–25.

101. Li Z, Cai X, Cai CL, Wang J, Zhang W, Petersen BE, et αϊ. Η διαγραφή του Tet2 στα ποντίκια οδηγεί σε απορρυθμισμένα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα και επακόλουθη ανάπτυξη μυελοειδών κακοηθειών. Αίμα. 2011; 118:4509–18.

102. Bro¨ske AM, Vockentanz L, Kharazi S, Huska MR, Mancini Ε, Scheller Μ, et al. Η μεθυλίωση του DNA προστατεύει την πολυδύναμη αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων από τον περιορισμό του μυελοερυθροειδούς. Nat Genet. 2009; 41:1207–15.

103. Trowbridge JJ, Snow JW, Kim J, Orkin SH. Η DNA μεθυλτρανσφεράση 1 είναι απαραίτητη για και ρυθμίζει μοναδικά τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα και τα προγονικά κύτταρα. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2009; 5:442–9.

104. Challen GA, Sun D, ​​Mayle Α, Jeong Μ, Luo Μ, Rodriguez Β, et αϊ. Τα Dnmt3a και Dnmt3b έχουν επικαλυπτόμενες και διακριτές λειτουργίες στα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2014; 15:350–64.

105. Guo S, Lu J, Schlanger R, Zhang Η, Wang JY, Fox MC, et αϊ. Το MicroRNA miR-125a ελέγχει τον αριθμό των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107:14229–34.

106. Ooi AG, Sahoo D, Adorno M, Wang Y, Weissman IL, Park CY. Το MicroRNA-125b επεκτείνει τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα και εμπλουτίζει τα υποσύνολα ισορροπημένα με λεμφοειδή και λεμφοειδή μεροληψία. Proc Natl Acad Sci US A. 2010;107:21505–10.

107. Yildirim E, Kirby JE, Brown DE, Mercier FE, Sadreyev RI, Scadden DT, et al. Το Xist RNA είναι ένας ισχυρός καταστολέας του αιματολογικού καρκίνου σε ποντίκια. Κύτταρο. 2013; 152:727–42.

108. Li Z, Liu C, Xie Z, Song Ρ, Zhao RC, Guo L, et αϊ. Επιγενετική δυσρύθμιση στη γήρανση των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων και στην αυθόρμητη διαφοροποίηση. PLoS One. 2011; 6: e20526.

109. Di Bernardo G, Squillaro Τ, Dell'Aversana C, Miceli Μ, Cipollaro Μ, Cascino Α, et αϊ. Οι αναστολείς αποακετυλάσης ιστόνης προάγουν την απόπτωση και τη γήρανση στα ανθρώπινα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα. Stem Cells Dev. 2009; 18:573–81.

110. Έτσι AY, Jung JW, Lee S, Kim HS, Kang KS. Η DNA μεθυλοτρανσφεράση ελέγχει τη γήρανση των βλαστοκυττάρων ρυθμίζοντας το BMI1 και το EZH2 μέσω microRNAs. PLoS One. 2011; 6: e19503.

111. Hassan MQ, Tare R, Lee SH, Mandeville Μ, Weiner Β, Montecino Μ, et αϊ. Το HOXA10 ελέγχει την οστεοβλαστογένεση ενεργοποιώντας άμεσα τα ρυθμιστικά και φαινοτυπικά γονίδια των οστών. ΜοΙ Cell ΒίοΙ. 2007; 27:3337-52.

112. Wei Y, Chen YH, Li LY, Lang J, Yeh SP, Shi B, et αϊ. Η εξαρτώμενη από CDK1-φωσφορυλίωση του EZH2 καταστέλλει τη μεθυλίωση του H3K27 και προάγει την οστεογονική διαφοροποίηση των ανθρώπινων μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων. Nat Cell Biol. 2011; 13:87–94.

113. Fan Ζ, Yamaza Τ, Lee JS, Yu J, Wang S, Fan G, et αϊ. Το BCOR ρυθμίζει τη λειτουργία των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων με επιγενετικούς μηχανισμούς. Nat Cell Biol. 2009; 11:1002–9.

114. Shen J, Hovhannisyan Η, Lian JB, Montecino ΜΑ, Stein GS, Stein JL, et αϊ. Η μεταγραφική επαγωγή του γονιδίου της οστεοκαλσίνης κατά τη διαφοροποίηση των οστεοβλαστών περιλαμβάνει ακετυλίωση των ιστονών h3 και h4. ΜοΙ Endocrinol. 2003; 17:743-56.

115. Tan J, Lu J, Huang W, Dong Ζ, Kong C, Li L, et αϊ. Γονιδιωματική ανάλυση των τροποποιήσεων ιστόνης H3 λυσίνης9 στην οστεογονική διαφοροποίηση ανθρώπινων μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων. PLoS One. 2009; 4: e6792.

116. Arnsdorf EJ, Tummala Ρ, Castillo ΑΒ, Zhang F, Jacobs CR. Ο επιγενετικός μηχανισμός της μηχανικά επαγόμενης οστεογονικής διαφοροποίησης. J Biomech. 2010; 43:2881-6.

117. Schoolmeesters A, Eklund T, Leake D, Vermeulen A, Smith Q, Force Aldred S, et al. Το λειτουργικό προφίλ αποκαλύπτει έναν κρίσιμο ρόλο για το miRNA στη διαφοροποίηση των ανθρώπινων μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων. PLoS One. 2009; 4: e5605.

118. Huang J, Zhao L, Xing L, Chen D. Το MicroRNA-204 ρυθμίζει την έκφραση της πρωτεΐνης Runx2 και τη διαφοροποίηση των μεσεγχυματικών προγονικών κυττάρων. Βλαστοκύτταρα. 2010; 28:357-64.

119. Li Η, Xie Η, Liu W, Hu R, Huang Β, Tan YF, et αϊ. Ένα νέο microRNA που στοχεύει το HDAC5 ρυθμίζει τη διαφοροποίηση των οστεοβλαστών σε ποντίκια και συμβάλλει στην πρωτοπαθή οστεοπόρωση στους ανθρώπους. J Clin Invest. 2009; 119:3666-77.

120. Zhang JF, Fu WM, He ML, Xie WD, Lv Q, Wan G, et al. Το MiRNA-20a προάγει την οστεογονική διαφοροποίηση των ανθρώπινων μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων συν-ρυθμίζοντας τη σηματοδότηση BMP. RNA ΒίοΙ. 2011; 8:829-38.

121. Herlofsen SR, Bryne JC, Høiby T, Wang L, Issner R, Zhang X, et al. Χάρτης σε επίπεδο γονιδιώματος ποσοτικοποιημένων επιγενετικών αλλαγών κατά τη διάρκεια in vitro χονδρογονικής διαφοροποίησης πρωτογενών ανθρώπινων μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων. BMC Genomics. 2013; 14:105.

122. Han J, Yang Τ, Gao J, Wu J, Qiu X, Fan Q, et αϊ. Ειδική έκφραση microRNA κατά τη χονδρογένεση ανθρώπινων μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων. Int J ΜοΙ Med. 2010; 25:377–84.

123. Yang B, Guo H, Zhang Y, Chen L, Ying D, Dong S. Το MicroRNA-145 ρυθμίζει τη χονδρογονική διαφοροποίηση των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων στοχεύοντας το Sox9. PLoS One. 2011; 6: e21679.

124. Gue´rit D, Brondello JM, Chuchana P, Philipot D, Toupet K, Bony C, et al. Η ρύθμιση του FOXO3A από το miRNA-29a ελέγχει τη χονδρογονική διαφοροποίηση των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων και τον σχηματισμό χόνδρου. Stem Cells Dev. 2014; 23:1195–205.

125. Guerit D, Philipot D, Chuchana P, Toupet K, Brondello JM, Mathieu Μ, et al. Το Sox9-ρυθμιζόμενο miRNA-574-3p αναστέλλει τη χονδρογονική διαφοροποίηση των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων. PLoS One. 2013; 8: e62582.

126. Musri MM, Corominola H, Casamitjana R, Gomis R, Par'rizas M. Η διμεθυλίωση της λυσίνης 4 της ιστόνης σηματοδοτεί τη μεταγραφική ικανότητα του προαγωγέα αδιπονεκτίνης στα προλιποκύτταρα. J Biol Chem. 2006; 281:17180–8.

127. Hemming S, Cakouros D, Isenmann S, Cooper L, Menicanin D, Zannettino Α, et al. Το EZH2 και το KDM6A λειτουργούν ως επιγενετικοί διακόπτες για τη ρύθμιση της προδιαγραφής της γενεαλογίας μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων. Βλαστοκύτταρα. 2014; 32:802–15.

128. Li Q, Shi L, Gui B, Yu W, Wang J, Zhang D, et αϊ. Η δέσμευση της JmjC απομεθυλάσης JARID1B στο LSD1/NuRD καταστέλλει την αγγειογένεση και τη μετάσταση στα καρκινικά κύτταρα του μαστού καταστέλλοντας τη χημειοκίνη CCL14. Cancer Res. 2011; 71: 6899-908.

129. Richter GH, Plehm S, Fasan A, Ro¨ssler S, Unland R, BennaniBaiti IM, et al. Το EZH2 είναι ένας μεσολαβητής της ανάπτυξης όγκου που καθοδηγείται από EWS/FLI1- και η μετάσταση αναστέλλει την ενδοθηλιακή και νευρο-εκτοδερμική διαφοροποίηση. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106:5324–9.

130. Hu M, Sun XJ, Zhang YL, Kuang Y, Hu CQ, Wu WL, et αϊ. Η ιστόνη H3 λυσίνη 36 μεθυλτρανσφεράση Hypb/Setd2 απαιτείται για την εμβρυϊκή αγγειακή αναδιαμόρφωση. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107:2956–61.

131. Berezin AE. Επιγενετικοί μηχανισμοί δυσλειτουργίας ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων. J Clin Epigenet. 2016; 2:24–6.

132. Ohtani K, Vlachojannis GJ, Koyanagi M, Boeckel JN, Urbich C, Farcas R, et al. Επιγενετική ρύθμιση των δεσμευμένων γονιδίων της ενδοθηλιακής γενεαλογίας σε προ-αγγειογενή αιμοποιητικά και ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα. Circ Res. 2011; 109:1219–29.

133. Ro¨ssig L, Urbich C, Bru¨hl T, Dernbach E, Heeschen C, Chavakis E, et al. Η δράση της αποακετυλάσης ιστόνης είναι απαραίτητη για την έκφραση του HoxA9 και την ενδοθηλιακή δέσμευση των προγονικών κυττάρων. J Εχρ Med. 2005; 201:1825–35.

134. Meng S, Cao JT, Zhang B, Zhou Q, Shen CX, Wang CQ. Η μείωση του microRNA-126 σε ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα από ασθενείς με διαβήτη, βλάπτει τις λειτουργικές τους ιδιότητες, μέσω της εξάπλωσης γονιδίου στόχου-1. J ΜοΙ Cell Cardiol. 2012; 53:64–72.

135. Meng S, Cao J, Zhang X, Fan Y, Fang L, Wang C, et αϊ. Η μείωση της ρύθμισης του microRNA-130a συμβάλλει στη δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων σε διαβητικούς ασθενείς μέσω του στόχου Runx3. PLoS One. 2013; 8: e68611.

136. Zhu S, Deng S, Ma Q, Zhang Τ, Jia C, Zhuo D, et αϊ. Το MicroRNA-10A* και το MicroRNA-21 ρυθμίζουν τη γήρανση των ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων μέσω της καταστολής της ομάδας υψηλής κινητικότητας Α2. Circ Res. 2013; 112:152–64.

137. Singh T, Newman ΑΒ. Φλεγμονώδεις δείκτες σε πληθυσμιακές μελέτες γήρανσης. Aging Res Rev. 2011; 10:319–29.

138. Michaud M, Balardy L, Moulis G, Gaudin C, Peyrot C, Vellas B, et al. Προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, γήρανση και ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. J Am Med Διευθυντής Αναπλ. 2013; 14:877–82.

139. Deeks SG. HIV λοίμωξη, φλεγμονή, ανοσολογισμός και γήρανση. Annu Rev Med. 2011; 62:141–55.

140. Τζένη Ν.Σ. Φλεγμονή στη γήρανση: αιτία, αποτέλεσμα ή και τα δύο; Discov Med. 2012; 13:451–60.

141. Nagai Y, Garrett KP, Ohta S, Bahrun U, Kouro T, Akira S, et al. Οι υποδοχείς που μοιάζουν με διόδια στα αιμοποιητικά προγονικά κύτταρα διεγείρουν την έμφυτη αναπλήρωση του ανοσοποιητικού συστήματος. Ασυλία, ανοσία. 2006; 24:801-12.

142. Schu¨rch CM, Riether C, Ochsenbein AF. Κυτταροτοξικό CD8; Τα Τ κύτταρα διεγείρουν τους αιμοποιητικούς προγόνους προάγοντας την απελευθέρωση κυτοκίνης από τα μεσεγχυματικά στρωματικά κύτταρα του μυελού των οστών. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2014; 14:460–72.

143. Zhang Y, Jones M, McCabe A, Winslow GM, Avram D, MacNamara KC. Η σηματοδότηση MyD88 στα CD4 Τ κύτταρα προάγει την παραγωγή IFN-γάμα και την επέκταση των αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων σε απόκριση σε ενδοκυτταρική βακτηριακή μόλυνση. J Immunol. 2013; 190:4725–35.

144. Zhao JL, Ma C, O'Connell RM, Mehta A, DiLoreto R, Heath JR, et αϊ. Μετατροπή σημάτων κινδύνου σε σήματα κυτοκίνης από αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα και προγονικά κύτταρα για τη ρύθμιση της επαγόμενης από το στρες αιμοποίησης. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2014; 14:445–59.

145. Pedersen BK. Αντιφλεγμονώδης – μια άλλη λέξη για την αντιγήρανση; J Physiol. 2009; 587:5515.

146. Fleischman Α, Shoelson SE, Bernier R, Goldfine ΑΒ. Το Salsalate βελτιώνει τη γλυκαιμία και τις φλεγμονώδεις παραμέτρους σε παχύσαρκους νεαρούς ενήλικες. Φροντίδα Διαβήτη. 2008; 31:289–94.

147. Jurk D, Wilson C, Passos JF, Oakley F, Correia-Melo C, Greaves L, et al. Η χρόνια φλεγμονή προκαλεί δυσλειτουργία των τελομερών και επιταχύνει τη γήρανση στα ποντίκια. Nat Commun. 2014; 2:4172.

148. Arai Υ, Martin-Ruiz CM, Takayama Μ, Abe Υ, Takebayashi Τ, Koyasu S, et αϊ. Η φλεγμονή, αλλά όχι το μήκος των τελομερών, προβλέπει την επιτυχή γήρανση σε ακραίες ηλικίες: μια διαχρονική μελέτη ημι-υπεραιωνόβιων. EBioMedicine. 2015; 2:1549–58.

149. Pitchford SC, Furze RC, Jones CP, Wengner AM, Rankin SM. Διαφορική κινητοποίηση υποομάδων προγονικών κυττάρων από τον μυελό των οστών. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2009; 4:62–72.

150. Galiano RD, Tepper OM, Pelo CR, Bhatt KA, Callaghan Μ, Bastidas Ν, et al. Ο τοπικός αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας επιταχύνει την επούλωση του διαβητικού τραύματος μέσω αυξημένης αγγειογένεσης και κινητοποιώντας και στρατολογώντας κύτταρα που προέρχονται από τον μυελό των οστών. Am J Pathol. 2004; 164:1935–47.

151. Petit I, Szyper-Kravitz Μ, Nagler Α, Lahav Μ, Peled Α, Habler L, et αϊ. Το G-CSF προκαλεί κινητοποίηση βλαστοκυττάρων μειώνοντας το SDF του μυελού των οστών-1 και ρυθμίζοντας προς τα πάνω το CXCR4. Nat Immunol. 2002; 3:687-94.

152. Shen GY, Park IH, Song YS, Joo HW, Lee Y, Shin J, et al. Η τοπική έγχυση παράγοντα διέγερσης αποικίας κοκκιοκυττάρων επιταχύνει την επούλωση του τραύματος σε μοντέλο τραύματος εκτομής αρουραίου. Tissue Eng Regen Med. 2016; 13:297–303.

153. Hong HS, Lee J, Lee E, Kwon YS, Lee Ε, Ahn W, et αϊ. Ένας νέος ρόλος της ουσίας P ως αγγελιοφόρος επαγόμενος από τραυματισμό για την κινητοποίηση των κυττάρων που μοιάζουν με στρωματικά CD29(;). Nat Med. 2009; 15:425–35.

154. Kim JH, Jung Y, Kim BS, Kim SH. Στρατολόγηση βλαστοκυττάρων και αγγειογένεση της νευροπεπτιδικής ουσίας P σε συνδυασμό με αυτοσυναρμολογούμενη πεπτιδική νανοΐνα σε μοντέλο ισχαιμίας οπίσθιου άκρου ποντικού. Βιοϋλικά. 2013; 34:1657–68.

155. Hong HS, Son Y. Η ουσία P βελτιώνει την επαγόμενη από κολλαγόνο II αρθρίτιδα σε ποντικούς μέσω καταστολής της φλεγμονώδους απόκρισης. Biochem Biophys Res Commun. 2014; 453:179–84.

156. Jiang MH, Chung Ε, Chi GF, Ahn W, Lim JE, Hong HS, et αϊ. Η ουσία P προκαλεί μακροφάγους τύπου Μ2-μετά από τραυματισμό του νωτιαίου μυελού. Neuroreport. 2012; 23:786–92.

157. An YS, Lee E, Kang MH, Hong HS, Kim MR, Jang WS, et αϊ. Η ουσία P διεγείρει την ανάκτηση του μυελού των οστών μετά την ακτινοβόληση. J Cell Physiol. 2011; 226:1204–13.

158. Um J, Yu J, Dubon MJ, Park K. Ουσία Ρ, και thiorphan συνεργικά ενισχύουν την αγγειογένεση στην επούλωση τραυμάτων. Tissue Eng Regen Med. 2016; 13:149–54.

159. Jung N, Yu J, Um J, Dubon MJ, Park K. Η ουσία P ρυθμίζει τις ιδιότητες των φυσιολογικών και διαβητικών δερματικών ινοβλαστών. Tissue Eng Regen Med. 2016; 13:155–61.

160. Hong HS, Kim S, Kim YH, Park JH, Jin Y, Son Y. Η ουσία-P μπλοκάρει τον εκφυλισμό του αμφιβληστροειδούς διεγείροντας τη μετανάστευση και τον πολλαπλασιασμό των μελαγχρωματικών επιθηλιακών κυττάρων του αμφιβληστροειδούς. Tissue Eng Regen Med. 2015; 12:121–7.

161. Ahn W, Jang J, Lim JE, Jung E, Son Y. Αναγνώριση μοριακού και κυτταρικού φαινοτύπου μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων που κινητοποιούνται από την Ουσία Ρ στο περιφερικό αίμα. Tissue Eng Regen Med. 2015; 12:128–42.

162. Datar P, Srivastava S, Coutinho E, Govil G. Ουσία Ρ: δομή, λειτουργία και θεραπευτική. Curr Top Med Chem. 2004; 4:75-103.

163. Ho WZ, Lai JP, Zhu XH, Uvaydova Μ, Douglas SD. Τα ανθρώπινα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα εκφράζουν την ουσία Ρ και τον υποδοχέα της νευροκινίνης-1. J Immunol. 1997; 159:5654-60.

164. Rameshwar P. Ουσία P: ένα ρυθμιστικό νευροπεπτίδιο για την αιμοποίηση και τις ανοσολογικές λειτουργίες. Clin Immunol Immunopathol. 1997, 85:129-33.

165. Quartara L, Maggi CA. Ο υποδοχέας ταχυκινίνης ΝΚ1. Μέρος Ι: συνδέτες και μηχανισμοί κυτταρικής ενεργοποίησης. Νευροπεπτίδια. 1997; 31:537-63.

166. Millward-Sadler SJ, Mackenzie Α, Wright ΜΟ, Lee HS, Elliot Κ, Gerrard L, et al. Έκφραση ταχυκινίνης στον χόνδρο και λειτουργία στη μηχανομετατροπή ανθρώπινων αρθρικών χονδροκυττάρων. Ρευματική αρθρίτιδα. 2003; 48:146-56.

167. Wang L, Zhao R, Shi X, Wei T, Halloran BP, Clark DJ, et al. Η ουσία P διεγείρει την οστεογονική δραστηριότητα των στρωματικών κυττάρων μυελού των οστών, τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών και τη δραστηριότητα απορρόφησης in vitro. Οστό. 2009; 45:309–20.

168. Okada T, Hirayama Y, Kishi S, Miyayasu K, Hiroi J, Fujii T. Λειτουργική έκφραση υποδοχέα νευροκινίνης ΝΚ-1 σε περιτοναϊκά ιστιοκύτταρα αρουραίου. Inflamm Res. 1999; 48:274-9.

169. Kohara Η, Tajima S, Yamamoto Μ, Tabata Υ. Αγγειογένεση που προκαλείται από ελεγχόμενη απελευθέρωση νευροπεπτιδικής ουσίας Ρ. Biomaterials. 2010;31:8617–25.

170. Rameshwar Ρ, Joshi DD, Yadav P, Qian J, Gascon Ρ, Chang VT, et αϊ. Η μίμηση μεταξύ νευροκινίνης-1 και φιμπρονεκτίνης μπορεί να εξηγήσει τη μεταφορά και τη σταθερότητα της αυξημένης ανοσοαντιδραστικότητας της ουσίας P σε ασθενείς με ίνωση μυελού των οστών. Αίμα. 2001; 97:3025-31.

171. Jin Y, Hong HS, Son Y. Η ουσία P ενισχύει τη διαμεσολαβούμενη από μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα ανοσορύθμιση. Κυτοκίνη. 2015; 71:145–53.

172. Lim JE, Chung E, Son Y. Ένα νευροπεπτίδιο, Substance-P, επάγει άμεσα μακροφάγα τύπου Μ2- που επιδιορθώνουν τους ιστούς ενεργοποιώντας την οδό PI3K/Akt/mTOR ακόμη και παρουσία IFNc. Sci Rep. 2017; 7:9417.

【Για περισσότερες πληροφορίες:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】