Επίδραση της τολβαπτάνης στη νεφρική συμμετοχή σε ασθενείς με αυτοσωμική κυρίαρχη πολυκυστική νόσο των νεφρών σύμφωνα με διαφορετικές γονιδιακές μεταλλάξεις
Feb 19, 2022
Εισαγωγή
Αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νόσος των νεφρών(ADPKD) είναι το πιο συχνά κληρονομούμενονεφρόδιαταραχή, και σχεδόν 31,000 ασθενείς έχουν διαγνωστεί με ADPKD στην Ιαπωνία [1]. Περίπου το 85 τοις εκατό των ασθενών έχουν πολυκυστικήΝεφρική ΝόσοςΜετάλλαξη γονιδίου (PKD)1 (16q13.3) και οι υπόλοιποι ασθενείς έχουν γονιδιακή μετάλλαξη PKD2 (4q21) [2]. Η ADPKD προκαλείται από τη δυσρύθμιση της πρωτεΐνης πολυκυστίνης 1 (PC1) ή της πρωτεΐνης πολυκυστίνης 2 (PC2) που κωδικοποιείται από το γονίδιο PKD στα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα, η οποία θα μπορούσε να μειώσει την εισροή Ca 2 συν στα κύτταρα και να αυξήσει την παραγωγή cAMP, οδηγώντας σενεφρώναυξήσεις κύστεων [3]. Πρόσφατα, η χρήση της τολβαπτάνης, ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων της βαζοπρεσίνης τύπου 2, έχει εξαπλωθεί παγκοσμίως ως θεραπεία για την ADPKD και πρόσφατες μεγάλες κλινικές μελέτες κατέδειξαν ξεκάθαρα τα αποτελέσματα της τολβαπτάνης στην ανακούφισηνεφρώνΟι αυξήσεις κύστεων και ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) μειώνονται σε αυτούς τους ασθενείς [4, 5].
Η διαφορά στο γενετικό υπόβαθρο έχει αναφερθεί ότι επηρεάζει τονεφρώνπρόγνωση σε ασθενείς με ADPKD. Πράγματι, οι ασθενείς με μετάλλαξη γονιδίου PKD1 των οποίων η κατάσταση εξελίχθηκε στο τελικό στάδιο ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑήταν νεότεροι από εκείνους με μετάλλαξη γονιδίου PKD2 [6], και οινεφρώνΗ πρόγνωση και το ποσοστό επιβίωσης των ασθενών με PKD1-κολοβό γονιδιακή μετάλλαξη (PKD1-T) ήταν χειρότερα από αυτά των ασθενών με άλλες γονιδιακές μεταλλάξεις [7]. Αυτό υποδηλώνει ότι η γονιδιακή ανάλυση για την ADPKD είναι χρήσιμη για την πρόβλεψη της πρόγνωσης. Ωστόσο, παραλλαγές στις επιδράσεις της τολβαπτάνης σενεφρώνανάπτυξη κύστης και νεφρική λειτουργίασε ασθενείς με ADPKD με βάση τις γονιδιακές μεταλλάξεις παραμένουν ασαφείς. Αυτή η μελέτη είχε ως στόχο να διερευνήσει τις διαφορετικές επιδράσεις της τολβαπτάνης στις ετήσιες συνολικά αλλαγέςνεφρόόγκος (ποσοστό TKV) και eGFR σύμφωνα με τον τύπο της γονιδιακής μετάλλαξης σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με ADPKD.
Λέξεις-κλειδιά:Αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νεφρική νόσος · Τολβαπτάνη · PKD1 · PKD2 · Νεφρική λειτουργία · Συνολικός όγκος νεφρού
Υλικά και μέθοδοι
Ασθενείς και σχεδιασμός μελέτης Από τον Ιανουάριο του 1998 έως τις 2019 Μαΐου, εξετάστηκαν συνολικά 135 ασθενείς με ADPKD και 50 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με tolvap-tan στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Kurume. Από αυτούς, 22 ασθενείς που λάμβαναν τολβαπτάνη για τουλάχιστον ένα χρόνο αναλύθηκαν σε αυτή τη μελέτη (Εικ. 1). Δεκαέξι ασθενείς θα μπορούσαν να παρακολουθούνται για 2 χρόνια. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς διαγνώστηκαν με ADPKD και πληρούσαν τα κριτήρια ένδειξης για θεραπεία με τολβαπτάνη σύμφωνα με την ασφαλιστική προσαρμογή στην Ιαπωνία (TKV μεγαλύτερο ή ίσο με 750 mL, ποσοστό TKV/έτος μεγαλύτερο από ή ίσο με 5 τοις εκατό και eGFR μεγαλύτερο από ή ίσο έως 15 mL/min/1,73 m2). Το ιατρικό ιστορικό λήφθηκε με ερωτηματολόγιο. Μετά τη νηστεία, λήφθηκαν δείγματα αίματος από την προθάλαμο φλέβα για να προσδιοριστούν τα εργαστηριακά δεδομένα των ασθενών, συμπεριλαμβανομένης της κρεατινίνης ορού (Cr) και του ουρικού οξέος, τα οποία μετρήθηκαν σε ένα εμπορικά διαθέσιμο εργαστήριο (Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd, Tokyo, Japan) . Τα άλλα εργαστηριακά δεδομένα μετρήθηκαν σε διαφορετικό εμπορικά διαθέσιμο εργαστήριο (Wako Pure Chemical Industries, Ltd, Osaka, Ιαπωνία). Συλλέχθηκαν ούρα κηλίδας για τον προσδιορισμό της πρωτεϊνουρίας (g/gCr). Ο eGFR υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τον ακόλουθο τύπο: eGFR=0.741 × 175 × Cr ορού − 1,154 × ηλικία − 0,203 × (0,742 εάν είναι θηλυκό) [8, 9]. Το ποσοστό TKV και eGFR πριν και μετά τη θεραπεία υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τον ακόλουθο τύπο: (μετα-δεδομένα − προ-δεδομένα)/προ-δεδομένα × 100 ( τοις εκατό ). Επομένως, η αρχική πτώση του eGFR συμπεριλήφθηκε στο ποσοστό eGFR. Οι ασθενείς εξετάστηκαν αναδρομικά και 16 ασθενείς μπορούσαν να παρακολουθηθούν για 2 χρόνια.Νεφρική λειτουργίακαι το TKV που προσδιορίστηκε με υπολογιστική τομογραφία (CT) αξιολογούνταν ετησίως. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε ανάλυση γονιδίου σε 22 ασθενείς με ADPKD. Ελήφθη ενημερωμένη συγκατάθεση από όλους τους ασθενείς και το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας του Πανεπιστημίου Kurume (Ηθική Αρ. 304). Αυτή η εργασία διεξήχθη σύμφωνα με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι και καταχωρήθηκε στη βάση δεδομένων κλινικών δοκιμών του Δικτύου Ιατρικών Πληροφοριών του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου (UMIN: 000037987).
Μέτρηση του συνολικού όγκου των νεφρών
Το TKV μετρήθηκε με CT χρησιμοποιώντας τις ογκομετρικές μεθόδους. Εν συντομία, ένας ακτινολόγος τυφλώθηκε στις μετρήσεις που συνέλεξε ο νεφρολόγος. Οι αξονικές εικόνες CT που αποκτήθηκαν σε πάχος τομής 5-mm μεταφέρθηκαν ηλεκτρονικά στον σταθμό εργασίας απεικόνισης. ονεφρώνΟ φλοιός ανιχνεύθηκε σε κάθε εικόνα που δείχνεινεφρώνπαρέγχυμα, και τονεφρώνη λεκάνη εξαιρέθηκε από τη μέτρηση όγκου. Μετά την πλήρη ιχνηλάτηση του καθενόςνεφρό, το TKV υπολογίστηκε αυτόματα χρησιμοποιώντας το λογισμικό μέτρησης όγκου που είναι διαθέσιμο στο Ziostation 2 (Ziosoft, Inc., Tokyo, Japan), στο SYNAPSE VINCENT (FUJIFILM, Inc., Τόκιο, Ιαπωνία) ή στο AZE Virtual Place (Canon, Inc., Tokyo, Ιαπωνία).
Γενετική ανάλυση Το γονιδιωματικό DNA από το περιφερικό αίμα παρασκευάστηκε χρησιμοποιώντας το Gentra Puregene Cell Kit (QIAGEN, Venlo, Ολλανδία). Η ανάλυση αλληλουχίας πραγματοποιήθηκε είτε από το επόμενο-
αλληλουχία γενεών (NGS) ή αλληλουχία Sanger. Το NGS του PKD1 (PKD1 truncating mutation: PKD1-T, PKD1 non truncating mutation: PKD1-NT) και του PKD2 πραγματοποιήθηκε από το Ερευνητικό Ινστιτούτο DNA Kazusa (NextSeq50{{20} }, Illumina) και αναφέρθηκαν παραλλαγές με συχνότητα < 0,1="" τοις="" εκατό="" ή="" παραλλαγές="" που="" έχουν="" ήδη="" αναφερθεί="" ως="" σχετιζόμενες="" με="" νόσο="" μεταλλάξεις.="" για="" την="" εκτέλεση="" της="" αλληλουχίας="" sanger,="" χρησιμοποιήθηκαν="" εκκινητές="" lr-pcr="" για="" την="" ενίσχυση="" 18="" μακρών="" θραυσμάτων="" dna,="" συμπεριλαμβανομένων="" των="" εξωνικών="" περιοχών="" των="" pkd1="" και="" pkd2="" [10].="" τα="" ενισχυμένα="" θραύσματα="" αλληλουχήθηκαν="" απευθείας="" χρησιμοποιώντας="" εκκινητές="" pcr="" και="" συντέθηκαν="" οι="" εκκινητές="" αλληλουχίας="" [11,="" 12].="" το="" seqs-cape="" software="" 3="" v3.0="" (thermo="" fisher="" scientific="" inc.)="" χρησιμοποιήθηκε="" για="" την="" ανίχνευση="" μεταλλάξεων="" με="" βάση="" συγκρίσεις="" με="" αλληλουχίες="" αναφοράς.="" δεν="" μπορέσαμε="" να="" αναγνωρίσουμε="" κάποια="" μετάλλαξη="" τόσο="" στην="" pkd1="" όσο="" και="" στην="" pkd2="" σε="" 4="" ασθενείς="" και,="" ως="" εκ="" τούτου,="" περιγράψαμε="" τον="" τύπο="" μετάλλαξής="" τους="" ως="" "δεν="" βρέθηκε="" μετάλλαξη"="" σε="" αυτή="" τη="" μελέτη.="" οι="" μεταλλάξεις="" που="" εντοπίστηκαν="" ελέγχθηκαν="" για="" την="" καταχώρισή="" τους="">Αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νόσος των νεφρών:Βάση δεδομένων μετάλλαξης (https ://pkdb.mayo.edu/cgi-bin/v2_displ ay_mutat ions.cgi?apkd_λειτουργία=PROD). Η παθογένεια μιας εσφαλμένης μετάλλαξης, 4550A > C που εντοπίστηκε στην Περίπτωση 11 και δεν είχε προηγουμένως ταυτοποιηθεί, προβλέφθηκε χρησιμοποιώντας το Mutation Taster (https ://www.mutat ionta ster.org/) ως "προκαλώντας ασθένειες". Επιπλέον, αυτή η μετάλλαξη μπορεί να είναι σπάνια επειδή δεν βρίσκεται σε δημόσιες βάσεις δεδομένων, όπως δεδομένα γονιδιώματος 1000 (https ://www.inter natio nalge nome.org/home); Επομένως, θεωρήθηκε μετάλλαξη "PKD1-NT" σε αυτήν τη μελέτη. Οι άλλες νέες μεταλλάξεις, όπως η μετατόπιση πλαισίου ή οι παράλογες μεταλλάξεις, θεωρήθηκαν παθογόνες.
Στατιστική ανάλυση Πραγματοποιήθηκε ένα ζευγαρωμένο t-test για να συγκριθεί το ποσοστό eGFR και το ποσοστό TKV πριν και μετά τη θεραπεία. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας JMP Pro ver. 14 Λογισμικό (SAS Insti-tute Inc.). Τα δεδομένα εμφανίζονται ως μέσος όρος ± τυπική απόκλιση και η τιμή ap < 0,05="" θεωρήθηκε="" στατιστικά="">
Αποτελέσματα
Κλινικά χαρακτηριστικά και γονιδιακή ανάλυση των ασθενών Τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών λίγο πριν τη θεραπεία με τολβαπτάνη φαίνονται στον Πίνακα 1. Ο μέσος όρος και ο eGFR των ασθενών ήταν 52,3 ± 11,2 έτη και 53,6 ± 22,6 ml/min/1,73 m 2, αντίστοιχα. Το συνολικό μέσο TKV ήταν 1976 ± 1142 mL και το μέσο επίπεδο πρωτεϊνουρίας ήταν 0,27 ± 0,44 g/gCr. Ένα οικογενειακό ιστορικό ADPKD παρατηρήθηκε σε 13 ασθενείς (59 τοις εκατό) (Πίνακας 1). Η γονιδιακή ανάλυση αποδείχθηκε
PKD1-T (n=10), PKD1-NT (n=3), μετάλλαξη PKD2 (n=5) και η μετάλλαξη δεν βρέθηκε (n { {6}}) σε 22 ασθενείς με ADPKD (Πίνακας 2). Σχεδόν όλοι οι ασθενείς, εκτός από δύο ασθενείς, είχαν ηπατικές κύστεις (91 τοις εκατό ). Ο επιπολασμός του μη ραγισμένου εγκεφαλικού ανευρύσματος (UCA) και της υπαραχνοειδής αιμορραγίας (SAH) ήταν 32 τοις εκατό (επτά σε 22 ασθενείς). Ο επιπολασμός της UCA και της SAH σε ασθενείς με μετάλλαξη γονιδίου PKD1 ήταν 54 τοις εκατό (7 στους 13 ασθενείς), ενώ κανένας από τους ασθενείς με PKD2 και μεταλλάξεις που δεν βρέθηκαν είχαν UCA και/ή SAH (Πίνακας 2). Το ποσοστό TKV πριν από τη θεραπεία δεν επηρεάστηκε από τον τύπο της γονιδιακής μετάλλαξης (δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Σε όλους τους ασθενείς, ποσοστό eGFR
μειώθηκε σημαντικά, ανεξάρτητα από τη θεραπεία με τολβαπτάνη (ένα χρόνο πριν από τη θεραπεία: 58,5 ± 19,5 mL/min/1,73 m 2, λίγο πριν τη θεραπεία: 53,6 ± 22,6 mL/min/1,73 m 2, ένα χρόνο μετά τη θεραπεία: 45,6 ± 18,9 mL/min /1,73 m 2, ένα έτος πριν από τη θεραπεία έναντι αμέσως πριν από τη θεραπεία: P=0.002, λίγο πριν τη θεραπεία έναντι ενός έτους μετά τη θεραπεία: P < 0,0001)="" (εικ.="" 2α).="" προηγουμένως="" δεν="" παρατηρήθηκε="" διαφορά="" στη="" μείωση="" του="" ποσοστού="">
και μετά τη θεραπεία (πριν από: − 10.5 τοις εκατό ± 13,9 τοις εκατό , μετά: − 14,4 τοις εκατό ± 8,1 τοις εκατό , P=0.139) (Εικ. 2β), ενώ το ετήσιο ποσοστό TKV ήταν μειώνεται σημαντικά από την επεξεργασία με τολβαπτάνη (πριν από: 14,9 τοις εκατό ± 8.{19}} τοις εκατό , μετά: − 5,4 τοις εκατό ± 7,6 τοις εκατό , P < 0,001) (Εικ. 2γ).
Επίδραση της τολβαπτάνης στο ποσοστό eGFR και το ποσοστό TKV σύμφωνα με τη γονιδιακή μετάλλαξη PKD
ποσοστό eGFR δεν άλλαξε πριν και μετά τη θεραπεία σε ασθενείς με μεταλλάξεις γονιδίων PKD{{{0}}T και PKD1-NT (πριν από:–16,9 τοις εκατό ± 16,1 τοις εκατό , μετά: -14,1 τοις εκατό ± 10.3 τοις εκατό , P=0.323, πριν:− 8,8 τοις εκατό ± 13,4 τοις εκατό , μετά: − 12,9 τοις εκατό ± 10,3 τοις εκατό , P=0 ,389, αντίστοιχα) (Εικ. 3α, β). Ωστόσο, σε ασθενείς με PKD2 και μεταλλάξεις που δεν βρέθηκαν, το ποσοστό eGFR έδειξε σημαντική μείωση (πριν: − 1,7 τοις εκατό ± 10,0 τοις εκατό, μετά: − 14,7 τοις εκατό ± 4,6 τοις εκατό, P=0.034; πριν: − 6,3 τοις εκατό ± 5,4 τοις εκατό , μετά από: − 16,1 τοις εκατό ± 5,9 τοις εκατό , P=0,001, αντίστοιχα) (Εικ. 3γ, δ). Αντίθετα, το ποσοστό TKV βελτιώθηκε σημαντικά από τη θεραπεία με τολβαπτάνη ανεξάρτητα από τον τύπο της γονιδιακής μετάλλαξης (πριν: 16,2 τοις εκατό ± 10,8 τοις εκατό, μετά: − 3,3 τοις εκατό ± 7,2 τοις εκατό, P=0.002; πριν : 12,5 τοις εκατό ± 3,2 τοις εκατό, μετά: − 13,6 τοις εκατό ± 7,7 τοις εκατό, P=0.006, πριν: 12,8 τοις εκατό ± 7,2 τοις εκατό, μετά: − 2,8 τοις εκατό ± 8,0 τοις εκατό, P=0.009 ; πριν: 16,2 τοις εκατό ± 2,2 τοις εκατό , μετά: − 7,4 τοις εκατό ± 4,9 τοις εκατό , P=0.002, αντίστοιχα) (Εικ. 3e–h). Το ετήσιο ποσοστό eGFR βελτιώθηκε σημαντικά σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε 2-ετή θεραπεία σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν θεραπεία 1- έτους. (Διαδικτυακός πόρος 1Α). Η μείωση του ετήσιου ποσοστού TKV κατά 1-χρόνια θεραπεία με τολβαπτάνη επέστρεψε στην αρχική τιμή σε ασθενείς με 2-ετή θεραπεία. Ωστόσο, ήταν ακόμα σημαντικό σε σύγκριση με το ποσοστό TKV στην αρχική τιμή, ανεξάρτητα από τη δόση τολβαπτάνης (Διαδικτυακός πόρος 1B και C). Τόσο το ετήσιο ποσοστό eGFR όσο και το ποσοστό TKV επέστρεψαν στα βασικά επίπεδα. Ωστόσο, τα οφέλη της 2-ετής θεραπείας με τολβαπτάνη σε ετήσιο ποσοστό TKV διατηρήθηκαν σε 16 ασθενείς, ανεξάρτητα από τον τύπο γονιδιακής μετάλλαξης (Διαδικτυακός πόρος 2A-H).
Δόση τολβαπτάνης και ανεπιθύμητες ενέργειες
Συνολικά, σε 20 ασθενείς (91 τοις εκατό ) χορηγήθηκε τολβαπτάνη σε δόση 60 mg, σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). Τολβαπτάνη σε δόση 45 mg ξεκίνησε στους υπόλοιπους ασθενείς (n=2) (9 τοις εκατό ) λόγω πολυουρίας (Εικ. 4α). Η μέση δόση τολβαπτάνης δεν άλλαξε κατά την έναρξη και 1 έτος μετά τη θεραπεία (58,6 ± 4,4, 55,9 ± 9,5 mg/ημέρα, P=0,081). Η δόση τολβαπτάνης αυξήθηκε στα 75 mg σε έναν ασθενή, ενώ, σε τέσσερις ασθενείς, η δόση μειώθηκε (18 τοις εκατό ) (Εικ. 4β) λόγω των αυξημένων επιπέδων των ηπατικών ενζύμων (n=1), της ανεπαρκούς πρόσληψης νερού (n=1), πολυουρία (n=1) και υπερνατριαιμία (n=1). Η μέση δόση τολβαπτάνης μετά την 2-ετή θεραπεία ήταν 63,3 ± 21,7 mg/ημέρα (n=16).
Συζήτηση
Σε αυτήν τη μελέτη, δείξαμε ότι η 1-ετής θεραπεία με τολβαπτάνη μείωσε σημαντικά το ετήσιο ποσοστό TKV σε Ιάπωνες ασθενείς με ADPKD, ανεξάρτητα από τον τύπο της γονιδιακής μετάλλαξης. Αυτή η θετική επίδραση διατηρήθηκε για 2 χρόνια χωρίς μέγιστη δόση θεραπείας με τολβαπτάνη.
Οι Torres et al. εξέτασε τις επιδράσεις της τολβαπτάνης στην επαγόμενη από την ADPKDνεφρώνσυμμετοχή στη μελέτη τους TEMPO 4:4 και απέδειξε ότι η θεραπεία με τολβαπτάνη βελτίωσε σημαντικά το ετήσιο ποσοστό TKV σε ασθενείς με μεταλλάξεις γονιδίων PKD1-T και PKD1-NT/PKD2 σε σύγκριση με τους θεραπευόμενους με εικονικό φάρμακο ομάδα [13]. Σε αυτή τη μελέτη, η 1-ετής θεραπεία με τολβαπτάνη επιβράδυνε σημαντικά την ετήσια ανάπτυξη του TKV όχι μόνο σε ασθενείς με μεταλλάξεις γονιδίων PKD{1-T, PKD1-NT και PKD2, αλλά και σε αυτούς με μετάλλαξη που δεν βρέθηκε. Αυτό υποδηλώνει ότι η τολβαπτάνη μπορεί να ασκήσει ανασταλτική επίδραση στην ανάπτυξη κύστεων σε ασθενείς με μετάλλαξη
δεν βρέθηκε. Πρόσφατα, εκτός από τα PKD1 και PKD2, οι μεταλλάξεις των γονιδίων GANAB (11q12.3) και DNAJB11 έχουν αναφερθεί ότι παίζουν παθογόνο ρόλο στην ανάπτυξη της ADPKD [14, 15] και αυτές οι μεταλλάξεις θα μπορούσαν να μειώσουν την έκφραση του PC1 στα σωληναριακά κύτταρα. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η μετάλλαξή μας που δεν βρέθηκε σε ασθενείς μπορεί να έχει αυτές τις γονιδιακές μεταλλάξεις, οδηγώντας σε ανάπτυξη κύστεων καινεφρώνδυσλειτουργία. Επιπλέον, στο
Στη μελέτη TEMPO 4:4, οι Ιάπωνες ασθενείς αποκλείστηκαν από τη μελέτη και οι Ασιάτες ασθενείς αντιπροσώπευαν μόνο το 0,6 τοις εκατό όλων των εγγεγραμμένων ασθενών [13]. Επομένως, η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη αναφορά που δείχνει ότι η τολβαπτάνη έχει προστατευτικές επιδράσεις στην ανάπτυξη του TKV σε Ιάπωνες ασθενείς με ADPKD, ανεξάρτητα από τον τύπο της γονιδιακής μετάλλαξης. το ποσοστό eGFR στο τέλος του πρώτου έτους θεραπείας μειώθηκε σε ασθενείς με μετάλλαξη γονιδίου PKD2 και μετάλλαξη δεν βρέθηκε. Αντίθετα, παρέμεινε αμετάβλητο σε ασθενείς με μεταλλάξεις γονιδίων PKD{1-T και PKD{1-NT σε αυτή τη μελέτη. Η επίδραση της τολβαπτάνης σενεφρική λειτουργίαείναι σύμφωνα με πληροφορίες
εξαρτάται από τη γραμμή βάσηςνεφρική λειτουργία[16]. Το Tolvaptan καθυστέρησε σημαντικά την εξέλιξη τουνεφρική λειτουργίαστο ΧρόνιοΝεφρική Νόσος(ΧΝΝ) ασθενείς σταδίου 2 και ΧΝΝ σταδίου 3, σε αντίθεση με τους ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 1. Στους ασθενείς μας με μετάλλαξη γονιδίου PKD2 και μετάλλαξη που δεν βρέθηκε, η αρχική τιμή του eGFR ήταν υψηλότερη και το ετήσιο ποσοστό μείωσης του eGFR κατά την έναρξη φαινόταν πιο αργό από εκείνους με άλλες γονιδιακές μεταλλάξεις (Πίνακας 3). Αυτό μπορεί να εξηγήσει γιατί οι ασθενείς μας με μετάλλαξη γονιδίου PKD2 και μετάλλαξη που δεν βρέθηκε εμφάνισαν μεγαλύτερη μείωση του eGFR με τη θεραπεία με τολβαπτάνη, αν και το ποσοστό eGFR σε αυτούς τους ασθενείς ομαλοποιήθηκε μετά από 2 χρόνια θεραπείας με τολβαπτάνη. Ωστόσο, λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος, αυτό φαίνεται ακόμα ασαφές.
Είναι ενδιαφέρον ότι ο επιπολασμός του UCA και του SAH ήταν υψηλότερος στους ασθενείς μας από ό,τι στην άλλη κοόρτη που αναφέρθηκε προηγουμένως [17]. Επιπλέον, UCA και SAH εμφανίστηκαν σε ασθενείς με μεταλλάξεις γονιδίων PKD1-T και PKD{1-NT, ενώ δεν βρέθηκε ιστορικό UCA και SAH σε ασθενείς με PKD2 και δεν βρέθηκε μετάλλαξη. Μέχρι σήμερα, λίγες μόνο μελέτες έχουν δείξει τη σχέση μεταξύ των μεταλλάξεων του γονιδίου PKD και του
επιπολασμό των ανευρυσμάτων του εγκεφάλου. Rossetti et al. ανέφερε τον κίνδυνο ανευρύσματος εγκεφάλου σε ασθενείς με φαινότυπους γονιδίων PKD1 και PKD2 σε ασθενείς με ADPKD [18]. Η διαφορά στον επιπολασμό του UCA και του SAH, σύμφωνα με τους διαφορετικούς τύπους γονιδιακών μεταλλάξεων, σε αυτή τη μελέτη μπορεί να οφείλεται στη διαφορετική φυλή και υπόβαθρο των εγγεγραμμένων ασθενών. Επομένως, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για την αποσαφήνιση αυτού του ζητήματος.
Σε μεγάλες κλινικές μελέτες, η από του στόματος τολβαπτάνη χορηγήθηκε σε ημερήσια σχήματα διαιρεμένων δόσεων 45/15, 60/30 ή 90/30 mg και περίπου στους μισούς ασθενείς συνταγογραφήθηκε δόση 120 mg. τα δεδομένα τους έδειξαν ότι η επίδραση του tolvaptanonνεφρώνη συμμετοχή ήταν δοσοεξαρτώμενη [4, 5]. Ωστόσο, στη μελέτη μας, ανεξάρτητα από το αν η δόση της τολβαπτάνης ήταν Μικρότερη ή ίση με 60 mg, το ετήσιο ποσοστό TKV μειώθηκε σημαντικά. Στη μελέτη TEMPO3:4, το μέσο ύψος και το σωματικό βάρος των ασθενών ήταν 1,75 ± 0, 10 m και 80,5 ± 17,7 kg, αντίστοιχα, ενώ ήταν πολύ χαμηλότερα (1,65 ± 0,08 m και 66,2 ± 11,2 kg, αντίστοιχα) στους ασθενείς μας. Επομένως, η τολβαπτάνη μπορεί να είναι αποτελεσματική εάν χορηγηθεί σε χαμηλή δόση, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, και θα μπορούσε να προσαρμοστεί σύμφωνα με τη σωματική διάπλαση των ασθενών με ADPKD.
Η πιο ανησυχητική παρενέργεια της τολβαπτάνης είναι η αύξηση του ηπατικού ενζύμου. Σε μια μελέτη που εξέτασε την ασφάλεια του φαρμάκου σε Ιάπωνες ασθενείς με ADPKD, σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων μετά από θεραπεία με τολβαπτάνη θα μπορούσε να χορηγηθεί εκ νέου τολβαπτάνη μετά την αναστολή της θεραπείας. Ωστόσο, η δόση τολβαπτάνης πρέπει να μειωθεί για λίγο [19, 20]. Σε αυτή τη μελέτη, δύο από τους 50 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τολβαπτάνη είχαν αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων, τα οποία ήταν παρόμοια με προηγούμενη αναφορά [16]. Ένας ασθενής παρουσίασε ελαφρά αύξηση σε
το επίπεδο των ηπατικών ενζύμων? Έτσι, μειώσαμε τη δόση της τολβαπτάνης από 60 σε 45 mg και τα επίπεδα ηπατικών ενζύμων των ασθενών ομαλοποιήθηκαν μετά την αλλαγή της δόσης. Αυτός ο ασθενής θα μπορούσε να συνεχίσει τη θεραπεία με τολβαπτάνη. Το επίπεδο των ηπατικών ενζύμων στον άλλο ασθενή ήταν τρεις φορές υψηλότερο. Έτσι, διακόψαμε τη θεραπεία. Ο επιπολασμός μιας αύξησης του ηπατικού ενζύμου ήταν 4 τοις εκατό σε αυτή τη μελέτη, η οποία ήταν παρόμοια με την προηγούμενη αναφορά, αν και η διάρκεια της μελέτης ήταν διαφορετική [16].
Υπάρχουν αρκετοί περιορισμοί σε αυτή τη μελέτη. Πρώτον, το μικρό μέγεθος του δείγματος ήταν ανεπαρκές για ανάλυση και κατέστησε δύσκολη την εξαγωγή οριστικών συμπερασμάτων από αυτή τη μελέτη. Δεύτερον, δεν μπορέσαμε να ανιχνεύσουμε μεταλλάξεις γονιδίου PKD, συμπεριλαμβανομένης της μεγάλης εισαγωγής ή διαγραφής, σε ασθενείς με μετάλλαξη που δεν βρέθηκε. Τρίτον, η περίοδος μελέτης είναι μικρή. Τέλος, η δόση τολβαπτάνης σε αυτή τη μελέτη ήταν αρκετά χαμηλή και, επομένως, μπορεί να μην είναι επαρκής για να επιβεβαιώσει τα οφέλη της τολβαπτάνης. Επομένως, περαιτέρω μεγάλες και διαχρονικές κλινικές μελέτες με ακριβή γονιδιακή ανάλυση και υψηλή χορηγούμενη δόση τολβαπτάνης δικαιολογούνται για την επαλήθευση της αποτελεσματικότητας της τολβαπτάνης σενεφρώνσυμμετοχή σε ασθενείς με ADPKD σύμφωνα με τους διαφορετικούς τύπους γονιδιακών μεταλλάξεων.
συμπέρασμαΣε αυτή τη μελέτη, η θεραπεία με τολβαπτάνη για ένα χρόνο βελτίωσε σημαντικά το ετήσιο ποσοστό TKV σε ασθενείς με ADPKD, ανεξάρτητα από τον τύπο της γονιδιακής μετάλλαξης.
