Ενδογενείς Μηχανισμοί Νευροπροστασίας: Ενίσχυση ή Όχι Μέρος 1

Περίληψη:

Τα μεταμιτωτικά κύτταρα, όπως οι νευρώνες, πρέπει να ζήσουν μια ζωή. Για το λόγο αυτό, οι οργανισμοί/κύτταρα εξελίχθηκαν με μηχανισμούς αυτοεπιδιόρθωσης που τους επιτρέπουν να έχουν μεγάλη διάρκεια ζωής.

Οι νευρώνες είναι οι βασικές μονάδες που συνθέτουν τον ανθρώπινο εγκέφαλο. Μεταδίδουν πληροφορίες μέσω ηλεκτρικών σημάτων και συνδέουν τη σκέψη και τη μνήμη μας με τον έξω κόσμο. Η μνήμη αναφέρεται στην ικανότητα των ανθρώπων να αποθηκεύουν και να ανακαλούν εξωτερικές πληροφορίες μέσω της αντίληψης, της εμπειρίας και της σκέψης, και οι νευρώνες αποτελούν σημαντικό μέρος αυτής της διαδικασίας.

Καθώς οι άνθρωποι γερνούν, ο αριθμός και η δραστηριότητα των νευρώνων σταδιακά μειώνεται, γεγονός που επηρεάζει το επίπεδο της μνήμης. Επομένως, πρέπει να προάγουμε την υγεία των νευρώνων και τη μνήμη διατηρώντας μια αισιόδοξη στάση και υγιεινές συνήθειες διαβίωσης.

Πρώτα απ 'όλα, η διατήρηση μιας αισιόδοξης στάσης είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος για τη βελτίωση της νευρωνικής δραστηριότητας. Μια αισιόδοξη στάση μπορεί να τονώσει τον εγκέφαλο να απελευθερώσει παρόμοιες ουσίες όπως η ντοπαμίνη και οι κατεχολαμίνες, προάγοντας έτσι τη νευρωνική δραστηριότητα και βελτιώνοντας τα επίπεδα μνήμης.

Δεύτερον, η διατήρηση υγιεινών συνηθειών διαβίωσης είναι επίσης απαραίτητη για την υγεία των νευρώνων. Ορισμένες ασκήσεις και ασκήσεις μπορούν να προάγουν την κυκλοφορία του αίματος και την παροχή οξυγόνου, γεγονός που βοηθά στη βελτίωση της δραστηριότητας και του επιπέδου μνήμης των νευρώνων. Επιπλέον, οι καλές διατροφικές συνήθειες μπορούν επίσης να παρέχουν στους νευρώνες επαρκή διατροφή και να προάγουν τη βελτίωση της μνήμης.

Εν ολίγοις, η σχέση μεταξύ νευρώνων και μνήμης είναι αδιαχώριστη. Η διατήρηση μιας αισιόδοξης στάσης και οι υγιεινές συνήθειες ζωής είναι αποτελεσματικοί τρόποι για τη βελτίωση της νευρωνικής δραστηριότητας και των επιπέδων μνήμης. Ας διατηρήσουμε καλές συνήθειες ζωής, ας διατηρήσουμε μια αισιόδοξη στάση και ας χτίσουμε μια ευτυχισμένη, υγιή και ενεργητική ζωή μαζί. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό με πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η επίδραση του Cistanche προέρχεται από τα διάφορα ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου με πολλούς τρόπους.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Η ροή εργασιών ανακάλυψης των νευροπροστατευτών τα τελευταία χρόνια έχει επικεντρωθεί στην παρεμπόδιση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών που οδηγούν σε απώλεια νευρώνων κατά τον νευροεκφυλισμό.

Δυστυχώς, μόνο μερικές στρατηγικές από αυτές τις μελέτες ήταν σε θέση να επιβραδύνουν ή να αποτρέψουν τον νευροεκφυλισμό. Υπάρχουν αδιάσειστα στοιχεία που καταδεικνύουν ότι η έγκριση των μηχανισμών αυτοθεραπείας που έχουν ενδογενώς οι οργανισμοί/κύτταρα, που συνήθως αναφέρεται ως κυτταρική ανθεκτικότητα, μπορεί να οπλίσει τους νευρώνες και να προωθήσει την αυτοθεραπεία τους.

Αν και η ενίσχυση αυτών των μηχανισμών δεν έχει λάβει ακόμη επαρκή προσοχή, αυτά τα μονοπάτια ανοίγουν νέους θεραπευτικούς δρόμους για την πρόληψη του νευρωνικού θανάτου και τη βελτίωση του νευροεκφυλισμού. Εδώ, επισημαίνουμε τους κύριους ενδογενείς μηχανισμούς προστασίας και περιγράφουμε τον ρόλο τους στην προώθηση της επιβίωσης των νευρώνων κατά τη διάρκεια του νευροεκφυλισμού.

Λέξεις-κλειδιά: αυτοφαγία; κυτταρική ανθεκτικότητα; ενδογενείς μηχανισμούς; νευροπροστασία? νευρωνική επιβίωση; ξεδιπλωμένη πρωτεϊνική απόκριση.

1. Νευροεκφυλιστικές διεργασίες

Με την αύξηση του προσδόκιμου ζωής στις ανεπτυγμένες χώρες, η συχνότητα των νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως η νόσος Alzheimer (AD), η νόσος του Parkinson (PD) ή η νόσος Huntington (HD) ή η μείωση της απόδοσης του νευρικού μας συστήματος που σχετίζεται με την ηλικία, είναι πιθανό να αυξηθεί.

Παρόλο που υπάρχουν πολλές σειρές στοιχείων που υποδεικνύουν ότι αυτές οι παθολογίες έχουν νευρωνικά, αστρογλοιακά και μικρογλοιακά συστατικά, η μείωση των καθημερινών λειτουργιών προκαλείται από προοδευτική νευρωνική απώλεια.

Λόγω του χαμηλού κύκλου εργασιών τους, οι νευρώνες είναι μεταμιτωτικά κύτταρα που πρέπει να ζουν για μια ζωή. Για το λόγο αυτό, χρειάζονται ισχυρό εγγενές προστατευτικό μηχάνημα για να αντιμετωπίσουν τις εξωτερικές και εσωτερικές προσβολές, που θα προκαλέσουν τον χαμό τους.

Αυτοί οι εξωτερικοί/εσωτερικοί κίνδυνοι είναι τραυματισμοί ή διεγερτοτοξικές ενώσεις, δραστικά είδη οξυγόνου (ROS), συσσωματώματα πρωτεϊνών και άλλα τοξικά μόρια.

Ευτυχώς, τα κύτταρα έχουν εγγενή μηχανισμό που μπλοκάρει τον θάνατο ενεργοποιώντας μηχανισμούς ανθεκτικότητας ή προωθώντας μονοπάτια αναγέννησης. Ενώ οι νεαροί νευρώνες έχουν τη σωστή λειτουργία αυτών των αυτο-θεραπευτικών προστατευτικών μηχανισμών, η γήρανση τους διαταράσσει, αφήνοντας τους νευρώνες απροστάτευτους. Στην ίδια κατεύθυνση, η δυσλειτουργικότητα σε αυτούς τους μηχανισμούς αυτοθεραπείας έχει επίσης περιγραφεί ως νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

Τις τελευταίες δεκαετίες, έχουν γίνει τεράστιες προσπάθειες για την απόκτηση καινοτόμων αποτελεσματικών νευροπροστατευτικών θεραπειών.

Ωστόσο, προορίζονται να στοχεύσουν παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς, οι οποίοι στο τέλος μετατρέπονται σε επιτάχυνση της νευρωνικής κατάρρευσης. Επομένως, γιατί να μην ενισχύσουμε τους μηχανισμούς που έχουν φυσικά οι νευρώνες για να αποκτήσουν μια αποτελεσματική νευροπροστατευτική προσέγγιση;

Αυτό το προστατευτικό δίκτυο καθοδηγείται από τη διασταύρωση διαφορετικών κυτταρικών διεργασιών (δηλαδή, απόκριση ξεδιπλωμένης πρωτεΐνης (UPR), αυτοφαγία, κ.λπ.), αλλά συγκλίνουν στην ίδια διαδικασία: επιτρέποντας στο κύτταρο να προσαρμοστεί στο στρες και να επιβιώσει [1-3] .

Πρόσφατα, εξετάσαμε μια νέα λογική για να ανακαλύψουμε νευροπροστατευτικά: να αποκρυπτογραφήσουμε τους μοριακούς μηχανισμούς που εμπλέκονται μετά από δύο διαφορετικούς νευρικούς τραυματισμούς με αντίθετους φαινότυπους, επιβίωση ή θάνατο, που μοιράζονται ομοιότητες με την υγεία και τον νευροεκφυλισμό/γήρανση. Για να το κάνουμε αυτό, χρησιμοποιήσαμε δύο in vivo μοντέλα τραυματισμού περιφερικών νεύρων που μιμούνται τη λειτουργικότητα ή τη δυσλειτουργικότητα των ενδογενών μηχανισμών προστασίας.

Προκαλούν είτε θάνατο του κινητικού νευρώνα (MN) (αποκοπή ρίζας (RA)) είτε επιβίωση (άπω αξονική (DA)), ανάλογα με τις σωματικές βλάβες [2]. Με τη βοήθεια αυτών των μοντέλων και χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση βασισμένη στη Βιολογία Συστημάτων, επιβεβαιώσαμε ότι ο θάνατος των ΜΝ μετά από ΡΑ έχει ομοιότητες με την απώλεια νευρώνων που παρατηρείται σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες και περιγράψαμε επίσης ποιοι μηχανισμοί χρησιμοποιούνται από τα ΜΝ για να επιβιώσουν μετά από τραυματισμό νεύρων [2. ].

Οι εκφυλιστικές διεργασίες είναι η απόπτωση, η νέκρωση, η ανοϊκή, το στρες στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER), το πυρηνικό στρες, οι κυτταροσκελετικές ανακατατάξεις και η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, ενώ οι οδηγοί επιβίωσης είναι: η σωστή UPR, η απόκριση θερμικού σοκ, η αυτοφαγική οδός, η ουβικουιτίνη-πρωτεΐνη σύστημα, τα συνοδευτικά συστήματα, ο μηχανισμός αποικοδόμησης που σχετίζεται με το ER και η αντιοξειδωτική άμυνα (Πίνακας 1).

Είναι ενδιαφέρον ότι όλοι αυτοί οι μηχανισμοί έχουν περιγραφεί ξεχωριστά πριν από χρόνια και αναφέρονται ως τραυματισμοί προετοιμασίας (βλ. παρακάτω).

Έχουμε αποδείξει ότι η ενίσχυση αυτών των ενδογενών μηχανισμών νευροπροστασίας μέσω φαρμακολογικής θεραπείας επιτρέπει στη ΜΝ να επιβιώσει σε διαφορετικά σενάρια υπέρ του θανάτου, που κυμαίνονται από διαφορετικά είδη έως διαφορετικά στάδια ανάπτυξης [23,54,55].

2. Πρώτες ενδείξεις Ενδογενών Μηχανισμών: Προετοιμασία

Οι φαινοτυπικές επιδράσεις των ενδογενών μηχανισμών προστασίας έχουν περιγραφεί πριν από 40 χρόνια. Το 1986. Murry et al. περιέγραψε ότι το υποθανατηφόρο φυσιολογικό στρες, γνωστό και ως τραυματισμός προετοιμασίας, ενισχύει την ανάκτηση των ιστών στην καρδιά [56]. Από εδώ, αυτοί οι μηχανισμοί επούλωσης παρατηρήθηκαν επίσης στον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό (SC) [57].

Για παράδειγμα, αυτές οι κυτταρικές αποκρίσεις παρατηρούνται μετά από τραυματισμό νεύρων ή κατά την αναγέννηση της καρδιάς, όπου η παραγωγή ROS ή εξωκυτταρικών κυστιδίων αντίστοιχα, οδηγεί στη λειτουργική αποκατάσταση [58-60]. Παραδόξως, η προετοιμασία ενός συγκεκριμένου οργάνου ασκεί προστασία για άλλους από τραυματισμό [61]. Αρκετοί συγκεκριμένοι τελεστές είναι υπεύθυνοι για αυτές τις επιδράσεις.

Μετά από τραυματισμό προετοιμασίας, η παραγωγή διαφορετικών μεσολαβητών (νιτρικό οξείδιο ή ROS) θα ενεργοποιήσει τις οδούς σηματοδότησης φωσφατιδυλινοσιτόλη 3-κινάση (PI3K)/Πρωτεϊνκινάση Β (AKT), Πρωτεϊνική κινάση C (PKC) και άλλες οδούς σηματοδότησης που θα τροποποιήσουν τετραμεταγραφή παράγοντες όπως ο επαγόμενος από την υποξία παράγοντας 1-άλφα (Hif1- ) ή ο NF-κB.

Αυτά θα έχουν ως αποτέλεσμα την παραγωγή συνθασών μονοξειδίου του αζώτου (iNOS), πρωτεϊνών θερμικού σοκ (HSPs) και κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2), οι οποίες περιγράφονται ως "τελικοί τελεστές" και θα προάγουν την προστατευτική επίδραση εντός του ιστού έναντι μελλοντικών προσβολών [61].

Μαζί, αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν ότι οι οργανισμοί/κύτταρα έχουν ενδογενείς προστατευτικούς μηχανισμούς και η ενίσχυσή τους μπορεί να είναι μια αποτελεσματική θεραπευτική στρατηγική.

3. Ενδογενείς Μηχανισμοί Νευροπροστασίας

3.1. Αυτοφαγία Fine-Tuning

Οι νευρώνες απαιτούν συνεχή ανακύκλωση των ενδοκυτταρικών υλικών για τη διατήρηση της ομοιόστασης. Η μακρο-αυτοφαγία, που στο εξής αναφέρεται ως αυτοφαγία, είναι ένα υψηλά συντονισμένο μοριακό δίκτυο σε ευκαρυωτικά κύτταρα που επιδιώκει να ανακυκλώσει το κυτταροπλασματικό περιεχόμενο μέσω της λυσοσωμικής αποδόμησης.

Παρόλο που αυτός ο μηχανισμός αποικοδόμησης αρχικά παρατηρήθηκε μόνο υπό ασιτία, πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι τα κύτταρα έχουν ένα βασικό επίπεδο αυτοφαγίας για τη ρύθμιση της ομοιόστασης των πρωτεϊνών.

Αυτά τα βασικά επίπεδα είναι απαραίτητα για την αξονική συντήρηση και την επιβίωση των νευρώνων υπό φυσιολογικές συνθήκες [62,63]. Μια λειτουργική αυτοφαγική ροή είναι μια διαδικασία που συντονίζεται σε μεγάλο βαθμό από διαφορετικά γονίδια που σχετίζονται με την αυτοφαγία (ATG), κινάσες και άλλες ρυθμιστικές πρωτεΐνες. Όλα συνεργάζονται για να ενορχηστρώσουν τη σωστή έναρξη, πυρήνωση, επιμήκυνση, κλείσιμο και σύντηξη των αυτοφαγοσωμάτων με τα λυσοσώματα για την υποβάθμιση του κυτταροπλαστικού φορτίου [64].

Παρατηρείται μειωμένη ροή αυτοφαγίας στον ιππόκαμπο κατά τη γήρανση, ενώ η δημιουργία των επιπέδων του διευκολύνει το σχηματισμό νέων αναμνήσεων [65].

Η διαταραχή της δυσλειτουργικής αυτοφαγίας στους νευρώνες σχετίζεται με νευροεκφυλισμό, ενώ η ενεργοποίηση της αυτοφαγίας παράγει νευροπροστασία [5,54]. Αλλαγές στις πρωτεΐνες που σχετίζονται με την αρχική και τη φάση επιμήκυνσης έχουν παρατηρηθεί στην αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS) [66,67] και οι επαγωγείς αυτοφαγίας, όπως η ραπαμυκίνη, ασκούν νευροπροστασία μετά από εγκεφαλική ισχαιμία, τραυματική εγκεφαλική βλάβη (TBI) και AD [68-70].

Το νευρωνικό-ειδικό νοκ-άουτ (KO) του ATG5 ή του ATG7 προκαλεί νευροεκφυλισμό, συσσώρευση σωμάτων κυτταροπλασματικής εγκλεισμού και θάνατο νευρώνων [62,71], ενώ η υπερέκφρασή τους είναι ευεργετική σε μοντέλο PD [4].

Τέλος, το p62, το οποίο διαχειρίζεται το φορτίο στο αυτοφαγόσωμα και παίζει βασικό ρόλο στα τελευταία στάδια του σχηματισμού αυτοφαγοσώματος, είναι νευροπροστατευτικό σε μοντέλα μύγας που χαρακτηρίζονται από συσσωματώματα πρωτεΐνης, το οποίο είναι χαρακτηριστικό των νευροεκφυλιστικών ασθενειών [6].

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει τη συσσώρευση αυτοφαγοσωμάτων και αυτολυσοσωμάτων κατά τη διάρκεια του νευροεκφυλισμού, υποδηλώνοντας ότι η αυτοφαγία υπερενεργοποιείται και μπορεί να προκαλέσει νευρωνικό θάνατο.

Η ανώμαλη συσσώρευση αυτοφαγικών διεργασιών μέσα στο κυτταρόπλασμα μπορεί να προκαλείται από λυσοσωμική δυσλειτουργία και όχι από υπερενεργοποιημένη αυτοφαγία [72]. Η αυτοφαγία ξεκινά σωστά μετά την ΤΒΙ, αλλά τα αυτοφαγοσώματα δεν εξαλείφονται λόγω λυσοσωματικής δυσλειτουργίας, οδηγώντας σε ανεπίλυτη αυτοφαγία που προάγει τον νευρωνικό θάνατο [73].

Αυτές οι μη λειτουργικές λυσοσωμικές οδοί παρατηρούνται επίσης μετά από κάκωση νωτιαίου μυελού (SCI), εμποδίζοντας τη λειτουργική αποκατάσταση [74]. Ένα παρόμοιο μπλοκάρισμα στην κάθαρση των αυτοφαγοσωμάτων περιγράφεται επίσης σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες (δηλαδή στον ανθρώπινο εγκέφαλο της AD) [75].

Η ενσωμάτωση όλων αυτών των στοιχείων υποδηλώνει ότι η ενίσχυση της επίλυσης της αυτοφαγίας μπορεί να αποφέρει προστασία. Ο Platt τόνισε πρόσφατα τη θεραπευτική οδό της βελτίωσης της λειτουργίας των λυσοσωματικών πρωτεϊνών για την πρόληψη του νευροεκφυλισμού [76].

Η υπερέκφραση του μεταγραφικού παράγοντα ΕΒ (TFEB), που διαμορφώνει ένα μεταγραφικό δίκτυο απαραίτητο για τη βιογένεση και τη λειτουργία των λυσοσωμάτων, έχει προωθήσει νευροπροστατευτικά αποτελέσματα σε ένα μοντέλο PD [7] και σε ένα μοντέλο ADmice [8].

Η πρόκληση αυτοφαγίας δεν είναι τόσο καλή όσο θα θέλαμε. Αν και είναι ένας κανονικός προστατευτικός μηχανισμός, ο μηχανισμός ή η υπερενεργοποίησή του μπορεί να διευκολύνει τον κυτταρικό θάνατο [77,78].

Η αναστολή της αυτοφαγίας μετά από έκθεση σε ανθρώπινα πριόν μειώνει τη νευρωνική βλάβη, υποδεικνύοντας ότι η πρόκληση αυτοφαγίας οδηγεί επίσης στο θάνατο [79], και η μειωμένη έναρξη αυτοφαγίας προάγει τη λειτουργική ανάκαμψη μετά την ημιτομή του SC, προλαμβάνει την απόπτωση και μειώνει τον πυραμιδικό θάνατο μετά από ισχαιμία σε νεογνά και ενήλικα ποντίκια [80- 82].

Εάν εστιάσουμε σε νευρώνες με αξονόμηση, ο αποκλεισμός της αυτοφαγίας είναι νευροπροστατευτικός για τους ρουμπρονωτιαίους [80], ενώ η αύξηση του επιπέδου του ATG5 προστατεύει τα ΜΝ της σπονδυλικής στήλης [5]. Προσθέτοντας τη διαμάχη, τα καρκινικά κύτταρα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με χημειοθεραπεία ενεργοποιούν την αυτοφαγία για να ξεπεράσουν τον αποπτωτικό θάνατο που προκαλείται από τη θεραπεία, ενώ η εξαρτώμενη από ΜΝ αυτοφαγία αναστέλλει την απόπτωση [54].

Εκτός αυτού, τα ATG πυροδοτούν επίσης νευρωνικό θάνατο. Το ATG5 χάνει τις προ-αυτοφαγικές του ικανότητες όταν διασπάται, μετακινώντας τη δραστηριότητά του προς την επαγωγή κυτταρικού θανάτου [83-85]. Το Beclin1 έχει αντι-αποπτωτικά αποτελέσματα υπό κανονικές συνθήκες, αλλά η διάσπασή του στο C-άκρο ευαισθητοποιεί τα κύτταρα σε αποπτωτικά σήματα [9].

Επομένως, υπάρχει μια αλληλεπίδραση μεταξύ των δύο κυτταρικών διεργασιών και τα κύτταρα μπορούν να τα ανακατευθύνουν για να αυξήσουν τις πιθανότητες επιβίωσής τους για να αντιμετωπίσουν την προσβολή [83]. Λοιπόν, τι είναι σημαντικό για τη νευροπροστασία; Ενίσχυση ή αποκλεισμός της αυτοφαγίας;

Η τελειοποίηση είναι η απάντηση [86]. Η επαγωγή μιας βελτιστοποιημένης αυτοφαγίας αποδίδει ευεργετικά αποτελέσματα με (i) αφαίρεση μη λειτουργικών πρωτεϊνών/οργανιδίων, (ii) επιτρέποντας στο κύτταρο να προσαρμοστεί ξανά στη νέα κατάσταση και (iii) υποβαθμίζοντας τις επιβλαβείς επιδράσεις όπως φλεγμονή ή αποπτωτικούς επαγωγείς [87,88] , που διαμεσολαβούν τη νευρωνική κατάπτωση.

Ωστόσο, αυτή η αυτοφαγία πρέπει να ενεργοποιηθεί σε ένα πολύ συγκεκριμένο χρονικό διάστημα, αποφεύγοντας την υπερβολική υποβάθμιση που προκαλεί τον θάνατο των κυττάρων.

Τέλος, η αυτοφαγία έχει επίσης μη κανονικές/αποδοτικές λειτουργίες, όπως η ρύθμιση της φλεγμονώδους απόκρισης, ο σχηματισμός νέων αναμνήσεων [65], η διατήρηση της συναπτικής ομοιόστασης [89] και η μεταφορά φορτίου εντός του κυττάρου [90]. Έτσι, ο πλήρης αποκλεισμός του θα οδηγήσει σε μη αναστρέψιμη βλάβη στο νευρικό σύστημα ή/και στους νευρώνες.

3.2. Αντιμετωπίζοντας το σέξι μέρος της αντίδρασης σε ξεδιπλωμένη πρωτεΐνη

Οι νευρώνες είναι εξαιρετικά ευαίσθητοι σε λανθασμένες πρωτεΐνες και συσσωματώματα.

Το ER είναι υπεύθυνο για την κυτταρική πρωτεόσταση, η οποία είναι η σύνθεση, η αναδίπλωση και η ταξινόμηση των πρωτεϊνών. Οποιαδήποτε αλλαγή στην καταλληλότητά του θα οδηγήσει στη συσσώρευση μη αναδιπλωμένων πρωτεϊνών, προκαλώντας στρες ER και ενεργοποιώντας την απόκριση υπερφόρτωσης ER (ERO), την σχετιζόμενη με το ER μονοπάτια αποικοδόμησης (ERAD) ή το UPR, το οποίο είναι μια εξαιρετικά διατηρημένη κυτταρική απόκριση.

Αλλαγές στην κατανομή και τη μορφολογία του ER και του UPR έχουν παρατηρηθεί σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες [91-93] και όταν ο νευρώνας απομονώνεται μετά από τραυματισμό νεύρου [16,94].

Η πρωτεΐνη δέσμευσης ανοσοσφαιρίνης (BIP), επίσης γνωστή ως GRP78, είναι ένας συνοδός που κατοικεί στο ER που είναι ο κύριος αισθητήρας του UPR. Στην ανενεργή κατάσταση, η BIP παραμένει συνδεδεμένη με τους τρεις κύριους τελεστές UPR: την ενεργοποιημένη με RNA πρωτεϊνική κινάση κινάση ER (PERK) που επάγει την ομόλογη πρωτεΐνη C/EBP (CHOP), την πρωτεΐνη που απαιτεί ινοσιτόλη-1 άλφα ( IRE1), το οποίο συνδυάζει το mRNA της πρωτεΐνης δέσμευσης X-box 1 (Xbp1) και τον ενεργοποιητικό μεταγραφικό παράγοντα-6άλφα (ATF6) [95,96].

Όταν το BIP ανιχνεύει λανθασμένες πρωτεΐνες, αυτοί οι μετατροπείς ενεργοποιούνται και οδηγούν αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση συγκεκριμένων πρωτεϊνών (δηλ. συνοδών, μεταγραφικών παραγόντων) για να αυξηθεί η ικανότητα του κυττάρου να διπλώνει σωστά τις πρωτεΐνες ρυθμίζοντας την έκφραση του γονιδίου, ενισχύοντας την κάθαρση της κάθαρσης των πρωτεϊνών με λάθος αναδίπλωση ή αναστέλλοντας την πρωτεΐνη σύνθεση, επιτρέποντας στο κύτταρο να προσαρμοστεί στο στρες και να επιβιώσει [97].

Ως απόδειξη, η υπερέκφραση BIP στους νευρώνες ντοπαμίνης αυξάνει την επιβίωσή τους, ενώ η μείωσή της προκαλεί τον θάνατο των νευρώνων της ντοπαμίνης [10]. Εκτός αυτού, τα ποντίκια BIP +/- επιτάχυναν τη διάδοση της παθογένεσης των πριόντων [98].

Συνολικά, η διαμόρφωση UPR μπορεί να ασκήσει προστατευτικά αποτελέσματα στον νευροεκφυλισμό [94], όπως αναθεωρήθηκε πρόσφατα από την ομάδα μας [99]. Η ενεργοποίηση του UPR είναι ένα πρώιμο γεγονός σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες και η ακριβής διαμόρφωσή του έχει ευεργετικά αποτελέσματα στην εξέλιξη της παθολογίας [100,101]. Αν και το UPR μπορεί να δρα ως ενδογενής μηχανισμός προστασίας των κυττάρων, η (υπερ)ενεργοποίησή του προάγει την απόπτωση [102] (δηλαδή, ο άξονας PERK έχει προ- ή αντι-αποπτωτικές ικανότητες [91]).

Επιπλέον, πρόσφατα στοιχεία υποδηλώνουν ότι διαφορετικές διαταραχές του ER θα ενεργοποιήσουν διαφορικά τους 3 κλάδους του UPR, υποδεικνύοντας ότι η συντονισμένη συν-ενεργοποίησή τους δεν είναι πάντα παρούσα. Επομένως, το κύτταρο έχει ένα συγκεκριμένο πρόγραμμα για να ανταποκριθεί σε μια συγκεκριμένη προσβολή.

Για παράδειγμα, ο αποκλεισμός CHOP ή η υπερέκφραση Xbp1 αυξάνει την επιβίωση των νευρώνων μετά από τραυματισμό νεύρων, υποδεικνύοντας ότι κάθε κλάδος έχει διαφορετικούς ρόλους στο θάνατο του νευρώνα [16].

Η πρώιμη ενεργοποίηση του PERK μετά από εγκεφαλικό τραυματισμό ασκεί νευροπροστασία, ενώ η παρατεταμένη σηματοδότηση μέσω αυτής της οδού επιδεινώνει την απώλεια κυττάρων [11]. Η υπερέκφραση ή η φαρμακολογική ενεργοποίηση του PERK μειώνει την παθολογία του Tau [12], ενώ η αποτροπή της παρατεταμένης ενεργοποίησής του μειώνει τον νευρωνικό θάνατο [13] και βελτιώνει τη μείωση της μνήμης που σχετίζεται με την ηλικία [14].

Η αναστολή του PERK στα αστροκύτταρα καθυστερεί την απώλεια νευρώνων σε ένα μοντέλο ασθένειας πριόν in vivo. Είναι ενδιαφέρον ότι η ενεργοποίηση του PERK στα αστροκύτταρα διαταράσσει το έκκριμα, αλλοιώνοντας τη συναπτογονική του λειτουργία και προκαλώντας συναπτική απώλεια [15].

Οι ίδιοι συγγραφείς περιέγραψαν ότι οι κύριοι μηχανισμοί που εμπλέκονται σε αυτή την επιζήμια επίδραση του PERK είναι τα μονοπάτια προσκόλλησης εξωκυττάριας μήτρας-κυττάρου, τα οποία συνδέουν σταυρωτά το UPR με την ανοϊκή (βλ. παρακάτω, Ενότητα 3.4).

Τα επίπεδα ενεργοποίησης μεταγραφικού παράγοντα 5 (ATF5) εξαρτώνται άμεσα από την ενεργοποίηση του PERK/ευκαρυωτικού παράγοντα έναρξης μετάφρασης 2a (eIF2a). Το ATF5 έχει συνδεθεί άμεσα με εκείνους τους νευρώνες που είναι πιο ανθεκτικοί στο θάνατο στην ανθρώπινη επιληψία [26].

Ωστόσο, οι επακόλουθες συνέπειες αυτών των επιπτώσεων δεν είναι τόσο σαφείς. Το ATF5 επάγει την έκφραση δύο αντι-αποπτωτικών τελεστών (βλέπε παρακάτω), του λεμφώματος Β-κυττάρων 2 (Bcl{4}}) και της πρωτεΐνης διαφοροποίησης των κυττάρων της επαγόμενης μυελοειδούς λευχαιμίας (Mcl-1) [103], η οποία θα αναστέλλει την απόπτωση.

Το ATF5 ρυθμίζει επίσης τον μηχανιστικό στόχο της ραπαμυκίνης (mTOR) σε μη νευρωνικούς ιστούς, ο οποίος είναι ο κύριος ρυθμιστής της αυτοφαγίας, συνδέοντας το UPR και την αυτοφαγία.

Η ενεργοποίηση του IRE1 βελτιώνει την ηπατική ανεπάρκεια [17] και ο κατάντη τελεστής του Xpb1 προάγει την καρδιακή προστασία [18] και τη νευροπροστασία σε AD, PD και μετά από εγκεφαλικό [19-21].

Εντυπωσιακά, μια μελέτη σε διαβητική και επαγόμενη από ισχαιμία αμφιβληστροειδοπάθεια έδειξε ότι τα προστατευτικά αποτελέσματα του UPR μεσολαβούνται από το Xbp1 [22]. Παρόλα αυτά, η χρόνια ενεργοποίηση του κλάδου IRE1 θα οδηγήσει σε φωσφορυλίωση του παράγοντα 2 που σχετίζεται με τον υποδοχέα παράγοντα νέκρωσης όγκου-α (TNF-) (TRAF2), προκαλώντας αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο με διαφορετικούς τρόπους [104-106].

Η έκτοπη υπερέκφραση του Ire1 θα οδηγήσει σε νευρωνικό θάνατο που εξαρτάται από την αυτοφαγία στο μοντέλο PD Drosophila [107]. Επομένως, μια προσαρμοσμένη διαμόρφωση του IRE1 -Xbp1 κατά τη διάρκεια ενός συγκεκριμένου παραθύρου μπορεί να ασκήσει προστασία [108].

Περιγράψαμε πρόσφατα ότι η φαρμακολογική θεραπεία NeuroHeal ή η υπερέκφραση sirtuin1 (SIRT1) επάγει την επιβίωση της ΜΝ μετά από τραυματισμό νεύρων και αυξάνει την παρουσία διασπασμένου ATF6 ενώ μειώνει τη φωσφορυλίωση του IRE1 [23].

Η φαρμακολογική ενεργοποίηση του ATF6 επάγει την προστασία σε διαφορετικά μοντέλα ισχαιμίας ενεργοποιώντας την πρωτεόσταση [24] και η απόφραξη αυτού του μεταγραφικού παράγοντα έχει επιβλαβή αποτελέσματα.

Αναλυτικά, το ATF6 ρυθμίζει την έκφραση των πρωτεϊνών που σχετίζονται με την αντιοξειδωτική απόκριση, ρυθμίζοντας το ROS hormesis [109]. Η αναγκαστική έκφραση του ATF6 βελτιώνει τα λειτουργικά αποτελέσματα μετά το εγκεφαλικό και οι συγγραφείς προτείνουν ότι αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να μεσολαβεί από την πρόκληση αυτοφαγίας [25].

Λοιπόν, τι είναι θεραπευτικά ενδιαφέρον, η ενεργοποίηση ή η εξασθένιση του UPR; Η ενεργοποίηση συγκεκριμένων κλάδων του UPR είναι το βασικό σημείο. Η ακριβής ενεργοποίηση του UPR μπορεί να προωθήσει προστατευτικά αποτελέσματα βοηθώντας το κύτταρο να αποκαταστήσει την πρωτεόσταση.

Ωστόσο, αυτή η ιδέα θα πρέπει να λαμβάνεται με προσοχή γιατί εάν το στρες επιμένει και η πρωτεόσταση δεν αποκατασταθεί, το UPR πυροδοτεί την απόπτωση των νευρώνων που μεσολαβείται από τον κλάδο PERK ή IRE1 [110]. Επιπλέον, το UPR συνδέεται επίσης με την αυτοφαγία και αντίστροφα.

Το BIP μεσολαβεί στην αυτοφαγική απόκριση, προάγοντας την επιβίωση των νευρώνων [111]. Τέλος, οι 3 κλάδοι του UPR διαμορφώνουν τη μεταγραφή των ATG [112], υποδηλώνοντας μια περίπλοκη σύνδεση μεταξύ των δύο κυτταρικών διεργασιών.

For more information:1950477648nn@gmail.com