Διαφωνία μεταξύ της μικροχλωρίδας του εντέρου και της ανοσίας του ξενιστή: Επίδραση στη φλεγμονή και την ανοσοθεραπεία (1)

Αφηρημένη: Τα μικρόβια του εντέρου και οι μεταβολίτες τους συμμετέχουν ενεργά στην ανάπτυξη και ρύθμιση της ανοσίας του ξενιστή, η οποία μπορεί να επηρεάσει την ευαισθησία σε ασθένειες. Εδώ, εξετάζουμε τις πιο πρόσφατες ερευνητικές εξελίξεις στον άξονα μικροχλωρίδας του εντέρου-ανοσοποιητικό. Συζητάμε λεπτομερώς πώς η μικροχλωρίδα του εντέρου είναι ένα σημείο αιχμής για την ανάπτυξη του νεογνικού ανοσοποιητικού, όπως υποδεικνύεται από τα πρόσφατα αποκαλυφθέντα φαινόμενα, όπως η μητρική αποτύπωση, ο ενδομήτριος εντερικός μεταβολισμός και η αντίδραση απογαλακτισμού. Περιγράφουμε πώς η μικροχλωρίδα του εντέρου διαμορφώνει τόσο την έμφυτη όσο και την προσαρμοστική ανοσία με έμφαση στα βραχείας αλυσίδας λιπαρά οξέα του μεταβολίτη και στα δευτερογενή χολικά οξέα. Περιγράφουμε επίσης διεξοδικά πώς η διαταραχή στον άξονα μικροβίωσης-άνοσης οδηγεί σε ασθένειες που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό, όπως γαστρεντερικές λοιμώξεις, φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου, καρδιομεταβολικές διαταραχές (π.χ. καρδιαγγειακές παθήσεις, διαβήτης και υπέρταση), αυτοάνοση (π.χ. ρευματοειδής αρθρίτιδα). υπερευαισθησία (π.χ. άσθμα και αλλεργίες), ψυχολογικές διαταραχές (π.χ. άγχος) και καρκίνος (π.χ. παχέος εντέρου και ηπατικό). Περιλαμβάνουμε περαιτέρω τον ρόλο της μεταμόσχευσης μικροχλωρίδας κοπράνων, των προβιοτικών, των πρεβιοτικών και των διατροφικών πολυφαινολών στην αναμόρφωση της μικροχλωρίδας του εντέρου και των θεραπευτικών δυνατοτήτων τους. Συνεχίζοντας, εξετάζουμε πώς η μικροχλωρίδα του εντέρου ρυθμίζει τις ανοσοθεραπείες, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου, των αναστολέων JAK και των θεραπειών κατά του TNF. Τέλος αναφέρουμε τις τρέχουσες προκλήσεις στη μεταγονιδιωματική, τα μοντέλα χωρίς μικρόβια και την ανακεφαλαίωση μικροβίων για να επιτύχουμε μια θεμελιώδη κατανόηση του τρόπου με τον οποίο η μικροχλωρίδα του εντέρου ρυθμίζει την ανοσία. Συνολικά, αυτή η ανασκόπηση προτείνει τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας της ανοσοθεραπείας από την άποψη των στοχευμένων στο μικροβίωμα παρεμβάσεων.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Λέξεις-κλειδιά: δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου; έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα? προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα? μόλυνση; Καρκίνος; φλεγμονώδεις ασθένειες του εντέρου? μεταμόσχευση μικροβίων κοπράνων

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Εισαγωγή

Κανένας άνθρωπος δεν είναι νησί, είπε ο John Donne, για να περιγράψει τις σχέσεις μεταξύ ενός ανθρώπου και της κοινωνίας [1]. Ωστόσο, αυτό ισχύει και όταν περιγράφεται ο ανθρώπινος μεταβολισμός. Από τη γέννηση, οι άνθρωποι, όπως όλα τα άλλα ζώα, αποικίζονται από μικρόβια, ειδικά στο δέρμα και στις επιφάνειες των βλεννογόνων, όπως η γαστρεντερική οδός (GIT). Το GIT φιλοξενεί μια σημαντική συλλογή μικροοργανισμών γνωστών ως μικροχλωρίδα του εντέρου. Είναι μια ισορροπημένη σύνθεση από περισσότερα από 5000 είδη που περικλείονται από βακτήρια (π.χ. το 99% της εντερικής μικροχλωρίδας αποτελείται από Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria και Actinobacteria), μύκητες (π.χ. Candida), ιούς (π.χ. βακτηριοφάγους) και παράσιτα (π.χ. μαστιγωτές) [2–8]. Η μικροχλωρίδα του εντέρου δρα σαν «υπεροργανισμός» μέσα στον ανθρώπινο ξενιστή και βοηθά στην αφομοίωση της τροφής, παράγει μεταβολίτες που τρέφουν τον ξενιστή, προστατεύει τον ξενιστή από μόλυνση, διατηρεί τη λειτουργία και τη μορφολογία των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων και ρυθμίζει την ανοσία του ξενιστή [4. 8–12]. Υπό υγιείς συνθήκες, η μικροχλωρίδα του εντέρου βρίσκεται σε μια ισορροπημένη κατάσταση «ευβίωσης». Ωστόσο, κατά τη διάρκεια νοσηρών συνθηκών, η μικροχλωρίδα του εντέρου εισέρχεται σε μια ανισορροπημένη κατάσταση δυσβίωσης στην οποία υπάρχει είτε μια άνθηση ευκαιριών παθογόνων μικροοργανισμών, είτε μείωση των ευεργετικών συμφερόντων είτε και τα δύο. Η ομορφιά της σχέσης ξενιστή-μικροβίωσης έγκειται στο γεγονός ότι τα μικρόβια διαμορφώνουν κάθε πτυχή του ανθρώπινου μεταβολισμού. Ως εκ τούτου, εκτός από τις πεπτικές και δερματικές διαταραχές, η μικροχλωρίδα του εντέρου έχει τη δυνατότητα να επηρεάσει την παθογένεση ασθενειών, όπως η παχυσαρκία και το άσθμα, και ψυχολογικές διαταραχές, όπως η νόσος του Πάρκινσον [13,14]. Η αλληλεπίδραση της μικροχλωρίδας του εντέρου με την ανοσία του ξενιστή είναι ένα από τα κύρια χαρακτηριστικά της φυσιολογικής σταθερότητας και ένας μηχανισμός για την αιτιολογία της νόσου. Υπάρχουν δύο κλάδοι του ανοσοποιητικού συστήματος, δηλαδή ο έμφυτος και ο προσαρμοστικός, που συνεργάζονται για να προστατεύσουν το σώμα από εξωτερικές και εσωτερικές απειλές. Το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα είναι η «πρώτη γραμμή άμυνας» και παρέχει γρήγορες μη ειδικές αποκρίσεις σε ένα ανοσολογικό ερέθισμα. Η έμφυτη ανοσία περιλαμβάνει κοκκιοκύτταρα, φυσικά κύτταρα δολοφόνους, δενδριτικά κύτταρα και μακροφάγα που καταβροχθίζουν το παθογόνο και εκκρίνουν κυτοκίνες και χημειοκίνες. Εκτός από τη στρατολόγηση περισσότερων εγγενών ανοσοκυττάρων, οι κυτοκίνες προσελκύουν λεμφοκύτταρα, δηλαδή Β κύτταρα, τα οποία παράγουν αντισώματα μοναδικά για τη συγκεκριμένη παθογόνο προσβολή, και Τ κύτταρα (γενικά κατηγοριοποιούνται σε βοηθητικά Τ κύτταρα, κυτταροτοξικά Τ κύτταρα και ρυθμιστικά Τ κύτταρα. Treg κύτταρα)), τα οποία και τα δύο αποτελούν τη βάση της προσαρμοστικής ανοσίας [15,16]. Και τα δύο σκέλη του ανοσοποιητικού συστήματος ρυθμίζονται αυστηρά για να αποφευχθούν ακραίες καταστάσεις υπερβολικής ενεργοποίησης ή εξάντλησης, για τις οποίες η μικροχλωρίδα του εντέρου είναι ουσιαστικός παράγοντας (συνοψίζεται στο Graphical Abstract). Σε αυτήν την ανασκόπηση, παρέχουμε μια εις βάθος περιγραφή και συζήτηση σχετικά με το πώς η μικροχλωρίδα του εντέρου στο σύνολό της, εκτός από συγκεκριμένα βακτηριακά είδη και μεταβολίτες που προέρχονται από μικροβία, ρυθμίζει τις ανοσολογικές αποκρίσεις. Συζητούμε περαιτέρω πώς ο άξονας μικροχλωρίδας του εντέρου-ανοσοποιητικό είναι ανώμαλος σε επικρατούσες χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες και πώς η τροποποίηση της μικροχλωρίδας του εντέρου θα μπορούσε να είναι θεραπεία ή πιθανό βοηθητικό για άλλες τρέχουσες θεραπείες.

2. Ο ρόλος της μικροχλωρίδας του εντέρου και των μεταβολιτών τους στην ανάπτυξη του ανοσοποιητικού συστήματος των νεογνών

Ο πρώτος μικροβιακός αποικισμός σε ένα νεογνό εξαρτάται από τον τρόπο τοκετού (καισαρική έναντι κολπικού τοκετού) και τη διατροφή (φόρμουλα έναντι μητρικού γάλακτος) [17-19]. Για παράδειγμα, η διατροφή με φόρμουλα βρέθηκε ότι μειώνει την ποικιλομορφία της μικροχλωρίδας του εντέρου και επεκτείνει τα παθογόνα βακτήρια, όπως τα Enterobacteriaceae και Enterococcaceae. αυτή η δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου συνέβαλε σε μεγαλύτερη φλεγμονώδη δραστηριότητα του βλεννογόνου και επιδείνωσε την παθολογία σε ένα μοντέλο νεκρωτικής εντεροκολίτιδας [20]. Επιπλέον, αναφέρθηκε πιθανότητα η καισαρική τομή να διαταράξει τη μετάδοση από μητέρα σε νεογνό συγκεκριμένων μικροβιακών στελεχών (π.χ. βακτήρια που εκφράζουν LPS) [21]. Ωστόσο, το ανοσοποιητικό σύστημα του νεογνού μπορεί να ενεργοποιηθεί κατά τη διάρκεια της ενδομήτριας ανάπτυξης, καθώς μικρόβια που γενικά υπάρχουν στο έντερο και το στόμα της μητέρας, όπως τα Firmicutes, τα Actinobacteria και τα Proteobacteria, βρίσκονται στον πλακούντα, τον ομφάλιο λώρο και το αμνιακό υγρό [22,23 ]. Ενώ ένα ενδομήτριο μικροβίωμα είναι ακόμα υπό διερεύνηση, ένα άρθρο του 2020 από τους Rackaityte et al. προτείνει ότι ο βακτηριακός αποικισμός θα περιοριστεί στο ανθρώπινο έντερο στη μήτρα [24]. Επιπλέον, πρόσφατα στοιχεία για έναν ενδομήτριο εντερικό μεταβολισμό οριοθετήθηκαν και βρέθηκαν να είναι εμπλουτισμένα με αμινοξέα (π.χ. τρυπτοφάνη), βιταμίνες (π.χ. ριβοφλαβίνη) και, πιο ενδιαφέρον, χολικά οξέα που προέρχονται από τη μικροχλωρίδα του εντέρου [25]. Η υπόθεση της υγιεινής προτείνει ότι η έκθεση σε μια πληθώρα μικροβίων νωρίς στη ζωή είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη ενός ισχυρού ανοσοποιητικού συστήματος [26]. Κατά τη διάρκεια της ενδομήτριας ανάπτυξης, το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα του εμβρύου καταστέλλεται από τα κύτταρα Foxp3+ CD{4+ Treg για την πρόληψη της ανοσολογικής ανάπτυξης έναντι των μητρικών αντιγόνων [12]. Κατά και μετά τη γέννηση, τα αντιγόνα από τα commensals αναγνωρίζονται από διάφορους υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων (PRRs), όπως οι Toll-like υποδοχείς (TLRs), στο εντερικό επιθήλιο, με αποτέλεσμα λιγότερη παραγωγή αντιμικροβιακών πεπτιδίων και δημιουργία ανοσολογικής ανοχής [27]. Παράλληλα με αυτά, τα κύτταρα Paneth παράγουν αντιμικροβιακά πεπτίδια, όπως η φωσφολιπάση-2, η λυσοζύμη και οι ντεφενσίνες, αλλά αυτά τα μόρια δεν δρουν ενάντια στα κοινά και μάλλον προστατεύουν το νεογνικό έντερο από ευκαιριακά παθογόνα [22,28]. Bifidobacteria spp. είναι ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες που επηρεάζουν τη βρεφική ανοσία, όπως η ωρίμανση των Τ κυττάρων [29]. Η απουσία Bifidobacteria είχε ως αποτέλεσμα την εξάντληση της παραγωγής ολιγοσακχαριτών του ανθρώπινου γάλακτος και συσχετίστηκε με μεγαλύτερη ανοσολογική ενεργοποίηση Th2/Th17 [30]. Είναι αξιοσημείωτο ότι η σίτιση με φόρμουλα συνδέεται με λιγότερη αφθονία Bifidobacteria, αλλά το αποτέλεσμα είναι παροδικό [31]. Μετά τη γαλουχία, τα νεογνά υποβάλλονται σε μια πρόσφατα καθορισμένη διαδικασία που ονομάζεται «αντίδραση απογαλακτισμού», η οποία είναι μια μετατόπιση στη μικροχλωρίδα του εντέρου που συμβαίνει όταν οι απόγονοι μεταβαίνουν από το μητρικό γάλα στη στερεά τροφή [32]. Η αντίδραση απογαλακτισμού βρέθηκε ότι αυξάνει τους βακτηριακούς και διατροφικούς μεταβολίτες, όπως τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (SCFA) και το ρετινοϊκό οξύ [32]. Η αναστολή του απογαλακτισμού προκαλεί παθολογική αποτύπωση για αυξημένο κίνδυνο αλλεργικής φλεγμονής και κολίτιδας [32]. Αυτό ταιριάζει με άλλες αναφορές ότι η απουσία πρώιμης έκθεσης στη μικροχλωρίδα μπορεί να προκαλέσει υπερπαραγωγή ανοσοσφαιρίνης Ε (IgE) και υπερευαισθησία σε ένα ευρύ φάσμα αντιγόνων, που οδηγεί σε καταστάσεις όπως το άσθμα και οι φλεγμονώδεις ασθένειες του εντέρου [33-35]. Συνολικά, η πρώιμη ανάπτυξη του ανοσοποιητικού συστήματος ρυθμίζεται από τη μικροχλωρίδα του εντέρου και μπορεί να έχει μακροχρόνιο αντίκτυπο στην ευαισθησία σε ασθένειες.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

3. Αλληλεπίδραση μεταξύ του εντερικού μικροβιώματος και του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή

Η αλληλεπίδραση μεταξύ της μικροχλωρίδας του εντέρου και του ανοσοποιητικού συστήματος του βλεννογόνου του ξενιστή είναι κρίσιμη για τη διατήρηση της υγείας του ξενιστή επειδή είναι η πρώτη γραμμή άμυνας έναντι των μικροβίων του εντέρου που καταπατούν (συνοψίζεται στο Graphical Abstract). Οι επιφάνειες του βλεννογόνου διαμερίζονται με ανοσοαποκρίσεις, συμπεριλαμβανομένου ενός πυκνού στρώματος βλέννας, πρωτεϊνών σφιχτής σύνδεσης και αντιμικροβιακών πρωτεϊνών. Τα έμφυτα ανοσοκύτταρα του εντέρου αναπτύσσουν ανοχή στα κοινά βακτήρια εντοπίζοντας διεισδυτικά παθογόνα και εμποδίζοντας τη μετάβασή τους από τον εντερικό αυλό στην κυκλοφορία [36]. Μετά την παραβίαση του επιθηλιακού φραγμού, τα διεισδυτικά βακτήρια και τα μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με τα παθογόνα (PAMPs, δηλαδή λιποπολυσακχαρίτες/LPS) μπορούν να διεγείρουν την απελευθέρωση βλεννίνης από τα κύλικα κύτταρα και να προκαλέσουν ταχεία ανασύσταση της εσωτερικής βλεννογόνου στιβάδας [37]. Τα PAMPs μπορούν επίσης να προκαλέσουν έμφυτες ανοσοαποκρίσεις μέσω της ενεργοποίησης των TLRs σε ουδετερόφιλα και μακροφάγα [38]. Τα κοινά βακτήρια μπορούν επίσης να εκκινήσουν τα δενδριτικά κύτταρα (DCs) μέσω της παρουσίασης αντιγόνου τους, τα οποία, με τη σειρά τους, μπορούν να ενεργοποιήσουν τα TLR για να εκπαιδεύσουν το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα για την αναγνώριση παθογόνων έναντι συμπαθητικών μικροβίων [39]. Επιπλέον, τα εισβάλλοντα μικρόβια φαγοκυτταρώνονται και εκριζώνονται από τα έμφυτα ανοσοκύτταρα του βλεννογόνου, όπως τα DCs και τα μακροφάγα σε υγιείς συνθήκες [40]. Αξίζει να σημειωθεί ότι συγκεκριμένα υποσύνολα DC μπορούν να καταβροχθίσουν επιλεκτικά βακτηριακά είδη στο lamina propria σε σταθερή κατάσταση [41]. Επίσης πρόσφατα αποκαλύφθηκε ότι η ωρίμανση των προδρόμων ουσιών των συμβατικών DC τύπου 1 προκαλείται από την έκκριση παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF) που προκαλείται από τη μικροβιακή μικροχλωρίδα του εντέρου από μονοκύτταρα και μακροφάγα [42]. Εκτός από τα μακροφάγα, τα ουδετερόφιλα και τα DCs, υπάρχουν επιπρόσθετα εξειδικευμένα επιθηλιακά κύτταρα, π.χ. κύπελλα και κύτταρα Paneth, που απελευθερώνουν διάφορα αντιμικροβιακά, όπως βλεννίνες, ντεφενσίνες, λυσοζύμη, εκκριτική φωσφολιπάση Α2 και καθελισιδίνες. χρησιμεύουν ως βοηθητικά κύτταρα του ανοσοποιητικού για τη διατήρηση της έμφυτης ανοσίας του εντέρου [43,44]. Τα έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα (ILCs) είναι ένας άλλος κλάδος του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος που είναι ως επί το πλείστον μη κυτταροτοξικά και εκκρίνουν αρκετές τελεστικές κυτοκίνες [45]. Συλλογικά, πολλοί έμφυτοι πληθυσμοί κυττάρων του ανοσοποιητικού διατηρούν την ομοιόσταση της μικροχλωρίδας του εντέρου. Σε κλινικές ασθένειες, οι μεταβολές του εντερικού μικροπεριβάλλοντος προάγουν την ευκαιριακή ανάπτυξη παθογόνων και μειώνουν την αφθονία των κοινών βακτηρίων, π.χ. τη δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου [46], η οποία προκαλεί ανισορροπημένες ανοσολογικές αποκρίσεις (συνοψίζεται στο Graphical Abstract). Σε ένα παθολογικό περιβάλλον, τα ουδετερόφιλα εμπλέκονται υπερβολικά στο σημείο της φλεγμονής ή της λοίμωξης και μπορούν να προκαλέσουν παράπλευρη βλάβη του βλεννογόνου μέσω της αύξησης της προφλεγμονώδους έκκρισης κυτοκίνης, της παραγωγής μεταλλοπρωτεάσης μήτρας και της παθολογικής ενεργοποίησης των ανοσοκυττάρων [43,47]. Τα ουδετερόφιλα κανονικά διατηρούνται σε κατάσταση ηρεμίας για να αποτραπεί η διαταραχή της μικροβιακής οικολογίας του εντέρου, η οποία μεσολαβείται από την πρωτεΐνη προσαρμογής κατάντη της κινάσης 3 [48]. Είναι ενδιαφέρον ότι η επαγωγή εξωκυτταρικών παγίδων ουδετερόφιλων (NETs) οδήγησε σε κάθαρση του παθογόνου και μείωσε τη φλεγμονή [49]. Η προκαλούμενη από αντιβιοτικά δυσβίωση της εντερικής μικροχλωρίδας βρέθηκε επίσης ότι επάγει το σχηματισμό NET, αλλά αυτό συσχετίστηκε με επιδείνωση της φλεγμονής [50], τονίζοντας ότι απαιτείται περισσότερη έρευνα για τον προσδιορισμό του ρόλου των εντερικών NETs. Συνολικά, ένα κατάλληλο όριο ή ισορροπία μεταξύ του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος και της μικροχλωρίδας του εντέρου είναι απαραίτητο για τη διατήρηση της ομοιόστασης και την πρόληψη παθοφυσιολογικών εκβάσεων.

4. Αλληλεπίδραση μεταξύ της μικροχλωρίδας του εντέρου και του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος

Το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα στον βλεννογόνο του εντέρου περιλαμβάνει κυρίως ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα (IELs) και λεμφοκύτταρα propria lamina (LPLs) [51]. Μεταξύ των IEL, τα δ Τ κύτταρα είναι ένα ξεχωριστό υποσύνολο Τ κυττάρων επειδή εκφράζουν τον μεταγραφικό παράγοντα Helios [52]. Τα δ Τ λεμφοκύτταρα αναστέλλουν τη βλεννογονική διάδοση των βακτηρίων εκκρίνοντας προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και αντιμικροβιακές πρωτεΐνες [53,54]. Για παράδειγμα, τα δ-Τ κύτταρα διεγείρουν τις αποκρίσεις των CD{5}} Τ κυττάρων, όπως η απελευθέρωση της IL-22 από τον βλεννογόνο και η καλπροτεκτίνη [55]. Πολλά είδη βακτηρίων του εντέρου και οι μεταβολίτες τους έχουν σημειωθεί ότι προάγουν την επέκταση των δ Τ κυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της φωσφατιδυλαιθανολαμίνης που προέρχεται από Desulfovibrio και της φωσφατιδυλοχολίνης [56]. Μελέτες έχουν δείξει ότι όταν τα ενδοεπιθηλιακά δ κύτταρα είναι ανεπαρκή, υπάρχει περισσότερη βακτηριακή μετατόπιση και επέκταση των διεισδυτικών παθογόνων [57]. Αυτό υποστηρίζεται από μειωμένα κυκλοφορούντα δ-κύτταρα Τ σε ασθενείς με οξεία σηψία [58,59] και μειωμένα δ κύτταρα του παχέος εντέρου σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου [60]. Η αλληλεπίδραση μεταξύ της μικροχλωρίδας του εντέρου και του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος αποτρέπει τη βακτηριακή μετατόπιση και τη μόλυνση (συνοψίζεται στο Graphical Abstract). Αυτό υποστηρίζεται από το εύρημα ότι το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα του εντέρου καταστέλλεται σε ποντίκια χωρίς μικρόβια και η εισαγωγή κοινών βακτηρίων μπορεί να διεγείρει την ανάπτυξη λεμφοκυττάρων του βλεννογόνου, π.χ. CD{15}} Τ κύτταρα και κυτταροτοξικά CD{{16 }} Τ κύτταρα [61]. Τόσο η πρωτογενής όσο και η δευτερογενής φάση της κυτταροτοξικής ανοσίας των CD8+ Τ κυττάρων εξαρτώνται από τα CD{19}} Τ κύτταρα, τα οποία απαιτούν εκκίνηση από επαγγελματικά κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο και ενισχύονται από τη σηματοδότηση των CD4+ Τ κυττάρων [ 62]. Τα CD{23}} Τ κύτταρα εξαλείφουν τα ενδοκυτταρικά παθογόνα (π.χ. σαλμονέλα), συνήθως υποβοηθούμενα από την παρουσίαση αντιγόνου με τη μεσολάβηση DC [63]. Το Salmonella enterica serovar Typhi μπορεί να προάγει CD8+ Τ κύτταρα μέσω επιγενετικής τροποποίησης, δηλαδή μεθυλίωσης και ακετυλίωσης ιστόνης [64]. Τα κύτταρα Τ CD{29}} μνήμης ιστού είναι απαραίτητα για την προστασία από περιπτώσεις επαναμόλυνσης και αυτό μπορεί να μελετηθεί μέσω του μοντέλου Ανοσοποίησης Ενισχυμένης με Παροδική Εξάντληση Μικροβίωσης, το οποίο περιορίζει προσωρινά την αντίσταση αποικισμού που προκαλείται από τη μικροβιακή χλωρίδα [65]. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα Β κύτταρα μπορούν επίσης να φαγοκυτταρώσουν παθογόνα, όπως η σαλμονέλα, και να επανενεργοποιήσουν τα CD{34}} Τ κύτταρα μνήμης, μέσω διασταυρούμενης παρουσίασης [66]. Τα κύτταρα T helper 17 (Th17) εμφανίζουν επίσης διακριτούς ρόλους τόσο στην προστασία του ξενιστή όσο και στις φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Φαίνεται ότι οι περισσότερες αποκρίσεις Th17 είναι παθολογικές, όπου ένα νέο εύρημα είναι ότι τα βλαστικά εντερικά κύτταρα Th17 προάγουν παθογόνα τελεστικά Τ κύτταρα σε εξωεντερικές ασθένειες [67]. Είναι ενδιαφέρον ότι τα κύτταρα Th17 που διεγείρονται από τμηματικά νηματώδη βακτήρια (SFB) είναι μη φλεγμονώδη, ενώ τα κύτταρα Th17 που προκαλούνται από το Citrobacter spp. είναι προφλεγμονώδεις [68]. Μελέτες έχουν δείξει ότι τα κύτταρα Th17 απουσιάζουν σε ποντίκια χωρίς μικρόβια και προκαλούνται από συγκεκριμένα μικρόβια, όπως το SFB [69] και άλλα κοινά βακτήρια [70]. Η διέγερση της IL{55}} που προκαλείται από SFB βρέθηκε ότι καθοδηγείται από σήματα κυτοκίνης (π.χ. IL-6) [71]. Η μικροχλωρίδα του εντέρου μπορεί επίσης να μεσολαβήσει στις αποκρίσεις Th17. Μια μελέτη διαπίστωσε ότι η εξαρτώμενη από το μικροβίωμα φλεγμονή Th17 ρυθμίζεται από 2,6-σιαλυλικούς συνδέτες, όπου η ανεπάρκεια 2,6-σιαλυλτρανσφεράσης προκάλεσε αποκρίσεις Th17 του βλεννογόνου [72]. Τα παθολογικά κύτταρα Th17 μπορούν επίσης να προωθηθούν από το Actinobacterium Eggerthella lenta μέσω της βοήθειας του ενζύμου καρδιακής γλυκοσιδικής αναγωγάσης 2 [73] και του Fusobacterium nucleatum μέσω του λιπαρού οξέος βραχείας αλυσίδας, βουτυρικού [74]. Τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Treg) είναι ένα άλλο προσαρμοστικό ανοσοκύτταρο που παρέχει ανοσολογική ανοχή στο GIT. Νωρίς στη ζωή, τα φυσικά κύτταρα Treg δημιουργούνται στον θύμο αδένα μέσω ενός αυτοάνοσου ρυθμιστή για αυτοανοχή [75,76] και στη συνέχεια η έκθεση σε δίαιτα και μικροχλωρίδα θέτει σε κίνηση την περιφερειακή ή επαγώγιμη παραγωγή Treg [32,77-79]. Η μικροχλωρίδα του εντέρου μπορεί να προκαλέσει κύτταρα Treg με πολλαπλούς μηχανισμούς. Για παράδειγμα, τα ILC μπορούν να επιλέξουν κύτταρα ROR t + Treg ειδικά για μικροβιακή χλωρίδα και να αποτρέψουν την επέκταση των κυττάρων Th17 για να διατηρήσουν την ανοσολογική ανοχή στο έντερο [80]. Helicobacter spp. [81] και Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) [82] μπορούν επίσης να προκαλέσουν ανοσοαποκρίσεις που προκαλούνται από τα κύτταρα ROR t + Treg. Συγκριτικά, τα χαμηλά επίπεδα του προπιονικού μεταβολίτη που προέρχεται από τη μικροχλωρίδα του εντέρου (ένα λιπαρό οξύ βραχείας αλυσίδας) μπορούν να συμβάλουν σε μια παθολογική ανισορροπία στη διαφοροποίηση των κυττάρων Th17/Treg [83,84]. Η μικροχλωρίδα του εντέρου διαδραματίζει επίσης κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της παραγωγής εκκριτικής ανοσοσφαιρίνης Α (IgA), η οποία στοχεύει πρωτίστως κατά των εντερικών συμφερόντων και των βακτηριακών αντιγόνων [85,86]. Η εκκριτική IgA μπορεί να παραχθεί είτε μέσω οδών που εξαρτώνται από Τ κύτταρα ή ανεξάρτητες από Τ κύτταρα. Η εξαρτώμενη από τα κύτταρα Τ παραγωγή IgA είναι πιο σημαντική στη διαμόρφωση της ομοιόστασης της μικροχλωρίδας του εντέρου [87]. Από νωρίς στη ζωή, τα πλασματοκύτταρα IgA έχουν αντιδραστικότητα σε γενική μικροχλωρίδα, η οποία συμβάλλει σε ένα ισορροπημένο μικροβίωμα [88]. Πρόσθετα στοιχεία υπογραμμίζουν την αντιγονική αποτύπωση που είναι απαραίτητη για την απόκριση αντισωμάτων αργότερα στη ζωή [88,89]. Αυτό περιλαμβάνει την έκκριση IgA στο μητρικό γάλα, όπου η μητρική μεταφορά της IgA είναι επιτακτική για την ανάπτυξη του ανοσοποιητικού στους απογόνους [90]. Όταν η IgA είναι ανεπαρκής, όπως φαίνεται στα ποντίκια, τα εντερικά σωματίδια μπορούν εύκολα να διασχίσουν το lamina propria, οδηγώντας σε εντερική βακτηριακή μετατόπιση [91].

Οφέλη συμπληρώματος cistanche-αύξηση της ανοσίας

5. Συζήτηση μεταξύ μικροβιακών μεταβολιτών και ανοσολογικής ρύθμισης

5.1. Λιπαρά Οξέα Βραχείας Αλυσίδας

Η μικροχλωρίδα του εντέρου έχει τεράστια μεταβολική ικανότητα να μετατρέπει συστατικά που προέρχονται από τον ξενιστή και τη διατροφή (λιπίδια, υδατάνθρακες και πρωτεΐνες) σε διαφορετικούς μεταβολίτες που μπορεί να είναι είτε ευνοϊκοί είτε επικίνδυνοι για τον ξενιστή. Οι βακτηριακοί μεταβολίτες, όπως τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (SCFAs), τα δευτερογενή χολικά οξέα, το γαλακτικό οξύ και οι βακτηριοσίνες, έχουν αντιμικροβιακές δραστηριότητες που προστατεύουν από παθογόνα βακτήρια [92,93]. Τα SCFA παράγονται με ζύμωση δύσπεπτων υδατανθράκων από ορισμένα κοινά, συμπεριλαμβανομένων των Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis και Anaerostipes butyraticus [94]. Τα SCFA διατηρούν την εντερική ομοιόσταση στο φυσιολογικό κόλον συμμετέχοντας στην εντερική επιδιόρθωση μέσω του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης (Εικόνα 1Α). Το οξικό άλας, που παράγεται ως επί το πλείστον από τα Bifidobacteria spp., διατηρεί τη λειτουργία του φραγμού του εντέρου--εντέρου-επιθηλίου και ρυθμίζει την εντερική φλεγμονή ενεργοποιώντας τον υποδοχέα της πρωτεΐνης G (GPR) 43 [95]. Μέσω της σηματοδότησης GPR43, το οξικό προάγει την παραγωγή IgA που αντιδρά στο μικροβίωμα [96]. Αυτό σχετίζεται με το ότι το οξικό άλας είναι ένας από τους κύριους μικροβιακούς μεταβολίτες του εντέρου που αυξάνει την παραγωγή IgA του παχέος εντέρου και την επικάλυψη IgA σε βακτήρια, συμπεριλαμβανομένων των Enterobacterales [97]. Η επαγωγή του IgA με οξικό άλας είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της μικροχλωρίδας του εντέρου στην ομοιόσταση. Σε παθοφυσιολογικές καταστάσεις, το οξικό και το προπιονικό, είτε μόνα τους είτε σε συνδυασμό, μπορούν να μειώσουν αποτελεσματικά τη φλεγμονή μειώνοντας το Th1/Th17 και αυξάνοντας τα επίπεδα Treg [98]. Ομοίως, η συμπλήρωση οξικού άλατος σε μητέρες με προεκλαμψία μπορεί να αποκαταστήσει την παραγωγή εμβρυϊκών θυμικών κυττάρων Treg [99] και η σίτιση με οξικό σε μη παχύσαρκα διαβητικά ποντίκια μπορεί να μειώσει τα αυτοαντιδραστικά Τ κύτταρα [100]. Βρέθηκε επίσης ότι το οξικό άλας προάγει τη διαφοροποίηση των Τ κυττάρων τόσο σε τελεστικά όσο και σε κύτταρα Treg, γεγονός που ελαχιστοποίησε τη μόλυνση με Citrobacter [101]. Το βουτυρικό δρα κυρίως στην εντερική ομοιόσταση ως σημαντική πηγή ενέργειας για τα κολοκύτταρα [95] και προάγει την απελευθέρωση βλεννίνης για τη διατήρηση της ομοιόστασης του φραγμού του εντέρου (Εικόνα 1Α) [102]. Εκτός από τη βλεννίνη, το βουτυρικό μπορεί να προάγει τον επιθηλιακό φραγμό μέσω της εξαρτώμενης από το IL-10R-εξαρτώμενης καταστολής της κλαδίνης-2 [103]. Στη ρύθμιση των ανοσολογικών αποκρίσεων, το βουτυρικό μπορεί να προάγει τη διαφοροποίηση από μονοκύτταρα σε μακροφάγα αναστέλλοντας την αποακετυλάση ιστόνης 3 (HDAC3) [104] και αυξάνοντας την έκφραση της IFN- και του γρανζύμου Β στα CD{35}} Τ κύτταρα [105]. Επιπλέον, το βουτυρικό μπορεί να επάγει την έκκριση IL-22 από τα Τ κύτταρα μέσω της προαγωγής των εκφράσεων του υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου (AhR) και του παράγοντα 1 που προκαλείται από υποξία [106]. Παρόμοια με το οξικό, το βουτυρικό μπορεί να ρυθμίσει τις ανοσολογικές αποκρίσεις ενεργοποιώντας το GPR43 και προκαλώντας διαφοροποίηση των κυττάρων Foxp3+ CD4+ Treg [100,107]. Το βουτυρικό μπορεί επίσης να προάγει την επαγώγιμη παραγωγή Treg επιταχύνοντας την οξείδωση των λιπαρών οξέων [108] και αναστέλλοντας το HDAC [109,110]. Συγκριτικά, οι ανασταλτικές επιδράσεις HDAC του βουτυρικού και του προπιονικού σε υψηλές δόσεις μείωσαν τον ανασυνδυασμό DNA αλλαγής τάξης στα Β κύτταρα, με αποτέλεσμα την εξασθένηση των εντερικών και συστηματικών Τ-εξαρτώμενων και Τ-ανεξάρτητων αποκρίσεων αντισωμάτων [111]. Αυτό θα μπορούσε να εξηγήσει τα ευρήματα από μια άλλη έκθεση σχετικά με μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ των υψηλών επιπέδων IgA και των χαμηλών επιπέδων SCFA που σχετίζονταν με καλύτερη ανοσολογική ανοχή [112]. Αξίζει να σημειωθεί ότι, σε αντίθεση με το βουτυρικό, το προπιονικό μείωσε την παραγωγή IL{-17 και IL{{-22 από τα εντερικά δ κύτταρα [113]. Συνολικά, οι κύριοι μηχανισμοί με τους οποίους τα SCFAs διατηρούν την ανοσολογική ομοιόσταση στο έντερο περιλαμβάνουν την αναστολή HDAC, τη σηματοδότηση GPR, την αναστολή της έκκρισης προφλεγμονώδους κυτοκίνης και την προώθηση της παραγωγής IgA (Εικόνα 1Α).

Σχήμα 1. Πιθανοί μηχανισμοί λιπαρών οξέων βραχείας αλυσίδας και χολικών οξέων θετικές επιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα στην ΙΦΝΕ. (Α) Τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (SCFAs) είναι υποπροϊόντα διαιτητικών ινών που έχουν υποστεί ζύμωση.

6. Επίδραση της περιβαλλοντικής διαταραχής του μικροβιώματος στο ανοσοποιητικό σύστημα

6.1. Διαταραχές μικροβιώματος που προκαλούνται από αντιβιοτικά

Τα αντιβιοτικά έχουν βελτιώσει σημαντικά την ικανότητα της ανθρωπότητας να καταπολεμά τις λοιμώξεις. Ωστόσο, η επίδραση των αντιβιοτικών στο μικροβίωμα δεν λήφθηκε υπόψη μέχρι πιο πρόσφατα. Η νεογνική μικροχλωρίδα του εντέρου και το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να είναι ευαίσθητα στον μητρικό προγραμματισμό όταν η μικροχλωρίδα του φράγματος εκτίθεται σε αντιβιοτική θεραπεία. Ως αποτέλεσμα, οι απόγονοι έχουν αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη διαταραχών, συμπεριλαμβανομένων των φλεγμονωδών ασθενειών του εντέρου και των αυτοάνοσων νοσημάτων, και υπερευαισθησίας, όπως το άσθμα [128-134]. Ομοίως, η άμεση αντιβιοτική αγωγή στα βρέφη, ιδιαίτερα στα πρόωρα, μεταβάλλει τη μικροβιακή τους σύνθεση και αυξάνει την ευαισθησία σε διάφορες λοιμώξεις, όπως η νεκρωτική εντεροκολίτιδα (NEC) [135-137]. Είναι αξιοσημείωτο ότι η μεταφορά μικροβίων κοπράνων από ασθενείς NEC σε ποντίκια χωρίς μικρόβια έδειξε σημαντική μείωση στα επίπεδα βουτυρικού και Treg [138]. Η παροδική έκθεση σε αντιβιοτικά σε βρέφη μπορεί επίσης να προκαλέσει καταστολή των ILC τύπου 3 που εξαρτώνται από τη μικροχλωρίδα, με αποτέλεσμα σηψαιμία όψιμης έναρξης [139]. Τα αντιβιοτικά μπορεί να έχουν πολλές άμεσες και έμμεσες αρνητικές επιπτώσεις στην ανθρώπινη υγεία των ενηλίκων, όπως η ανάπτυξη ανθεκτικότητας στα αντιβιοτικά για επιλεγμένα μικροβιακά είδη και η απώλεια ωφέλιμων ταξινομικών κατηγοριών [140]. Για παράδειγμα, μια συνδυασμένη χορήγηση μεροπενέμης, γενταμυκίνης και βανκομυκίνης αύξησε την αφθονία των παθογόνων, όπως τα Enterobacteriaceae, και μείωσε τα βουτυρικά που παράγουν βουτυρικά, όπως το Bifidobacterium [141]. Παρόμοιες παρατηρήσεις παρατηρήθηκαν όταν τα από του στόματος αντιβιοτικά μείωσαν τα προβιοτικά βακτήρια στη μικροχλωρίδα [142]. Έχει επίσης αναφερθεί ότι η σιπροφλοξασίνη μείωσε ταχέως τον πλούτο και την ποικιλομορφία της μικροχλωρίδας του εντέρου συνοδευόμενη από αλλαγές στους Bacteroidetes, Lachnospiraceae και Ruminococcaceae [143]. Η έκθεση σε αντιβιοτικά επηρεάζει τις ανοσολογικές αποκρίσεις του ξενιστή και αυτό συνδέεται με αλλαγές στη μικροχλωρίδα. Για παράδειγμα, μια μελέτη σε ποντίκια έδειξε ότι οι επαγόμενες από αντιβιοτικά αλλοιώσεις στη μικροχλωρίδα μετατόπισαν την ισορροπία Th1/Th2 προς την κυρίαρχη Th2-ανοσία, η οποία μείωσε τα λεμφοκύτταρα [144]. Παρόμοια ευρήματα βρέθηκαν σε νεογέννητους μακάκους μετά από έκθεση σε αντιβιοτικά πρώιμης ζωής που κατέστησαν τα ζώα πιο ευαίσθητα στη βακτηριακή πνευμονία, ταυτόχρονα με τη γήρανση των ουδετερόφιλων, την υπερφλεγμονή και τη δυσλειτουργία των μακροφάγων [145]. Ενώ οι αλλαγές στους μικροβιακούς πληθυσμούς μετά τη θεραπεία με αντιβιοτικά ποικίλλουν ευρέως [141,146], ένα επίμονο θέμα φαίνεται να είναι η βραχυπρόθεσμη (και σε ορισμένες περιπτώσεις, μακροπρόθεσμη) απώλεια ορισμένων βασικών κατηγοριών και βακτηρίων που παράγουν SCFA [141,147]. Όπως τονίστηκε στην Ενότητα 5.1, τα SCFA διεγείρουν τα CD{31}} Τ κύτταρα και τα ILC για να παράγουν αντιφλεγμονώδη IL-22 με διάφορους μηχανισμούς [80], συμπεριλαμβανομένης της αναστολής του HDAC και της διέγερσης του GPR41/43 [106]. Τα SCFA διατηρούν επίσης τη λειτουργία επιθηλιακού φραγμού [148]. Συνεπείς αναφορές καταδεικνύουν ότι η έκθεση στα αντιβιοτικά μειώνει τα επίπεδα SCFA [149-151]. Συνολικά, η αύξηση της χρήσης αντιβιοτικών τόσο σε βρέφη όσο και σε ενήλικες υποδηλώνει ότι αυτές οι επιπλοκές είναι πιθανό να αναπτυχθούν πιο οξείες ή πιο κυρίαρχες στο μέλλον. Η προσεκτική χρήση αντιβιοτικών και η συνεχής έρευνα για τη δομή και τη λειτουργία της μικροχλωρίδας του εντέρου είναι απαραίτητη προϋπόθεση για την αντιμετώπιση αυτών των προκλήσεων.

6.2. Μεταμόσχευση μικροβίων κοπράνων

Η μεταμόσχευση μικροβίων κοπράνων (FMT) είναι μια διαδικασία κατά την οποία τα κόπρανα μεταφέρονται από το ένα άτομο στο άλλο. Ο στόχος είναι να αποκατασταθεί η ευβίωση με την εισαγωγή ευεργετικών συμπληρωματικών για την αναστροφή της δυσβίωσης της μικροχλωρίδας του εντέρου και την αποκατάσταση της λειτουργίας του ανοσοποιητικού. Η FMT έχει καθιερωθεί ως μια ευρέως χρησιμοποιούμενη θεραπεία για υποτροπιάζουσα λοίμωξη από C. difficile [152]. Πρόσφατα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το FMT μπορεί επίσης να είναι αποτελεσματικό στη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι και της IBD [153-156]. Η συνεχιζόμενη έρευνα διερευνά τη δυνατότητα του FMT σε ένα πλήθος άλλων διαταραχών με καθιερωμένες συνδέσεις με τη δυσβίωση της μικροβιακής εντέρου, συμπεριλαμβανομένων του καρδιομεταβολικού συνδρόμου, των αυτοάνοσων νοσημάτων, της υπνικής άπνοιας, της κατάθλιψης και της σχιζοφρένειας [157-161]. Έχουν προταθεί διάφοροι μηχανισμοί σχετικά με τα οφέλη του FMT. Ένα παράδειγμα περιλαμβάνει το Gram-αρνητικό αναερόβιο βακτήριο Bacteroides fragilis (B. fragilis). Το B. fragilis περιέχει ένα εξαιρετικό μέρος του γονιδιωματικού DNA που έχει χρησιμοποιηθεί για την παραγωγή καψικών πολυσακχαριτών, οι οποίοι είναι γνωστό ότι είναι κεντρικοί λοιμογόνοι παράγοντες. Μεταξύ των οκτώ καψικών πολυσακχαριτών του B. fragilis, υπάρχουν δύο καψικοί πολυσακχαρίτες που διαθέτουν ένα μοτίβο αμφιτεριονικού φορτίου [162]. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι το B. fragilis και ο μεταβολίτης του πολυσακχαρίτης Α (ένα από τα αμφιτεριονικά πολυμερή) έχουν την ικανότητα να αποκαθιστούν τη δυσλειτουργική ισορροπία Th1/Th2 σε ποντίκια χωρίς μικρόβια μέσω της ενεργοποίησης του NF-κB με τη μεσολάβηση TLR [163 ]. Είναι το δομικό μοτίβο διπλού φορτίου του πολυσακχαρίτη που προσδίδει αυτή την ικανότητα [164,165]. Ένα άλλο μηχανιστικό παράδειγμα FMT περιλαμβάνει την εξισορρόπηση των πληθυσμών Th17 και Treg όπως παρατηρείται σε ασθενείς με κολίτιδα [166]. Επιπλέον, η αποκατάσταση των επιπέδων SCFA είναι ένας άλλος μηχανισμός των πλεονεκτημάτων του FMT, όπως φαίνεται με την αποκατάσταση του εγκεφαλικού [167]. Όπως είναι αναμενόμενο, τα εντερικά αντιβιοτικά ευρέος φάσματος μπορούν να αναιρέσουν τις θετικές επιδράσεις του FMT, όπως φαίνεται σε πρόωρα χοιρίδια με NEC [168]. Ενώ έχουν αναφερθεί αρκετές ευεργετικές επιδράσεις του FMT, είναι σημαντικό να αναγνωριστεί ότι το FMT θα μπορούσε να οδηγήσει στην πιθανή μεταφορά παθογόνων μικροβίων που υπάρχουν στα κόπρανα του δότη στον μεταμοσχευμένο ασθενή, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει σήψη και άλλες ασθένειες [8,169].

6.3. Αλλαγές μικροβιώματος που προκαλούνται από δίαιτα, προβιοτικά και πρεβιοτικά

Το μικροβίωμα του εντέρου έχει ένα ευρύ φάσμα μεταβολικών δραστηριοτήτων, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού λιπιδίων, υδατανθράκων και πρωτεϊνών. Πολλές πρόσφατες μελέτες έχουν επικεντρωθεί ειδικά στη σχέση μεταξύ μικροβιώματος και διατροφής. Τα διαιτητικά πρόσθετα τροφίμων, όπως οι γαλακτωματοποιητές, που υπάρχουν παντού σε εξαιρετικά επεξεργασμένα τρόφιμα, αυξάνουν τη φλεγμονή του ξενιστή αλλάζοντας το μικροβίωμα του εντέρου [170]. Από την άλλη πλευρά, οι μεσογειακές δίαιτες αυξάνουν τα επίπεδα των βακτηρίων που παράγουν SCFA και ελαχιστοποιούν τη φλεγμονή [171]. Επιπλέον, οι χορτοφαγικές δίαιτες με χαμηλά λιπαρά βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη και τη σύσταση του σώματος σε παχύσαρκους ενήλικες αλλάζοντας τον επιπολασμό των Bacteroides και άλλων μικροβίων του εντέρου [172]. Άλλες δίαιτες, όπως μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες, έχουν περιορισμένες επιδράσεις στη σύνθεση της μικροχλωρίδας [173]. Παρακάτω, επισημαίνουμε λεπτομερώς άλλες διατροφικές πηγές που μπορεί να έχουν είτε αρνητικό είτε θετικό αντίκτυπο στον άξονα μικροβίων του εντέρου-ανοσοποιητικό.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

6.3.1. Δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτι

Μια δίαιτα πλούσια σε αλάτι (HSD) σχετίζεται με μεταβολικές διαταραχές, όπως η υπέρταση και η παχυσαρκία. Η κατανάλωση αλατιού μεγαλύτερη από το 20% της ημερήσιας δόσης θεωρείται υψηλή πρόσληψη αλατιού. Το αλάτι, ειδικά το νάτριο, παίζει καθοριστικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης. Η περιεκτικότητα σε νάτριο στο αίμα ρυθμίζει τον όγκο του αίματος. υψηλότερο αλάτι αυξάνει τον όγκο του αίματος και, ως εκ τούτου, αυξάνει την αρτηριακή πίεση [174]. Εκτός από τις άμεσες επιδράσεις του στην αιμοδυναμική, η υψηλή κατανάλωση αλατιού μπορεί επίσης να αλλάξει τη μικροχλωρίδα του εντέρου, η οποία, με τη σειρά της, επιδεινώνει τις μεταβολικές διαταραχές. Η επίδραση της HSD στη μικροβιακή σύνθεση του εντέρου έχει αναφερθεί σε πολλά μοντέλα ποντικών διαφόρων ασθενειών [175-178]. Μια μελέτη των Hu et al. έδειξε ότι η χρόνια υψηλή πρόσληψη αλατιού οδήγησε σε εντερική δυσβίωση. Ειδικότερα, τα ποσοστά των Actinobacteria, Firmicutes και Bacteroidetes άλλαξαν σημαντικά και η HSD προκάλεσε διαρροή του εντέρου, νεφρική βλάβη και αύξηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης [178]. Μια άλλη πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η χορήγηση HSD σε ποντίκια για 3 εβδομάδες προκάλεσε σημαντική αύξηση στην αναλογία Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) και Proteobacteria [179], που και τα δύο είναι κλασικοί δείκτες δυσβίωσης της μικροχλωρίδας του εντέρου και σχετίζονται με μεταβολικές διαταραχές. Ομοίως, μια άλλη μελέτη έδειξε ότι η HSD αύξησε την αναλογία F/B και την αφθονία των Lachnospiraceae και Ruminococcus αλλά μείωσε την αφθονία του Lactobacillus [177]. Η αναφορά των Miranda et al. έδειξε περαιτέρω ότι η HSD μειώνει το Lactobacillus spp. και παραγωγή βουτυρικού σε μοντέλο ποντικού κολίτιδας [175]. Εκτός από τις αλλαγές στη μικροχλωρίδα, το αλάτι μπορεί να επηρεάσει τις ανοσολογικές αποκρίσεις. Το κύριο συστατικό του άλατος, δηλαδή το χλωριούχο νάτριο (NaCl), διεγείρει παθογόνα Th17 κύτταρα (IL-17-που παράγουν Τ βοηθητικά κύτταρα) τόσο σε ανθρώπους όσο και σε ποντίκια που δεν έχουν χρησιμοποιηθεί σε CD{12}} Τ κυτταρική καλλιέργεια in vitro [180] . Παρομοίως, η HSD ενίσχυσε τον TNF- και την IL-17A κατά38-εξαρτώμενο τρόπο από ανθρώπινα μονοπύρηνα κύτταρα lamina propria [181] και διέγειρε τις εντερικές Th17 αποκρίσεις, αλλά ανέστειλε τη λειτουργία των κυττάρων Treg [182], όλα τα η οποία επιδείνωσε τη σοβαρότητα της κολίτιδας σε ποντίκια. Επιπλέον, η αυξημένη πρόσληψη αλατιού από τη διατροφή ρυθμίζει προς τα πάνω τα Th17 κύτταρα και τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες GM-CSF, TNF- και IL{24}}, γεγονός που έχει καταστήσει την HSD παράγοντα περιβαλλοντικού κινδύνου για την ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσημάτων [183]. Συνολικά, η υψηλή πρόσληψη αλατιού θεωρείται επιζήμια επειδή προκαλεί αρνητικές επιπτώσεις στη μικροχλωρίδα του εντέρου και προάγει τους προφλεγμονώδεις μεσολαβητές.

6.3.2. Διαιτητικές Πολυφαινόλες

Οι διατροφικές πολυφαινόλες έχουν επίσης αναγνωριστεί όλο και περισσότερο για τις επιδράσεις τους στη μικροχλωρίδα του εντέρου. Αυτά τα μικροθρεπτικά συστατικά, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, φλαβονοειδών, ανθοκυανινών, κατεχινών και τανινών, μπορούν να βρεθούν σε μια ποικιλία τροφίμων και ποτών, όπως λαχανικά, φρούτα, καφές και τσάι. Αν και μόνο ένα κλάσμα πολυφαινολών απορροφάται στα έντερα [184], ένα μεγαλύτερο μη απορροφημένο τμήμα παραμένει στο έντερο και υποστηρίζει την ανάπτυξη επιλεγμένων βακτηριακών ομάδων [185]. Για παράδειγμα, η επιγαλλοκατεχίνη-3-γαλάτη (EGCG, μια κύρια κατεχίνη στο πράσινο τσάι) προάγει την ανάπτυξη των ευεργετικών Bacteroides και Bifidobacterium και καταστέλλει την άνθηση των παθογόνων Fusobacterium, Bilophila και Enterobacteriaceae [186]. Τέτοιες ρυθμιστικές επιδράσεις του EGCG στη μικροβιακή χλωρίδα έχουν σημειωθεί ότι προστατεύουν από κολίτιδα [187], παχυσαρκία που προκαλείται από δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά [188-190], βλεννογονίτιδα που προκαλείται από ακτινοβολία [191] και μόλυνση από Clostridium difficile (CDI) [192] σε ποντίκια . Αν και ο τρόπος με τον οποίο το EGCG επηρεάζει τη μικροχλωρίδα δεν είναι καλά κατανοητός, αρκετές μελέτες προτείνουν ότι θα μπορούσε να οφείλεται στις βακτηριοκτόνες επιδράσεις του EGCG, δηλαδή (i) στην παραγωγή H2O2 που καταστρέφει το βακτηριακό κυτταρικό τοίχωμα [193,194], (ii) αναστέλλοντας τα βακτηριακά λιπαρά οξέα και βιοσύνθεση φυλλικού οξέος [195,196], και (iii) πρόκληση οξειδωτικού στρες και σχηματισμού αντιδραστικών οξειδωτικών ειδών (ROS) σε ευαίσθητα βακτήρια [197]. Οι ευεργετικές επιδράσεις των πολυφαινολών, εκτός από το EGCG, στη μικροχλωρίδα του εντέρου σημειώθηκαν επίσης και θα μπορούσαν να αναφερθούν σε μια ανασκόπηση των Plamada και Vodnar [198]. Συνολικά, οι εξελίξεις σε αυτόν τον ερευνητικό τομέα βοηθούν στην απεικόνιση του τσαγιού και άλλων τροφών πλούσιων σε πολυφαινόλες ως ένα νέο υποσύνολο πρεβιοτικών.

6.3.3. Προβιοτικά, Πρεβιοτικά και Διαιτητικές Ίνες

Υπάρχει πληθώρα ερευνών σχετικά με τη χρήση προβιοτικών και πρεβιοτικών και μελέτη των επιπτώσεών τους στη σύνθεση του μικροβιώματος. Τα προβιοτικά, τα οποία συχνά περιλαμβάνουν οργανισμούς όπως Lactobacillus, Bifidobacteria και ζυμομύκητες, διατηρούν την ακεραιότητα του εντερικού επιθηλιακού φραγμού μειώνοντας τα επίπεδα LPS, προστατεύοντας σφιχτές συνδέσεις και μειώνοντας τα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτοκινών [199,200]. Για ένα συγκεκριμένο παράδειγμα, η συμπλήρωση προβιοτικών Lactobacillus johnsonii σε φράγματα σταθεροποίησε τόσο τη μητρική όσο και τη μικροχλωρίδα του εντέρου και προστάτευσε τα νεογνά από ρετροϊική μόλυνση λόγω λιγότερων Th2 ανοσοαποκρίσεων [201]. Αξίζει να σημειωθεί ότι πρόσφατα αποδείχθηκε ότι τα έμπλαστρα Peyer ενισχύουν και μεταδίδουν προβιοτικά (π.χ. L. reuteri) σήματα σε CCR6-εκφράζοντας προβλαστικά κύτταρα Β που μοιάζουν με κέντρο, προάγοντας τη διαφοροποίησή τους και τον αυτοκρινή TGF -1 δραστηριοποίηση; Αυτό είχε ως αποτέλεσμα την επαγωγή PD-1-που εκφράζει Th1-εξαρτώμενη IgA, ανακούφιση από δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου και προστασία από εντερική φλεγμονή [202]. Τα πρεβιοτικά, συμπεριλαμβανομένων των διαιτητικών ινών όπως η ινουλίνη, οι φρουκτοολιγοσακχαρίτες και οι γαλακτοολιγοσακχαρίτες, αυξάνουν επιλεκτικά αρκετούς πληθυσμούς προβιοτικών, κυρίως Lactobacillus και Bifidobacteria. Η αυξανόμενη πρόσληψη διαιτητικών ινών, ιδιαίτερα φρουκτανών και γαλακτοολιγοσακχαριτών, αύξησε την αφθονία των Bifidobacterium και Lactobacillus spp. χωρίς να αλλάζει η -ποικιλομορφία [203]. Μια μελέτη έδειξε ότι όταν τα ποντίκια που τρέφονταν με δίαιτα τροφής άλλαξαν σε μια φυτική διατροφή, υπήρξε σημαντική αύξηση στα Bacteroides και Alloprevotella και μείωση στα Porphyromonadaceae και Erysipelotrichaceae [204]. Ομοίως, οι άνθρωποι που ακολουθούν φυτική διατροφή τείνουν να έχουν μεγαλύτερο πληθυσμό Prevotella και συσχετίζονται με λιγότερη ευαισθησία σε διαταραχές του εντέρου, όπως η IBD [2,205,206]. Τόσο τα προ- όσο και τα πρεβιοτικά αυξάνουν τα επίπεδα SCFA, ωφελώντας την ανοσία του ξενιστή με διάφορους τρόπους, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής των προφλεγμονωδών οδών NF-κB και της επαγωγής των κυττάρων Treg [107,207]. Τα συλλογικά οφέλη των προ- και των πρεβιοτικών εξηγούν την επιτυχία τους στην άμβλυνση ορισμένων μεταβολικών, αλλεργικών και αυτοάνοσων ασθενειών που συνδέονται με τη δυσβίωση της μικροβιακής εντέρου [200,208-211]. Ωστόσο, είναι σημαντικό να αναγνωρίσουμε ότι τα προβιοτικά δρουν μόνο όταν χορηγούνται ενεργά και δεν έχουν αποδεδειγμένα μακροπρόθεσμα οφέλη. Αυτό σχετίζεται με την περιορισμένη γνώση σχετικά με το πόσο καιρό η προβιοτική προφύλαξη θα μπορούσε να σταθεροποιήσει τη μικροχλωρίδα του εντέρου σε πρόωρα βρέφη που διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για φλεγμονώδεις ασθένειες [212]. Αν και σπάνια, τα προβιοτικά μικρόβια μπορούν να προκαλέσουν βακτηριακές λοιμώξεις και ενδοτοξιναιμία (Lactobacillus spp.) ή αρνητικές παρενέργειες μπορεί να προέλθουν από πιθανή μόλυνση (Mucormycetes) [8]. Παρόμοιες σκέψεις και ανησυχίες πρέπει να εφαρμόζονται και στα πρεβιοτικά.

7. Δυσρύθμιση της αλληλεπίδρασης μικροβιώματος-ανοσίας σε διάφορες ασθένειες

7.1. Δυσβίωση της Μικροβίωσης του Εντέρου και Ανοσολογική Δυσρρύθμιση

Τα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου και ο βλεννογόνος χρησιμεύουν ως φυσικά εμπόδια κατά της μόλυνσης και της ενδοτοξιναιμίας. Οι μεταβολίτες της μικροχλωρίδας του εντέρου, όπως το SCFA και τα δευτερογενή χολικά οξέα, ρυθμίζουν επίσης τη διαπερατότητα του εντέρου μέσω ανοσοτροποποίησης. Αξίζει να σημειωθεί, ότι ένας άλλος μεταβολίτης ινοσίνη που προέρχεται από το μικρόβιο του εντέρου, που παράγεται από τα Bifidobacterium και A. muciniphila, ενισχύει τη διαφοροποίηση Th1 και τη λειτουργία τελεστή των παρελθοντικών Τ κυττάρων [213]. Οι ανοσοαποκρίσεις που διαμεσολαβούνται από το εντερικό μικροβίωμα είναι απαραίτητες για την πρόληψη της εντερικής διαπερατότητας. Υποτίθεται ότι η δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου αυξάνει την εντερική διαπερατότητα από ένα «διαρρέον έντερο», το οποίο επιτρέπει στα ευκαιριακά παθογόνα και τα μικροβιακά προϊόντα/τοξίνες τους να εισβάλουν στην κυκλοφορία του αίματος και τελικά να δημιουργήσουν μια φλεγμονώδη απόκριση [214-216]. Η υποστήριξη αυτής της ιδέας προέρχεται από έναν αριθμό γνωστών μεταβολιτών, όπως φαινολικές ενώσεις και ενώσεις που περιέχουν θείο, που μπορούν να βλάψουν το εντερικό επιθήλιο [217], να διαταράξουν τις στενές διακυτταρικές συνδέσεις [218] και να προάγουν τη βακτηριακή μετατόπιση [219]. Αυτές οι συνέπειες, οι οποίες περιλαμβάνουν επίσης τη δυσλειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού και την αδυναμία εξάλειψης των εισβολέων παθογόνων, οδηγούν σε φλεγμονώδεις νόσους [220,221]. Αυτή η ενότητα της ανασκόπησης θα συζητήσει τον άξονα της μικροβιακής ανοσίας σε επικρατούσες ενδο- και εξωεντερικές ασθένειες (Εικόνα 2 και Πίνακας 1).

Εικόνα 2. Η δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου προκαλεί διάφορες παθοφυσιολογικές καταστάσεις. Η δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου μπορεί να προκληθεί από τη διατροφή, τα αντιβιοτικά και γενετικούς παράγοντες. Η δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου μπορεί να προκαλέσει και να διατηρήσει καρκίνους, όπως ο καρκίνος του παχέος εντέρου και το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, μαζί με φλεγμονώδεις ασθένειες, αυτοάνοσες καταστάσεις και καρδιομεταβολικές διαταραχές. Η απορρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος που προκαλείται από τη δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου είναι ένας άλλος αιτιολογικός παράγοντας για τη νόσο μεταξύ των πολλών άλλων που αναφέρονται, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του φύλου και της φαρμακευτικής αγωγής.

Πίνακας 1. Περίληψη του άξονα μικροχλωρίδας του εντέρου-ανοσοποιητικό σε διάφορες ασθένειες.