Η διαδερμική διααυλική νεφρική αγγειοπλαστική εξασθενεί τη μεταστενωτική μιτοχονδριακή βλάβη των νεφρών

Επικοινωνία: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Η διαδερμική διααυλική νεφρική αγγειοπλαστική εξασθενεί τη μεταστενωτική μιτοχονδριακή βλάβη των νεφρών σε χοίρους με στένωση νεφρικής αρτηρίας και μεταβολικό σύνδρομο

Rahele A.Farahani, Mohsen Afarideh & et al.

Αφηρημένη

Σκοπός:Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού(PTRA) έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της νεφρικής νόσου (RVD), μιας χρόνιας πάθησης που χαρακτηρίζεται από νεφρική ισχαιμία και μεταβολικές ανωμαλίες. Ο μιτοχονδριακός τραυματισμός έχει ενοχοποιηθεί ως κεντρικός παθογόνος μηχανισμός στην RVD (νενοαγγειακή νόσος), αλλά αν μπορεί να αναστραφεί με PTRAΔιαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού) παραμένει αβέβαιο. Υποθέσαμε ότι το PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)εξασθενεί τη μιτοχονδριακή βλάβη, τη νεφρική βλάβη και τη δυσλειτουργία σε χοίρους με συνυπάρχουσα στένωση νεφρικής αρτηρίας (RAS) και μεταβολικό σύνδρομο (MetS).

Μέθοδοι: Τέσσερις ομάδες χοίρων (n=6 η καθεμία) μελετήθηκαν μετά από 16 εβδομάδες MetS και RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) που προκλήθηκαν από δίαιτα (MetS συν RAS), MetS συν RAS που έλαβαν θεραπεία 4 εβδομάδες νωρίτερα με PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού), και τα στοιχεία ελέγχου Lean και MetS Sham. Η νεφρική ροή αίματος ενός νεφρού (RBF) και ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) αξιολογήθηκαν in-vivo με πολυ-ανιχνευτή-CT, και νεφρική σωληναριακή μιτοχονδριακή δομή και λειτουργία και νεφρική βλάβη ex-vivo.

Αποτελέσματα: PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)αποκατέστησε επιτυχώς τη βατότητα της νεφρικής αρτηρίας, αλλά η μέση αρτηριακή πίεση παρέμεινε αμετάβλητη. Η στενωτική νεφρική RBF και η GFR, που μειώθηκαν σε MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) σε σύγκριση με MetS, αυξήθηκαν μετά το PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού). Μιτοχονδριακές δομικές ανωμαλίες σε σωληναριακά κύτταρα και περισωληνοειδή τριχοειδικά ενδοθηλιακά κύτταρα που προκαλούνται από το MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) μείωσαν την παραγωγή H202 του μιτοχονδρίου και αύξησαν τη δραστηριότητα της νεφρικής οξειδάσης του κυτοχρώματος-c-TV και την παραγωγή ATP. PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)επίσης βελτίωσε την μικροαγγειακή και περισωληνοειδή τριχοειδική πυκνότητα του φλοιού και βελτίωσε τη σωληναριακή βλάβη και τη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση στομεταστενωτικός νεφρός. Είναι σημαντικό ότι η νεφρική μιτοχονδριακή βλάβη συσχετίστηκε με μεταστενωτική βλάβη και δυσλειτουργία.

Συμπέρασμα: Η νεφρική επαναγγείωση μείωσε τη μιτοχονδριακή βλάβη και βελτίωσε την νεφρική αιμοδυναμική και λειτουργία στους χοίρουςμεταστενωτικά νεφρά. Αυτή η μελέτη προτείνει έναν νέο μηχανισμό με τον οποίο το PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)μπορεί να είναι σχετικά αποτελεσματική στη βελτίωση της μιτοχονδριακής βλάβης και στη βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας σε συνυπάρχοντα MetS και RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας).

Λέξεις-κλειδιά: Νεοαγγειακή νόσος; Στένωση νεφρικής αρτηρίας; Μεταβολικό σύνδρομο; Μιτοχόνδρια; Υπέρταση; Επαναγγείωση

Εισαγωγή

Η νεφροαγγειακή νόσος (RVD) που οφείλεται σε αθηροσκληρωτική στένωση νεφρικής αρτηρίας (RAS) είναι μια κοινή αιτία δευτεροπαθούς υπέρτασης που εμφανίζεται συχνότερα στον ηλικιωμένο πληθυσμό και μπορεί να επηρεάσει έως και το 6,8 τοις εκατό των ατόμων ηλικίας άνω των 65 ετών (Hansen et al.. 2002). Η RVD (Renovascular disease) αντιπροσωπεύει σημαντικό αριθμό νέων ασθενών που εισέρχονται σε προγράμματα αιμοκάθαρσης στις ΗΠΑ και σχετίζεται με αρκετές απειλητικές για τη ζωή καρδιαγγειακές επιπλοκές (Textor & Lerman, 2015)

Αρκετές κλινικές δοκιμές συμπεριλαμβανομένης της δοκιμής Cardiovascular Outcomes for Renal Artery Lesions (CORAL) (Cooper et al.2014) διαπίστωσαν ότι η αποκατάσταση της νεφρικής ροής αίματος (RBF) απόδιαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρούΤο (PTRA) στο RVD (νενοαγγειακή νόσος) δεν προσφέρει πρόσθετο όφελος σε σχέση με τη συμβατική ιατρική θεραπεία σε σχέση με την πρόληψη κλινικών καρδιαγγειακών συμβάντων. Ωστόσο, προοπτικές μελέτες έχουν δείξει ότι το PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)μπορεί να έχει σημαντικά κλινικά και πιθανά οφέλη θνησιμότητας σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (Ritchie et al., 2014), παραμένοντας μια προαιρετική θεραπευτική παρέμβαση για επιλεγμένους ασθενείς με RVD (Ρεναγγειακή νόσο).

Το μεταβολικό σύνδρομο (MetS) είναι μια ομάδα παραγόντων κινδύνου που σχετίζονται με καρδιαγγειακή νόσο που συχνά συνοδεύει το RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) και σχετίζεται με κακή νεφρική έκβαση μετά τη νεφρική

επαναγγείωση (Davies et al, 2010). Το Mets μπορεί να ευθύνεται για περισσότερο από το 50 τοις εκατό των ασθενών που παρουσιάζονται για νεφρική παρέμβαση και σχετίζεται με σημαντικά μειωμένο νεφρικό κλινικό όφελος και αυξημένη εξέλιξη στην αιμοκάθαρση μετά από PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)(Davies et al., 2010). Ωστόσο, ο αντίκτυπος του PT(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)) σχετικά με τους κύριους υποκείμενους βιολογικούς μηχανισμούς που ευθύνονται για την εξέλιξη της νόσου στο MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) μένει να διευκρινιστεί.

Τα νεφρά είναι όργανα υψηλής ενεργειακής ζήτησης που απαιτούν μεγάλο αριθμό μιτοχονδρίων, οργανιδίων διπλής μεμβράνης που παράγουν τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP) και ρυθμίζουν άλλες σημαντικές κυτταρικές λειτουργίες όπως η επιβίωση, ο πολλαπλασιασμός, η απόπτωση και η παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) (McFarland , Taylor, & Turnbull, 2007). Την τελευταία δεκαετία, συσσωρευμένα πειραματικά στοιχεία εμπλέκουν μιτοχονδριακή βλάβη στην παθογένεση του MetS και του RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας). Έχουμε δείξει προηγουμένως ότι οι χοίροι με RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) και MetS παρουσιάζουν σημαντικές δομικές ανωμαλίες και δυσλειτουργία των νεφρικών μιτοχονδρίων (Eirin et al., 2014; Eirin et al 2017). Βρήκαμε επίσης πρόσφατα ότι η συνυπάρχουσα RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) και MetS επιδεινώνουν συνεργικά τη δομική βλάβη και δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων και συμβάλλουν σε δομική βλάβη και δυσλειτουργία στομεταστενωτικός νεφρός(Nargesi, Zhang, et al, 2019). Ωστόσο, εάν η νεφρική μιτοχονδριακή βλάβη που προκαλείται από MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) μπορεί να αντιστραφεί με PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)παραμένει αβέβαιο. Επομένως, η τρέχουσα μελέτη εξέτασε την υπόθεση ότι το PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)εξασθενείμεταστενωτικός νεφρόςμιτοχονδριακή βλάβη σε χοίρους με συνυπάρχοντα MetS και RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας).

Αποτελέσματα

Έξι εβδομάδες μετά την επαγωγή του RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) και αμέσως πριν από το PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού), οι χοίροι MetS συν RAS που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία και οι χοίροι MetS συν RAS που χορηγήθηκαν για PTRA πέτυχαν αιμοδυναμικά σημαντική στένωση (79,2 τοις εκατό 4,7 τοις εκατό έναντι, 73,3 τοις εκατό 5,6 τοις εκατό, p=0.44 ANOVA) και η αρτηριακή τους πίεση ήταν αυξημένη σε σύγκριση με το Lean γουρούνια (σελ<0.05 in="" all).="" table="" i="" summarizes="" the="" baseline="" characteristics="" and="" renal="" function="" in="" lean,="" mets,="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis),="" and="" mets+ras+ptra="" groups="" 4="" weeks="" later.="" bodyweight="" was="" elevated="" in="" all="" mets="" groups="" compared="" to="" lean,="" as="" were="" systolic,="" diastolic,="" and="" mean="" arterial="" pressure.="" circulating="" isoprostane="" levels="" were="" higher="" in="" mets="" compared="" to="" lean,="" and="" further="" and="" similarly="" increased="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" and="" mets+ras+ptra="" groups.="" contrarily,="" serum="" creatinine="" levels="" that="" were="" higher="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" compared="" to="" lean="" and="" mets,="" decreased="" in="">(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού). Ο όγκος του απλού νεφρού, ο RBF και ο GFR ήταν υψηλότεροι στο MetS σε σύγκριση με τους άπαχους χοίρους, μειώθηκαν στο MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας), αλλά αυξήθηκαν στους χοίρους που έλαβαν PTRA.

PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού) βελτιωμένη νεφρική μιτοχονδριακή πυκνότητα και δομή

Η ανοσοαντιδραστικότητα του μιτοχονδριακού δείκτη TOM-20 εμφανίστηκε ως κοκκώδεις πυκνές συσσωρεύσεις εντός του κυτταροπλάσματος των νεφρικών σωληναριακών κυττάρων και ήταν χαμηλότερη στο MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) σε σύγκριση με τους άπαχους και τους χοίρους MetS, αλλά βελτιώθηκε σε χοίρους που έλαβαν PTRA , υποδηλώνοντας βελτιωμένη νεφρική μιτοχονδριακή πυκνότητα. Η μιτοχονδριακή περιοχή και η περίμετρος των νεφρικών σωληναριακών κυττάρων ήταν υψηλότερα στο MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) σε σύγκριση με το Lean και το MetS, αλλά μειώθηκαν στο MetS συν RAS συν PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού), ενώ η πυκνότητα της μιτοχονδριακής μήτρας των νεφρικών σωληναριακών κυττάρων που μειώθηκε στο MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) σε σύγκριση με το Lean και το MetS, αυξήθηκε στους χοίρους που έλαβαν PTRA. Η μιτοχονδριακή περιοχή και η περίμετρος των ποδοκυττάρων ήταν χαμηλότερα στις ομάδες MetS και MetS συν RAS σε σύγκριση με το Lean και παρέμειναν αμετάβλητες μετά το PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού). Αντίθετα, η πυκνότητα της μιτοχονδριακής μήτρας των ποδοκυττάρων μειώθηκε ελαφρά στο MetS σε σύγκριση με το Lean, περαιτέρω και παρόμοια μειώθηκε στο MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) και το MetS συν RAS συν PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)γουρούνια. Η μιτοχονδριακή περιοχή και η περίμετρος PTCEC ήταν υψηλότερα MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) σε σύγκριση με το Lean και το MetS, αλλά μειώθηκαν στο MetS συν RAS συν PTRA, ενώ η πυκνότητα της μιτοχονδριακής μήτρας PTCEC μειώθηκε στο MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) σε σύγκριση με το Lean και το MetS , αυξήθηκε σε χοίρους που έλαβαν PTRA.

Το PTRA (Διαδερμική διααυλική νεφρική αγγειοπλαστική) βελτίωσε τη νεφρική μιτοχονδριακή λειτουργία

Η παραγωγή Η202 σε απομονωμένα μιτοχόνδρια ήταν αυξημένη στο MetS και περαιτέρω αυξήθηκε σε MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας), αλλά μειώθηκε στους χοίρους που έλαβαν MetS συν RAS συν PTRA. Η μιτοχονδριακή δραστηριότητα COX-IV και η παραγωγή ATP μειώθηκαν στο MetS σε σύγκριση με το Lean και περαιτέρω μειώθηκαν στο MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας), βελτιωμένα στο PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)-επεξεργασμένοι χοίροι.

Το PTRA (Διαδερμική διααυλική νεφρική αγγειοπλαστική) βελτίωσε τη νεφρική μικροαγγείωση

Η χωρική πυκνότητα των φλοιωδών μικροαγγείων μειώθηκε στο MetS και περαιτέρω μειώθηκε στο MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας), αλλά βελτιώθηκε στο MetS συν RAS συν PTRA. Η μικροαγγειακή στρέβλωση (που δείχνει ανωριμότητα) ήταν υψηλότερη στο MetS σε σύγκριση με το Lean και περαιτέρω αυξήθηκε στο MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας), αλλά κανονικοποιήθηκε στο PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)-χοίρους που έλαβαν θεραπεία, ενώ η περισωληνοειδής τριχοειδική πυκνότητα μειώθηκε στο MetS και περαιτέρω μειώθηκε στο MetS συν το RAS βελτιώθηκε στους χοίρους που έλαβαν PTRA.

PTRA (Διαδερμική διααυλική νεφρική αγγειοπλαστική) βελτίωσε σωληναριακή βλάβη και ίνωση

Η παραγωγή νεφρικού υπεροξειδίου αυξήθηκε σε MetΣε σύγκριση με Lean, και περαιτέρω και παρομοίως αυξήθηκε στις ομάδες MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) και MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) συν PTRA. Ωστόσο, ο σωληναριακός τραυματισμός ήταν υψηλότερος στο MetS σε σύγκριση με το Lean, περαιτέρω αυξήθηκε στο MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας), αλλά μειώθηκε στο PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)χοίροι που έλαβαν θεραπεία, όπως και η σωληναρισιακή διάμεση ίνωση. Αντίθετα, η σπειραματική βαθμολογία αυξήθηκε παρόμοια σε MetS συν RAS και MetS συν RAS συν PTRA σε σύγκριση με Lean και MetS.

Η νεφρική μιτοχονδριακή βλάβη συσχετίστηκε με μεταστενωτική βλάβη

Η συνολική νεφρική μιτοχονδριακή πυκνότητα συσχετίστηκε άμεσα με τη στενωτική νεφρική GFR, ενώ η πυκνότητα της μήτρας των νεφρικών σωληναριακών κυττάρων συσχετίστηκε αντιστρόφως με τη μεταστενωτική σωληναριακή βλάβη. Βρέθηκε επίσης μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της μιτοχονδριακής περιοχής PTCEC και του αριθμού των περισωληναρίων τριχοειδών αγγείων στον ισχαιμικό νεφρό. Επιπλέον, η παραγωγή μιτοχονδριακού ATP συσχετίστηκε αντιστρόφως με τη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση.

Συζήτηση

Η τρέχουσα μελέτη δείχνει ότι η νεφρική επαναγγείωση είναι ικανή να μετριάσει τη μιτοχονδριακή βλάβη στομεταστενωτικός νεφρόςτων χοίρων με συνυπάρχοντα MetS και RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας). Βρήκαμε ότι το PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού) που αποκατέστησε επιτυχώς τη βατότητα της νεφρικής αρτηρίας και βελτίωσε το RBF και το GFR 4 εβδομάδες αργότερα εξασθένησε επίσης τις δομικές ανωμαλίες των μιτοχονδρίων και την παραγωγή ROS που προκλήθηκαν από MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) και βελτίωσε τη βιοενεργητική. Η νεφρική επαναγγείωση βελτίωσε επίσης την μικροαγγειακή και περισωληνιακή πυκνότητα των τριχοειδών του φλοιού και βελτίωσε τη σωληναριακή βλάβη και τη σωληναριακή διάμεση ίνωση στομεταστενωτικός νεφρός. Είναι σημαντικό ότι η νεφρική μιτοχονδριακή βλάβη συσχετίστηκε με μεταστενωτική βλάβη και δυσλειτουργία, υπογραμμίζοντας τον ρόλο της μιτοχονδριακής βλάβης στη γένεση της νεφρικής βλάβης στο MetS συν RAS. Ως εκ τούτου, αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν μια σημαντική θεραπευτική δυνατότητα για PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού) στη βελτίωση της μιτοχονδριακής βλάβης και στη βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας σε χρόνια πειραματικά MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας).

Το RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) εξακολουθεί να συμβάλλει σημαντικά στη νεφρική νόσο τελικού σταδίου, που σχετίζεται με επιταχυνόμενη νεφρική βλάβη, δευτερογενή υπέρταση, καρδιακή ανεπάρκεια και αυξημένη καρδιαγγειακή θνησιμότητα (Conlon, Little, Pieper, & Mark, 2001). Αρκετές τυχαιοποιημένες, προοπτικές κλινικές δοκιμές, συμπεριλαμβανομένης της δοκιμής CORAL (Cooper et al.2014), της δοκιμής Angioplasty and Stenting for Renal Artery Lesions (ASTRAL) (Investigators et al., 2009) και της Stent Placement and Blood Pressure and Lipid- Μείωση για την πρόληψη της εξέλιξης της νεφρικής δυσλειτουργίας που προκαλείται από αθηροσκληρωτική στοματική στένωση της νεφρικής αρτηρίας (STAR) η δοκιμή (Bax et al, 2009) έδειξε ότι η τοποθέτηση στεντ νεφρικής αρτηρίας με PTRA (Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού) οδηγεί σε περιορισμένη και ασυνεπή ανάκτηση της νεφρικής λειτουργίας και δεν προσδίδει πρόσθετα οφέλη σε σχέση με τη συμβατική ιατρική θεραπεία (Herrmann, Saad, & Textor, 2015). Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι το PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού) μπορεί να προσδώσει κλινικά και πιθανά οφέλη θνησιμότητας σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, όπως εκείνους που παρουσιάζουν φλας πνευμονικό οίδημα, ανθεκτική υπέρταση ή ταχέως φθίνουσα νεφρική λειτουργία (Ritchie et al., 2014). Ωστόσο, οι μηχανισμοί που διέπουν τα πιθανά νεφρικά οφέλη από την επαναγγείωση παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι.

Το RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) έχει συσχετιστεί ευρέως με δομική και λειτουργική βλάβη των μιτοχονδρίων, τα οποία καταλαμβάνουν ένα σημαντικό μέρος του κυτταροπλασματικού όγκου των νεφρικών σωληναριακών κυττάρων για την παροχή ενέργειας για ενεργό μεταφορά και τη διατήρηση της κυτταρικής ομοιόστασης (McFarland et al., 2007; Pfaller & Rittinger, 1980). Στο RAS των χοίρων (στένωση νεφρικής αρτηρίας), ημεταστενωτικός νεφρόςεμφανίζει δομική βλάβη και δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων, που σχετίζεται με νεφρική υποξία, οξειδωτικό στρες, μικροαγγειακή απώλεια, ίνωση και νεφρική δυσλειτουργία (Eirin et al., 2014; Eirin, Li, et al, 2012). Επιπλέον, η υπέρθεση του MetS, η οποία σχετίζεται με κακή νεφρική έκβαση μετά από PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)(Davies et al., 2010), μεγεθύνει τη μιτοχονδριακή βλάβη και τη νεφρική δυσλειτουργία στο στενωτικό νεφρό των χοίρων, εμπλέκοντας μιτοχονδριακές δομικές και λειτουργικές αλλοιώσεις στην παθογένεση της RVD (Ανενοαγγειακή νόσο) (Nargesi, Zhang, et al., 2019).

Στην τρέχουσα μελέτη, εκμεταλλευτήκαμε ένα μεγάλο ζωικό μοντέλο συνυπάρχοντος MetS και RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) (Eirin et al., 2015) για να διερευνήσουμε την επίδραση της νεφρικής επαναγγείωσης στηνμεταστενωτικός νεφρόςμιτοχόνδρια. Υποθέσαμε ότι η διασφάλιση της βατότητας της νεφρικής αρτηρίας με PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)μπορεί να είναι μια αποτελεσματική στρατηγική για τη διατήρηση της μιτοχονδριακής δομής και της βιοενέργειας και για την άμβλυνση του παρεγχυματικού τραυματισμού και της δυσλειτουργίας του στενωτικού νεφρού. Βρήκαμε ότι η επαναγγείωση αύξησε το νεφρικό μιτοχονδριακό περιεχόμενο (TOM-20 ανοσοαντιδραστικότητα) και εξασθένησε, αν και δεν κανονικοποιήθηκε, το οίδημα των νεφρικών σωληναριακών κυττάρων και του μιτοχονδρίου PTCEC (μειωμένη μιτοχονδριακή περιοχή και περίμετρος) και την αναδιαμόρφωση κρυστάλλων (αυξημένη αντίθεση, πυκνότητα μήτρας). Η μιτοχονδριακή περιοχή και η περίμετρος των ποδοκυττάρων μειώθηκαν εξίσου σε όλες τις ομάδες MetS, υποστηρίζοντας μια σημαντική πρόσθετη επίδραση του RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) στο σχήμα των μιτοχονδρίων των ποδοκυττάρων και η πυκνότητα της μιτοχονδριακής μήτρας των ποδοκυττάρων απέτυχε να βελτιωθεί στο MetS συν RAS συν PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)γουρούνια. Παρόλα αυτά, PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)αυξημένη δραστηριότητα COX-IV και παραγωγή ATP σε μεμονωμένα νεφρικά μιτοχόνδρια. Δεδομένου ότι τα μιτοχόνδρια είναι η κύρια πηγή ATP στα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα, είναι πιθανό ότι η αυξημένη μιτοχονδριακή πυκνότητα και η εξασθένηση της δομικής βλάβης των μιτοχονδριακών κυττάρων των νεφρικών σωληναριών θα μπορούσε να έχει συμβάλει στη βελτίωση της μιτοχονδριακής βιοενέργειας σε χοίρους που έλαβαν PTRA. Εναλλακτικά, η βελτίωση της νεφρικής μιτοχονδριακής παραγωγής H202, η οποία βλάπτει αρκετά μιτοχονδριακά δομικά συστατικά και θέτει σε κίνδυνο τη σύνθεση του ATP (Bao et al., 2009), θα μπορούσε να έχει συμβάλει εν μέρει στη βελτίωση της μιτοχονδριακής βιοενέργειας σε χοίρους MetS συν RAS συν PTRA.

Είναι ενδιαφέρον ότι παρά την εξασθένηση της παραγωγής H202, PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)απέτυχε να βελτιώσει το νεφρικό οξειδωτικό στρες, όπως αντικατοπτρίζεται από την αυξημένη in situ παραγωγή ανιόντος υπεροξειδίου. Το νεφρικό οξειδωτικό στρες επηρεάζει άμεσα τη στενωτική κυκλοφορία των νεφρών σε πολλά επίπεδα από τους κύριους κλάδους της νεφρικής αρτηρίας έως τα μικρά περισωληνάρια τριχοειδή αγγεία (Chade, 2013). Το ROS μπορεί να λειτουργήσει ως άμεσοι αγγειοσυσταλτικοί παράγοντες και να παράγει αγγειοδραστικούς και ινογόνους παράγοντες, μειώνοντας τη διαθεσιμότητα του μονοξειδίου του αζώτου. ευνοεί την επικράτηση αγγειοσυσταλτικών, όπως η ενδοθηλίνη-1 ή η αγγειοτενσίνη-ΙΙ (Zhu et al.2004a). Ωστόσο, η μικροαγγειακή πυκνότητα που μειώθηκε στο MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας), βελτιώθηκε στο PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)-οι χοίροι που έλαβαν θεραπεία, όπως και η ωριμότητα των αγγείων (που αντανακλάται στη μειωμένη στρεβλότητα των αγγείων), υποδηλώνοντας ότι η αποκατάσταση της βατότητας της νεφρικής αρτηρίας βελτίωσε τη μικροαγγειακή αρχιτεκτονική στομεταστενωτικός νεφρός. Επιπλέον, ο αριθμός των περισωληναρίων τριχοειδών που μειώθηκαν στο MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) σε σύγκριση με το Lean και το MetS, αυξήθηκε μετά από PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού), πιθανώς λόγω διατήρησης της μιτοχονδριακής μορφολογίας PTCEC. Πράγματι, η μιτοχονδριακή περιοχή PTCEC συσχετίστηκε αντιστρόφως με τον αριθμό των περισωληναριακών τριχοειδών αγγείων στον ισχαιμικό νεφρό, υποστηρίζοντας την ιδέα ότι η διατήρηση των μιτοχονδρίων PTCEC θα μπορούσε να συμβάλει στη βελτίωση της νεφρικής αγγειακής βλάβης που προκαλείται από RVD (Ανενοαγγειακή νόσο). Αυτά τα αποτελέσματα είναι σύμφωνα με τα προηγούμενα παρατηρήσεις σε RAS χοίρων (στένωση νεφρικής αρτηρίας) ότι οι θεραπευτικές στρατηγικές, όπως η συμπλήρωση με τον αναστολέα της χημειοελκυστικής πρωτεΐνης-Ι μονοκυττάρων, είναι ικανές να διατηρήσουν τη νεφρική μικροαγγείωση και τη νεφρική λειτουργία χωρίς παρά την υπέρταση και το αγγειακό οξειδωτικό στρες (Zhu et al., 2009).

PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)εξασθένησε επίσης τη σωληναριακή βλάβη και μείωσε τη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση, πιθανώς εν μέρει επειδή η επαναγγείωση διατήρησε τη μορφολογία και τη λειτουργία των μιτοχονδριακών κυττάρων των νεφρικών σωληναριακών κυττάρων. Αυτό είναι σύμφωνο με την παρατήρησή μας ότι η πυκνότητα της μιτοχονδριακής μήτρας των νεφρικών σωληναριακών κυττάρων και η παραγωγή ATP συσχετίζονται αντιστρόφως με τη μεταστενωτική σωληναριακή βλάβη και τη σωληναριακή διάμεση ίνωση, αντίστοιχα. Ωστόσο, ο αριθμός των σκληρωτικών σπειραμάτων στον στενωτικό νεφρό ήταν εξίσου υψηλότερος στους χοίρους MetS συν RAS και MetS συν RAS συν PTRA, πιθανώς εν μέρει επειδή η νεφρική επαναγγείωση απέτυχε να βελτιώσει τη μορφολογία των μιτοχονδρίων των ποδοκυττάρων.

Σημειωτέον, η νεφρική επαναγγείωση αύξησε τον όγκο του στενωτικού νεφρού, το RBF και το GFR και μείωσε τα επίπεδα κρεατινίνης ορού. Διάφοροι μηχανισμοί μπορεί να ευθύνονται για τη βελτίωση του RBF και του GFR παρά την παρατεταμένη νεφρική υπέρταση και παρόμοιο βαθμό στένωσης στη μελέτη μας, όπως η κατάργηση των προ-ινωτικών οδών σηματοδότησης (Warner et al., 2012), η οποία μπορεί να έχει διατηρήσει τη μιτοχονδριακή αναπνοή. Dimeloe et al. 2019) και η διατήρηση της μικροαγγειακής πυκνότητας του φλοιού του νεφρού, ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας της νεφρικής λειτουργίας στομεταστενωτικός νεφρός(Chade, 2013). Είναι ενδιαφέρον ότι βρήκαμε ότι η μιτοχονδριακή πυκνότητα συσχετίστηκε άμεσα με το στενωτικό νεφρικό GFR, υποδηλώνοντας ότι η διατήρηση του νεφρικού μιτοχονδριακού περιεχομένου θα μπορούσε να έχει συμβάλει σε κάποιο βαθμό στη βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας πέρα ​​από τη στενωτική βλάβη. Ωστόσο, η ΑΠ ήταν παρόμοια αυξημένη σε ομάδες MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας), πιθανώς λόγω της στρατολόγησης πρόσθετων μηχανισμών πίεσης, όπως οι κυκλοφορούντες ισοπροστάνες. Οι συστηματικές ισοπροστάνες είναι προϊόντα οξείδωσης που μπορεί να προκαλέσουν άμεσα μη φυσιολογικές αγγειακές αποκρίσεις, τόσο in-vivo όσο και in-vitro. Η έγχυση ισοπροστανών σε υπερχοληστερολαιμικούς χοίρους αυξάνει την αρτηριακή πίεση και το οξειδωτικό στρες (Wilson et al., 1999). Αυτά τα ισχυρά αγγειοσυσταλτικά έχουν επίσης εμπλακεί στη διατήρηση της χρόνιας νεφρικής υπέρτασης (Lerman et al., 2001). Παρόμοια με την παραγωγή ROS ιστών, PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)δεν μείωσε τα επίπεδα ισοπροστανίου. Επομένως, το PTRA απέτυχε να μετριάσει τις άμεσες επιδράσεις της ενισχυμένης ευαισθησίας στις αγγειοσυσταλτικές ισοπροστάνες για τη διατήρηση της υπέρτασης στο MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας).

Συνολικά, η τρέχουσα μελέτη προτείνει έναν νέο μηχανισμό με τον οποίο το PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)μπορεί να είναι σχετικά αποτελεσματική στη συνυπάρχουσα MetS και RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας). Έχουμε δείξει προηγουμένως στο αθηροσκληρωτικό RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) ότι το PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)απέτυχε να βελτιώσει ούτε τη μιτοχονδριακή ούτε τη νεφρική λειτουργία (Eirin et al., 2014). Η παρατήρηση ότι PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)φαίνεται να είναι βραχυπρόθεσμα πιο αποτελεσματικό στο MetS συν RAS παρά στο αθηρωματικό RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) είναι ενδιαφέρον. Σε αντίθεση με το RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας), τα MetS χαρακτηρίζονται από αυξημένο νεφρικό όγκο, RBF και GFR σε σύγκριση με τους άπαχους χοίρους, πιθανότατα λόγω του υψηλότερου σωματικού βάρους και της υπερδιήθησής τους (Einin et al., 2017; Pawar et al., 2015). Πιθανώς, η επαγόμενη από το MetS υπερδιήθηση σε αυτό το μοντέλο θα μπορούσε να έχει συγκαλύψει την αιμοδυναμική επίδραση του RAS στη δομή και τη λειτουργία του στενωτικού νεφρού των μιτοχονδρίων, ευνοώντας παραδόξως την απόκρισή τους στη νεφρική επαναγγείωση. Ωστόσο, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι το PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)βελτιωμένη, αλλά όχι ομαλοποιημένη, ούτε νεφρική ούτε μιτοχονδριακή λειτουργία. Πιθανώς, οι επικουρικές μιτοπροστατευτικές θεραπείες θα μπορούσαν να ασκήσουν πρόσθετα οφέλη για τη διατήρηση της ακεραιότητας και της λειτουργίας των μιτοχονδρίων στον ισχαιμικό νεφρό και περαιτέρω βελτίωση ή αποκατάσταση των νεφρικών αποτελεσμάτων μετά από PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού). Η αποτυχία αποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας συνεπάγεται επίσης ότι ενδέχεται να χρειαστεί τροποποίηση πρόσθετων παθογόνων μηχανισμών (π.χ. νεφρική φλεγμονή, αγγειακή αναδιαμόρφωση, κ.λπ.) στο MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) για την αποκατάσταση της στενωτικής νεφρικής λειτουργίας.

Τέλος, για να χαρακτηριστεί περαιτέρω ο ρόλος της νεφρικής επαναγγείωσης στην προστασία τουμεταστενωτικός νεφρός, συγκρίναμε τα αποτελέσματα της αντιυπερτασικής θεραπείας, της κυτταροπροστασίας και του PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)σχετικά με την αρτηριακή πίεση, τη νεφρική αιμοδυναμική και τις οδούς τραυματισμού σε μοντέλα χοίρων (Πίνακας 3). Έχουμε δείξει προηγουμένως ότι ένα 4-εβδομαδιαίο σχήμα τυπικής ιατρικής θεραπείας με βαλσαρτάνη ή τριπλή θεραπεία (ρεζερπίνη, υδραλαζίνη και υδροχλωροθειαζίδη) μετά από 10 εβδομάδες μονόπλευρου RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) των χοίρων μείωσε την αρτηριακή πίεση, το νεφρικό οξειδωτικό στρες, και ίνωση, και βελτίωσε την ενδονεφρική μικροαγγείωση και αγγειογένεση (Zhang et al., 2013). Ωστόσο, ούτε η βαλσαρτάνη ούτε η τριπλή θεραπεία βελτίωσαν τη στενωτική νεφρική RBF και GFR, υποστηρίζοντας τη χρησιμότητα του PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)για τη βελτίωση της νεφρικής αιμοδυναμικής και της λειτουργίας πέρα ​​από μια στενωτική βλάβη. Έχουμε δείξει επίσης στο παρελθόν σε χοίρους RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) ότι μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας με το elamipretide (ELAM), ένα πεπτίδιο στοχευμένο στα μιτοχόνδρια που διατηρεί τη δομή και τη λειτουργία των μιτοχονδρίων,μεταστενωτικός νεφρόςαγγειογένεση, μικροαγγειακή πυκνότητα, RBF και GFR βελτιώθηκαν και η ίνωση μειώθηκε (Eirin et al., 2014). Επομένως, η νεφρική μιτοχονδριακή βλάβη μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της νεφρικής βλάβης και δυσλειτουργίας που προκαλείται από το Ras και θα μπορούσε να είναι ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας των νεφρικών εκβάσεων μετά από PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού).

Η μελέτη μας περιορίζεται από τη σύντομη διάρκεια της νόσου και τη χρήση σχετικά νεαρών ζώων, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει εν μέρει τη διαφορά στα νεφρικά αποτελέσματα μετά από PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)σε σύγκριση με την ανθρώπινη RVD (νενοαγγειακή νόσο). Ωστόσο, το μοντέλο μας μιμείται τη συνεργική αλληλεπίδραση μεταξύ των συστατικών RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) και MetS της ανθρώπινης RVD. Αν και ΠΤΡΑ(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)εξασθενημένη μιτοχονδριακή βλάβη και βελτιωμένη νεφρική αιμοδυναμική και λειτουργία στομεταστενωτικός νεφρός, απέτυχε να βελτιώσει την ΑΠ εντός 4 εβδομάδων, παρόμοια με την παρατήρηση ότι η νεφρική επαναγγείωση στους ανθρώπους δεν μειώνει σταθερά την ΑΠ. Απαιτούνται μελλοντικές μελέτες για να διαπιστωθεί η διατήρηση των ευεργετικών επιδράσεων του PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)στα νεφρικά μιτοχόνδρια για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους και στον άνθρωπο.

Συνοπτικά, η μελέτη μας δείχνει ότι η νεφρική επαναγγείωση βελτίωσε το GFR και βελτίωσε τη σωληναριακή βλάβη και τη σωληναριακή διάμεση ίνωση στον στενωτικό νεφρό των χοίρων MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας). Αυτό συσχετίστηκε με εξασθενημένες δομικές ανωμαλίες των νεφρικών μιτοχονδρίων και την παραγωγή ROS και βελτιωμένη βιοενεργειακή ικανότητα. Επιπλέον, βρήκαμε ότι το νεφρικό μιτοχονδριακό περιεχόμενο, η μορφολογία και η λειτουργία μπορεί να είναι σημαντικοί καθοριστικοί παράγοντες της νεφρικής βλάβης και δυσλειτουργίας μετά από PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού). Ως εκ τούτου, η μελέτη μας προτείνει έναν σημαντικό ρόλο για τα μιτοχόνδρια στη διατήρηση του GFR και στη μείωση της δομικής βλάβης των νεφρών στο MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) και υποστηρίζει τη διερεύνηση μιτοπροστατευτικών στρατηγικών για τη διατήρηση της δομής και της λειτουργίας τουμεταστενωτικός νεφρός. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα του PTRA(Διαδερμική διααυλική αγγειοπλαστική νεφρού)για την άμβλυνση της νεφρικής μιτοχονδριακής βλάβης σε πειραματικό MetS συν RAS (στένωση νεφρικής αρτηρίας) και ανθρώπινη RVD (νεφρική νόσο).

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Bao L, Avshalumov MV, Patel JC, Lee CR, Miller EW, Chang CJ, & Rice ME(2009), τα μιτοχόνδρια είναι η πηγή υπεροξειδίου του υδρογόνου για τη δυναμική σηματοδότηση των εγκεφαλικών κυττάρων.JNeurosci.29(28),{{4} }.doi:10.1523/JNEUROSCI.1706-09.2009 [PubMed: 19605638]

2. Bax L,Woittiez AJ, Kouwenberg HJ.Mali WP.Buskens E, Beek FJ.Bcutler JJ.(2009), Τοποθέτηση stent σε ασθενείς με αθηροσκληρωτική στένωση νεφρικής αρτηρίας και μειωμένη νεφρική λειτουργία: μια τυχαιοποιημένη δοκιμή. Ann Intern Med, 150(12), 840-848, W150-841. doi:10.7326/0003-4819-150-12-200906160-00119 [PubMed:19414832]

3. Chade AR (2013). Δομή νεφρικών αγγείων και αραίωση. Compr Physiol, 3(2),817-831. doi:10.1002/cphy.c120012 [PubMed: 23720331]

4. Conlon PJ, Little MA, Pieper K, & Mark DB (2001). Η βαρύτητα της νεφρικής αγγειακής νόσου προβλέπει τη θνησιμότητα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε στεφανιογραφία. Kidney Int.60(4).1490-1497.doi:10.1046/j.1523-1755.2001.00953.x [PubMed: 11576364]

5. Cooper CJ, Murphy TP, Cutlip DE, Jamerson K, Henrich W, Reid DM…..Investigators C. (2014). Stent και ιατρική θεραπεία για αθηροσκληρωτική στένωση νεφρικής αρτηρίας. N Engl J Med,370(1), 13-22. doi:10.1056/NEJMoal310753 [PubMed:24245566]

6. Davies MG, Saad WE, Bismuth J, Naoum JJ.Peden EK, & Lumsden AB (2010).Επίδραση του μεταβολικού συνδρόμου στα αποτελέσματα της διαδερμικής αγγειοπλαστικής νεφρού και του stenting. J Vasc Surg,51(4), 926-932. doi:10.1016/i.ivs.2009.09.042 [PubMed: 20022208]

7. Dimeloe S, Gubser P, LoeligerJ, Frick C,Develioglu L, Fischer M,.. Hess C.(2019). Ο TGF-βήτα που προέρχεται από όγκο αναστέλλει τη μιτοχονδριακή αναπνοή για να καταστέλλει την παραγωγή γάμμα IFN από ανθρώπινα CD4(συν)Τ κύτταρα. Sci Signal, 12(599).doi:10.1126/scisignal.aav3334

8. Ebrahimi B,Eirin A,Li Z,Zhu XY, Zhang X, Lerman A..Lerman LO.(2013). Τα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα βελτιώνουν τη μυελική φλεγμονή και την ίνωση μετά από επαναγγείωση της στένωσης της αθηροσκληρωτικής νεφρικής αρτηρίας χοίρων, PLoS One,8(7) , e67474. doi:10.1371/ioumalpone.0067474 [PubMed 23844014]

9. Eirin A, Ebrahimi B, ZhangX.Zhu XY, TangH, Crane JA....Lerman LO,(2012), Changes in glomerular filtration rate after renal revascularization συσχετίζονται με μικροαγγειακή αιμοδυναμική και φλεγμονή στη στένωση της νεφρικής αρτηρίας των χοίρων.Circ Cardiovasc, 5(5),720-728. doi:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.112.972596 [PubMed:23048054]

10. Eirin A,Ebrahimi B,Zhang X,Zhu XY Woollard JR,He Q.…..Lerman LO.(2014).Η μιτοχονδριακή προστασία αποκαθιστά τη νεφρική λειτουργία στην αθηροσκληρωτική νεφρική νόσο των χοίρων. Cardiovasc Res, 103(4),461-472.doi:10.1093/cvr/cvu157 [PubMed:24947415]

11. Eirin A,LiZ,Zhang X,Krier JD,Woollard JR,Zhu XY …Lerman LO.(2012). Ένας αναστολέας πόρων μετάβασης μιτοχονδριακής διαπερατότητας βελτιώνει τα νεφρικά αποτελέσματα μετά την επαναγγείωση σε πειραματική αθηροσκληρωτική στένωση νεφρικής αρτηρίας. Υπέρταση,60(5),1242-1249. doi:10.1161/HYPERTANSIONAHA.112.199919 [PubMed:23045468]

12. Eirin A, Saad A, Tang H, Hermann SM, Wollard JR, Lerman A….Lerman LO. (2016). Ο αριθμός αντιγράφου μιτοχονδριακού DNA ούρων Προσδιορίζει τη χρόνια νεφρική βλάβη σε υπερτασικούς ασθενείς. Hypertension,68(2), 401-410.doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07849 [PubMed:27324229]

13. Eirin A, Woollard JR, Ferguson CM, Jordan KL, Tang H, Textor SC, Lerman LO. (2017). Το μεταβολικό σύνδρομο προκαλεί πρώιμες αλλαγές στα νεφρικά μυελικά μιτοχόνδρια των χοίρων.Transl Res, 184,45-56 e49.doi:10.1016/j.trsl.2017.03.002 [PubMed:28363084]

14. Eirin A,Zhu XY, Ebrahimi B,Krier JD,Riester SM,van Wiinen AJ,..Lerman LO.(2015). Η ενδονεφρική χορήγηση μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων και ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων εξασθενεί την υπερτασική μυοκαρδιοπάθεια στην πειραματική νεφρική υπέρταση. Cell Transplant,24(10).2041-2053.doi:10.3727/096368914X685582 [PubMed:25420012]

15. Eirin A, Zhu XY, Urbieta-Caceres VH, Grande JP, Lerman A, Textor SC, & Lerman LO (201la). Η επίμονη νεφρική δυσλειτουργία στη στένωση της νεφρικής αρτηρίας των χοίρων συσχετίζεται με τη μικροαγγειακή αναδιαμόρφωση του εξωτερικού φλοιού. Am J Physiol Renal Physiol,300(6),F1394 1401.doi:10.1152/ajprenal.00697.2010[PubMed: 21367913]

16. Eirin A, Zhu XY Urbieta-Caceres VH, Grande JP, Lerman A, Textor SC. & Lerman LO (201lb). Η επίμονη νεφρική δυσλειτουργία στη στένωση της νεφρικής αρτηρίας των χοίρων συσχετίζεται με τη μικροαγγειακή αναδιαμόρφωση του εξωτερικού φλοιού. Am J Physiol Renal Physiol,300(6,F1394-1401.doi:10.1152 ajprenal.00697.2010 adrenal.00697.2010 [pi][PubMed:21367913]

17. Ghazi S, Bourgeois S, GomarizA, Bugarski M, Haenni D, Martins JR...Craigie E.(2020). Η πολυπαραμετρική απεικόνιση αποκαλύπτει ότι τα πλούσια σε μιτοχόνδρια παρεμβαλλόμενα κύτταρα στον νεφρικό συλλεκτικό πόρο έχουν πολύ υψηλή γλυκολυτική ικανότητα.FASEBJ,34(6),8510-8525.doi:10.1096/j.202000273R [PubMed: 32367531]

18. Hansen KJ, Edwards MS, Craven TE, Cherry GS, Jackson SA, Appel RG,…..Dean RH.(2002). Επιπολασμός τωννεφρική νόσοσε ηλικιωμένους: μια πληθυσμιακή μελέτη, J Vasc Surg. 36(3), 443-451,doi:10.1067/mva.2002.127351 [PubMed: 12218965]