Ενδογενή Βλαστοκύτταρα στην Ομοιόσταση και τη Γήρανση Μέρος 2

 3.2 Οκυτοκίνη

Η ωκυτοκίνη είναι μια κυκλοφορούσα ορμόνη και νευροπεπτίδιο του οποίου τα επίπεδα στο πλάσμα μειώνονται με τη γήρανση. Η μυϊκή αναγέννηση σε νεαρά ζώα μειώθηκε όταν η ωκυτοκίνη αναστέλλεται και η συστηματική χορήγηση ωκυτοκίνης ενίσχυσε την ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των γηρασμένων μυϊκών βλαστικών κυττάρων ενεργοποιώντας τη οδό σηματοδότησης MAPK/ERK, η οποία αύξησε τη μυϊκή αναγέννηση [14]. Ως φάρμακο εγκεκριμένο από τον FDA, η ωκυτοκίνη θεωρείται ένας πιθανός θεραπευτικός και ασφαλής τρόπος για τη θεραπεία της γήρανσης των μυών. Επιπλέον, η ωκυτοκίνη απελευθερώνεται κατά την αγκαλιά ή το δέσιμο, κάτι που θα μπορούσε επίσης να έχει αντιγηραντικά οφέλη.

Το γλυκοσίδιο του cistanche μπορεί επίσης να αυξήσει τη δραστηριότητα του SOD στους ιστούς της καρδιάς και του ήπατος και να μειώσει σημαντικά την περιεκτικότητα σε λιποφουσκίνη και MDA σε κάθε ιστό, καθαρίζοντας αποτελεσματικά διάφορες δραστικές ρίζες οξυγόνου (OH-, H2O2, κ.λπ.) και προστατεύοντας από βλάβη του DNA που προκαλείται από ρίζες ΟΗ. Οι φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες του Cistanche έχουν ισχυρή ικανότητα δέσμευσης ελεύθερων ριζών, υψηλότερη αναγωγική ικανότητα από τη βιταμίνη C, βελτιώνουν τη δραστηριότητα του SOD στο εναιώρημα σπέρματος, μειώνουν την περιεκτικότητα σε MDA και έχουν μια ορισμένη προστατευτική δράση στη λειτουργία της σπερματικής μεμβράνης. Οι πολυσακχαρίτες Cistanche μπορούν να ενισχύσουν τη δραστηριότητα των SOD και GSH-Px σε ερυθροκύτταρα και ιστούς πνευμόνων πειραματικά γηρασμένων ποντικών που προκαλούνται από D-γαλακτόζη, καθώς και να μειώσουν την περιεκτικότητα σε MDA και κολλαγόνο στους πνεύμονες και στο πλάσμα και να αυξήσουν την περιεκτικότητα σε ελαστίνη. ένα καλό αποτέλεσμα σάρωσης στο DPPH, παρατείνει το χρόνο της υποξίας σε γηρασμένα ποντίκια, βελτιώνει τη δραστηριότητα του SOD στον ορό και καθυστερεί τον φυσιολογικό εκφυλισμό του πνεύμονα σε πειραματικά γηρασμένα ποντίκια Με τον κυτταρικό μορφολογικό εκφυλισμό, τα πειράματα έχουν δείξει ότι το Cistanche έχει την καλή αντιοξειδωτική ικανότητα και έχει τη δυνατότητα να είναι φάρμακο για την πρόληψη και τη θεραπεία ασθενειών της γήρανσης του δέρματος. Ταυτόχρονα, η εχινακοσίδη στο Cistanche έχει σημαντική ικανότητα να καθαρίζει τις ελεύθερες ρίζες DPPH και μπορεί να καθαρίζει δραστικά είδη οξυγόνου, να αποτρέπει την αποικοδόμηση του κολλαγόνου που προκαλείται από ελεύθερες ρίζες και επίσης έχει μια καλή επίδραση επιδιόρθωσης στη βλάβη των ανιόντων από τις ελεύθερες ρίζες θυμίνης.

Κάντε κλικ στα προνόμια rou cong rong

【Για περισσότερες πληροφορίες:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

3.3 Bursicon

Το Bursicon είναι μια ορμόνη εντόμων και νευροενδοκρινική ορμόνη. Οι νευροδιαβιβαστές που απελευθερώνονται από τα νευρικά κύτταρα διεγείρουν τα νευροενδοκρινικά κύτταρα να απελευθερώσουν μπουρσικόνη στην κυκλοφορία του αίματος. Τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα στο γαστρεντερικό εκκρίνουν μπουρσικόνη, η οποία συνδέεται με τον υποδοχέα της DLGR2 και αναστέλλει την έκφραση του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGF). Η αλληλεπίδραση του bursicon και του DLGR2 στο έντερο Drosophila διατηρεί την ηρεμία των εντερικών βλαστοκυττάρων [52]. Το Bursicon θεωρείται τοπικός ελεγκτής για τη διατήρηση της ομοιόστασης των βλαστοκυττάρων του εντέρου.

3.4 HGFA

Ο HGF, μια γλυκοπρωτεΐνη που δεσμεύει ηπαρίνη που προέρχεται από μεσεγχύμα, συνδέεται με τον υποδοχέα c-Met και αυτή η αλληλεπίδραση ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, την επιβίωση των κυττάρων, την κινητικότητα των κυττάρων και την αναγέννηση των ιστών μέσω μιας οδού κινάσης τυροσίνης [53, 54]. Πολλές προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι ο HGF ενεργοποίησε την είσοδο ήρεμων δορυφορικών κυττάρων στον κυτταρικό κύκλο. Στο 2014, ο Δρ Thomas Rando και η ομάδα του ανέφεραν ότι τα δορυφορικά κύτταρα και η εξωκυτταρική μήτρα των κατεστραμμένων μυών εκκρίνουν HGF, το οποίο προάγει την είσοδο δορυφορικών κυττάρων σε ηρεμία από την κατάσταση G0 στο στάδιο GAlert μέσω του mTORC1 κατάντη μονοπάτι σηματοδότησης. Τα κύτταρα GAlert προετοιμάζονται για πολλαπλασιασμό και ενεργοποίηση. Η επαγόμενη από τραυματισμό έκκριση χαμηλού επιπέδου HGF διεγείρει τα ηρεμούντα δορυφορικά κύτταρα να εισέλθουν στο στάδιο GAlert, ενώ τα παρατεταμένα επαγόμενα από τραυματισμό σήματα HGF προάγουν γρήγορα τον πολλαπλασιασμό και την ενεργοποίηση για επισκευή [55]. Το 2017, η ομάδα Rondo έδειξε ότι η συστηματική ένεση HGFA προκαλεί πρωτεολυτική επεξεργασία για την ενεργοποίηση του HGF και διεγείρει την κατάσταση GAlert στα βλαστοκύτταρα των σκελετικών μυών. Η χορήγηση HGFA επέτυχε επαρκώς ενεργοποίηση βλαστοκυττάρων και επιδιόρθωση ιστών. Έτσι, η HGFA προτείνεται ως πιθανή υποψήφια για θεραπευτικές εφαρμογές στην αναγεννητική ιατρική [15].

3,5 CCL11

Το 2011, ο Tony Wyss-Coray και η ομάδα του ανέφεραν ότι το επίπεδο CCL11 στο πλάσμα του αίματος ήταν αυξημένο σε ηλικιωμένα ποντίκια και ανθρώπους. Το CCL11 αναστέλλει τη νευρογένεση και βλάπτει τη μάθηση και τη μνήμη, γι' αυτό προτάθηκε ως κυκλοφορικός παράγοντας προ-γήρανσης χρησιμοποιώντας πειράματα ετεροχρόνιας παραβίωσης [7]. Η ίδια ομάδα αγωνίστηκε να προσδιορίσει τους συστημικούς παράγοντες που σχετίζονται με τη γήρανση και τον εκφυλισμό των ιστών χρησιμοποιώντας μια πρωτεομική προσέγγιση. Εξήντα έξι κυτοκίνες, χημειοκίνες και εκκρινόμενες πρωτεΐνες σηματοδότησης μετρήθηκαν στο πλάσμα κανονικών ηλικιωμένων ποντικών χρησιμοποιώντας τυποποιημένες, πολλαπλές δοκιμές σάντουιτς συνδεδεμένες με ένζυμο ανοσοπροσροφητικό (ELISAs, Luminex). Μεταξύ αυτών των 66 πρωτεϊνών, η CCL2, CCL11, CCL12, CCL19, η απτοσφαιρίνη και η b{13}}μικροσφαιρίνη (B2M) αυξήθηκαν σε ηλικιωμένα ποντίκια και νεαρά ποντίκια με ετεροχρόνια παραβίωση. Η CCL11 είναι μια χημειοκίνη που εμπλέκεται σε αλλεργικές αποκρίσεις που δεν έχουν αναφερθεί ως παράγοντας γήρανσης. Ωστόσο, υψηλό επίπεδο CCL11 ανιχνεύεται σε χρήστες κάνναβης και άτομα που πάσχουν από σχιζοφρένεια που προκαλείται από την κάνναβη [56]. Αν και το CCL11 φαίνεται να είναι ένα συστημικό μόριο που σχετίζεται με τη γήρανση, το πώς ακριβώς προάγει τη διαδικασία γήρανσης χρειάζεται περαιτέρω μελέτη.

3.6 B2M

Η ομάδα Wyss-Coray και Saul A Villeda ανέφερε επίσης το B2M ως συστηματικό παράγοντα προ-γήρανσης που βλάπτει τη γνωστική λειτουργία και τη νευρογένεση σε ποντίκια [57]. Το B2M είναι ένα συστατικό μορίων μείζονος συμπλόκου ιστοσυμβατότητας κατηγορίας Ι (MHC I), τα οποία είναι αυξημένα στο αίμα και στον ιππόκαμπο των ηλικιωμένων ανθρώπων και ποντικών. Η εξωγενής έγχυση B2M συστηματικά ή τοπικά στον ιππόκαμπο βλάπτει την εξαρτώμενη από τον ιππόκαμπο γνωστική λειτουργία και τη νευρογένεση σε νεαρά ποντίκια και η απουσία ενδογενούς B2M σε ποντίκια B2m-/- εξαλείφει τη σχετιζόμενη με την ηλικία γνωστική δυσλειτουργία και ενισχύει τη νευρογένεση σε ηλικιωμένα ποντίκια [57]. Επιπλέον, ένα αυξημένο συστημικό επίπεδο διαλυτού B2M έχει ανιχνευθεί στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ασθενών με άνοια HIV [58, 59] ή νόσο Alzheimer [60]. Η ισχυρή συσχέτιση μεταξύ του συστημικού επιπέδου B2M και της μείωσης της γνωστικής λειτουργίας υποδηλώνει ότι το B2M είναι ένας ισχυρός συστημικός παράγοντας προαγωγής της γήρανσης. Αν και η ομάδα Wyss-Coray και Villeda δεν έχει απομονώσει ακόμη αντιγηραντικούς παράγοντες από το νεαρό πλάσμα, ανακάλυψαν ότι το νεαρό αίμα ανέστρεψε τις σχετιζόμενες με την ηλικία βλάβες στη γνωστική λειτουργία και τη συναπτική πλαστικότητα των ηλικιωμένων ποντικών [61]. Επιπλέον, διεξήγαγαν μια κλινική δοκιμή σε ανθρώπους που χρησιμοποίησαν μια σειρά μεταγγίσεων πλάσματος από νεαρούς δότες (\30) σε ηλικιωμένους ασθενείς με Αλτσχάιμερ [62]. Υπάρχει μια θεραπευτική υπόσχεση για αναζωογονητικούς παράγοντες που θα μπορούσαν να γυρίσουν το ρολόι πίσω για τους ηλικιωμένους, αλλά αυτοί οι παράγοντες είναι μόνο ένα σημείο εκκίνησης για την κατανόηση της γήρανσης.

4 Η θέση των βλαστοκυττάρων ως θετικός ή αρνητικός ρυθμιστής

Εντός του μυελού των οστών, τα HSC, τα BMSC και τα EPCs υπάρχουν σε ένα αυστηρά ελεγχόμενο μικροπεριβάλλον, μια θέση, που συμβάλλει στον έλεγχο της ηρεμίας, του πολλαπλασιασμού, της αυτοανανέωσης και της διαφοροποίησης. Αυτή η θέση βλαστοκυττάρων αποτελείται από έναν εξειδικευμένο πληθυσμό κυττάρων που περιλαμβάνει διαλυτούς παράγοντες όπως κυτοκίνες, χημειοκίνες και αυξητικούς παράγοντες και παράγει χημικά, φυσικά και μηχανικά σήματα για τάση οξυγόνου, εξωκυτταρικές μήτρες, δυνάμεις διάτμησης, θερμοκρασία, περιβάλλον pH και μονοατομικά ιόντα, τα οποία όλα ρυθμίζουν τη συμπεριφορά των βλαστοκυττάρων. Αυτή η ενότητα εξετάζει πόσες αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία σε αυτά τα κυτταρικά ή μικροπεριβαλλοντικά συστατικά της θέσης επηρεάζουν τη λειτουργία των βλαστοκυττάρων ή την ίδια τη θέση των βλαστοκυττάρων.

4.1 HSC Niche σε νεαρό και μεγάλο μυελό των οστών

Η θέση των βλαστοκυττάρων για τα HSCs, η οποία περιέχει πολλά κυτταρικά συστατικά και τις εκκρίσεις τους, ρυθμίζει την ομοιόσταση και τη διακίνηση των HSC χρησιμοποιώντας διακριτούς μηχανισμούς. Τα BMSC, τα ενδοθηλιακά κύτταρα των αρτηριδίων/τριχοειδών/ ιγμορινοειδών, οι οστεοβλάστες, το συμπαθητικό νευρικό σύστημα, τα Τ κύτταρα και τα μακροφάγα αναγνωρίζονται όλα ως θετικοί ρυθμιστές, ενώ τα λιποκύτταρα και οι οστεοκλάστες είναι γενικά γνωστοί ως αρνητικοί ρυθμιστές (Εικ. 4). Nestinmid PDGFa; CD51; Τα περιαγγειακά κύτταρα βρίσκονται κοντά στα HSCs και το αδρενεργικό νεύρο και διατηρούν την ηρεμία των HSCs εκκρίνοντας κυτοκίνη χημειοκίνη (μοτίβο C–X–C) συνδέτη 12 (CXCL12) και παράγοντα βλαστοκυττάρων (SCF) [63]. CXCL12-άφθονα δικτυωτά κύτταρα (CAR), ποια είναι το Nestin; Mx-1; Lepr?Prx-1? Κύτταρα που μοιάζουν με MSC κοντά στο ενδόστεο, ρυθμίζουν την αυτοανανέωση, τον πολλαπλασιασμό και την κινητοποίηση του HSC [64]. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα στο αρτηρίδιο και το ημιτονοειδές υποστηρίζουν HSCs εκκρίνοντας FGF, EGF, DLL1, IGFBP2, ANGPT1, DHH, πλειοτροφίνη και Jagged-2 [12, 65, 66].

Η θέση των ενδοστεϊκών βλαστοκυττάρων περιέχει μια εξειδικευμένη θέση προνομίου υποξικού ανοσοποιητικού για την προστασία των HSC από φλεγμονώδη προσβολή. Περίπου το 80 τοις εκατό του Lin-Sca1?- KIT? Τα CD{4}}CD150?CD48- HSCs βρίσκονται κοντά στην ενδοστειακή κόγχη στην επιφάνεια του οστού και μόνο το 20 τοις εκατό των HSCs βρίσκονται κοντά στην κεντρική φλέβα του οστικού κέντρου [12]. Στην ενδοστειακή θέση, εξειδικευμένα οστεοβλαστικά κύτταρα (κύτταρα SNO) παρέχουν σήματα ηρεμίας για τη διατήρηση του HSC. Τα κύτταρα SNO και τα HSC σχηματίζουν μια ένωση κυττάρου-κυττάρου με τη Ν-καντερίνη και επάγουν την ενεργοποίηση του PTEN που προκαλείται από τη β-κατενίνη που εμποδίζει την επαγόμενη από το PI3K/Akt/mTOR είσοδο στον κυτταρικό κύκλο. Τόσο τα κύτταρα SNO όσο και τα HSC σχηματίζουν μια κολλητική ένωση μεταξύ VCAM και VLA4 και μεταξύ ινονεκτίνης και VLA5. Τα κύτταρα SNO αναστέλλουν την ενεργοποίηση, τη διαφοροποίηση και την απόπτωση των HSC παρέχοντας BMP, Jagged και Ang-1 [67]. Τα κύτταρα Treg, τα οποία συσσωρεύονται στην ενδοστειακή επιφάνεια, παρέχουν προνόμια ανοσοκαταστολής στα HSCs εκκρίνοντας την αντιφλεγμονώδη κυτοκίνη IL-10. Τα HSC φαίνεται να βρίσκονται εντός 20 lm από το CD4.CD25?FoxP3? Treg [68]. Τα συμπαθητικά νευρικά συστήματα στον μυελό των οστών προστατεύουν επίσης τα HSCs εκκρίνοντας ενεργοποιητή TGF-b από μη μυελινωτικά κύτταρα Schwann, ο οποίος αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα TGF-b στην επιφάνεια του HSC για να ενεργοποιήσει τη φωσφορυλίωση της σηματοδότησης SMAD2/3 και να προκαλέσει τη διατήρηση και ηρεμία των HSCs [69]. Αδρενεργικό νεύρο και Nestin; Τα BMSC εκφράζουν σε μεγάλο βαθμό τα γονίδια συντήρησης HSC, συμπεριλαμβανομένων των CXCL12, ANGPT1, Kit ligand και VCAM-1, ενώ η ενεργοποίηση του αδρενεργικού υποδοχέα ρυθμίζει προς τα κάτω αυτή την γονιδιακή έκφραση [70].

Πρόσφατα, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι τα μακροφάγα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη διατήρηση των LT-HSCs, των οποίων η εξάντληση από τον παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (GCSF) ενεργοποιεί ένα συμπαθητικό νεύρο για να εκκρίνει νορεπινεφρίνη, η οποία προκαλεί την έξοδο του HSC στο αίμα [71]. Το CD82/KAI1, το οποίο εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στην επιφάνεια των LT-HSCs, προάγει την ηρεμία του LT-HSC αλληλεπιδρώντας με το DARC (CD234) στα μακροφάγα ακολουθώντας το μονοπάτι σηματοδότησης TGF-b1/Smad3 [72]. Η χαμηλή έκφραση CD82 σχετίζεται με την εξέλιξη του όγκου. Το ενδοθηλιακό DARC είναι γνωστό ότι επάγει τη γήρανση του CD82. καρκινικά κύτταρα [72]. a-SMA?COX-2? τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα διατηρούν τα αιμοποιητικά αρχέγονα κύτταρα (HSPC) μέσω της παραγωγής προσταγλανδίνης Ε2, η οποία αναστέλλει την παραγωγή ROS στα HSPCs περιορίζοντας την έκφραση των στρωματικών κυττάρων της χημειοκίνης CXCL12 [73]. CD169; Τα μακροφάγα στον μυελό των οστών διαφέρουν από τους υποτύπους μακροφάγων M1/M2 και εκφράζουν τα CD206, VCAM- 1 και CCL22 [74]. Το CD169 (Sialo-adhesion) είναι ένα μόριο κυτταρικής προσκόλλησης που υπάρχει στην επιφάνεια των μακροφάγων. CD169; Τα μακροφάγα αποτελούν περίπου το 2,6 τοις εκατό όλων των κυττάρων του μυελού των οστών, υποστηρίζουν την θέση του HSC και προάγουν τη διατήρηση του HSC με το Nestin. BMSC και β-αδρενεργικοί νευρώνες στο μυελό των οστών [75].

Ποιοι αρνητικοί ρυθμιστές επηρεάζουν τη θέση του HSC; Μετά την ακτινοβόληση και σε προχωρημένη γήρανση, τα BMSC τείνουν να διαφοροποιούνται σε λιποκύτταρα και να γεμίζουν το χώρο του μυελού, κάτι που θεωρείται ότι αναστέλλει τη λειτουργία του HSC. Η αναστολή της λιπογένεσης ενισχύει την ανάκτηση του μυελού των οστών [76]. Επίσης, το 2017, οι Ambrosi et al. [77] χρησιμοποίησε μια ανταγωνιστική δοκιμασία επαναπληθυσμού μετά από θανατηφόρο ακτινοβόληση και ανέφερε ότι η συσσώρευση λιποκυττάρων στον μυελό των οστών κατά την παχυσαρκία και τη γήρανση βλάπτει την αιμοποίηση με βάση τα βλαστοκύτταρα και την αναγέννηση των οστών. Ως μέρος αυτού του μηχανισμού, πρότειναν ότι η λιποκυτταρική σειρά που κατοικεί στα οστά παρήγαγε υπερβολική ποσότητα διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (DPP-4), στόχος για θεραπείες διαβήτη που θα μπορούσαν να επιδεινώσουν τη θέση του HSC. Ένας άλλος απαραίτητος τύπος κυττάρων για μια υγιή θέση HSC είναι ο οστεοκλαστής που αποικοδομεί τα οστά. Σε ένα ποντίκι μοντέλου-πελάτη με έλλειψη οστεοπρωτεγερίνης, οι οστεοκλάστες υποβαθμίζουν την ενδοστειακή θέση και προκαλούν κινητοποίηση HSC [78, 79]. Στα γερασμένα σώματα, η εξάντληση των κυττάρων που υποστηρίζουν τη θέση και η ανοδική ρύθμιση του λίπους στον μυελό των οστών μπορεί να συμβεί ταυτόχρονα, γεγονός που επιδεινώνει τη φυσιολογική ομοιόσταση του HSC.

4.2 Θέση BMSC/EPC

Για δεκαετίες, η έρευνα του BMSC έχει τονίσει τον κεντρικό ρόλο των BMSC στην επούλωση τραυμάτων και την αναγέννηση των ιστών. Ωστόσο, η τρέχουσα κατανόηση των κυψελών και των σημάτων που αποτελούν τη θέση του BMSC είναι πολύ περιορισμένη. Τα BMSC είναι γενικά μείγματα προγονικών κυττάρων στον μυελό των οστών. CD31; Τα EPCs είναι γνωστό ότι γειτνιάζουν στενά με BMSCs και ενισχύουν την ικανότητα αυτοανανέωσης των BMSC in vivo και in vitro [80]. Συγκεκριμένα, η φιμπρονεκτίνη στα EPC, ένα συστατικό της εξωκυτταρικής μήτρας για τη θέση του HSC, είναι γνωστό ότι ενεργοποιεί την ιντεγκρίνη στα BMSCs και προάγει την αυτοανανέωση [81, 82]. Τα EPC είναι ένα σημαντικό βιολογικό συστατικό της θέσης του BMSC και επηρεάζουν τις βιολογικές διεργασίες των BMSC. Το IGF-1/IGF-2 συνδέεται με το IGF-1R/IGF-2R στα BMSC και αυξάνει τον πολλαπλασιασμό και την αυτοανανέωση [83]. Το CXCL12 ενισχύει την ικανότητα σχηματισμού αποικιών BMSC, η οποία προωθείται με την ενεργοποίηση του β3-αδρενεργικού νευρώνα και ακολουθείται από την προώθηση της ισχύος σχηματισμού αποικιών EPC [84].

5 Επιγενετικές αλλαγές στα βλαστοκύτταρα κατά τη γήρανση

Κατά τη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας, συσσωρευμένα στοιχεία υποστήριξαν αλλαγές στις επιγενετικές πληροφορίες κατά τη γήρανση τόσο στα βλαστοκύτταρα όσο και στα σωματικά κύτταρα. Η επιγενετική αναφέρεται σε όλες τις κληρονομικές αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση που είναι ανεξάρτητες από την αλληλουχία του DNA. Απαιτούνται επιγενετικές τροποποιήσεις στο γονιδίωμα και στις πρωτεΐνες που σχετίζονται με το DNA για τη διατήρηση βιολογικών καταστάσεων όπως η κυτταρική ταυτότητα, με ιδιαίτερα εκτεταμένες επιπτώσεις για τα βλαστοκύτταρα. Διαφορετικοί τύποι επιγενετικών αλλαγών κωδικοποιούνται μέσα στο επιγονιδίωμα, συμπεριλαμβανομένων των μειωμένων ιστονών του πυρήνα, των μεταμεταφραστικών τροποποιήσεων ιστόνης, των δομικών και λειτουργικών παραλλαγών των ιστονών, της μεθυλίωσης του DNA, της αναδιαμόρφωσης της χρωματίνης και της αλλοιωμένης μη κωδικοποιητικής έκφρασης RNA τόσο κατά τη γήρανση όσο και κατά τη γήρανση. Αυτές οι επιγενετικές αλλαγές προκαλούν ανώμαλη γονιδιακή έκφραση, βράχυνση των τελομερών και γονιδιωματική αστάθεια [85]. Τροποποιήσεις ιστόνης όπως η μεθυλίωση, η φωσφορυλίωση, η ουβικουϊτινοποίηση και η ακετυλίωση μπορούν να δράσουν χωριστά ή συνεργιστικά για να ρυθμίσουν την έκφραση γονιδίων μέσω αλλαγών στη δομή της χρωματίνης. Η μεθυλίωση ιστόνης είναι ένα πολύπλοκο επιγενετικό γεγονός που οδηγεί σε διαφορετικές μεταγραφικές εκροές ανάλογα με το υπόλειμμα λυσίνης (Κ), όπως Κ4, Κ9, Κ20, Κ27, Κ36 και Κ79. Για παράδειγμα, η ιστόνη Η3 μεθυλιωμένη σε Κ4 ή Κ36 σχετίζεται γενικά με ενεργά γονίδια, ενώ η μεθυλίωση στα Κ9 και Κ27 συνδέεται κυρίως με γονιδιακή καταστολή.

Η μεθυλίωση του DNA είναι μια σχετικά σταθερή επιγενετική τροποποίηση που περιορίζεται στα υπολείμματα κυτοσίνης στα δινουκλεοτίδια CpG από ένζυμα DNA μεθυλ τρανσφεράσης (DNMTs). Η αναδιαμόρφωση της χρωματίνης είναι ένα συμβάν με τη μεσολάβηση πρωτεϊνών που οδηγεί σε αναδιατάξεις χρωματίνης και βοηθά στην πρόσβαση στο νουκλεοσωμικό DNA χρησιμοποιώντας πρωτεΐνες SWItch/σακχαρόζης χωρίς ζύμωση (SWI/SNF), ομάδας πολυκόμπων (PcG) και ομάδας Trithorax (TrxG). Τα μη κωδικοποιητικά RNA, συμπεριλαμβανομένων των microRNA (miRNAs, * 20 νουκλεοτίδια) και τα μακροχρόνια μη κωδικοποιητικά RNA (lncRNA, * 200 νουκλεοτίδια), τα οποία δεν μεταφράζονται σε πρωτεΐνες, συμμετέχουν στη μεταμεταγραφική ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης.

5.1 Επιγενετική έρευνα σε διαφορετικά είδη και μοντέλο προγηρίας

Τα ασπόνδυλα είναι δημοφιλή μοντέλα για μελέτες γήρανσης επειδή έχουν μικρή διάρκεια ζωής και παρέχουν εύκολο γενετικό και περιβαλλοντικό χειρισμό. Επιπλέον, συνήθως χρησιμοποιούνται μοντέλα σπονδυλωτών όπως ποντίκια, αρουραίοι και ζέβρα. Στον ζυμομύκητα, η αφαίρεση του αναδιαμορφωτή χρωματίνης SWI/SNF (ISW2) έδειξε μια επέκταση της αναπαραγόμενης διάρκειας ζωής και μιμήθηκε τους θερμιδικούς περιορισμούς μέσω αλλαγών στη θέση του νουκλεοσώματος που είναι κρίσιμη για τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης [86]. Τα τελευταία 10 χρόνια, ρυθμιστές μεθυλίωσης ιστόνης όπως οι H3K4me3, H3K27me3 και H3K36me3 βρέθηκαν να εμπλέκονται στη ρύθμιση της διάρκειας ζωής του C. elegans [87-89]. Επιπρόσθετα, αυξημένα επίπεδα βασικών μεταβολιτών, όπως το ακετυλικό CoA, και αυξημένη παγκόσμια ακετυλίωση ιστόνης, συμπεριλαμβανομένης της ακετυλιωμένης λυσίνης 12 στην ιστόνη H4 (H4K12ac), επιβεβαιώθηκαν κατά τη διαδικασία γήρανσης. Η μετάλλαξη H4K12ac επέκτεινε τη διάρκεια ζωής της Drosophila [90]. Κυρίως στο μεταβολισμό και τη γήρανση, η οικογένεια πρωτεϊνών sirtuin θηλαστικών (SIRT1–SIRT7) ρυθμίζει τη λειτουργία των μιτοχονδρίων και ενισχύει την επιβίωση των βλαστοκυττάρων. Οι σιρτουίνες αποακετυλιώνουν τις ιστόνες και αρκετούς μεταγραφικούς ρυθμιστές στον πυρήνα στα κυτταρικά διαμερίσματα [91]. Σε ποντίκια, έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τα αίτια της γήρανσης με την εξέταση της πρόωρης γήρανσης (προγηρία), όπως στο σύνδρομο Werner και στο σύνδρομο προγηρίας Hutchinson-Gilford (HGPS), γενετικές διαταραχές που οδηγούν σε συντόμευση της διάρκειας ζωής και συμβαίνουν με υπολειπόμενη μετάλλαξη του Γονίδιο Lamin A, το οποίο οδηγεί σε τροποποίηση της χρωματίνης, μεταβολικά ελαττώματα, εξάντληση βλαστοκυττάρων, απορρύθμιση του κυτταρικού κύκλου και φλεγμονή [92, 93].

5.2 Επιγενετικές αλλαγές σε γηρασμένα βλαστοκύτταρα

Τροποποιήσεις σε DNA/ιστόνες και μη κωδικοποιούμενους μηχανισμούς που διαμεσολαβούνται από RNA είναι επιγενετικά συμβάντα που παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση των λειτουργιών των βλαστικών/προγονικών κυττάρων αλλάζοντας τη δομή της χρωματίνης. Οι επιγενετικές αλλαγές στα ενήλικα βλαστοκύτταρα είναι κρίσιμες κατά τη γήρανση επειδή αλλάζουν τη λειτουργία, την κλωνική σύνθεση και τη μοίρα της γενεαλογίας των βλαστοκυττάρων που έχουν ρυθμιστεί από εγγενείς και εξωγενείς επιγενετικούς τροποποιητές. Το ενεργοποιητικό σήμα H3K4me3 και το κατασταλτικό σημάδι H3K27me3 είναι δισθενείς τομείς που πιστεύεται ότι επηρεάζουν την έκφραση του αναπτυξιακού γονιδίου. Αυτοί οι δισθενείς τομείς επιτρέπουν επίσης την έγκαιρη ενεργοποίηση και καταστολή απουσία σημάτων διαφοροποίησης [94]. Το σήμα H3K27me3 είναι απαραίτητο για τη διατήρηση της καταπιεσμένης μορφής αυτών των γονιδίων, ενώ το σήμα H3K4me3/1 θα μπορούσε να οδηγήσει σε ενεργοποίηση κατά την επαγωγή διαφοροποίησης μέσω εξωτερικών σημάτων.

5.3 Επιγενετικές αλλαγές των HSCs στην ιεραρχία της γήρανσης και των βλαστοκυττάρων

Η αλληλεξάρτηση μεταξύ τροποποίησης ιστόνης και μεθυλίωσης του DNA θα μπορούσε να σχετίζεται με τη γήρανση του HSC. Στα βλαστοκύτταρα, το κατασταλτικό σημάδι H3K27me3 σε νεαρά και ηλικιωμένα HSCs, μαζί με δύο σημάδια χρωματίνης που σχετίζονται με την ενεργή μεταγραφή, το H3K4me3 και το H3K36me3, έχει καταγραφεί επιγενετικά από το ChIP-seq. Η παρουσία του H3K4me3 κατά τη διάρκεια της γήρανσης του HSC θα μπορούσε να αυξήσει την αυτοανανέωση σε παλιά HSC [95]. Αντίθετα, σε ενήλικα βλαστικά κύτταρα σκελετικών μυών ή δορυφορικά κύτταρα, η παρουσία σημαδιών H3K4me3 έδειξε μικρή ή καθόλου διαφορά σε νεαρά και ηλικιωμένα ποντίκια [96]. Αυτό το αντικρουόμενο αποτέλεσμα θα μπορούσε να υποδηλώνει ότι τα κατασταλτικά σημάδια H3K4me3 είναι η αιτία άλλων μηχανισμών, όχι η καταστολή της μεταγραφής, μεταξύ διαφορετικών βλαστοκυττάρων. Επιπλέον, τα HSC συνδέονται με την απώλεια του σήματος ενεργοποίησης H4K16ac κατά τη γήρανση [27]. Επιπλέον, τα Kdm3a και Kdm5b έχουν αναφερθεί ότι ρυθμίζουν τη γήρανση των βλαστοκυττάρων επειδή τα επίπεδά τους μειώνονται κατά τη διαδικασία της γήρανσης [97, 98]. Η καταστολή της απομεθυλάσης λυσίνης Kdm5b (Jarid1b) ενίσχυσε την in vitro επέκταση των HSCs και το δυναμικό τους in vivo λεμφομυελοειδούς διαφοροποίησης [99]. Επιπλέον, η μεθυλίωση ιστόνης του H3K27me3 είναι βασικός ρυθμιστής της αιμοποίησης. Πρόσφατες μελέτες ανέφεραν ότι τα νεαρά HSC έδειξαν χαμηλό επίπεδο μεθυλίωσης στη γονιδιωματική περιοχή που σχετίζεται με την παραγωγή αιμοσφαιρίων, ενώ τα ηλικιωμένα HSC έδειξαν υπερμεθυλίωση του DNA στις γονιδιωματικές περιοχές που σχετίζονται με τις λεμφοειδείς/ερυθροειδείς σειρές [100].

Επιγενετικοί ρυθμιστές, όπως τα ένζυμα δέκα-έντεκα μετατόπισης (Tet) που ρυθμίζουν την απομεθυλίωση και τα DNMT που προκαλούν τη μεθυλίωση των μοτίβων CpG, εμφανίζονται μέσα στο διαμέρισμα HSC κατά τη γήρανση. Διαφορετικά επίπεδα έκφρασης έχουν αποκαλυφθεί τόσο για τα Tet2 όσο και για τα DNMT σε νεαρά και μεγάλα HSC [95]. Μια πρόσφατη μελέτη σε ποντίκια έδειξε ότι η απώλεια Tet2 προκαλεί μετασχηματισμό του μυελού και κακοήθειες [101]. Το DNMT1 παίζει ρόλο στη διατήρηση της μεθυλίωσης και η ανεπάρκεια του DNMT1 στα HSCs έδειξε μυελοειδή λοξότητα και μια ελαττωματική διαδικασία αυτο-ανανέωσης [102, 103]. Επιπλέον, η χαμένη λειτουργία των DNMT3A και DNMT3B προκάλεσε έλλειψη διαφοροποίησης HSC [104].

Τα LT-HSC εκφράζουν ένα εξελικτικά διατηρημένο σύμπλεγμα miRNA που περιλαμβάνει τα miR-99b, let-7e και miR-125a. Το miR- 125a εμπλέκεται στην αύξηση του αριθμού των HSC in vivo κατά οκταπλάσια και εμπλουτίζει τα ισορροπημένα με λεμφοειδή HSC [105, 106]. Το lncRNA Xist είναι απαραίτητο για την επιβίωση του HSC. Τα HSC με έλλειψη Xist προκαλούν μη φυσιολογική αιμοποίηση και απώλεια εξαρτώμενη από την ηλικία [107].

5.4 Επιγενετικές αλλαγές των BMSC κατά την ex vivo κυτταρική επέκταση και διαφοροποίηση

Οι επιγενετικοί μηχανισμοί των BMSCs έχουν διερευνηθεί σχετικά καλά λόγω των θεραπευτικών τους εφαρμογών στην αναγεννητική ιατρική. Οι επιγενετικές αλλαγές βοηθούν στη ρύθμιση της έκφρασης πολλών γονιδίων που σχετίζονται με το στέλεχος των BMSC και τη διαφοροποίηση διαφορετικών τύπων κυττάρων που περιέχουν οστεοκύτταρα, χονδροκύτταρα ή λιποκύτταρα.

Οι Li et al. [108] συνέκρινε τις επιγενετικές τροποποιήσεις της ακετυλίωσης της ιστόνης Η3 σε BMSC πρώιμης και όψιμης διόδου. Η ακετυλίωση της ιστόνης H3 είναι ένα σημαντικό γεγονός στη ρύθμιση της γήρανσης και της διαφοροποίησης του BMSC. Για παράδειγμα, το επίπεδο ακετυλίωσης Η3 συμπίπτει με επίπεδα γονιδιακής έκφρασης, έτσι ώστε η ακετυλίωση της ιστόνης Κ9 και Κ14 Η3 λαμβάνει χώρα σε διάφορα γονίδια, συμπεριλαμβανομένων των Oct4, Sox2, TERT, ALP και Runx2, στην όψιμη διέλευση. Οι αναστολείς αποακετυλάσης ιστόνης προάγουν την απόπτωση και τη γήρανση σε ανθρώπινα BMSC [109]. Τα επίπεδα μεθυλίωσης του DNA μειώνονται κατά τη γήρανση του BMSC και η αναστολή των DNMT1 και DNMT3b προάγει την κυτταρική γήρανση στα BMSC του αίματος του ομφάλιου λώρου μέσω της αυξημένης έκφρασης του p16INK4A και του p21CIP1/WAF1 [110].

Πρόσφατα, η έρευνα εξέτασε τους επιγενετικούς μηχανισμούς που ρυθμίζουν τη διαφοροποίηση του BMSC. Στην οστεογένεση των BMSC, η υπερακετυλίωση της χρωματίνης, η μεθυλίωση με ιστόνη του H3K4me3 στον υποκινητή του γονιδίου HOXA10 και η απομεθυλίωση του H3K27me3 συμβάλλουν στον οστεογονικό προσδιορισμό των BMSC προκαλώντας ενεργοποίηση του οστεογονικού μεταγραφικού παράγοντα Runx. Η μεθυλίωση ιστόνης των H3K4 και H3K36 στο γονίδιο AP{14}}αυξάνει το οστεογονικό και οδοντογονικό δυναμικό των BMSCs [113]. Η ακετυλίωση των Η3 και Η4 στο γονίδιο της οστεοκαλσίνης ή η ακετυλίωση του Η3Κ9 επάγει την οστεογονική διαφοροποίηση των BMSC [114, 115]. Η μεθυλίωση του DNA στον προαγωγέα της οστεοποντίνης μειώνεται κατά την επαγωγή της οστεογονικής διαφοροποίησης στα BMSCs [116]. Επιπλέον, τα miR-27a, miR-489, miR-204 και miR- 138 μειώνουν την οστεογονική διαφοροποίηση μειώνοντας την έκφραση της αλκαλικής φωσφατάσης, του Runx2 ή του osterix [117, 118] και τα miRNA-20A, miR-148b, miRNA-2861 και miR-335 επάγουν την οστεογονική διαφοροποίηση ενεργοποιώντας το BMP/Runx2 [108, 119, 120].

Κατά τη διάρκεια της χονδρογένεσης του BMSC, θα μπορούσαν να εμπλέκονται τροποποιήσεις ιστόνης και μη κωδικοποιητικά RNA, αντί για μεθυλίωση του DNA. Τα γονίδια που μεταγραφικά ρυθμίζονται προς τα πάνω κατά τη διάρκεια της χονδρογένεσης χαρακτηρίζονται από H3K36me3 του σώματος γονιδίων, H3K4me3 και H3K9ac των 50 άκρων των γονιδίων και προαγωγέων και H3K4me1 και H3K27ac [121]. Η έκφραση των miR-130b, miR152, miR28 και miR26b αυξάνεται στη χονδρογένεση [122] και η έκφραση miR-145 μειώνεται, γεγονός που προκαλεί αυξημένη έκφραση του SOX9 [123]. Επιπλέον, το miR-29 επάγει τη χονδρογένεση ρυθμίζοντας το FOXO3A [124] και το miR-574-3p αναστέλλει τη χονδρογένεση [125].

Μόνο λίγες μελέτες έχουν διεξαχθεί σχετικά με την αδιπογένεση BMSC. Η μεθυλίωση ιστόνης του H3K4me2 λαμβάνει χώρα στον προαγωγέα λιπογονικών γονιδίων όπως η αδιπονεκτίνη, η γλουτ4 και η λεπτίνη [126]. Επιπλέον, ο ενισχυτής μεθυλτρανσφεράσης του ξύσμα 2 (EZH2) επάγει αδιπογένεση με τριμεθυλίωση του H3K27, αλλά η απομεθυλάση KDM6A προκαλεί οστεογένεση αφαιρώντας τη μεθυλίωση του H3K27me3. Η πτώση του EZH2 αύξησε την οστεογένεση, ενώ η καταστροφή του KDM6A αύξησε τη λιπογένεση [127].

5.5 Επιγενετικές Αλλαγές των EPC στην Αγγειογένεση και τη Γήρανση

Το ενδιαφέρον για τα EPCs έχει αυξηθεί λόγω των δυνατοτήτων τους σε θεραπείες με βλαστοκύτταρα για ισχαιμικούς τραυματισμούς για τη διευκόλυνση της επαναγγείωσης. Οι επιγενετικοί ρυθμιστές που αυξάνουν τη λειτουργία αγγειακής επιδιόρθωσης των ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων προσφέρουν πιθανές ανακαλύψεις για στρατηγικές κλινικής εφαρμογής. Η χρήση επιγενετικών φαρμάκων για την αναστροφή αυτών των επιγενετικών σημαδιών και την ενίσχυση της επαναγγείωσης μελετάται.

Στην τροποποίηση ιστόνης των EPCs, η πλήρης έκταση των δισθενών γονιδίων μεταξύ του ενεργοποιούμενου σήματος H3K4me3 και του κατασταλτικού σημείου H3K27me3 είναι ασαφής. Η μεθυλίωση του H3K4 είναι απαραίτητη για την αγγειογένεση επειδή η ειδική για τη λυσίνη απομεθυλάση 1 (LSD1) καταστέλλει τη μετάσταση και την αγγειογένεση επάγοντας απομεθυλίωση του H3K4 [128]. Το EZH2 είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής της διαφοροποίησης των ενδοθηλιακών κυττάρων που υπερεκφράζεται στα καρκινικά κύτταρα, καταστέλλει τα γονίδια διαφοροποίησης και διατηρεί το στέλεχος μέσω της εναπόθεσης κατασταλτικών σημάτων H3K27me3 [129]. Η μεθυλτρανσφεράση H3K36me3 απαιτείται για την αγγειακή ανάπτυξη, τη διαφοροποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων και τη λειτουργία [130]. Οι επιγενετικές αλλαγές στα EPC με αυξημένο H3K4m3 και μειωμένο H3K9me3 επάγουν την έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως MCP{30}} και IL-6 και βλάπτουν τον αγγειοποιητικό φαινότυπο, γεγονός που οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο [131] .

Η συμβολή της μεθυλίωσης/απομεθυλίωσης του DNA στη ρύθμιση των ενδοθηλιακών γονιδίων παραμένει ελάχιστα κατανοητή. Πρόσφατες μελέτες ανέφεραν κατασταλτικά σημάδια μεθυλίωσης H3K27me3 και DNA σε προαγωγείς eNOS στην πρώιμη EPC, τα οποία μπορούν να αντιστραφούν σε υποξικές συνθήκες για να αυξηθεί η έκφραση eNOS και έτσι να αυξηθεί η στρατολόγηση και η διαφοροποίηση του ενδοθηλίου [132]. Το ένζυμο αποακετυλάση της ιστόνης HDAC1 αναγνωρίζεται επίσης ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην αναστολή του ενδοθηλιακού πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης [133].

Η έρευνα σχετικά με τα μη κωδικοποιητικά RNA στα EPCs έχει προχωρήσει σταθερά. Τα miR-21, miR-27a, miR-27b, miR-126 και miR-130a εκφράζονται σε EPC αλλά μειώνονται στα EPC που κυκλοφορούν. Σε διαβητικούς ασθενείς, τα EPC εκφράζουν χαμηλά επίπεδα miR{-126 και miR-130. Η αναστολή του miR-126 μειώνει τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση και η αναστολή του miR-130 καταστέλλει τη διαφοροποίηση EPC [134, 135]. Τα miR-10A* και miR-21 προάγουν τη γήρανση του EPC και ο αποκλεισμός αυτών των miRNA προκαλεί μια διαδικασία αντιγήρανσης, ενισχύοντας την αγγειογενετική ικανότητα [136].

6 Φλεγμονή και γήρανση

Η φλεγμονή είναι μια βασική παθοφυσιολογική διαδικασία που προστατεύει τους οργανισμούς από μολύνσεις και αποκαθιστά τους τραυματισμούς. Καθώς οι άνθρωποι γερνούν, παρουσιάζουν πολλές λοιμώξεις και ασθένειες και δημιουργούν ένα αντιγονικό φορτίο, το οποίο μπορεί να προκαλέσει μη ισορροπημένες φλεγμονώδεις καταστάσεις. Κατά τη διάρκεια της γήρανσης, ο αυξημένος λιπώδης ιστός που προκαλείται από μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε γλυκόζη/λίπος, μειωμένες σεξουαλικές ορμόνες, κάπνισμα και στρες συνδυάζονται για να προκαλέσουν χρόνια, χαμηλού βαθμού, συστηματική φλεγμονή. Η λεγόμενη φλεγμονή [8, 9] προκαλεί ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, όπως καρδιαγγειακές παθήσεις, καρκίνος, διαβήτης και οστεοπόρωση [137]. Έχουν διεξαχθεί πολλές μελέτες σχετικά με τις σχέσεις μεταξύ γήρανσης, φλεγμονής και ασθένειας. Τα επίπεδα των προφλεγμονωδών κυτοκινών και των χημειοκινών αυξάνονται στους ηλικιωμένους. Η IL-6, η TNF-a, η IL-1b και η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), η οποία απελευθερώνεται στο ήπαρ ως απόκριση στην IL-6, αυξάνουν όλα στον ορό ηλικιωμένοι άνθρωποι [137]. Οι προφλεγμονώδεις δείκτες θεωρούνται ως προγνωστικοί παράγοντες ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, όπως οι καρδιαγγειακές παθήσεις, ο καρκίνος, ο διαβήτης, η οστεοπόρωση [137] και οι νευροεκφυλιστικές διαταραχές όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ [138]. Επιπλέον, οι ασθενείς με HIV λοίμωξη μπορεί να βιώσουν πρόωρη γήρανση μέσω χρόνιας φλεγμονής και ανοσολογικής γήρανσης, η οποία προκαλεί δυσλειτουργία των Τ-κυττάρων και εξάντληση των προγονικών κυττάρων [139]. Η χρόνια φλεγμονή προκαλεί οξειδωτικό στρες, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, διαφοροποίηση λόγω μυελοειδούς, βράχυνση των τελομερών, επιγενετικές τροποποιήσεις, κ.λπ. [140]. Είναι ακόμα ένα μυστήριο εάν η φλεγμονή είναι αιτία ή αποτέλεσμα της γήρανσης.

6.1 Φλεγμονή και γήρανση των βλαστοκυττάρων

Τα γηρασμένα βλαστοκύτταρα παρουσιάζουν μείωση της ρύθμισης των μονάδων σχηματισμού αποικιών και απελευθέρωση αυξητικού παράγοντα/κυτοκίνης/χημειοκίνης. Η ηρεμία και η κατακράτηση των HSC υποστηρίζονται από τον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF), τον TGF-b1 και την IL{3}}, που λειτουργούν ως αντιφλεγμονώδη σήματα [12]. Ωστόσο, στον ηλικιωμένο μυελό των οστών, αυτοί οι παράγοντες μειώνονται και τα φλεγμονώδη σήματα αυξάνονται, γεγονός που προκαλεί ανοσογονικότητα. Τα φλεγμονώδη σήματα λειτουργούν ως κλήσεις έκτακτης ανάγκης για τα HSC. Μέσα σε 1 ώρα από μια λοίμωξη που προκαλείται από ένεση LPS που προέρχεται από E. Coli, το LPS φτάνει στο μυελό των οστών, αλληλεπιδρά με το TLR4 στα HSC και προκαλεί πολλαπλασιασμό [10, 141]. Οι IFNs όπως η IFN-a και η IFN-c δρουν απευθείας στα HSC για να μετακινήσουν τα αδρανοποιημένα HSC στα στάδια πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης. Υπό συνθήκες πίεσης, όπως βακτηριακή ή ιογενής λοίμωξη, κυτταροτοξικό CD8; Τα Τ κύτταρα και τα HSC εκκρίνουν IFN-c, η οποία προκαλεί την έκφραση των μυελοειδών μεταγραφικών παραγόντων C/EBPa και Runx1 σε HSCs [142] και CD4. Τα Τ κύτταρα παράγουν IFN-c μέσω της οδού TLR/MyD88 [143]. Τα ενεργοποιημένα BMSC και τα HSC παράγουν IL{-1, IL{-6, TNF-a, G-CSF και παράγοντα διέγερσης αποικίας κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GM-CSF) [141], που οδηγούν σε προκατάληψη από μυελοειδή διαφοροποίηση, κινητοποίηση και πολλαπλασιασμός [141-144]. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι οι αντιφλεγμονώδεις θεραπείες που ελέγχουν τα φλεγμονώδη σήματα στο μικροπεριβάλλον του μυελού των οστών θα μπορούσαν να ρυθμίσουν τη μοίρα των βλαστοκυττάρων.

6.2 Αντιφλεγμονώδης έλεγχος της γήρανσης των βλαστοκυττάρων

Πριν από δέκα χρόνια, ο Bente K Pedersen δημοσίευσε μια δημοσίευση με τίτλο ''Anti-flammation—μια άλλη λέξη για την αντιγήρανση;'' [145]. Ανέφερε ότι, σε σχετιζόμενες με την ηλικία και χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους όπως η αθηροσκλήρωση, ο διαβήτης, οι καρδιαγγειακές παθήσεις, η νόσος Alzheimer και ο καρκίνος, η χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων σε συστημικές συγκεντρώσεις θα μείωνε τα ποσοστά εμφάνισης και θα εξουδετερώσει τη φλεγμονή που προκαλείται αναστολή της πρωτεϊνικής σύνθεσης σε ηλικιωμένους [145]. Για παράδειγμα, το salsalate, ένα αντιφλεγμονώδες φάρμακο που αναστέλλει το NF-jB και ένα διμερές του σαλικυλικού οξέος, μειώνει τη συστηματική φλεγμονή και προλαμβάνει τον διαβήτη τύπου 2 σε παχύσαρκους ενήλικες [146]. Ο Δρ Thomas von Zglinicki και η ομάδα του μελέτησαν χαμηλού βαθμού φλεγμονώδη ποντίκια nfkb1-/- νοκ-άουτ, τα οποία γερνούν πρόωρα και έχουν μειωμένη ικανότητα αναγέννησης στο ήπαρ και το έντερο [147]. Οι kb-/- ινοβλάστες αύξησαν τα NF-kB, COX-2 και ROS μέσω ενός βρόχου ανάδρασης, προκαλώντας βλάβη στο DNA, όπως δυσλειτουργία τελομερών και γήρανση. Ωστόσο, η αντιφλεγμονώδης ή αντιοξειδωτική χορήγηση ανέκτησε την αναγέννηση των ιστών [147]. Επιπλέον, η ομάδα του μέτρησε τον αριθμό των κυττάρων του αίματος, τον μεταβολισμό, τη λειτουργία του ήπατος και των νεφρών, το μήκος των τελομερών και το επίπεδο φλεγμονής των αιωνόβιων Ιάπωνων [148]. Ανέφεραν ότι οι αιωνόβιοι έδειξαν μεγαλύτερο μήκος τελομερών από τον γενικό πληθυσμό και επίσης ότι η φλεγμονή είναι μια σημαντική αιτία γήρανσης στους πολύ ηλικιωμένους ανθρώπους. Η ρύθμιση του ανοσοποιητικού και τα ασφαλέστερα αντιφλεγμονώδη φάρμακα έχουν την κύρια δυνατότητα και είναι καλές υποψήφιες θεραπείες για την προώθηση μιας υγιούς διάρκειας ζωής [148].

7 Αυτοανανέωση και διακίνηση βλαστοκυττάρων: προσδοκίες για επισκευή ιστών και αντιγήρανση

Βλαστοκύτταρα με διαφορικό δυναμικό, όπως ενήλικα βλαστοκύτταρα, εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα και επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα, αναμένεται να χρησιμοποιηθούν για την αποκατάσταση της απώλειας ιστού και του τραυματισμού για λειτουργική αποκατάσταση από μια ποικιλία εκφυλιστικών ασθενειών και τραύματος. Πολλά κρίσιμα ζητήματα, όπως η καλά ελεγχόμενη ειδική διαφοροποίηση της γενεαλογίας, η μαζική παραγωγή βλαστοκυττάρων, το υψηλό κόστος της ex vivo κυτταρικής καλλιέργειας, η χαμηλή μεταμόσχευση στο σημείο μεταμόσχευσης και ο μικρός χρόνος ημιζωής των θεραπευτικών κυττάρων, πρέπει να επιλυθούν αιτήσεις για να προχωρήσετε. Από την άλλη πλευρά, ενδογενή βλαστοκύτταρα ενηλίκων ή ιστών που φυλάσσονται στον ιστό και τα όργανα του σώματος θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για επισκευή ιστών χωρίς περίπλοκη καλλιέργεια κυττάρων ex vivo, εάν εντοπιστούν μικρά μόρια ή αυξητικοί παράγοντες που ρυθμίζουν την αυτοανανέωση και τη διακίνηση βλαστοκυττάρων .

【Για περισσότερες πληροφορίες:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】