Το συζυγές δενδριμερές-τεσαγλιταζάρ προκαλεί μετατόπιση φαινοτύπου της μικρογλοίας και ενισχύει την αμυλοειδική φαγοκυττάρωση† Μέρος 3

Το D-Tesa αύξησε την έκφραση των ενζύμων που είναι υπεύθυνα για την απομάκρυνση των παθογόνων πρωτεϊνών

Το ένζυμο αποικοδόμησης της ινσουλίνης (Ide) και η μεταλλοπρωτεάση μήτρας 9 (MMP9) είναι ένζυμα που εκκρίνονται από μικρογλοία και αποικοδομούν το εξωκυτταρικό αμυλοειδές και -συνουκλεΐνη. 0.001) με τάση προς την αύξηση της έκφρασης MMP9 (1.{13}}αναδίπλωση, p=0.057) σε σύγκριση με τους ελέγχους που έλαβαν μόνο θεραπεία με LPS (Εικ. 6Α και Β).

Τα τελευταία χρόνια, όλο και περισσότερες μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει στενή σύνδεση μεταξύ των ενζύμων αποικοδόμησης της ινσουλίνης και της μνήμης. Αυτή η ανακάλυψη μας παρέχει πολύτιμες ενδείξεις για να εξερευνήσουμε περαιτέρω τον μηχανισμό σχηματισμού και συντήρησης της μνήμης.

Το ένζυμο αποικοδόμησης της ινσουλίνης είναι ένα σημαντικό ένζυμο, του οποίου η κύρια λειτουργία είναι η διάσπαση της ινσουλίνης για τη διατήρηση της ισορροπίας του σακχάρου στο αίμα. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι το ένζυμο αποικοδόμησης της ινσουλίνης δεν παίζει μόνο μεταβολικό ρόλο, αλλά επηρεάζει επίσης άμεσα την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρώνων στον εγκέφαλο και παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της μνήμης.

Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι όσο υψηλότερο είναι το επίπεδο του ενζύμου αποικοδόμησης της ινσουλίνης, τόσο καλύτερη είναι η μνήμη. Αυτό συμβαίνει επειδή τα ένζυμα αποικοδόμησης της ινσουλίνης μπορούν να προάγουν την ανάπτυξη και την επιδιόρθωση των νευρώνων, βελτιώνοντας έτσι τη μάθηση και την ικανότητα μνήμης του εγκεφάλου. Επιπλέον, τα ένζυμα αποικοδόμησης της ινσουλίνης μπορούν επίσης να προάγουν τη σύνδεση μεταξύ των νευρώνων, ενισχύοντας έτσι τη σύνδεση και τη διατήρηση της μνήμης.

Ο σημαντικός ρόλος των ενζύμων αποικοδόμησης της ινσουλίνης στη μνήμη έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως στον τομέα της κλινικής ιατρικής. Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι με την εισπνοή ενζύμων που αποδομούν την ινσουλίνη, όχι μόνο μπορεί να βελτιωθεί η μνήμη, αλλά και η γνωστική ικανότητα και τα συμπτώματα κατάθλιψης.

Εν ολίγοις, η σύνδεση μεταξύ των ενζύμων αποικοδόμησης της ινσουλίνης και της μνήμης είναι ένα πολύ σημαντικό πεδίο, το οποίο μας παρέχει πολύτιμες ενδείξεις για τη μελέτη του βιολογικού μηχανισμού της μνήμης. Η μελλοντική έρευνα θα διερευνήσει περαιτέρω τη λειτουργία και τον ρόλο των ενζύμων αποικοδόμησης της ινσουλίνης, θα μας βοηθήσει να κατανοήσουμε καλύτερα τον μηχανισμό σχηματισμού και αποθήκευσης της μνήμης και θα παράσχει μια καλύτερη βάση για τη βελτίωση της ικανότητας μάθησης και μνήμης του ανθρώπινου εγκεφάλου. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων, που είναι πολύ σημαντικοί για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος αποκτά επαρκή διατροφή και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στο Μάθετε τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη σας

Το Free Tesa αύξησε σημαντικά την έκφραση τουIde 2-πλάσο (p=0.011) και αύξησε μη σημαντικά το MMP92- φορές (p=0.35) (Εικ. 6A και Β). Η μικρογλοία M2 σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες μπορεί να αφαιρέσει -αμυλοειδές, -συνουκλεΐνη και άλλες παθογόνες πρωτεΐνες μέσω ενζυματικής αποδόμησης ή φαγοκυττάρωσης, και το D-Tesa ρυθμίζει προς τα πάνω τις πρωτεΐνες που εμπλέκονται σε αυτές τις διεργασίες (π.χ. Ide και MMP9).71–73

Η έκφραση ιδεών ρυθμίζεται προς τα κάτω στην παθολογία AD και PD και είναι γνωστό ότι ρυθμίζεται προς τα πάνω από αγωνιστές PPAR, κάτι που είναι σύμφωνο με τα αποτελέσματά μας.

71,72 Λειτουργικά, μόνο μια 2-πλάσια αύξηση στα επίπεδα Ide έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη συσσώρευση αμυλοειδούς και τον νευρωνικό θάνατο in vivo.74,75 Επομένως, η 3-πλάσια αύξηση της Ide που παρατηρήθηκε από το D-Tesa, και Η 2-πλάσια αύξηση του Ide από το freeTesa θα μπορούσε να είναι θεραπευτικά αποτελεσματική in vivo.

Το D-Tesa αυξάνει τη φαγοκυττάρωση του -αμυλοειδούς

Το CD36 είναι ένας υποδοχέας σαρωτής μικρογλοίας που διευκολύνει τη φαγοκυττάρωση και την αποικοδόμηση του -αμυλοειδούς.73 Η μείωση της ρύθμισής του στην AD οδηγεί σε μειωμένη απομάκρυνση του -αμυλοειδούς, αλλά ρυθμίζεται προς τα πάνω από την ενεργοποίηση του PPAR.

Τόσο το D-Tesa όσο και το ελεύθερο Tesa αύξησαν σημαντικά τα επίπεδα έκφρασης CD36 σε σύγκριση με εκτεθειμένα κύτταρα μόνο σε LPS (p < 0.0001 έναντι p <0,005 για το D-Tesa και το δωρεάν Tesa. , αντίστοιχα), αλλά το D-Tesa ήταν πολύ πιο αποτελεσματικό από το δωρεάν Tesa (6-πλάσια αύξηση έναντι 2.8-πλάσια αύξηση για το D-Tesa και το δωρεάν Tesa, αντίστοιχα, p < 0,0005) (Εικ. 6C ).

Τα αποτελέσματά μας συμφωνούν με προηγούμενες μελέτες με πιογλιταζόνη (άλλος αγωνιστής PPAR) που έδειξαν ότι η αυξημένη μικρογλοιακή φαγοκυττάρωση του αμυλοειδούς συμβαίνει μέσω ενός εξαρτώμενου μηχανισμού PPAR και CD{1}.73

Για να διερευνήσουμε εάν η ανοδική ρύθμιση του CD36 από τη θεραπεία D-Tesat συσχετίζεται με την αυξημένη φαγοκυτταρική ικανότητα αυτών των κυττάρων, πραγματοποιήσαμε μια δοκιμασία λειτουργικής φαγοκυττάρωσης του -αμυλοειδούς. 73

Εν συντομία, μετά την επεξεργασία των κυττάρων όπως κάναμε στις προηγούμενες in vitro δοκιμές, εφαρμόσαμε σημασμένο με φθορισμό -αμυλοειδές1-42 στα κύτταρα για δύο ώρες, πλύναμε τα κύτταρα και στη συνέχεια πραγματοποιήσαμε κυτταρομετρία ροής για να διερευνήσουμε την έκταση της κυτταρικής πρόσληψης -αμυλοειδούς. Το D-Tesa αύξησε τόσο το ποσοστό των κυττάρων που φαγοκυτταρώσανε -αμυλοειδές όσο και τη μέση ποσότητα -αμυλοειδούς που εσωτερικεύτηκε ανά κύτταρο (Εικ. 7Α και Β).

Σε αντίθεση, το ελεύθερο Tesa δεν έδωσε βελτιώσεις στη φαγοκυττάρωση του -αμυλοειδούς. Τα ανώτερα αποτελέσματα του D-Tesa σε σύγκριση με το Tesa πιθανότατα οφείλονται στη βελτιωμένη κυτταρική εσωτερίκευση που ενεργοποιείται από τη σύζευξη δενδριμερών.

Αυτό είναι σύμφωνο με προηγούμενες εργασίες που απέδειξαν ότι πάνω από το 95% των κυττάρων BV2 που υποβλήθηκαν σε αγωγή με επισημασμένο με φθορισμό G4-PAMAM-OH είχαν εσωτερικεύσει το δενδριμερές μέσα σε τριάντα λεπτά και συνέχισαν να εσωτερικεύουν το δενδριμερές για τουλάχιστον 24 ώρες.76

Παρομοίως, η σύζευξη του μικρού μορίου μινοκυκλίνης σε σημασμένο με φθορισμό G4-PAMAM-OH έδειξε ότι το 99% των κυττάρων BV2 είχαν εσωτερικεύσει το συζυγές δενδριμερές-φάρμακο με φθορισμό.26 Έδειξαν επίσης ότι τα ανώτερα επίπεδα νιτρικού οξειδίου στο δωρεάν φάρμακο μετά την επεξεργασία των κυττάρων BV2 με LPS, σύμφωνα με τα αποτελέσματά μας.

Τα κύτταρα που υποβλήθηκαν σε αγωγή με D-τεσαφαγοκυττάρωση 1.9-πλάσια περισσότερο αμυλοειδές από τα κύτταρα ελέγχου που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με LPS (p < 0.001), η οποία είναι συγκρίσιμη με την 2.5-αναδίπλωση της αύξησης του -αμυλοειδής φαγοκυττάρωση από πρωτογενή μικρογλοιακά κύτταρα αρουραίου που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πιογλιταζόνη που αναφέρθηκε από τους Yamanaka et al.73 Η ελαφρώς υψηλότερη έκταση της φαγοκυττάρωσης αμυλοειδούς από την προηγούμενη μελέτη θα μπορούσε να οφείλεται είτε στο ότι δεν συν-θεραπείασαν τα κύτταρα τους με LPS όπως κάναμε, είτε επειδή η πρωτογενής μικρογλοία εκφράζει PPAR σε υψηλότερο επίπεδο από τα κύτταρα BV2 που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή τη μελέτη.77

Ως εκ τούτου, μια δόση D-Tesa χαμηλότερη από αυτή που εκτιμήθηκε από τα πειράματα in vitro στη μελέτη μας μπορεί πιθανότατα να είναι αποτελεσματική in vivo μελέτες και σε ανθρώπους, καθώς τα κύτταρα BV2 είναι γνωστό ότι εκφράζουν PPAR σε χαμηλότερα επίπεδα από την πρωτογενή μικρογλοία.77

Η μικρογλοία έχει εμπλακεί σε πολλές νευροεκφυλιστικές ασθένειες και το BBB έχει εμποδίσει πολλά φάρμακα που μπορούν να τροποποιήσουν τον φαινότυπο της μικρογλοίας από έναν προφλεγμονώδη, νευροτοξικό φαινότυπο Μ1 σε έναν αντιφλεγμονώδη, νευροπροστατευτικό φαινότυπο Μ2 από το να φτάσει σε θεραπευτικά επίπεδα στον εγκέφαλο.5,6. 14,15

Για παράδειγμα, δύο αγωνιστές PPAR, η πιογλιταζόνη και η ροσιγλιταζόνη, διερευνήθηκαν ο καθένας μέσω κλινικών δοκιμών φάσης ΙΙΙ για τη νόσο του Αλτσχάιμερ λόγω της ικανότητάς τους να αλλοιώνουν τον φαινότυπο της μικρογλοίας, αλλά απέτυχαν πιθανώς λόγω κακής μεταφοράς μέσω του ΒΒΒ.13,14 Συνεπώς, υπάρχει αναλλοίωση του κλινικού ενδιαφέροντος ο φαινότυπος της μικρογλοίας σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

Μια τέτοια προσέγγιση απαιτεί τη χορήγηση του φαρμάκου στη μικρογλοία σε επαρκή επίπεδα για να οδηγήσει σε ανταπόκριση. Για το σκοπό αυτό, τα δενδριμερή G{0}OH-PAMAM έχει αποδειχθεί ότι παρέχουν φάρμακα σε μικρογλοία σε πολλά ζωικά μοντέλα μετά από συστηματική ένεση και ως εκ τούτου αξιολογούνται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία του ccTLD (NCT03500627) και της σοβαρής νόσου COVID -19 σχετιζόμενη φλεγμονή (NCT04458298).18–28

Για να συνδυάσουμε τα ευεργετικά αποτελέσματα της αλλαγής του μικρογλοιακού φαινοτύπου με την ικανότητα παροχής φαρμάκων στη μικρογλοία, συζεύξαμε το tesaglitazar (ένας PPAR / διπλός αγωνιστής) με ένα G{0}}OH-PAM δενδριμερές (Εικ. 1-3). Δείξαμε ότι το D-Tesa είναι ικανό να μεταβάλλει τον φαινότυπο της μικρογλοίας Μ1 προς έναν φαινότυπο Μ2 (Εικ. 4 και 5), με αποτέλεσμα τη μείωση της έκκρισης επιβλαβών αντιδραστικών ειδών οξυγόνου.

Επιπλέον, δείξαμε ότι τα μικρογλοία που υποβλήθηκαν σε αγωγή με D-Tesa αυξάνουν την έκφρασή τους των ενζύμων που αποικοδομούν παθολογικές πρωτεΐνες όπως -συνουκλεΐνη και -αμυλοειδές, καθώς και ρυθμίζοντας προς τα πάνω τη φαγοκυττάρωση του -αμυλοειδούς σε μια λειτουργική δοκιμασία (Εικ. 6 και 7).

Αν και δεν παρουσιάζουμε δεδομένα που να καταδεικνύουν την ικανότητα του D-Tesa να παρακάμπτει το BBB και να συσσωρεύεται σε μικρογλοία, έχουμε δείξει προηγουμένως ότι τα συζεύγματα φαρμάκων G4-OH-PAMAM με παρόμοιο φορτίο φαρμάκου, μέγεθος και δυναμικό ζήτα είναι ικανά να περάσουν από μειωμένη BBB και συσσώρευση μικρογλοίας μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.26,36,52

Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν την περαιτέρω ανάπτυξη του D-Tesa για τη θεραπεία πολλαπλών νευρολογικών παθήσεων. Ενώ εστιάζουμε στις ασθένειες του Alzheimer και του Parkinson σε αυτό το άρθρο, το D-Tesa έχει τη δυνατότητα κλινικής μετάφρασης πολλαπλών νευρολογικών διαταραχών. Λόγω του παρόμοιου ρόλου της μικρογλοίας στην παθολογία πολλαπλών νευροεκφυλιστικών ασθενειών, ο αγωνιστής PPAR πιογλιταζόνη διερευνήθηκε επίσης ή διερευνάται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ για τη νόσο του Πάρκινσον, 78 ALS, 79 αδρενομυελονευροπάθεια (NCT03864523), σκλήρυνση κατά πλάκας (9028) και σκλήρυνση κατά πλάκας (NCT) επίλυση στην ενδοεγκεφαλική αιμορραγία (NCT00827892).

Εάν αυτές οι κλινικές δοκιμές αποτύχουν επίσης λόγω κακής χορήγησης πιογλιταζόνης στο BBB, το D-Tesa θα μπορούσε να ξεπεράσει αυτό το εμπόδιο παράδοσης και να θεραπεύσει ασθενείς με αυτές τις ασθένειες.

Άλλες ομάδες έχουν χρησιμοποιήσει νανοσωματίδια για να βελτιώσουν την παροχή αγωνιστών PPAR στα μακροφάγα, αλλά δεν προσπάθησαν να παραδώσουν αυτούς τους αγωνιστές σε μικρογλοία. Οι Osinski et al. απέδειξαν ότι τα λιποσώματα με Tesa προσλαμβάνονταν ως επί το πλείστον από μακροφάγα στο σπλαχνικό λευκό λίπος σε ένα ανδρικό μοντέλο παχυσαρκίας με έλλειψη λεπτίνης.80

Επιπρόσθετα έδειξαν ότι τα λιποσώματα φορτωμένα με Tesa δεν άλλαξαν την έκφραση του δείκτη M1 Mcp-1, αλλά αύξησαν την έκφραση του δείκτη M2 Arg1, ενώ η θεραπεία με ελεύθερο Tesa μείωσε τον συνολικό αριθμό των μακροφάγων M1 και την έκφραση του Mcp{{6 }}, και δεν αύξησε την έκφραση του Arg1.

Nakashiro et al. χρησιμοποίησε νανοσωματίδια πολυ(γαλακτικό συν-γλυκολικό οξύ) (PLGA) για την παροχή πιογλιταζόνης (αγωνιστή PPAR) σε μακροφάγα στο πλαίσιο της αθηροσκλήρωσης.81

In vivo, έδειξαν ότι η PLGA-πιογλιταζόνη μείωσε τα επίπεδα των ανοσοκυττάρων στο αίμα. Πρωτογενή μακροφάγα προερχόμενα από μυελό των οστών που έλαβαν θεραπεία με LPS και ιντερφερόνη- , βρήκαν ότι η PLGA-πιογλιταζόνη αύξησε την IL-4 και την IL-10 (δείκτες M2) και δεν μείωσε τα επίπεδα IL-6 ή TNF.

Τα ευρήματά τους είναι παρόμοια με τα δικά μας. Οι δείκτες M2 αυξήθηκαν με τη θεραπεία με αγωνιστή νανοσωματιδίων-PPAR, ενώ τα επίπεδα IL-6 και TNF- δεν μειώθηκαν. Di Mascolo et al. χρησιμοποίησε νανοσωματίδια PLGA-πολυβινυλικής αλκοόλης για την παροχή ροσιγλιταζόνης (άλλος αγωνιστής PPAR).82

In vitro έδειξαν ότι τα σύμπλοκα νανοσωματιδίων-φαρμάκων τους μείωσαν την έκφραση iNOS, TNF- και IL-1 σε μακροφάγα που προέρχονται από μυελό των οστών. Προεπεξεργάστηκαν τα κύτταρα τους με το φάρμακο νανοσωματιδίων πριν από τη διέγερση με LPS, ενώ εμείς προεπεξεργάσαμε κύτταρα με LPS πριν από τη θεραπεία με D-Tesa, κάτι που θα μπορούσε να είναι ένας λόγος που δεν παρατηρήσαμε μείωση του TNF- και του IL-1, αν και παρατηρήσαμε επίσης μείωση της έκφρασης iNOS.

Σύναψη

Επί του παρόντος δεν υπάρχει θεραπεία που να αλλάζει την παθολογία για πολλές νευροεκφυλιστικές ασθένειες, και καθώς ο πληθυσμός συνεχίζει να επιβιώνει, ο επιπολασμός και το κόστος της θεραπείας αυτών των ασθενειών θα συνεχίσουν να αυξάνονται, υπογραμμίζοντας την επείγουσα ανάγκη για μια λύση για την ανάπτυξη. Πρόσφατα, τα προφλεγμονώδη μικρογλοία Μ1 είναι κρίσιμα στην παθολογία πολλαπλών νευροεκφυλιστικών νόσων.

Στη συνέχεια, η δυνατότητα χορήγησης φαρμάκου κατά μήκος του αιματοεγκεφαλικού φραγμού που μπορεί να προκαλέσει μια μετατόπιση φαινοτύπου «M1 toM2» στη μικρογλοία έχει θεραπευτικές πιθανότητες για πολλές ασθένειες, ειδικά τη νόσο του Αλτσχάιμερ και τη νόσο του Πάρκινσον.

Το D-Tesa σχεδιάστηκε για να παρέχει ένα φάρμακο που προκαλεί «Μ1 σε Μ2» στη μικρογλοία μετά από συστηματική χορήγηση για τη μείωση της μικρογλοιακής έκκρισης νευροτοξικών ουσιών, ενώ προκαλεί επίσης μια αντιφλεγμονώδη κατάσταση που αυξάνει την αποδόμηση και τη φαγοκυττάρωση παθογόνων πρωτεϊνών στον εγκέφαλο. Συνθέσαμε επιτυχώς το D-Tesa χρησιμοποιώντας μια εξαιρετικά αποτελεσματική χημική προσέγγιση κλικ.

Το φάρμακο συνδέεται με το δενδριμερές μέσω ενός εστεροδεσμού που μπορεί να διασπαστεί ενδοκυτταρικά σε λυσοσωμικές συνθήκες, με περίπου το 60% του Tesa να απελευθερώνεται τις πρώτες 48 ώρες υπό λυσοσωμικές συνθήκες.

Το D-Tesa αποδείχθηκε ότι είναι ανώτερο από το Tesa in vitro στην πρόκληση μετατόπισης φαινοτύπου M1 σε M2a/M2b/M2c, που είχε ως αποτέλεσμα μειωμένη έκκριση νιτρικού οξειδίου, αυξημένη έκφραση ενζύμων -συνουκλεΐνης και -αμυλοειδούς αποικοδόμησης και αυξημένη φαγοκυττάρωση του -αμυλοειδούς.

Έτσι, το D-Tesa συνδυάζει τις ευεργετικές ιδιότητες παροχής του δενδριμερούς, με τις ιδιότητες μεταγωγής M1 σε M2 του Tesa. Λόγω του κοινού ρόλου της μικρογλοίας και του κοινού θεραπευτικού οφέλους από την πρόκληση μετατόπισης φαινοτύπου Μ1 σε Μ2, το D-Tesa έχει τη δυνατότητα να θεραπεύσει πολλές νευρολογικές διαταραχές όταν χορηγείται στο σωστό στάδιο εξέλιξης της νόσου.

Συνεισφορές συγγραφέα

Οι LD, AS, KL, RS, SK και RMK εννοιολόγησαν τα πειράματα. Οι LD, AS και RS πραγματοποίησαν σύνθεση και χαρακτηρισμό του συζυγούς δενδριμερούς-φαρμάκου. Οι LD, KL και JJ πραγματοποίησαν τα πειράματα κυττάρων. ΛΔ και Κ. Ο Λ. εκτέλεσε τις στατιστικές. Ο LD και ο AS έγραψαν το χειρόγραφο και όλοι οι συγγραφείς επεξεργάστηκαν το χειρόγραφο.

Συγκρούσεις συμφερόντων

Οι RMK και SK είναι συν-εφευρέτες της χρήσης του δενδριμερούς με τερματισμό υδροξυλίου για στοχευμένη χορήγηση σε μικρογλοία σε νευρολογικές ασθένειες, καθώς και διπλώματα ευρεσιτεχνίας που σχετίζονται με την τεχνολογία δενδριμερούς που περιγράφεται σε αυτό το έγγραφο.

Είναι συνιδρυτές των Ashvattha Therapeutics, Orpheris Inc. και RiniSight Inc., οι οποίες είναι εταιρείες που ηγούνται της κλινικής ανάπτυξης της πλατφόρμας. Η SK και η RMK είναι μέλη του διοικητικού συμβουλίου της AshvatthaTherapeutics Inc. Η RS εργάζεται επί του παρόντος στην AshvatthaTherapeutics και κατέχει μετοχές της εταιρείας. η εργασίαR. Ο S. που εκτέλεσε για αυτό το χαρτί έγινε πριν ενταχθεί στην Ashvattha. Η διαχείριση της σύγκρουσης συμφερόντων γίνεται από το Πανεπιστήμιο JohnsHopkins.

Ευχαριστίες

Θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε την Elizabeth Smith Khoury για τις χρήσιμες συζητήσεις σχετικά με τα πειράματα in vitro. Αυτό το έργο χρηματοδοτήθηκε από το Patz Distinguished Professorship Endowment από το JohnsHopkins και το NICHD (αριθμός επιχορήγησης HD076901) (RMK). Ευχαριστούμε το Wilmer Core Grant for Vision Research, Microscope, and Core Module (αριθμός επιχορήγησης EY001865) για την πρόσβαση στο κυτταρόμετρο ροής Sony.

Ευχαριστούμε τη Servier Medical Arts για τη χρήση της συλλογής εικόνων της (http://smart.servier.com/) που χορηγείται με άδεια Creative Common Attribution 3.0 GenericLicense, η οποία τροποποιήθηκε για να γίνει η γραφική περίληψη.

Αναφορές

1 CL Gooch, E. Pracht και AR Borenstein, The burden ofneurological disease in the United States: A summary report and call to action, Ann. Neurol., 2017, 81, 479-484.

2 JL Cummings, T. Morstorf and K. Zhong, αγωγός ανάπτυξης φαρμάκων για τη νόσο του Alzheimer: λίγοι υποψήφιοι, συχνές αποτυχίες, Alzheimer's Res. Θερ., 2014, 6, 37.

3 Π.-Π. Liu, Υ. Xie, Χ.-Υ. Meng και J.-S. Kang, Ιστορία και πρόοδος υποθέσεων και κλινικών δοκιμών για τη νόσο του Αλτσχάιμερ, Signal Transduction Targeted Ther., 2019, 4, 1–22.

4 C. Soto και S. Pritzkow, Πρωτεϊνική λανθασμένη αναδίπλωση, συσσώρευση και διαμορφωτικά στελέχη σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες, Nat. Neurosci., 2018, 21, 1332–1340.

5 VH Perry and C. Holmes, Microglial priming in neurodegenerative disease, Nat. Rev. Neurol., 2014, 10, 217-224.

6 Y. Tang and W. Le, Differential Roles of M1 and M2Microglia in Neurodegenerative Diseases, ΜοΙ. Neurobiol., 2016, 53, 1181-1194.

7 MW Salter και B. Stevens, Microglia εμφανίζονται ως κεντρικοί παίκτες στην εγκεφαλική νόσο, Nat. Med., 2017, 23, 1018-1027.

8 S. Krasemann, et al., The TREM2-APOE Pathway Drives theTranscriptional Phenotype of Dysfunctional Microglia inNeurodegenerative Diseases, Immunity, 2017, 47, 566–581.e9.

9 Q. Zhao, et al., Οι επιδράσεις που μοιάζουν με αντικαταθλιπτικά της πιογλιταζόνης σε ένα μοντέλο ποντικού με χρόνιο ήπιο στρες σχετίζονται με τη διαμεσολαβούμενη από PPAR αλλοίωση των φαινοτύπων ενεργοποίησης των μικρογλοίων, J. Neuroinflammation, 2016, 13, 259.

10 L. Wen, et al., Polarization of Microglia to the M2Phenotype in a Peroxisome-Activated Proliferator-Activated ReceptorGamma-Dependent Manner Attenuates Axonal InjuryInduced by Traumatic Brain Injury in Mice, J. Neurotrauma, 2018–2303.

11 W. Cai, et al., Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): Ένας κύριος θυρωρός στον τραυματισμό και την επιδιόρθωση του ΚΝΣ, Prog. Neurobiol., 2018, 163–164, 27–58.12 B. Brakedal, et al., Χρήση γλιταζόνης που σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο για τη νόσο του Πάρκινσον, Mov. Disord., 2017, 32, 1594–1599.

For more information:1950477648nn@gmail.com