Ενδογενή Βλαστοκύτταρα στην Ομοιόσταση και τη Γήρανση Μέρος 1

ΑφηρημένηΣχεδόν σε όλους τους ανθρώπινους ιστούς και όργανα, τα ενήλικα βλαστοκύτταρα ή τα βλαστοκύτταρα ιστού υπάρχουν σε μια μοναδική τοποθεσία, τη λεγόμενη θέση βλαστοκυττάρων ή τα ισοδύναμα, λειτουργικά διαφοροποιημένα κύτταρα που αναπληρώνουν συνεχώς. Αυτά τα ενδογενή βλαστοκύτταρα μπορούν να επεκταθούν για κυτταροθεραπευτικά χρησιμοποιώντας ex vivo κυτταρική καλλιέργεια ή να ανακληθούν για επιδιόρθωση ιστού in situ μέσω διακίνησης κυττάρων και καταγωγής. Στη διαδικασία της γήρανσης, η αναποτελεσματικότητα του μηχανισμού επούλωσης με τη μεσολάβηση των ενδογενών βλαστοκυττάρων μπορεί να προκύψει από μια ποικιλία βλαβών που συσσωρεύονται στις διαδικασίες αυτοανανέωσης, λειτουργίας, ικανότητας διαφοροποίησης και διακίνησης των βλαστοκυττάρων μέσω αυτόνομων ενδογενών οδών (όπως π.χ. επιγενετικές αλλοιώσεις) ή συστηματικά εξωτερικά μονοπάτια. Αυτή η ανασκόπηση εξετάζει την ομοιόσταση των ενδογενών βλαστοκυττάρων, ιδιαίτερα των βλαστοκυττάρων του μυελού των οστών, και την απορρύθμισή τους στις ασθένειες και τη γήρανση και συζητά πιθανές στρατηγικές παρέμβασης. Αρκετοί συστηματικοί παράγοντες προγήρανσης και αναζωογόνησης, που αναγνωρίζονται σε μοντέλα προγεροειδών ζώων με ετεροχρόνια παραβίωση ή πρόωρη γήρανση, εξετάζονται ως πιθανοί φαρμακευτικοί στόχοι κατά της γήρανσης από την προοπτική ενός υγιούς περιβάλλοντος για ενδογενή βλαστοκύτταρα. Μια ποικιλία επιγενετικών τροποποιήσεων και αρχιτεκτονικών χρωμοσωμάτων εξετάζονται ως μια εγγενής κυτταρική οδός για τη γήρανση και τη γήρανση. Ανασκοπείται επίσης μια σταδιακή αύξηση του φλεγμονώδους φορτίου κατά τη διάρκεια της γήρανσης. Τέλος, τα αποτελέσματα επιδιόρθωσης ιστών και αντιγήρανσης του Substance-P, ενός πεπτιδίου που διεγείρει τη διακίνηση βλαστοκυττάρων από τον μυελό των οστών και τροποποιεί τη φλεγμονώδη απόκριση, συζητούνται ως μελλοντικός στόχος αντιγήρανσης.

Ο γλυκοσίδης του cistanche μπορεί επίσης να αυξήσει τη δραστηριότητα του SOD στους ιστούς της καρδιάς και του ήπατος και να μειώσει σημαντικά την περιεκτικότητα σε λιποφουσκίνη και MDA σε κάθε ιστό, καθαρίζοντας αποτελεσματικά διάφορες δραστικές ρίζες οξυγόνου (OH-, H2O2, κ.λπ.) και προστατεύοντας από βλάβη του DNA που προκαλείται από ρίζες ΟΗ. Οι φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες του Cistanche έχουν ισχυρή ικανότητα δέσμευσης ελεύθερων ριζών, υψηλότερη αναγωγική ικανότητα από τη βιταμίνη C, βελτιώνουν τη δραστηριότητα του SOD στο εναιώρημα σπέρματος, μειώνουν την περιεκτικότητα σε MDA και έχουν μια ορισμένη προστατευτική δράση στη λειτουργία της σπερματικής μεμβράνης. Οι πολυσακχαρίτες Cistanche μπορούν να ενισχύσουν τη δραστηριότητα των SOD και GSH-Px σε ερυθροκύτταρα και πνευμονικούς ιστούς πειραματικά γηρασμένων ποντικών που προκαλούνται από D-γαλακτόζη, καθώς και να μειώσουν την περιεκτικότητα σε MDA και κολλαγόνο στους πνεύμονες και στο πλάσμα και να αυξήσουν την περιεκτικότητα σε ελαστίνη. ένα καλό αποτέλεσμα σάρωσης στο DPPH, παρατείνει το χρόνο της υποξίας σε γηρασμένα ποντίκια, βελτιώνει τη δραστηριότητα του SOD στον ορό και καθυστερεί τον φυσιολογικό εκφυλισμό του πνεύμονα σε πειραματικά γηρασμένα ποντίκια Με τον κυτταρικό μορφολογικό εκφυλισμό, τα πειράματα έχουν δείξει ότι το Cistanche έχει την καλή αντιοξειδωτική ικανότητα και έχει τη δυνατότητα να είναι φάρμακο για την πρόληψη και τη θεραπεία ασθενειών της γήρανσης του δέρματος. Ταυτόχρονα, η εχινακοσίδη στο Cistanche έχει σημαντική ικανότητα να καθαρίζει τις ελεύθερες ρίζες DPPH και μπορεί να καθαρίζει δραστικά είδη οξυγόνου, να αποτρέπει την αποικοδόμηση του κολλαγόνου που προκαλείται από ελεύθερες ρίζες και επίσης έχει μια καλή επίδραση επιδιόρθωσης στη βλάβη των ανιόντων από τις ελεύθερες ρίζες θυμίνης.

Κάντε κλικ στο Cistanche Herba

【Για περισσότερες πληροφορίες:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Λέξεις-κλειδιάΑιμοποιητικά βλαστοκύτταρα · Βλαστοκύτταρα μυελού των οστών · Πρόδρομα κύτταρα ενδοθηλίου · Αναζωογόνηση γήρανσης

1. Εισαγωγή

Η γήρανση είναι ένα φυσικό φαινόμενο που χαρακτηρίζεται από μια προοδευτική μείωση των ομοιοστατικών και αναγεννητικών λειτουργιών του σώματος, συμπεριλαμβανομένης της σχετιζόμενης με την ηλικία επιδείνωσης των λειτουργιών των βλαστοκυττάρων [1]. Πρόσφατες μελέτες μεταξύ νεαρών και ηλικιωμένων ζώων και ανθρώπων έχουν αποκαλύψει αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία στα χαρακτηριστικά των βλαστοκυττάρων, στο μέγεθος της δεξαμενής βλαστοκυττάρων και στην ποικιλομορφία διαφοροποίησης [2-4]. Στους ηλικιωμένους, συσσωρεύονται αυτόνομες επιγενετικές αλλοιώσεις στα βλαστοκύτταρα, οι οποίες μπορούν να προκαλέσουν γήρανση των βλαστικών/προγονικών κυττάρων και να μειώσουν τόσο τη δεξαμενή βλαστοκυττάρων όσο και τη λειτουργία των βλαστοκυττάρων. Πειράματα ετερόχρονης παραβίωσης μεταξύ νεαρών και ηλικιωμένων ζώων έχουν δείξει την ύπαρξη αλλαγών που σχετίζονται με την ηλικία σε συστημικά και τοπικά περιβάλλοντα, συμπεριλαμβανομένων συστηματικών παραγόντων αναζωογόνησης και γήρανσης [5-7], που θα μπορούσαν να ελέγξουν τη λειτουργία και τη διάρκεια ζωής των ενδογενών βλαστοκυττάρων και βλαστοκυττάρων κόγχες κυψελών. Πιο εμφανή, τα πειράματα έχουν αποκαλύψει αύξηση των φλεγμονωδών κυτοκινών και της χρόνιας φλεγμονής που σχετίζεται με την ηλικία [8-10], η οποία θα μπορούσε επίσης να επηρεάσει τη λειτουργία των βλαστοκυττάρων, τη θέση των βλαστοκυττάρων, τη διακίνηση βλαστοκυττάρων και την ποικιλομορφία διαφοροποίησης. Αυτές οι αναφορές για τη γήρανση και τις εκφυλιστικές ασθένειες όπως η νόσος του Πάρκινσον, η νόσος Αλτσχάιμερ, ο διαβήτης, η χρόνια αγγειακή νόσος και η οστεοαρθρίτιδα έχουν επισημάνει πιθανούς δεσμούς μεταξύ της κατάστασης των βλαστοκυττάρων και της αιτιολογίας της νόσου και μεταξύ της κατάστασης των βλαστοκυττάρων και του προσδόκιμου ζωής.

Το 2013, οι Carlos Lopez-Otin et al. [2] εντόπισε και κατηγοριοποίησε εννέα κυτταρικά και μοριακά χαρακτηριστικά που συμβάλλουν στη διαδικασία γήρανσης: γονιδιωματική αστάθεια, τριβή τελομερών, επιγενετικές αλλοιώσεις, απώλεια πρωτεόστασης, απορυθμισμένη αίσθηση θρεπτικών ουσιών, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, κυτταρική γήρανση, διακυτταρική επικοινωνία και εξάτμιση των βλαστοκυττάρων. Οι περισσότερες βλάβες και φθορά που σχετίζονται με την ηλικία συσσωρεύονται σταδιακά με την πάροδο του χρόνου, κάτι που έχει μελετηθεί εκτενώς στους τομείς του καρκίνου, των μεταβολικών ασθενειών και των εκφυλιστικών ασθενειών. Συγκεκριμένα, η έννοια της εξάντλησης των βλαστοκυττάρων, μέσω αυτόνομων ενδογενών μονοπατιών ή εξωτερικών οδών, θα μπορούσε να εξηγήσει τις ενσωματωτικές συνέπειες πολλών τύπων βλάβης που σχετίζεται με τη γήρανση και τη μείωση του αναγεννητικού δυναμικού [11, 12]. Ποντίκια προγεροειδών και πρόσφατα πειράματα παραβίωσης με χρήση νεαρών και ηλικιωμένων ποντικών έδειξαν ότι συστημικοί παράγοντες όπως ο ενεργοποιητής αυξητικού παράγοντα ηπατοκυττάρων (HGFA) που είναι άφθονο σε νεαρά ποντίκια μπορούν να αντιστρέψουν τη μείωση της λειτουργίας νευρικών και μυϊκών βλαστοκυττάρων που βρέθηκε σε ηλικιωμένα ή προγεροειδή ποντίκια [13. –15]. Αυτές οι θεμελιώδεις εργασίες προτείνουν ότι οι συστημικοί εξωγενείς παράγοντες, ενεργώντας ως φαρμακολογική παρέμβαση, θα μπορούσαν να διεγείρουν την αναζωογόνηση των βλαστοκυττάρων και να αντιστρέψουν τον φαινότυπο της γήρανσης.

Αυτή η ανασκόπηση συζητά τα ενδογενή βλαστοκύτταρα in vivo, ειδικά τα βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών όπως τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα (HSCs), τα στρωματικά (ή μεσεγχυματικά) βλαστοκύτταρα μυελού των οστών (BMSCs) και τα ενδοθηλιακά πρόδρομα κύτταρα (EPCs), με βάση την οντογένειά τους, φυσιολογικά λειτουργίες και λειτουργικές αλλοιώσεις που σχετίζονται με την ηλικία. Δεύτερον, οι σχετιζόμενες με την ηλικία αλλαγές σε συστημικούς παράγοντες, υποψήφιοι για παράγοντες αντιγήρανσης ή προγήρανσης, λαμβάνονται υπόψη για την πιθανή σχέση τους με την ομοιόσταση και τη γήρανση των βλαστοκυττάρων και για τη δυνατότητά τους ως φαρμακολογικοί στόχοι να επιβραδύνουν ή να ελέγχουν τη διαδικασία γήρανσης. Τρίτον, εξετάζονται οι σχετιζόμενες με την ηλικία αλλοιώσεις στη θέση των βλαστοκυττάρων του μυελού των οστών. Τέταρτον, οι επιγενετικές αλλαγές στα βλαστοκύτταρα κατά τη διάρκεια της γήρανσης, η λεγόμενη αυτόνομη γήρανση των βλαστοκυττάρων, εξετάζονται και συζητούνται όσον αφορά την τροποποίηση ιστόνης, τη μεθυλίωση του DNA και το μη κωδικοποιητικό RNA. Πέμπτον, συζητούνται τα αποτελέσματα των ενισχυμένων φλεγμονωδών αποκρίσεων κατά τη γήρανση, ιδιαίτερα σε εκφυλιστικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία και επισκευή ελαττωματικών ιστών. Τα συμπεράσματα και οι προοπτικές για μελλοντική έρευνα περιλαμβάνουν μια εξέταση του κατά πόσο μπορεί να ελεγχθεί η σχετιζόμενη με την ηλικία επιδείνωση στα ενδογενή βλαστοκύτταρα και στο περιβάλλον τους και νέους φαρμακολογικούς στόχους για την ανθρώπινη υγεία.

2 Ενδογενή βλαστοκύτταρα στο μυελό των οστών και γήρανση

Η ομοιόσταση, η επισκευή και η αναγέννηση των ιστών διατηρούνται συνεχώς και διεγείρονται από ενδογενή ιστικά βλαστοκύτταρα στο σώμα. Ο μυελός των οστών είναι μια δεξαμενή βλαστοκυττάρων για HSCs, BMSCs, EPCs και άλλα βλαστοκύτταρα που δεν έχουν ακόμη αναγνωριστεί. Τα βλαστοκύτταρα στο μυελό των οστών συμμετέχουν ζωτικά στην αναγέννηση των ιστών και η γήρανση ή η απώλεια της λειτουργίας αυτών των βλαστοκυττάρων είναι η κύρια αιτία αποτυχίας στην ομοιόσταση και την επισκευή των ιστών (Εικ. 1) [4].

Τα HSC παρέχουν συνεχώς αιμοσφαίρια, συμπεριλαμβανομένων των ανοσοκυττάρων, των ερυθρών αιμοσφαιρίων και των λευκών αιμοσφαιρίων, καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής. Η αιμοποιητική δυσλειτουργία εμφανίζεται με την ηλικία, με αποτέλεσμα μειωμένη προσαρμοστική ανοσοαπόκριση και αυξημένες μυελοειδείς αποκρίσεις και αναιμία. Μια σημαντική μεταβολή που σχετίζεται με τη γήρανση, η λεγόμενη φλεγμονή, ένας προφλεγμονώδης φαινότυπος που σιγοκαίει [9, 16], θα μπορούσε επίσης να προκύψει από δυσλειτουργία του HSC ή απώλεια της ποικιλομορφίας διαφοροποίησης. Τα BMSCs είναι στρωματικά κύτταρα στον μυελό των οστών που μπορεί να υποστηρίξουν την αιμοποίηση ως εξειδικευμένα κύτταρα βλαστοκυττάρων καθώς και την οστεογένεση για τον σχηματισμό οστών. Στους ηλικιωμένους, τα BMSC επίσης μειώνονται και το δυναμικό διαφοροποίησής τους στρέφεται προς τη λιπογένεση, με αποτέλεσμα κίτρινο μυελό και οστεοπόρωση. Τα EPC, πρόδρομοι των ενδοθηλιακών κυττάρων, μειώνονται επίσης κατά τη γήρανση, προκαλώντας βλάβη στην αγγειακή επισκευή και εξασθενημένη αγγειακή θέση για τα HSCs.

2.1 Ορισμός HSC/οντογένεση/γήρανση

Τα HSC είναι τα μόνα κύτταρα που μπορούν να παράγουν ολόκληρη τη σειρά των κυττάρων του αίματος. Παράγουν * 1 9 1010 ερυθρά αιμοσφαίρια και * 1 9 108 λευκά αιμοσφαίρια κάθε ώρα κατά τη διάρκεια της ζωής [11]. Αυτή η συνεχής διαδικασία παραγωγής ώριμων κυττάρων αίματος, που ονομάζεται αιμοποίηση, περιλαμβάνει τον πολλαπλασιασμό, την αυτοανανέωση και τη διαφοροποίηση των HSCs και την έξοδο των ώριμων προγονικών κυττάρων στο κυκλοφορούν αίμα [12]. Η αιμοποίηση συμβαίνει σε οντογενετικές ροές. Οι πρωτόγονες φάσεις και οι οριστικές φάσεις παράγουν αληθινά HSCs. Η εμφάνιση των πρωτόγονων HSC ξεκινά στον σάκο του κρόκου 30 ημέρες μετά τη σύλληψη στους ανθρώπους και το E7.5 στα ποντίκια και στη συνέχεια μετακινείται στον αλλαντοειδή και τον πλακούντα. Στις 4 εβδομάδες μετά τη σύλληψη (wpc) στους ανθρώπους και στο E10.5 στα ποντίκια, τα HSC βρίσκονται στο μεσόνεφρο αορτής-γονάδας, μια περιοχή του εμβρυϊκού μεσόδερμου που προκαλεί οριστικά HSCs. Τα HSC στη συνέχεια σπέρνονται στον πλακούντα, τον θύμο και το ήπαρ σε 5 wpc στους ανθρώπους και E11 σε ποντίκια, στη σπλήνα σε 8 wpc στον άνθρωπο και στο E14 σε ποντίκια, και στο μυελό των οστών σε 12 wpc στον άνθρωπο και στο E18 σε ποντίκια. Μετά τη γέννηση, τα HSC υπάρχουν μόνο στο μυελό των οστών και στον θύμο αδένα και ο μυελός των οστών υποστηρίζει την πλειοψηφία της αιμοποίησης [17]. Τα HSCs δημιουργούν τόσο κοινά μυελοειδή προγονικά κύτταρα (CMPs) όσο και κοινά λεμφοειδή προγονικά κύτταρα (CLPs) για τη δημιουργία όλων των κυττάρων του αίματος. Τα CMP διαφοροποιούνται σε μονοκύτταρα, μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα, ουδετερόφιλα, βασεόφιλα, ηωσινόφιλα, ερυθροκύτταρα, μεγακαρυοκύτταρα και αιμοπετάλια. Τα CLP διαφοροποιούνται σε Τ κύτταρα, Β κύτταρα και ΝΚ κύτταρα (Εικ. 2).

Μια ιεραρχία HSC μπορεί να οριστεί με βάση την ικανότητα επαναπληθυσμού του μυελού των οστών, το δυναμικό διαφοροποίησης και την έκφραση πολλαπλών επιφανειακών δεικτών. Το 1994, οι Spangrude et al. [18, 19] διαίρεσε τον πληθυσμό των HSC σε τρεις πολυδύναμους τύπους: μακροπρόθεσμους (LT)-HSCs, βραχυπρόθεσμους (ST)-HSCs και πολυδύναμους προγονικούς (MPPs). Ταυτοποίησαν αυτά τα κύτταρα χρησιμοποιώντας μια διαφορετική ομάδα δεικτών διαφοροποίησης, όπως CD34, CD38, CD90, CD133, CD105, CD45 και το κιτ c παράγοντα βλαστοκυττάρων. Το 2005, για τον εντοπισμό του λειτουργικά διακριτού υποπληθυσμού των HSC από τα μη αυτοανανεούμενα MPP, οι Morrison et al. [20, 21] ανέφεραν ότι η οικογένεια υποδοχέων σηματοδοτικού μορίου ενεργοποίησης λεμφοκυττάρων (SLAM), συμπεριλαμβανομένων των CD150 (slamf1), CD48 (slamf2), CD229 (slamf3) και CD224 (slamf4) εκφράστηκε διαφορικά μεταξύ λειτουργικά διακριτών βλαστοκυττάρων και προγονικών κυττάρων σε ποντίκια. Επιπλέον, η ασθενής χρώση με ζωτικής σημασίας βαφές όπως το Hoechst 33342 (πλευρικός πληθυσμός) ή η ροδαμίνη 123 μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την απομόνωση HSC με μικρά μεγέθη κυττάρων. Η ικανότητα των αιμοποιητικών προγόνων να πολλαπλασιάζονται και να διαφοροποιούνται σε αποικίες εξετάζεται με τη δοκιμασία μονάδας σχηματισμού αποικίας (CFU) χρησιμοποιώντας ημιστερεά μέσα με βάση τη μεθυλοκυτταρίνη ως απόκριση στη διέγερση κυτοκίνης για λεμφοκύτταρα (CFU-L), προ-Β κύτταρα (CFU- Προ-Β), κοκκιοκύτταρα, ερυθροκύτταρα, μακροφάγα και μεγακαρυοκύτταρα (CFU-GEMM). Για τον προσδιορισμό της κατάστασης του κυτταρικού κύκλου, χρησιμοποιείται η επισήμανση Ki-67, η ανάλυση ενσωμάτωσης BrdU και το σύστημα δείκτη κυτταρικού κύκλου που βασίζεται στην ουβικουιτίνη φθορισμού (Fucci). Χρησιμοποιώντας τη σύντηξη φθοριζουσών πρωτεϊνών με τις ειδικές για τον κυτταρικό κύκλο πρωτεΐνες geminin, cdt1 και p27, το σύστημα Fucci μπορεί να οπτικοποιήσει τα κύτταρα χρωματίζοντας τους κυτταρικούς πυρήνες στις φάσεις G1, S/G2/M και G0 του κυτταρικού κύκλου σε κυανό, πράσινο και κόκκινο, αντίστοιχα [22].

Έχουν αναφερθεί ποικίλες κυτταρικές και μοριακές αλλοιώσεις που σχετίζονται με την ηλικία στα HSC και την αιμοποίηση. Στη λειτουργία HSC, η γήρανση οδηγεί σε υπερπολλαπλασιασμό των HSC, ενώ η γήρανση μειώνει τον αριθμό των βλαστοκυττάρων και τη δραστηριότητα του κυτταρικού κύκλου στα βλαστοκύτταρα των σκελετικών μυών, στα βλαστοκύτταρα βλαστικής σειράς και στα νευρικά βλαστοκύτταρα [1, 23]. Ο τρόπος με τον οποίο ελέγχονται και ρυθμίζονται αυτές οι αλλαγές παραμένει ασαφές. Ωστόσο, αναφέρθηκε ότι τα ηλικιωμένα HSC εμφάνισαν μειωμένη αυτοανανέωση, απώλεια κυτταρικής πολικότητας, έξοδο στην κυκλοφορία του αίματος, μειωμένη ικανότητα οικοδόμησης και διαφοροποίηση με βάση το μυελοειδή και τα αιμοπετάλια [12, 24].

Οι αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία στους συστημικούς παράγοντες, τις ενδοκυτταρικές οδούς σηματοδότησης και τα μόρια που ελέγχουν τον κυτταρικό κύκλο φαίνεται επίσης να εμπλέκονται στην αυτό-ανανέωση και την ποικιλομορφία της διαφοροποίησης του HSC. Ο TGF-b1 ενισχύει τη μυελοειδή διαφοροποίηση αντί της λεμφοειδούς διαφοροποίησης [25] και ο ρυθμιστής της χρωματίνης Satb1, ο οποίος επάγεται κατά τη λεμφική διαφοροποίηση, μειώνεται στα ηλικιωμένα HSC [26]. Τα ηλικιωμένα HSC ενεργοποιούν τη μη κανονική οδό σηματοδότησης Wnt αντί για την κανονική οδό Wnt, η οποία αυξάνει την έκφραση Wnt5a και ενεργοποιεί την πολικότητα της πρωτεΐνης ελέγχου κυτταρικής διαίρεσης 42 (Cdc42). Η ρύθμιση της πολικότητας και της κατανομής του Cdc42 είναι σημαντική για την αναγεννητική ικανότητα και την επιστροφή του μυελού των οστών [27]. Επίσης, στους ηλικιωμένους, ενεργοποιούνται σημεία ελέγχου κυτταρικού κύκλου όπως p16INK4a, BCL-2, BATF και p53. Η κατάργηση του p16INK4a αυξάνει το αναγεννητικό δυναμικό των βλαστοκυττάρων από τον μυελό των οστών και τον εγκέφαλο και ένα χαμηλό επίπεδο p53 προάγει τη συντήρηση των βλαστοκυττάρων, ενώ ένα υψηλό επίπεδο προκαλεί κυτταρικό θάνατο και γήρανση [28].

Τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) και το μονοξείδιο του αζώτου (NO) θα μπορούσαν επίσης να είναι σημαντικοί ρυθμιστές στη γήρανση του HSC. Η συσσώρευση ROS σε γηρασμένα κύτταρα προκαλεί εξάντληση FOXO, ενεργοποίηση NF-jB, ενεργοποίηση p38-mTOR, βράχυνση τελομερών, βλάβη DNA και μιτοχονδριακή δυσλειτουργία [12]. Η ινσουλίνη και ο IGF ενεργοποιούν το μονοπάτι σηματοδότησης PI3K-Akt και φωσφορυλιώνουν το FOXO, ακολουθούμενο από αναστολή της έκφρασης του αντιοξειδωτικού N-ακετυλο-L-κυστεΐνης [28]. Μετά το οξειδωτικό στρες, τα HSC αυξάνουν τα επίπεδα ΝΟ, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της αυτοανανέωσης, τον ανώμαλο πολλαπλασιασμό και την κακοήθεια [12, 29].

2.2 BMSCs σε νεαρούς και ηλικιωμένους μυελό των οστών

Τα BMSC, τα οποία γενικά ονομάζονται μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα (BMSCs), δεν εκφράζουν τον δείκτη HSC και EPC CD34, αλλά αποκαλύπτουν πλαστικές προσκολλητικές κλωνογονικές ιδιότητες και διαφοροποιούνται σε διάφορους τύπους κυττάρων, όπως οστεοβλάστες, χονδροκύτταρα, λιποκύτταρα και μυοκύτταρα. in vitro κυτταρική καλλιέργεια [30-32]. Τα BMSC εκφράζουν CD73, CD90, CD105, CD29, CD44, CD71, CD106, CD120a, CD124, CD56 και CD271 στις επιφάνειές τους, αλλά δεν έχουν επιφάνεια CD11b, CD14, CD117, CD19, CD34, CD45, CD-79a και HLA δείκτες [33]. Ενώ τα in vivo BMSC εκφράζουν CD146, SCA1, PDGFRa, CXCL12 και nestin, τα ex vivo ηλικίας BMSC εκφράζουν τα CD106 και CD295 [34]. Η ενισχυμένη έκφραση του CD295, ενός υποδοχέα λεπτίνης, σηματοδοτεί τα αποπτωτικά κύτταρα και τα κύτταρα μη αυτοανανέωσης.

Τα BMSC έχουν ικανότητα αυτο-ανανέωσης, κινητοποιούνται σε σημεία τραυματισμού και συμμετέχουν στη διαμόρφωση του ανοσοποιητικού, στην επούλωση τραυμάτων και στην επισκευή σχεδόν όλων των ιστών [34-37]. Η κύρια φυσιολογική ικανότητα των BMSCs είναι μια ανοσοτροποποιητική λειτουργία με την απελευθέρωση κυτοκινών, η οποία φαίνεται να είναι ανεξάρτητη από την παραδοσιακή δραστηριότητα των βλαστοκυττάρων. Κατά τη γήρανση, η ικανότητα πολλαπλασιασμού, η δυνατότητα διαφοροποίησης και η γονιδιωματική σταθερότητα των BMSC μειώνονται. Ενώ έχει διεξαχθεί εκτενής έρευνα για τη γήρανση του HSC, η έρευνα για τα BMSC στη διαδικασία γήρανσης παραμένει ανεπαρκής. Στον ηλικιωμένο μυελό των οστών, οι εκτροπές στο μικροπεριβάλλον του BMSC, όπως η χρόνια φλεγμονή, έχουν ως αποτέλεσμα εναποθέσεις λίπους που συμπίπτουν με μείωση των μεσεγχυματικών προγόνων, απώλεια οστού και ίνωση [38]. Αυτή η εξαρτώμενη από την ηλικία μείωση της λειτουργίας του BMSC αποδυναμώνει την ικανότητα ανοσολογικής διαμόρφωσης του. Τα BMSC από τον μυελό των οστών ηλικιωμένων ποντικών εμφάνισαν μειωμένη ικανότητα σχηματισμού αποικιών. Επιπλέον, τα BMSC από γηρασμένο μυελό των οστών εμφάνισαν εμφανώς μειωμένη κινητοποίηση, πιθανώς μέσω μείωσης της φωσφορυλίωσης της σηματοδότησης JNK [39]. Επομένως, η διατήρηση επαρκούς δεξαμενής BMSC και ικανής διακίνησης BMSC από τον μυελό των οστών είναι απαραίτητη για ένα υγιές περιβάλλον μυελού για τη ρύθμιση της φλεγμονής και επίσης για τη διευκόλυνση της αναγέννησης των ιστών μετά από διάφορους τύπους περιφερικής βλάβης ιστού. Στους ηλικιωμένους, το μειωμένο δυναμικό αναγέννησης, η ενισχυμένη αυτοάνοση απόκριση και η ενισχυμένη φλεγμονώδης απόκριση θα μπορούσαν όλα να συνδέονται στενά με την αποσύνθεση και δυσλειτουργία του BMSC που σχετίζεται με την ηλικία [38].

2.3 EPC στο μυελό των οστών και γήρανση

Τα EPC στο μυελό των οστών και τα κυκλοφορούντα EPC στο περιφερικό αίμα μπορούν να διαφοροποιηθούν σε ενδοθηλιακά κύτταρα και να σχηματίσουν την ενδοθηλιακή επένδυση των αγγείων. Τόσο τα EPC όσο και τα HSCs στον μυελό των οστών προέρχονται από αιμαγγειοβλάστες [40]. Τα EPC στον μυελό των οστών εκφράζουν CD34, CD133 και VEGFR2 (KDR/Flk1). Αφού μετακινηθούν από τον μυελό των οστών στο αίμα, τα κυκλοφορούντα EPC χάνουν την προγονική τους ικανότητα και ξεκινούν την ενδοθηλιακή διαφοροποίηση, εκφράζοντας τον παράγοντα von Willebrand, CD31, CD144, VEcadherin και eNOS [41, 42].

Τα EPC μπορούν να κινητοποιηθούν από τον μυελό των οστών και να διαδραματίσουν κεντρικό ρόλο στην επισκευή των ιστών με μηχανισμούς για την αναγέννηση και τη διατήρηση του ενδοθηλίου ρυθμίζοντας την πήξη, τον αρτηριακό τόνο, τη διαπερατότητα, την ανάπτυξη των αγγείων και τη φλεγμονή. Καθώς προχωρά η γήρανση, ο αριθμός των EPC και η λειτουργία τους μειώνεται με αυξημένο οξειδωτικό στρες, φλεγμονή, οξειδωμένη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη με γηρασμένο φαινότυπο (ox-LDL) και βράχυνση των τελομερών, που τελικά αυξάνει τον κίνδυνο για αγγειακές παθήσεις όπως η αθηροσκλήρωση και οι καρδιαγγειακές παθήσεις [43]. Τα EPC από ηλικιωμένους ανθρώπους είναι ευαίσθητα στο οξειδωτικό στρες, πιθανώς λόγω μειωμένων επιπέδων και δραστικότητας του αντιοξειδωτικού ενζύμου υπεροξειδάση της γλουταθειόνης-1 (GPX1), το οποίο στη συνέχεια μειώνει την κυτταρική επιβίωση [44]. Το Ox-LDL, ένας παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, συσσωρεύεται με την ηλικία και μειώνει την επιβίωση και τη λειτουργία των EPCs αναστέλλοντας την έκφραση και τη δραστηριότητα του eNOS [45]. Τα ηλικιωμένα EPC αναγνωρίζονται από την ικανότητα επιβίωσης των κυττάρων και τη δοκιμασία μονάδας σχηματισμού αποικιών, παρόλο που οι μηχανισμοί γήρανσης EPC δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς. Επομένως, η δυσλειτουργία EPC με τη γήρανση θα μπορούσε επίσης να συνδέεται με την καθυστερημένη αποκατάσταση της ισχαιμικής αγγειακής βλάβης και τον υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου.

3 Παράγοντες συστημικής αναζωογόνησης και παράγοντες προ-γήρανσης

Η συστημική αλλαγή προκαλεί διαφορές μεταξύ νέων και ηλικιωμένων και μεταξύ υγιών και ασθενών ατόμων. Οι ενεργοί παράγοντες στα βλαστοκύτταρα μπορούν συστηματικά και άμεσα να επηρεάσουν τη φυσική τους κατάσταση και να καθοδηγήσουν το πεπρωμένο τους.

Πειράματα ετεροχρόνιας παραβίωσης έχουν αποσαφηνίσει την παρουσία συστηματικών παραγόντων αναζωογόνησης και προ-γήρανσης και τις μεταβολές τους με την ηλικία (Εικ. 3). Το 1864, ο Γάλλος φυσιολόγος Paul Bert πραγματοποίησε πειράματα ετεροχρόνιας παραβίωσης σε αλμπίνο αρουραίους για να μελετήσει τις επιπτώσεις της γήρανσης. Η Parabiosis (από τις ελληνικές λέξεις παρά ''εκτός'' και bios ''ζωή'') χρησιμοποιεί μια χειρουργική τεχνική για να συνδέσει φυσικά τα αιμοφόρα αγγεία και να δημιουργήσει ένα κοινό κυκλοφορικό σύστημα για δύο ζωντανούς οργανισμούς διαφορετικών ηλικιών [5]. Στη δεκαετία του 1950, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι τα ηλικιωμένα ποντίκια είχαν αναζωογονητικά αποτελέσματα και τα νεαρά ποντίκια είχαν μικρότερη από τη μέση διάρκεια ζωής μεταξύ της χειρουργικής σύνδεσης δύο ζώων. Στη δεκαετία του 1970, τα πειράματα παραβίωσης απαγορεύτηκαν από κανονισμούς για την έρευνα σε ζώα. Ωστόσο, δραστηριοποιήθηκαν ξανά τη δεκαετία του 2000 για έρευνα σχετικά με τη γήρανση. Πρόσφατες μελέτες παραβίωσης έδειξαν ότι οι παράγοντες αναζωογόνησης στο αίμα μπορούν να γυρίσουν πίσω το ρολόι των βλαστοκυττάρων: οι λειτουργίες των παλαιών βλαστοκυττάρων αναζωογονήθηκαν και οι λειτουργίες των νεότερων βλαστοκυττάρων αποδυναμώθηκαν όταν εκτέθηκαν σε νεαρό ή παλιό ορό, αντίστοιχα. Οι συστημικοί παράγοντες αναζωογόνησης και προ-γήρανσης συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Ο αυξητικός παράγοντας διαφοροποίησης (GDF) 11, η ωκυτοκίνη, η μπουρσικόνη και η HGFA είναι όλοι υποψήφιοι συστημικοί παράγοντες αναζωογόνησης και η χημειοκίνη με μοτίβο C–C (CCL) 11 και β2- Η μικροσφαιρίνη (B2M) είναι παράγοντες προ-γήρανσης.

3.1 GDF11

Το αναζωογονητικό αποτέλεσμα του GDF11 αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά σε πειράματα παραβίωσης. Η μορφογενετική πρωτεΐνη 11 των οστών, μια άλλη ονομασία για το GDF11, αναφέρθηκε ως παράγοντας κυκλοφορίας που ανέστρεψε την καρδιακή υπερτροφία που σχετίζεται με την ηλικία σε ποντίκια [6]. Το GDF11, ένα μέλος της υπεροικογένειας TGF-b, μειώνεται κατά τη διαδικασία γήρανσης. Αποκατάσταση του νεανικού GDF11

Ωστόσο, το 2016-2017, δημοσιεύθηκαν αντικρουόμενες ανασκοπήσεις που υποδηλώνουν ότι το GDF11 προκάλεσε απώλεια σκελετικού και καρδιακού μυός [48-51] και ότι το GDF11 δεν μειώνεται σε αρουραίους ή ανθρώπους κατά τη διάρκεια της γήρανσης [48]. Η γήρανση είναι ένα δια βίου, πολύπλοκο φαινόμενο που συσσωρεύεται με την πάροδο του χρόνου. Επομένως, θα πρέπει να διεξαχθούν πιο εντατικές μελέτες αιτίου-αποτελέσματος για την αποφασιστική επεξεργασία του ρόλου του GDF11 ως αναζωογονητικού παράγοντα.

【Για περισσότερες πληροφορίες:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】