Η αυξημένη λιποκαλίνη που σχετίζεται με τη ζελατινάση ουδετερόφιλων σχετίζεται με τη σοβαρότητα του νεφρικού τραυματισμού και την κακή πρόγνωση ασθενών με COVID-19--Μέρος II

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Katherine Xu1 et al

Κάντε κλικ εδώ για να λάβετε το Μέρος Ι αυτού του άρθρου

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Υποκείμενα Αναλύσαμε δείγματα ούρων από 444 ασθενείς με ΣΔ μεCOVID-19εισήχθη για ενδονοσοκομειακή περίθαλψη. Τα δείγματα συλλέχθηκαν προοπτικά σε μια μέση ώρα της ημέρας {{0}} (εισαγωγή στο νοσοκομείο, εύρος τεταρτημορίου: 0–2 ημέρες), εντός 1 ημέρας από το θετικό αποτέλεσμα από τον SARS-CoV-2 δοκιμή στο 70 τοις εκατό των ασθενών (Εικόνα 1). Η κοόρτη ήταν διαφορετική ως προς την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την εθνικότητα (43,9 τοις εκατό γυναίκες, 20,5 τοις εκατό Αφροαμερικανοί, 54,1 τοις εκατό Latinx) και προϋπάρχουσες συννοσηρότητες (Πίνακας 1). Υπήρχαν 4 ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που αποκλείστηκαν από τη μελέτη και 69 ασθενείς είχαν ελλιπή SCr αρχεία και ονομάστηκαν «άγνωστοι» και αναλύθηκαν ξεχωριστά (Εικόνα 1).

Το CISTANCHE ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΕΙΝΑΙ ΑΝΤΙΒΑΚΤΗΡΙΑΚΗ ΚΑΙ ΤΟ COVID-19

Σύλλογος της uNGAL Με το ΑΚΙ

Τα επίπεδα uNGAL εισαγωγής ήταν αυξημένα μεταξύ των ασθενών που στη συνέχεια πληρούσαν κριτήρια AKI με βάση το SCr (uNGAL: 267 - 301 έναντι 96 -139 ng/ml, P < 0.0{{13).="" }}01)="" και="" μεταξύ="" ασθενών="" με="" saki="" (διάρκειας="" $72="" ώρες,="" saki,="" ungal:="" 332-="" 324="" έναντι="" 96="" -="" 139="" ng/ml,="" p="">< {{2{0}="" }.0001)="" σε="" σύγκριση="" με="" εκείνους="" που="" δεν="" είχαν="" ενδείξεις="" aki="" (εικόνα="" 2α,="" δεδομένα="" μετασχηματισμένα="" με="" λογαριθμικό="" έλεγχο="" στο="" συμπληρωματικό="" σχήμα="" s1).="" τα="" επίπεδα="" ungal="" αυξήθηκαν="" σταδιακά="" με="" την="" αύξηση="" του="" σταδίου="" akin="" (p="">< 0,0001)="" (εικόνα="" 2β,="" δεδομένα="" μετασχηματισμένα="" log="" στο="" συμπληρωματικό="" σχήμα="" s1).="" ομοίως,="" η="" περιοχή="" κάτω="" από="" την="" καμπύλη="" χαρακτηριστικών="" λειτουργίας="" του="" δέκτη="" για="" το="" ungal="" αυξήθηκε="" προοδευτικά="" με="" υψηλότερα="" στάδια="" akin="" (0,70–0,93,="" εικόνα="" 2γ).="" το="" ungal="" είχε="" 80="" τοις="" εκατό="" ειδικότητα="" και="" 75="" τοις="" εκατό="" ευαισθησία="" για="" τη="" διάγνωση="" akin="" σταδίου="" 2="" ή="" 3="" σε="" επίπεδο="" αποκοπής="" 150="" ng/ml="" (πίνακες="" 2="" και="" 3).="" αντίθετα,="" το="" ungal="" βρέθηκε="" να="" έχει="" μικρότερες="" αυξήσεις="" σε="" ασθενείς="" που="" εμφάνισαν="" παροδική="" aki="" (187="" -257="" έναντι="" 96="" -="" 139="" ng/ml,="" p=""><0,05) ή="" το="" στάδιο="" akin="" 1="" (162="" -="" 219="" vs.="" 96="" -139="" ng/ml,="" p="">< 0,01)="" σε="" σύγκριση="" με="" εκείνα="" χωρίς="" ανύψωση="" scr="" (εικόνα="" 2α="" και="" β).="" στην="" πραγματικότητα,="" ungal=""><150 ng/ml)="" had="" a="" negative="" predictive="" value="" of="" 95%="" (95%="" ci:="" 92%–97%)="" for="" the="" subsequent="" development="" of="" akin="" stages="" 2="" to="">

Η συσχέτιση του uNGAL με τα πρωτογενή αποτελέσματα ήταν ανεξάρτητη από την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την εθνικότητα, την αρχική κρεατινίνη και άλλες συννοσηρότητες και ήταν επίσης ανεξάρτητη από την πρωτεϊνουρία που μετρήθηκε στο ίδιο δείγμα ούρων (Συμπληρωματικός Πίνακας S1).

Πραγματοποιήσαμε ανάλυση υποομάδας 198 ασθενών μεCOVID-19ο οποίος δεν είχε στοιχεία ΑΚΙ κατά την παρουσίαση στο ΕΔ (στάδιο ΑΚΙΝ {{0}}). Τα επίπεδα uNGAL ήταν υψηλότερα σε ασθενείς με AKIN 0 που στη συνέχεια ανέπτυξαν στάδια AKIN 1 έως 3 μέσα σε 7 ημέρες από την εισαγωγή (n ¼ 51, μέση τιμή 158 - 237 ng/ml) σε σύγκριση με εκείνους που δεν ανέπτυξαν AKI ( n ¼ 147, μέση τιμή 74 - 65 ng/ml, P < 0.05).="" σε="" αυτήν="" την="" υποομάδα,="" η="" συσχέτιση="" του="" επιπέδου="" ungal="" εισαγωγής="" με="" την="" επακόλουθη="" αναγνώριση="" του="" aki="" παρέμεινε="" σημαντική="" στο="" πολυμεταβλητό="" μας="" μοντέλο="" (προσαρμοσμένο="" or="" [95="" τοις="" εκατό="" ci]:="" 1,68="" ανά="" sd="" του="" ungal="" [1,06–2,80],="" p=""><>

Το επίπεδο uNGAL μετρήθηκε χρησιμοποιώντας μια νέα ημιποσοτική ράβδο στάθμης ταχείας φροντίδας20 που αναπτύχθηκε στο κρεβάτι και συσχετίστηκε με μετρήσεις ELISA (συσχέτιση Spearman r ¼ 0.84, P <0,0001) και αναπαρήγαγε όλες τις συσχετίσεις του uNGAL με στάδια AKI, sAKI και AKIN (Εικόνα 3α και β και Συμπληρωματικό Σχήμα S2).

Εικόνα 2. Το uNGAL σχετίζεται με τη διάρκεια και τη σοβαρότητα της οξείας σωληναριακής βλάβης σε ασθενείς μεCOVID-19: (α) το uNGAL, αλλά όχι το uKIM-1, συσχετίστηκε με το sAKI (που πληροί τα κριτήρια AKIN για $72 ώρες) σε ασθενείς μεCOVID-19. Χωρίς AKI και παροδικό AKI (<72 hours)="" levels="" are="" found="" for="" comparison.="" (b)="" ungal,="" but="" not="" ukim-1,="" was="" associated="" with="" the="" severity="" of="" aki="" (akin="" stage);="" bars="" represent="" medians.="" notably,="" mean="" levels="" of="" ukim-1="" were="" equally="" elevated="" in="" all="" 4="" groups,="" including="" in="" patients="" with="">COVID-19με στάδιο AKIN {{0}} (χωρίς ανύψωση SCr). (γ) Το ROC καμπυλώνει foruNGAL (αποχρώσεις του κόκκινου) και uKIM-1 (αποχρώσεις του μπλε), με αύξουσα βαρύτητα AKI (AKIN 1–3 vs. 0, AKIN 2–3 vs. {{10 }}–1, AKIN 3 έναντι 0–2). (δ) Σε μηCOVID-19Οι βιοψίες AKI, το NGAL (LCN2) mRNA εκφράζεται στον περιφερικό νεφρώνα συμπεριλαμβανομένων των αγωγών συλλογής AQP2 συν (επάνω πλαίσιο), ενώ το KIM-1(HAVCR1) εκφράζεται σε εγγύς σωληνάρια και όχι σε αγωγούς συλλογής AQP2 συν (κάτω πλαίσιο) . Μπάρες ¼ 50 mM. (μι)COVID-19–θετικές βιοψίες νεφρού με εκτεταμένη οξεία σωληναριακή βλάβη (80 τοις εκατό -100 τοις εκατό των σωληναρίων) είχαν εκτεταμένη έκφραση NGAL σε μη κανονική κατανομή, σε LRP2þ και KIM-1þ εγγύς σωληνάρια (πάνω πάνελ), ενώ το COVID{{4} }νεφρόβιοψίες με περιορισμένο ATI (30 τοις εκατό των σωληναρίων) εμφάνισαν περιορισμένη επικάλυψη NGAL-KIM-1 (κάτω δεξιά πλαίσιο). Το KIM-1 εκφράστηκε μόνο σε εγγύς σωληνάρια AQP2- (κάτω αριστερό πλαίσιο). Τα τμήματα ιστού αντιχρωματίστηκαν με αιματοξυλίνη. Μπάρες ¼ 20 mM. ΑΚΙ, οξείανεφρό βλάβη, ΑΚΙΝ, ΟξείαΝεφρόΒλάβηΔίκτυο; ATI, οξεία σωληναριακή βλάβη. NS, όχι σημαντικό. ROC, χαρακτηριστικά λειτουργίας δέκτη. ΣΑΚΙ, παρατεταμένη οξείανεφρόβλάβη; SCr, κρεατινίνη ορού; uKIM-1, KIM ούρων-1; uNGAL, λιποκαλίνη που σχετίζεται με την ουδετεροφιλελελατινάση των ούρων

ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΟΥ CISTANCHE: ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

Σύλλογος UNGAL με κρίσιμη ασθένεια

Εκτός από τις μετρήσεις AKI, το επίπεδο uNGAL εισαγωγής συσχετίστηκε με την επακόλουθη έναρξη οξείας αιμοκάθαρσης (προσαρμοσμένο OR [95 τοις εκατό CI]: 3,59 [1,83–7,45] P < 0.0{{28}="" }1),="" η="" εμφάνιση="" σοκ,="" ενδονοσοκομειακό="" θάνατο="" (προσαρμοσμένο="" or="" [95="" τοις="" εκατό="" ci]:="" 1,51="" [1,10–2,11],="" p="">< {0},05)="" και="" αυξημένη="" συνολική="" διάρκεια="" νοσηλείας="" παραμονή="" (εικόνα="" 4α),="" ανεξάρτητα="" από="" δημογραφικά="" στοιχεία,="" συννοσηρότητες,="" βασική="" νεφρική="" λειτουργία="" και="" πρωτεϊνουρία="" (συμπληρωματικός="" πίνακας="" s1).="" παρόμοια="" συσχέτιση="" μεταξύ="" του="" επιπέδου="" εισαγωγής="" ungal="" και="" της="" επακόλουθης="" έναρξης="" αιμοκάθαρσης="" και="" θανάτου="" (ελάχιστα="" προσαρμοσμένο="" or="" [95="" τοις="" εκατό="" ci]:="" 2,43="" [1,47–="" 4,29],="" p="">< 0,01="" και="" πλήρως="" προσαρμοσμένο="" or="" [95="" τοις="" εκατό="" ci]:="" 2,35="" [1,39-4,3]="" ],="" p="">< 0,01)="" ήταν="" εμφανής="" ακόμη="" και="" σε="" ασθενείς="" με="" φυσιολογικό="" επίπεδο="" scr="" κατά="" την="" παρουσίαση="" (akin="" 0).="" αντίθετα,="" ασθενείς="" με="" χαμηλότερα="" επίπεδα="" εισαγωγής="" ungal=""><173 ng/ml)="" were="" unlikely="" to="" need="" dialysis="" (negative="" predictive="" value="" [95%="" ci]:="" 0.98="">

In a time-to-event analysis, a dose-dependent association of uNGAL with 90-day mortality was observed in both ELISA and dipstick measurements. Within 30 days of admission, the highest uNGAL ELISA tertile (>128 ng/ml) and the highest uNGAL dipstick category (>150 ng/ml) και τα δύο αποκάλυψαν χαμηλότερη πιθανότητα επιβίωσης, από 86,3 τοις εκατό σε 71,2 τοις εκατό και από 81,8 τοις εκατό σε 66,7 τοις εκατό, αντίστοιχα, συγκρίνοντας το χαμηλότερο και το υψηλότερο τρίμηνο (Εικόνα 4β και γ).

Στο Συμπληρωματικό Σχήμα S3 και στον Συμπληρωματικό Πίνακα S2, συνοψίσαμε τις δευτερεύουσες συγκρίσεις αποτελεσμάτων για υποομάδες ασθενών που ορίζονται από έναν συνδυασμό επιπέδων uNGAL (δείκτης σωληναριακής βλάβης) και επιπέδων SCr (δείκτης λειτουργικής AKI). Αυτές οι αναλύσεις αποκαλύπτουν ότι τα υψηλά επίπεδα uNGAL ($150 ng/ml) παρέχουν πρόσθετες προγνωστικές πληροφορίες πέρα ​​από τα κριτήρια AKIN AKI, σύμφωνα με την αρχική μας ανάλυση.

Σε αντίθεση με το uNGAL, τα επίπεδα uKIM-1 δεν συσχετίστηκαν με πρωτογενή αποτελέσματα του σταδίου AKI, sAKI ή AKIN στοCOVID-19κοόρτη (Εικόνα 2, δεδομένα μετασχηματισμένα ημερολογίου στο Συμπληρωματικό Σχήμα S1) ούτε με δευτερεύοντα αποτελέσματα συμπεριλαμβανομένης της θνησιμότητας 90-ημέρας (Εικόνα 4α και Συμπληρωματικός Πίνακας S1).

Εικόνα 4. Τα υψηλότερα επίπεδα NGAL στα ούρα σχετίζονται με κρίσιμη ασθένεια και θάνατο σε ασθενείς μεCOVID-19: (a) Urinary NGAL levels were associated with AKI and sustained AKI (>72 ώρες) μετά την προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, τη φυλή και την εθνικότητα (ελάχιστα προσαρμοσμένο μοντέλο, μπλε) και SCr βάσης και προϋπάρχουσες συννοσηρότητες (πλήρως προσαρμοσμένο μοντέλο, κόκκινο, n ¼ 371). Τα επίπεδα NGAL στα ούρα συσχετίστηκαν επίσης με δευτερογενή αποτελέσματα θανάτου, αιμοκάθαρσης, σοκ και αναπνευστικής ανεπάρκειας τόσο σε ελάχιστα όσο και σε πλήρως προσαρμοσμένα μοντέλα, N ¼ 440. Αντίθετα, το επίπεδο uKIM-1 δεν συσχετίστηκε με AKI ή οποιαδήποτε δευτερογενή έκβαση εκτός από αναπνευστική ανεπάρκεια. Τα OR και τα HRs εκφράζονται ανά 1 μονάδα SD κατανομής βιοδεικτών. 95 τοις εκατό CI. (β) Η ανάλυση επιβίωσης Kaplan-Meier αποκαλύπτει διαφορές επιβίωσης ανά τριπλό των επιπέδων NGAL στα ούρα που μετρώνται με ELISA ή (γ) κατά 3 επίπεδα του τεστ εμβάπτισης NGAL στα ούρα (μη προσαρμοσμένες τιμές P παρέχονται τόσο για το b όσο και για το c, N ¼ 440). ΑΚΙ, οξείανεφρόβλάβη; ELISA, ενζυμική-συνδεδεμένη ανοσοπροσροφητική δοκιμασία. HR, αναλογία κινδύνου; NGAL, λιποκαλίνη που σχετίζεται με ουδετερόφιλα ζελατινάση. Ή, αναλογία πιθανοτήτων; SCr, κρεατινίνη ορού; uKIM-1, UrinaryKIM-1

Σύγκριση κοορτών ED-19 (-) και COVID-19 ( συν )

Για να διαπιστώσουμε εάν τα ευρήματά μας ήταν συγκεκριμένα για τον COVID 19, αξιολογήσαμε μια δεύτερη κοόρτη συγκρίσιμου μεγέθους (426 ασθενείς) που εισήχθησαν μέσω του ίδιου ED (Ιούνιος 2017–Ιανουάριος 2019)20 πριν από τηνCOVID-19πανδημία στην πόλη της Νέας Υόρκης και αναλύθηκε χρησιμοποιώντας πανομοιότυπες μεθόδους (Πίνακας 1). οCOVID-19η κοόρτη ήταν μεγαλύτερη και εμπλουτισμένη σε ασθενείς Latinx, αλλά το βάρος της χρόνιαςνεφρόνόσοςήταν παρόμοια και στις δύο κοόρτες. Συγκεκριμένα, οι ασθενείς μεCOVID-19είχαν 2,6 φορές περισσότερες πιθανότητες να παρουσιάσουν AKI (35,2 τοις εκατό έναντι 13,6 τοις εκατό , P < 0.0001), 3,9 φορές περισσότερες πιθανότητες να παρουσιάσουν sAKI (17,5 τοις εκατό έναντι. 4,5 τοις εκατό , P < 0,0001) και 1,8 φορές περισσότερες πιθανότητες να έχουν την πιο σοβαρή νόσο (AKIN 2–3, 12,5 τοις εκατό έναντι 6,8 τοις εκατό , P <0,01) σε σύγκριση με την ιστορική μας κοόρτη (Πίνακας 1), παρόμοια με τα δημοσιευμένα δεδομένα .28

Τραυματισμός εγγύς σωληναρίου στο COVID-19

Χωρίς ΑΚΙ στο Νοσοκομείο Παρουσίαση Τα ουροποιητικά ευρήματα διέφεραν στοCOVID-19(-) καιCOVID-19( συν ) κοόρτες ακόμη και απουσία ΑΚΙ. Το KIM 1 ήταν αυξημένο σε περιπτώσεις COVID-19 ( συν ) AKIN 0 σε σύγκριση με την ιστορική κοόρτη COVID (-) AKIN 0 (uKIM-1: 2.{{7} }.44 σε COVID-19 [ συν ] έναντι 1.96 - 2.51 ng/ml σεCOVID-19[-], P < 0.01;="" συμπληρωματικό="" σχήμα="" s4).="" η="" πρωτεϊνουρία="" αυξήθηκε="" επίσης="" στο="" covid-19="" (="" συν="" )="" σε="" σύγκριση="" με="" τις="" περιπτώσεις="" covid="" (-)="" akin="" 0="" (p="">< {{{0}}).0001;="" συμπληρωματικό="" σχήμα.="" s5).="" επιπλέον,="" η="" αξιολόγηση="" των="" κυτταρικών="" σφαιριδίων="" των="" δειγμάτων="" ούρων="" akin="" 0="" αποκάλυψε="" ότι="" η="" απόρριψη="" των="" εγγύς="" σωληναριακών="" κυττάρων="" (που="" χαρακτηρίζονται="" από="" το="" γονίδιο="" του="" εγγύς="" σωληναρίου="" lrp2)="" ήταν="" πιο="" εμφανής="" στον="" covid-19="" (="" συν="" )="" από="" ότι="" στον="" covid{{13="" }}="" (-)="" κοόρτη="" (n="" ¼="" 40;="" 2.61-πλάσια="" αύξηση="" στα="" κύτταρα="" lrp2="" συν="" των="" ούρων,="" p="">< 0,01),="" ενώ="" τα="" κύτταρα="" umod="" συν="" ήταν="" παρόντα="" ανεξάρτητα="" από="" την="" κατάσταση="" covid-19="" (συμπληρωματικό="" σχήμα="" s6="" ).="" συνολικά,="" τα="" ούρα="" akin="" 0="" covid{-19="" εμπλουτίστηκαν="" με="" κύτταρα="" kim{-1,="" πρωτεϊνουρία="" και="" εγγύς="" σωληνάρια.="" ως="" αποτέλεσμα,="" το="" kim-1="" δεν="" αυξήθηκε="" σημαντικά="" με="" προοδευτικά="" στάδια="" akin="" στην="" κοόρτη="" covid="" (="" συν="" ),="" ενώ="" το="" ungal="" συσχετίστηκε="" με="" στάδια="" akin="" τόσο="" σε="" κοόρτες="" covid="" (="" συν="" )="" όσο="" και="" σε="" κοόρτες="" covid="" (-)="" (συμπληρωματικό="" σχήμα="" s4)="">

Η έκφραση NGAL RNA συσχετίζεται με την ιστοπαθολογία

Για να διερευνήσουμε τις αποκρίσεις διαφορετικών τμημάτων νεφρώνων, αξιολογήσαμε το μεταγραφικό μοτίβο των βιοδεικτών σε βιοψίες νεφρού από 13 ασθενείς με COVID-19 23 και 4 μάρτυρες χωρίςCOVID-19με ATI. Και στα ευρήματα βιοψίας COVID-19 και μη-COVID-19, το KIM-1 βρέθηκε να εκφράζεται στο εγγύς σωληνάριο ενώ το NGAL εκφραζόταν εμφανώς στα άκρα του Henle και στους συλλεκτικούς πόρους. Οι κατανομές επιβεβαιώθηκαν με ταυτόχρονη ανίχνευση για δείκτες ειδικούς για το τμήμα, LRP2 (εγγύς σωληνάριο) και AQP2 (αγωγός συλλογής). Παραδόξως, εκτός από την κανονική κατανομή του, οι μεταγραφές NGAL εκφράστηκαν σε πρόσθετα τμήματα νεφρώνων σεCOVID-19biopsy samples. At maximum extent of ATI (>50 τοις εκατό των σωληναρίων), το KIM-1 εκφράστηκε στο 27 τοις εκατό (3322 από 12.123), ενώ το NGAL εκφράστηκε στο 65,7 τοις εκατό (6580 από 10.111) των σωληναρίων, συμπεριλαμβανομένης της σημαντικής συνέκφρασης με το KIM-1 στο 85 τοις εκατό του COVID-19νεφράκαι με εγγύς δείκτη LRP2 στο 77 τοις εκατό τωννεφρά(Εικόνα 2δ και ε). Επιπλέον, το 62,5 τοις εκατό των σωληναρίων σε δείγματα βιοψίας υψηλής ATI και το 20 τοις εκατό των σωληναρίων σε δείγματα βιοψίας χαμηλής ATI (P <0,05) βρέθηκε="" να="" έχουν="" συνέκφραση="" kim-1="" και="" ngal,="" υποδηλώνοντας="" σοβαρότητα="" του="" ati="" καθοδηγεί="" το="" μοτίβο="" ngal="" rna.="" επιβεβαίωση="" ότι="" η="" έκφραση="" ngal="" συσχετίζεται="" με="" την="" ιστοπαθολογία="" σε="" μοντέλα="" τραυματισμού="" για="" να="" επιβεβαιώσουμε="" ότι="" η="" διαμόρφωση="" του="" ngal="" rna="" σε="" δείγματα="" βιοψίας="" covid="" (þ)="" αντανακλούσε="" ati,="" αξιολογήσαμε="" ένα="" κλασικό="" μοντέλο="" τραυματισμού="" ισχαιμίας-επαναιμάτωσης="" στον="" ποντικό.="" παρόμοια="" με="" τον="">νεφρά, η αύξηση των βαθμών ATI είχε επίσης ως αποτέλεσμα τη διεύρυνση της έκφρασης NGAL RNA στους νεφρούς ποντικών (Εικόνα 5a–f). Στο πλαίσιο της παρατεταμένης αρτηριακής ισχαιμίας, το σύνολο της φλοιομυελικής συμβολής, του μυελού, του θηλώματος και του KIM-1 συν τα εγγύς σωληνάρια εξέφραζαν NGAL RNA. Αυτά τα ευρήματα συνάδουν με μια πρόσφατη αναφορά που περιγράφει την έκφραση NGAL στα κύτταρα του εγγύς σωληναρίου με αλληλούχιση μονοκυττάρου μετά από ισχαιμικό τραυματισμό29 και αποκαλύπτοντας ότι η επέκταση του NGAL RNA σε βιοψίες COVID ( plus ) είναι μια αναπαραγώγιμη συνέπεια σοβαρής νεφρικής βλάβης.

ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΟΥ CISTANCHE: ΕΝΙΣΧΥΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΟΣΙΑ

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Έχουμε εντοπίσει μια ποσοτική συσχέτιση μεταξύ του uNGAL και των δύο λειτουργικώννεφρόανεπάρκεια (ΑΚΙ) και ΑΤΙ σε ασθενείς που εισάγονται στο νοσοκομείο μεCOVID-19μόλυνση. Το επίπεδο του uNGAL συσχετίστηκε με αργό τρόπο με τις κλινικές μετρήσεις και τα αποτελέσματα του AKI, όπως η αιμοκάθαρση, ενώ τα ευρήματα της νεφρικής βιοψίας συσχέτισαν το NGAL RNA με πιο σοβαρές μορφές ATI. Κατά συνέπεια, οι μετρήσεις uNGAL εισαγωγής παρείχαν προγνωστικά δεδομένα σχετικά μενεφρόβλάβηκαι δυσλειτουργία σε ασθενείς με COVID ( συν ).

Ως διαγνωστικά εργαλεία, το uNGAL και το SCr έχουν πολλά διαφορετικά χαρακτηριστικά.12 Το NGAL εκφράζεται εντός 2 έως 3 ωρών από τον τραυματισμό,13,30,31 ενώ η ανύψωση του επιπέδου SCr καθυστερεί κατά 24 έως 48 ώρες,32,33 ανάλογα με τους μηχανισμούς που ενισχύουν την απέκκρισή του. το νεφρικό αποθεματικό) ή να περιορίσει την παραγωγή του.34 Επιπλέον, το NGAL ανιχνεύεται στα ούρα μετά από μικρά εμφράγματα13 και μονόπλευρανεφρόνόσο,35 ενώ το SCr δεν είναι ευαίσθητο σε εστιακό ή υποολικό τραυματισμό. Στην πραγματικότητα, διαπιστώσαμε ότι το αυξημένο επίπεδο uNGAL συσχετίστηκε με AKI και κλινικά αποτελέσματα, ακόμη και όταν ασθενείς μεCOVID-19παρουσιάστηκε κατά την εισαγωγή χωρίς AKI (AKIN 0), επιβεβαιώνοντας την αποδοχή Το επίπεδο SCr υποτίμησε την εξέλιξη τουCOVID-19– συσχετισμένοςνεφρόασθένεια, αποκαλύπτοντας τη διαφορική ευαισθησία των 2 αναλυτών.

Η σταδιακή συσχέτιση ενός δείκτη τραυματισμού, NGAL, και ενός λειτουργικού δείκτη σπειραματικής διήθησης, SCr, μπορεί να εξηγηθεί από την προοδευτική επαγωγή του NGAL RNA στονεφρόμε μεγαλύτερους βαθμούς ιστοπαθολογικής βλάβης (Εικόνα 2). Η αυξανόμενη σοβαρότητα του τραυματισμού διεύρυνε τον κλασικό σχηματισμό της έκφρασης του NGALRNA στο άκρο του Henle και στους συλλεκτικούς πόρους για να περιλάβει πολλαπλά τμήματα του νεφρώνα από το εγγύς σωληνάριο μέχρι το θήλωμα. Η δοσοαπόκριση του NGAL RNA και ο σχηματισμός του ήταν αναπαραγώγιμα πέρα ​​από τις ανθρώπινες βιοψίες για να συμπεριλάβουν κλασικά μοντέλα βλάβης ιστού που δημιουργήθηκε από τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης σε ποντίκια (Εικόνα 5). Πράγματι, το αυξημένο επίπεδο uNGAL σχετίζεται με φλεγμονώδεις, ισχαιμικές, τοξικές και αποφρακτικές ουροπάθειες, οι οποίες τραυματίζουν το σωληνάριο, παρά με αναστρέψιμες αιμοδυναμικές προκλήσεις (π.χ. μείωση όγκου, διουρητικά και καρδιακή ανεπάρκεια) που προκαλούν ελάχιστη, έως καθόλου, απόκριση από διαφορετικούς βιοδείκτες τραυματισμού. 12,32,36 Ως εκ τούτου, αποκαλύπτουμε για πρώτη φορά ότι το επίπεδο του NGAL αντικατοπτρίζει τη σοβαρότητα των βιοψιών ATI σε ανθρώπους, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών μορφών ATI σεCOVID-19νεφρά. Υπό το πρίσμα αυτό, η συσχέτιση του uNGAL με τα λειτουργικά στάδια της ΑΚΙ είναι πιθανόν λόγω της ποσοτικής συσχέτισής του με το ATI, η οποία σε άγνωστες περιπτώσεις περιορίζει την κάθαρση του SCr. Η προοδευτική αύξηση στην περιοχή κάτω από τις καμπύλες χαρακτηριστικών λειτουργίας του δέκτη για το uNGAL, από {{0}},70 σε 0,93 με αυξανόμενο στάδιο AKIN, υπογραμμίζει ότι η σοβαρή δυσλειτουργία (ΑΚΙ) εντοπίζεται σε περιπτώσεις σοβαρού τραυματισμού (ATI).

Η συσχέτιση του uNGAL με το AKI και το ATI παρέχει τη δυνατότητα μιας ευαίσθητης διαγνωστικής στρατηγικής που παρακάμπτει τις καθυστερήσεις και την αναισθησία του SCr. Αποκαλύφθηκε ότι οι ακριβείς δοκιμές για COVID-19 που σχετίζονται μενεφρόβλάβηείναι δυνατή στο ED χρησιμοποιώντας ράβδους ταχείας στάθμης στο σημείο φροντίδας.20,37 Η ράβδος μέτρησης NGAL συσχετίζεται στενά με μετρήσεις που βασίζονται στην ELISA (r ¼ 0,84, P< 0.0001),="" but="" the="" dipstick="" limits="" the="" risk="" of="" handling="" infectious="" body="" fluids.="" the="" dipstick="" may="" be="" particularly="" helpful="" in="" the="" setting="" of="" high="" patient="" volumes="" witnessed="" in="" eds="" during="">COVID-19υπερτάσεις, παρέχοντας προγνωστικές πληροφορίες σε πραγματικό χρόνο.

Προτείνουμε επίσης ότι η διαγνωστική μας στρατηγική μπορεί να ενισχυθεί περαιτέρω με τη μέτρηση της πρωτεϊνουρίας, η οποία είναι ενδεικτικήνεφρόβλάβηακόμη και χωρίς αύξηση του SCr (AKIN 0) και σχετίζεται με μια σειρά από ανεπιθύμητες κλινικές εκβάσεις ανεξάρτητα από το NGAL. Όταν μετρώνται μαζί, το NGAL και η πρωτεϊνουρία μπορεί να προσφέρουν μια ολοκληρωμένη αξιολόγησηνεφρόβλάβηinCOVID-19 ειδικά σε ασθενείς που δεν έχουν συμπληρώσει τα κριτήρια για σταδιοποίηση AKIN.

Η μελέτη μας έχει ορισμένους περιορισμούς. Παρόμοιες προηγούμενες μελέτες,38,39 περιοριζόμασταν από τη χρήση του SCras το χρυσό πρότυπο για το AKI. Σημειωτέον, πολλοί ασθενείς μεCOVID-19δεν είχαν προηγούμενα αρχεία υγείας, γεγονός που καθιστά δύσκολο τον καθορισμό των βασικών τιμών SCr και τον εντοπισμό του AKI και τον υπολογισμό του σταδίου του. Κατά συνέπεια, δεν μπορέσαμε να ορίσουμε το AKI σε 69 ασθενείς (15,5 τοις εκατό ) με ελλείψεις μετρήσεων SCr κατά την έναρξη (norecords) ή παρακολούθησης (πρόωρος θάνατος ή εξιτήριο). Επίσης, δεν μπορέσαμε να συλλέξουμε δείγματα ούρων τις επόμενες ημέρες λόγω της σοβαρότητας της νόσου, αποκλείοντας συγκριτικές μελέτες της κινητικής των βιοδεικτών ούρων και είναι πιθανό ότι οι επακόλουθες μετρήσεις των uNGAL, uKIM-1 και πρωτεϊνοουρίας θα μπορούσαν να έχουν παράσχει πρόσθετες προγνωστικές πληροφορίες , που προτείνεται ότι είναι σημαντικό από τους Nugent et al.40 για την κατανόηση του αντίκτυπου τουCOVID-19.

Συμπερασματικά, μια μεγάλη ομάδα ασθενών μεCOVID-19είχε μια δοσο-ανταποκρινόμενη σχέση του uNGAL με ATI και AKI και σοβαρά κλινικά αποτελέσματα, ανεξάρτητα από άλλους καθιερωμένους παράγοντες κινδύνου. Αυτές οι σχέσεις βρέθηκαν ακόμη και σε ασθενείς που δεν πληρούσαν τα κριτήρια AKIN που βασίζονται σε SCr στην ED. Αντίθετα, η απουσία αυξημένου uNGAL Τα επίπεδα απέκλεισαν ουσιαστικά την ανάγκη για αιμοκάθαρση και εντόπισαν ασθενείς με χαμηλότερο κίνδυνο θανάτου. Η χρησιμότητα ενός dipstick υπογραμμίζει περαιτέρω την αξία του uNGAL για αποφάσεις ταχείας δοκιμών. Δεδομένης της πρόσφατης πρόκλησης πόρων που δημιούργησε η πανδημία COVID-19 για τα τμήματα επειγόντων περιστατικών, τη νεφρολογία και τις υπηρεσίες εντατικής θεραπείας,41 το uNGAL μπορεί να βοηθήσει στη διαλογή και τη διάθεση των ασθενών χωρίς να περιμένει επαναλαμβανόμενες μετρήσεις SCr ήνεφρόβιοψίες

ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΟΥ CISTANCHE: ΕΝΙΣΧΥΕΙ ΤΗΝ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

ΑΠΟΚΑΛΥΨΗ

Το Πανεπιστήμιο Columbia κατέχει και αδειοδοτεί διπλώματα ευρεσιτεχνίας που αφορούν τη NGAL στην BioPorto και την Abbott. Ο Δρ. Mohan αναφέρει ότι έλαβε χρηματοδότηση επιχορήγησης και προσωπικές αμοιβές από την AngionBiomedica και προσωπικές αμοιβές από την KI Reports ως αναπληρωτής συντάκτης. Οι συγγραφείς δεν έχουν τίποτα άλλο να αποκαλύψουν.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Χαιρετίζουμε τη σταθερή υπηρεσία του Τμήματος Επείγουσας Ιατρικής στο Ιατρικό Κέντρο Irving του Πανεπιστημίου Κολούμπια κατά τη διάρκεια των συνεχιζόμενων αυξήσεων τουCOVID-19πανδημία. Ευχαριστούμε όλους τους ασθενείς για τη συμμετοχή τους και τα ακόλουθα μέλη της Βιοτράπεζας COVID{0}} του Πανεπιστημίου Columbia: Sheila O'Byrne, Renu Nandakumar, AmrithaMenon, Yat So, Danielle Pendrick, Eldad Hod, SoumitraSengupta, Wendy Chung και Muredach Reilly. Πανεπιστήμιο ΚολούμπιαCOVID-19Η Biobank υποστηρίζεται από το Γραφείο Έρευνας του Κολλεγίου Ιατρών & Χειρουργών Vagelos, Precision Medicine Resource και BiomedicalInformatics Resource του Columbia University IrvingInstitute for Clinical and Translational Research (ColumbiaCTSA).

Το XK υποστηρίζεται από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας-Εθνικό Ινστιτούτο Διαβήτη και Πεπτικού καιΝεφρόΥποτροφία Εκπαίδευσης DiseasesT32 Research in Nephrology Training Grant (5T32DK108741-05). Τα KK, JB, NS, SK και VD υποστηρίζονται από τοΝεφρόΠρόγραμμα Ιατρικής Ακριβείας των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας-Εθνικό Ινστιτούτο Διαβήτη και Πεπτικών και Νεφρικών Νόσων (4UH3DK114926-03). Οι SM και JS υποστηρίζονται από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας-Εθνικό Ινστιτούτο Διαβήτη και Πεπτικού καιΝεφρόΑσθένειες (R01-DK126739). Το SM υποστηρίζεται επίσης από επιχορηγήσεις Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας R01DK114893, R01MD014161 και U01DK116066. Το Columbia Clinical and Translational ScienceAward χρηματοδοτείται από το Εθνικό Κέντρο Προώθησης Μεταφραστικών Επιστημών, Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας, με αριθμό επιχορήγησης UL1TR001873. Οι χρηματοδότες δεν είχαν κανένα ρόλο στην ενημέρωση των υποθέσεων, στη συλλογή ή ανάλυση δειγμάτων, στην ερμηνεία των δεδομένων ή στην προετοιμασία και αναθεώρηση του χειρογράφου και των συνόλων δεδομένων.

Η ΣΥΝΕΙΣΦΟΡΑ ΤΩΝ ΣΥΓΓΡΑΦΕΩΝ ΣΥΝΕΦΕΡΑ και σχεδίασαν τη μελέτη. Πανεπιστήμιο ΚολούμπιαCOVID-19Η Biobank συνέλεξε υπολειμματικά δείγματα αίματος και ούρων μετά από κλινικές δοκιμές από κάθε ασθενή με COVID-19 που διαγνώστηκε στο Ιατρικό Κέντρο Columbia UniversityIrving. Οι KX, JB και UN πραγματοποίησαν εργαστηριακές μετρήσεις, συμπεριλαμβανομένων μετρήσεων βιοδεικτών και πρωτεϊνών ούρων και υβριδοποιήσεις in situ. NS εφάρμοσε τους ηλεκτρονικούς ορισμούς AKI και ανέλυσε τα Ηλεκτρονικά Αρχεία Υγείας για να καθορίσει κλινικά αποτελέσματα και συμμεταβλητές. Οι AL, AC, AY, KX και JB ποσοτικοποίησαν την κατανομή της έκφρασης RNA. Το RVS πραγματοποίησε πειράματα με ποντίκια. Οι VDA και SK ανέλυσαν τον άνθρωπονεφρόβιοψία ιστού για διάγνωση AKI και ποσοτικοποίηση σωληναριακής βλάβης. Οι JS και SM συνέβαλαν στη συγκριτική ανάλυση τουCOVID-19– σύνολο αρνητικών δεδομένων. Οι KX και KK πραγματοποίησαν στατιστικές αναλύσεις. Οι KX, KK, SM, JB και AMM έγραψαν το χειρόγραφο σχέδιο. Όλοι οι συγγραφείς εξέτασαν και επεξεργάστηκαν το χειρόγραφο. Οι Drs. Kiryluk, Xu και Barasch είχαν πλήρη πρόσβαση στα δεδομένα και αναλάμβαναν την ευθύνη για την ακεραιότητα και την ακρίβεια των αποτελεσμάτων. Όλες οι αναλύσεις δεδομένων και τα αποτελέσματα περιγράφονται σε αυτό το άρθρο και στα συμπληρωματικά αρχεία. Τα κύρια στοιχεία αποταυτοποίησης είναι διαθέσιμα από τους αντίστοιχους συγγραφείς κατόπιν εύλογου αιτήματος, εάν εγκριθούν από το Institutional Review Board of Columbia University. Το περιεχόμενο αποτελεί αποκλειστική ευθύνη των συγγραφέων και δεν αντιπροσωπεύει απαραίτητα τις επίσημες απόψεις των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας ή του Πανεπιστημίου Κολούμπια.

ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΟ ΥΛΙΚΟΣυμπληρωματικό αρχείο (PDF)

Πίνακας S1. Συσχετίσεις βιοδεικτών ούρων με πρωτογενή και δευτερογενή αποτελέσματα (PDF).

Πίνακας S2. Συσχετίσεις διαστρωμάτωσης ΑΚΙ με βάση το uNGAL με κλινικά αποτελέσματα (PDF).

Εικόνα S1. Μετασχηματισμένα επίπεδα καταγραφής uNGAL και uKIM-1 εσωτερικών ασθενών μεCOVID-19(PDF).

Εικόνα S2. Σύγκριση μετρήσεων NGAL ούρων με ELISA ή ράβδο μέτρησης (PDF).

Εικόνα S3. Σύγκριση κλινικών αποτελεσμάτων σε ασθενείς που διαστρωματώθηκαν με uNGAL και SCr-based AKI (PDF).

Εικόνα S4. Ουροποιητικό NGAL και KIM-1 σε COVID-19–αρνητικές και COVID-19–θετικές κοόρτες (PDF).

Εικόνα S5. Σύγκριση πρωτεϊνουρίας στον COVID-19–αρνητική καιCOVID-19–θετικές κοόρτες (PDF).

Εικόνα S6. Απόρριψη των εγγύς σωληναρίων LRP2þ στα ούραCOVID-19περιπτώσεις (PDF).Δήλωση STROBE (PDF).

CISTANCHE ΚΑΙ CISTANCHE ΕΚΧΥΛΙΣΜΑ

Από: «Η αυξημένη λιποκαλίνη που σχετίζεται με τη ζελατινάση των ουδετερόφιλων σχετίζεται με τη σοβαρότητα τηςΝεφρόΒλάβηκαι κακή πρόγνωση ασθενών με COVID-19'--απόKatherine Xu1 et al

---Kidney International Reports (2021) 6, 2979–2992 CLINICAL RESEARCH

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ
1. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Κλινική πορεία και παράγοντες κινδύνου για τη θνησιμότητα ενηλίκων εσωτερικών ασθενών με COVID-19 στη Γουχάν της Κίνας: μια αναδρομική μελέτη κοόρτης [η δημοσιευμένη διόρθωση εμφανίζεται στο Lancet. 2020;395:1038] [η δημοσιευμένη διόρθωση εμφανίζεται στο Lancet. 2020; 395:1038]. Νυστέρι. 2020; 395:1054-1062. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
2. Argenziano MG, Bruce SL, Slater CL, et al. Χαρακτηρισμός και κλινική πορεία 1000 ασθενών με νόσο του κορωνοϊού 2019 στη Νέα Υόρκη: αναδρομική σειρά περιστατικών. BMJ. 2020; 369: m1996. https://doi.org/10.1136/bmj.m1996.
3. Gupta Α, Madhavan MV, Sehgal Κ, et αϊ. Εξωπνευμονικές εκδηλώσεις του COVID-19. Nat Med. 2020; 26:1017–1032. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3.
4. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan Μ, et al. Παρουσιάζονται χαρακτηριστικά, συννοσηρότητες και αποτελέσματα σε 5700 ασθενείς που νοσηλεύτηκαν με COVID-19 στην περιοχή της Νέας Υόρκης [η δημοσιευμένη διόρθωση εμφανίζεται στο JAMA. 2020; 323:2098]. ΤΖΑΜΑ. 2020;323:2052–2059. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775.
5. Cheng Y, Luo R, Wang Κ, et al. Η νεφρική νόσος σχετίζεται με ενδονοσοκομειακό θάνατο ασθενών με COVID-19. Kidney Int. 2020; 97:829-838. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.03.005.

6. Robbins-Juarez SY, Qian L, King KL, et al. Αποτελέσματα για ασθενείς με COVID-19 και οξεία νεφρική βλάβη: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Kidney Int Rep. 2020; 5:1149–1160. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.06.013.
7. Stevens JS, King KL, Robbins-Juarez SY, et al. Υψηλό ποσοστό νεφρικής ανάρρωσης σε επιζώντες από οξεία νεφρική ανεπάρκεια που σχετίζεται με COVID-19 που απαιτεί θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης. PLoS One. 2020; 15: e0244131. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0244131. 8. Hirsch JS, Ng JH, Ross DW, et al. Οξεία νεφρική βλάβη σε ασθενείς που νοσηλεύονται με COVID-19. Kidney Int. 2020; 98:209–218. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.05.006.
9. Batlle D, Soler MJ, Sparks ΜΑ, et al. Οξεία νεφρική βλάβη στον COVID-19: αναδυόμενες ενδείξεις διαφορετικής παθοφυσιολογίας. J Am Soc Nephrol. 2020; 31: 1380-1383. https://doi.org/10. 1681/ΑΣΝ.2020040419.
10. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL, et al. Οξεία νεφρική βλάβη που σχετίζεται με τον COVID-19-: αναφορά συναίνεσης της Ομάδας Εργασίας της 25ης Πρωτοβουλίας για την Ποιότητα Οξύ Νόσων (ADQI) [η δημοσιευμένη διόρθωση εμφανίζεται στο Nat Rev Nephrol. 2020; 16:765. Nat Rev Nephrol. 2020; 16:747-764. https://doi.org/10.1038/s41581-020-00356-5.
11. Yang X, Jin Y, Li R, Zhang Z, Sun R, Chen D. Επιπολασμός και επίδραση της οξείας νεφρικής δυσλειτουργίας στον COVID-19: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Crit Care. 2020; 24:356. https://doi. org/10.1186/s13054-020-03065-4.
12. Nickolas TL, Schmidt-Ott KM, Canetta P, et al. Διαγνωστική και προγνωστική διαστρωμάτωση στο τμήμα επειγόντων περιστατικών με χρήση βιοδεικτών ουρικής βλάβης νεφρώνων: μια πολυκεντρική προοπτική μελέτη κοόρτης. J Am Coll Cardiol. 2012; 59:246–55. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2011.10.854.
13. Paragas N, Qiu A, Zhang Q, et al. Το ποντίκι ανταποκριτής Ngal ανιχνεύει την απόκριση του νεφρού στον τραυματισμό σε πραγματικό χρόνο. Nat Med. 2011; 17:216-222. https://doi.org/10.1038/nm.2290.
14. Kariyawasam JC, Jayarajah U, Riza R, Abeysuriya V, Seneviratne SL. Γαστρεντερικές εκδηλώσεις στον COVID-19. Trans R Soc Trop Med Hyg. Δημοσιεύθηκε ηλεκτρονικά στις 16 Μαρτίου 2021. https://doi.org/10.1093/trstmh/trab042
15. Ευστρατιάδης Γ, Βουλγαρίδου Α, Νικηφόρου Δ, Κυβεντίδης Α, Κουρκούνη Ε, Βεργούλας Γ. Ραβδομυόλυση ενημερώθηκε. Ιπποκράτεια. 2007; 11:129-137.
16. Vanholder R, Sever MS, Erek Ε, Lameire Ν. Rhabdomyolysis. J Am Soc Nephrol. 2000; 11:1553-1561. https://doi.org/10. 1681/ASN.V1181553.
17. Xu K, Rosenstiel P, Paragas Ν, et al. Μοναδικά μεταγραφικά προγράμματα προσδιορίζουν υποτύπους AKI. J Am Soc Nephrol. 2017, 28:1729–1740. https://doi.org/10.1681/ASN.2016090974.
18. Han WK, Bailly V, Abichandani R, Thadhani R, Bonventre JV. Μόριο νεφρικής βλάβης-1 (KIM-1): ένας νέος βιοδείκτης για τραυματισμό του εγγύς νεφρικού σωληναρίου του ανθρώπου. Kidney Int. 2002; 62:237– 244. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2002.00433.χ.
19. Bonventre JV. Μόριο νεφρικής βλάβης-1 (KIM-1): βιοδείκτης ούρων και πολλά άλλα. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2009; 24: 3265–3268. https://doi.org/10.1093/ndt/gfp010.
20. Stevens JS, Xu K, CorkerA, et αϊ. Αποκλείστε την οξεία νεφρική βλάβη στο τμήμα επειγόντων περιστατικών με μια ράβδο μέτρησης ούρων. Kidney Int Rep. 2020; 5:1982–1992. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.09.006.
21. Albert C, Zapf Α, Haase Μ, et αϊ. Η λιποκαλίνη που σχετίζεται με ουδετεροφιλική ζελατινάση μετρήθηκε σε πλατφόρμες κλινικού εργαστηρίου για την πρόβλεψη οξείας νεφρικής βλάβης και τη σχετική ανάγκη για θεραπεία αιμοκάθαρσης: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Am J Kidney Dis. 2020;76:826–841.ε1. HTTPS:// doi.org/10.1053/j.ajkd.2020.05.015.

22. Nickolas TL, O'Rourke MJ, Yang J, et al. Ευαισθησία και ειδικότητα μέτρησης ενός τμήματος επειγόντων περιστατικών λιποκαλίνης που σχετίζεται με ουδετεροφιλική ζελατινάση για τη διάγνωση οξείας νεφρικής βλάβης. Ann Intern Med. 2008, 148: 810–819. https://doi.org/10.7326/0003-4819-148-11-200806030-00003.
23. Kudose S, Batal I, Santoriello D, et al. Ευρήματα βιοψίας νεφρού σε ασθενείς με COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020; 31:1959– 1968. https://doi.org/10.1681/ASN.2020060802.
24. Levey AS, Eckardt KU, Dorman NM, et al. Ονοματολογία για τη νεφρική λειτουργία και νόσο: αναφορά μιας νεφρικής νόσου: Βελτίωση των παγκόσμιων αποτελεσμάτων (KDIGO) Συναίνεση. Kidney Int. 2020; 97:1117-1129. https://doi.org/10.1016/j.kint. 2020.02.010.
25. Jason P, Gray RJ. Ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων για την υποκατανομή ενός ανταγωνιστικού κινδύνου. J Am Stat Αναπλ. 1999; 94:496-509. https://doi.org/10.1080/01621459.1999.10474144.
26. Brock GN, Barnes C, Ramirez JA, Myers J. Πώς να χειριστείτε τη θνησιμότητα κατά τη διερεύνηση της διάρκειας παραμονής στο νοσοκομείο και του χρόνου μέχρι την κλινική σταθερότητα. BMC Med Res Methodol. 2011; 11:144. https://doi.org/10.1186/1471-2288-11-144.
27. von Elm E, Altman DG, Egger Μ, et al. Η δήλωση Ενίσχυση της Έκθεσης Μελετών Παρατήρησης στην Επιδημιολογία (STROBE): κατευθυντήριες γραμμές για την αναφορά μελετών παρατήρησης. J Clin Epidemiol. 2008; 61:344-349. https://doi.org/10. 1016/j.jclinepi.2007.11.008.
28. Fisher Μ, Neugarten J, Bellin Ε, et αϊ. AKI σε νοσηλευόμενους ασθενείς με και χωρίς COVID-19: μια μελέτη σύγκρισης. J Am Soc Nephrol. 2020; 31:2145-2157. https://doi.org/10. 1681/ΑΣΝ.2020040509.
29. Rudman-Melnick V, Adam M, Potter A, et al. Το προφίλ ενός κυττάρου του AKI σε ένα μοντέλο ποντικού αποκαλύπτει νέες μεταγραφικές υπογραφές, προφιβρωτικό φαινότυπο και διαφωνία επιθηλίου προς στρωματικό. J Am Soc Nephrol. 2020; 31:2793-2814. https://doi.org/10.1681/ASN.2020010052.

30. Mishra J, Dent C, Tarabishi R, et αϊ. Λιποκαλίνη που σχετίζεται με ουδετεροφιλική ζελατινάση (NGAL) ως βιοδείκτης για οξεία νεφρική βλάβη μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση. Νυστέρι. 2005; 365:1231-1238. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)74811-Χ.
31. Dong L, Ma Q, Bennett M, Devarajan P. Οι ουροποιικοί βιοδείκτες διακοπής του κυτταρικού κύκλου είναι καθυστερημένοι προγνωστικοί παράγοντες οξείας νεφρικής βλάβης μετά από παιδιατρική καρδιοπνευμονική παράκαμψη. Pediatr Nephrol. 2017; 32:2351–2360. https://doi.org/10.1007/s00467-017-3748-7.
32. Basu RK, Wong HR, Krawczeski CD, et al. Ο συνδυασμός βιοδεικτών λειτουργικής και σωληναριακής βλάβης βελτιώνει τη διαγνωστική ακρίβεια για οξεία νεφρική βλάβη μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση [η δημοσιευμένη διόρθωση εμφανίζεται στο J Am Coll Cardiol. 2015;65:1158-1159]. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: 2753-2762. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2014.09.066.
33. Mishra J, Ma Q, Prada Α, et αϊ. Προσδιορισμός λιποκαλίνης που σχετίζεται με ουδετεροφιλική ζελατινάση ως νέος πρώιμος βιοδείκτης ούρων για ισχαιμική νεφρική βλάβη. J Am Soc Nephrol. 2003; 14:2534–2543.
34. Desanti De Oliveira Β, Xu K, Shen TH, et al. Μοριακή νεφρολογία: τύποι οξείας σωληναριακής βλάβης. Nat Rev Nephrol. 2019; 15:599–612. https://doi.org/10.1038/s41581-019-0184-x.

35. Sise ΜΕ, Forster C, Singer Ε, et al. Η λιποκαλίνη που σχετίζεται με τα ουδετερόφιλα ζελατινάση των ούρων εντοπίζει μονόπλευρη και αμφοτερόπλευρη απόφραξη του ουροποιητικού συστήματος. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2011; 26:4132-4135. https://doi.org/10.1093/ndt/ gfr569.
36. Ahmad T, Jackson K, Rao VS, et al. Η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με οξεία καρδιακή ανεπάρκεια που υποβάλλονται σε επιθετική διούρηση δεν σχετίζεται με σωληναριακή βλάβη [η δημοσιευμένη διόρθωση εμφανίζεται στο Circulation. 2018; 137: e853]. Κυκλοφορία. 2018; 137:2016–e2028. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030112.
37. Vaidya VS, Ford GM, Waikar SS, et al. Γρήγορη εξέταση ούρων για έγκαιρη ανίχνευση νεφρικής βλάβης. Kidney Int. 2009; 76:108-114. https://doi.org/10.1038/ki.2009.96.
38. Komaru Y, Doi K, Nangaku M. Λιποκαλίνη που σχετίζεται με ουδετεροφιλική ζελατινάση σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με νόσο του κοροναϊού 2019. Crit care Explor. 2020; 2: e0181. 000000181. https://doi.org/10.1097/CCE.0000000

39. He L, Zhang Q, Li Z, et al. Ενσωμάτωση λιποκαλίνης που σχετίζεται με ουδετεροφιλική ζελατινάση και ποσοτικοποίηση αξονικής τομογραφίας για την πρόβλεψη οξείας νεφρικής βλάβης και ενδονοσοκομειακών θανάτων σε ασθενείς με COVID-19. Kidney Dis (Βασιλεία). 2021; 7:120-130. https://doi.org/10.1159/000511403.
40. Nugent J, Aklilu Α, Yamamoto Υ, et αϊ. Αξιολόγηση οξείας νεφρικής βλάβης και διαμήκους νεφρικής λειτουργίας μετά την έξοδο από το νοσοκομείο μεταξύ ασθενών με και χωρίς COVID-19 [η δημοσιευμένη διόρθωση εμφανίζεται στο JAMA Netw Open. 2021; 4: e2111225]. JAMA Netw Open. 2021; 4, e211095. https://doi. org/10.1001/jamanetworkopen.2021.1095.
41. Stevens JS, Velez JCQ, Mohan S. Συνεχής θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης και η πανδημία COVID. Semin Dial. Δημοσιεύθηκε στο διαδίκτυο στις 11 Μαρτίου 2021. https://doi.org/10.1111/sdi.12 962.