Επικοινωνία:jerry.he@wecistanche.com

Veronica Mollica1 · Matteo Santoni2 · Marc R. Matrana3 · Umberto Basso4 · Ugo De Giorgi5 · Alessandro Rizzo1 · Marco Maruzzo4 · Andrea Marchetti1 · Matteo Rosellini1 · Sara Bleve5 · Diana Maslov3 · Karine Tawagi3 · Ernest Blakes3 · Frances

Αποδοχή: 26 Νοεμβρίου 2021

© Οι Συγγραφείς, με αποκλειστική άδεια της Springer Nature Switzerland AG 2021

Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει τη λειτουργία των νεφρών

Αφηρημένη

ΙστορικόΑπρόσβλητοςΟι αναστολείς σημείων ελέγχου (ICI) αντιπροσωπεύουν το πρότυπο περίθαλψης ως θεραπεία πρώτης ή δεύτερης γραμμής σε ασθενείς μενεφρώνκυτταρικό καρκίνωμα (RCC). Οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων (PPIs) είναι από τα πιο συνταγογραφούμενα φάρμακα παγκοσμίως και είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τη μικροχλωρίδα του εντέρου, η οποία κερδίζει ενδιαφέρον για τη συσχέτισή της με τα αποτελέσματα για ασθενείς που λαμβάνουν ICI.

Στόχος Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογήσει την επίδραση των PPIs στα αποτελέσματα σε ασθενείς με RCC που λαμβάνουν ανοσοθεραπεία. Ασθενείς και μέθοδοι Συλλέξαμε αναδρομικά δεδομένα από ασθενείς με μεταστατικό RCC που έλαβαν τον συνδυασμό ipilimumab και nivolumab για θεραπεία πρώτης γραμμής (Κοόρτη 1) ή nivolumab ενός παράγοντα για θεραπεία δεύτερης ή τρίτης γραμμής (Κοόρτη 2) από πέντε διεθνείς κέντρα με εξειδίκευση στη θεραπεία του RCC. Συλλέχθηκαν δεδομένα σχετικά με τα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά, τη χρήση PPI και την έκβαση των ICI. Τα τελικά σημεία της μελέτης ήταν το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και η συνολική επιβίωση (OS).

Αποτελέσματα Διακόσιοι δεκαοκτώ ασθενείς (71 τοις εκατό άνδρες, διάμεση ηλικία 61 έτη) συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση, 62 στην Κοόρτη 1 (συμπεριλαμβανομένων 25 ασθενών που έλαβαν PPI) και 156 στην Κοόρτη 2 (συμπεριλαμβανομένων 88 ασθενών που έλαβαν PPI) και παρακολουθήθηκαν για διάμεσο 42 μήνες. Στην κοόρτη 1, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στο ORR (48 τοις εκατό έναντι 57 τοις εκατό ; p=0.203), PFS (12,2 έναντι 8,5 μηνών, p=0 ,928), ή OS (δεν έχει επιτευχθεί [NR] έναντι 27,3 μηνών· p=0.84). Στην Κοόρτη 2, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στο ORR (32 τοις εκατό έναντι 28 τοις εκατό, p=0.538), PFS (6,7 έναντι 9.0 μηνών· p=0.799), ή OS (16.0 έναντι 26.0 μηνών; p=0.324).

Συμπεράσματα Σε ασθενείς με RCC, η ταυτόχρονη χρήση PPI δεν φάνηκε να επηρεάζει τα αποτελέσματα επιβίωσης στα ICI, είτε ως θεραπεία συνδυασμού είτε ως μονοθεραπεία.K

Βασικά σημεία

Διερευνήσαμε την επίδραση των αναστολέων αντλίας πρωτονίων (PPIs) στην κλινική έκβασηνεφρώνασθενείς με κυτταρικό καρκίνωμα (RCC) που λαμβάνουν ανοσοθεραπεία.

Σύμφωνα με τα αποτελέσματά μας, οι ΔΤΠ δεν φαίνεται να επηρεάζουναπρόσβλητοςδραστηριότητα αναστολέα σημείου ελέγχου σε ασθενείς με RCC, η οποία είναι σύμφωνη με ορισμένα από τα προηγούμενα διαθέσιμα δεδομένα.

1. Εισαγωγή

ΝεφρώνΗ επίπτωση του κυτταρικού καρκινώματος (RCC) αυξάνεται, με περίπου 76,000 νέες περιπτώσεις να υπολογίζονται το 2021 στις Ηνωμένες Πολιτείες (ΗΠΑ) [1, 2].ΑπρόσβλητοςΟι αναστολείς σημείων ελέγχου (ICIs) είναι το νέο πρότυπο φροντίδας στη θεραπεία του μεταστατικού RCC, είτε ως μονοθεραπεία είτε ως θεραπεία συνδυασμού, και το ταχέως μεταβαλλόμενο τοπίο της συστηματικής θεραπείας στο RCC έχει ωθήσει τους κλινικούς ιατρούς να εξετάσουν την επέκταση της ανοσοθεραπείας στα προηγούμενα στάδια της νόσου (για παράδειγμα, σε επικουρικό περιβάλλον). Έχουν βρεθεί αρκετοί συνδυασμοί που βασίζονται στο ανοσοποιητικό, συμπεριλαμβανομένου του διπλού αποκλεισμού σημείων ελέγχου (nivolumab συν ipilimumab) ή αναστολέων ICI συν κινάσης τυροσίνης (TKIs) (pem-brolizumab συν axitinib, avelumab συν axitinib, nivolumab συν cabozantinib, pembrolizumab συν καμποζαντινίμπη) σχετίζεται με ευνοϊκά αποτελέσματα στη θεραπεία πρώτης γραμμής [3-7]. Μετά τα αποτελέσματα αυτών των συνδυαστικών προσεγγίσεων, η θεραπεία πρώτης γραμμής του μεταστατικού RCC έφερε επανάσταση, αλλά δεν υπάρχουν συγκρίσεις μεταξύ αυτών των θεραπευτικών επιλογών. Έτσι, η διαδικασία λήψης αποφάσεων λαμβάνει υπόψη αρκετούς προγνωστικούς και κλινικούς παράγοντες [8-10]. Σε μεταγενέστερες γραμμές θεραπείας, η μονο-θεραπεία με nivolumab ήταν ανώτερη από το everolimus, καθιστώντας έτσι μια από τις κύριες στρατηγικές θεραπείας για ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία [11].

Η μικροχλωρίδα του εντέρου αποτελείται από ένα ευρύ φάσμα βακτηρίων και μικροοργανισμών που βρίσκονται φυσιολογικά στη γαστρεντερική οδό και ρυθμίζουν διάφορες λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού των φαρμάκων, καθώς και της δραστηριότητας και της τοξικότητας των αντικαρκινικών ενώσεων [12]. Τα προκλινικά και κλινικά στοιχεία έδειξαν ότι η δραστηριότητα της ICI μπορεί να τροποποιηθεί από τη γαστρεντερική μικροχλωρίδα. Στην πραγματικότητα, αρκετές αναδρομικές μελέτες και μερικές προοπτικές μελέτες έδειξαν ότι η αντιβιοτική θεραπεία μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα του ICI αλλάζοντας το φυσιολογικό μικροπεριβάλλον των βακτηρίων και, κατά συνέπεια, τοαπρόσβλητοςδραστηριότητα συστήματος [13-15].

Οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων (PPIs), που χρησιμοποιούνται ευρέως για γαστρεντερικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης ή των γαστρικών ελκών, δρουν τροποποιώντας την γαστρική οξύτητα μέσω της αναστολής των αντλιών υδρογόνου-καλίου με επακόλουθη καταστολή της παραγωγής οξέος [16]. Αυτή η απορρύθμιση του γαστρικού pH οδηγεί σε τροποποίηση της μικροχλωρίδας του εντέρου με μειωμένη ποικιλότητα άλφα. Συγκεκριμένα, έχει επισημανθεί ότι η χρήση PPI μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο επιπολασμό των Lactobacillales (ιδιαίτερα των Streptococcaceae), των Actino-bacilles (ιδίως των Actinomycetales) και των Clostridiales (ειδικά Ruminococcaceae) [17, 18]. Αυτή η αλλοιωμένη σύνθεση μικροβίων μπορεί να οδηγήσει όχι μόνο σε αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων από Clostridium difcile αλλά και σε τροποποιημένη ανταπόκριση στα ICI λόγω αλλαγής τηςαπρόσβλητοςαπόκριση συστήματος. Επιπλέον, η ποσοτική μεταγονιδιωματική των δειγμάτων κοπράνων ασθενών παρείχε στοιχεία ότι ορισμένα είδη βακτηρίων φαίνεται να είναι πιο ανοσογόνα, προκαλώντας υψηλότερηαπρόσβλητοςανταπόκριση, όπως τα Bifidobacterium, Akkermansia και Bacteroides [13, 19, 20]. Συγκεκριμένα, η παρουσία του Akkermansia muciniphila έχει συσχετιστεί με ευνοϊκά αποτελέσματα σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα ή RCC [13]. Διεξάγαμε μια αναδρομική μελέτη για να αναλύσουμε την επίδραση των PPI στα αποτελέσματα επιβίωσης για ασθενείς με μεταστατικό RCC που έλαβαν nivolumab συν ipilimumab σε θεραπεία πρώτης γραμμής ή μονοθεραπεία με nivolumab σε θεραπεία δεύτερης ή τρίτης γραμμής.

2 Ασθενείς και Μέθοδοι

2.1 Πληθυσμός Μελέτης

Αναλύσαμε αναδρομικά δεδομένα από ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης ή ίσης των 18 ετών με ιστολογικά επιβεβαιωμένη διάγνωση RCC και ιστολογικά ή ακτινολογικά επιβεβαιωμένη μεταστατική νόσο, που αντιμετωπίστηκαν με το συνδυασμό nivolumab πρώτης γραμμής συν ipilimumab ή nivolumab ως δεύτερης ή τρίτης θεραπεία γραμμής. Αυτή η διεθνής μελέτη πραγματικού κόσμου συνέλεξε δεδομένα από πέντε ιδρύματα από την Ιταλία και τις ΗΠΑ που εμπλέκονται στη θεραπεία του προχωρημένου RCC (Μπολόνια-Ιταλία; Macerata-

Ιταλία; Νέα Ορλεάνη—ΗΠΑ. Πάδοβα-Ιταλία; Meldola-Ιταλία).

Η συλλογή δεδομένων περιελάμβανε δεδομένα από την 1η Ιανουαρίου 2010 έως τις 21 Ιουλίου 2021. Εξάγαμε αναδρομικά δεδομένα από έντυπα και ηλεκτρονικά γραφήματα. Για κάθε ίδρυμα, δημιουργήσαμε μια βάση δεδομένων και συλλέξαμε δεδομένα ασθενών σχετικά με την ιστολογία, την κατάσταση της νεφρεκτομής, την αρχική κατάσταση απόδοσης της ομάδας Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), τα κριτήρια του International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC), τις θέσεις των μεταστάσεων και τον συνοδό PPI. χρήση. Ασθενείς χωρίς επαρκή δεδομένα για την εκτίμηση του όγκου ή την ανταπόκριση στη θεραπεία αποκλείστηκαν από την ανάλυσή μας.

Ο πληθυσμός της μελέτης χωρίστηκε σε δύο κοόρτες: Η κοόρτη 1 περιελάμβανε ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό nivolumab συν ipilimumab ως θεραπεία πρώτης γραμμής και η Κοόρτη 2 αποτελούνταν από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μονοθεραπεία nivolumab ως θεραπεία δεύτερης ή τρίτης γραμμής.

Ως θεραπεία πρώτης γραμμής, το nivolumab (3 mg ανά κιλό σωματικού βάρους) συν ipilimumab (1 mg/kg) χορηγούνταν ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες για τέσσερις δόσεις, ακολουθούμενο από nivolumab (3 mg/kg) κάθε 2 εβδομάδες. Σε ασθενείς που έλαβαν ανοσοθεραπεία δεύτερης ή τρίτης γραμμής, χορηγήθηκε δόση μονοθεραπείας nivolumab με λίπος 240 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 480 mg μηνιαίως. Οι διακοπές της θεραπείας πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τις οδηγίες του Εθνικού Ολοκληρωμένου Δικτύου για τον Καρκίνο (NCCN) ανάλογα με τον τύπο και τη σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών. Η θεραπεία συνεχίστηκε έως ότου υπάρξουν ενδείξεις κλινικής ή ακτινολογικής εξέλιξης του όγκου σε αξονική τομογραφία (CT) ή μαγνητική τομογραφία (MRI), μη αποδεκτές τοξικότητες ή θάνατος. Η παρακολούθηση διενεργήθηκε μέσω περιοδικών φυσικών και εργαστηριακών εξετάσεων κάθε 4-6 εβδομάδες. Η απεικόνιση πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τυπικές τοπικές διαδικασίες κάθε 8-12 εβδομάδες.

Πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία με PPI ως ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή ανακτήθηκαν από ιατρικά αρχεία και συλλέγονταν σε κάθε κλινική επίσκεψη. Η χορήγηση PPI ξεκίνησε είτε πριν είτε ταυτόχρονα με την έναρξη της ICI. ασθενείς που ξεκίνησαν PPI κατά τη διάρκεια της ανοσοθεραπείας αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Σε περίπτωση έλλειψης ή ελλιπών πληροφοριών, οι ασθενείς αποκλείονταν από τη μελέτη.

Η μελέτη εγκρίθηκε από τις τοπικές Επιτροπές Αναθεώρησης Ιδρυμάτων και διεξήχθη σύμφωνα με τις αρχές της Διακήρυξης του Ελσίνκι (6η αναθεώρηση, 2008).

2.2 Καταληκτικά σημεία μελέτης

Η ακτινολογική απεικόνιση του όγκου πραγματοποιήθηκε με βάση τα κριτήρια RECIST 1.1 [21]. Συλλέχθηκαν και αναλύθηκαν δεδομένα για την απόκριση του όγκου (πλήρης ή μερική ανταπόκριση, σταθερή ή προοδευτική νόσος). Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) ορίστηκε ως ο χρόνος από την έναρξη της θεραπείας έως την εξέλιξη ή τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. Ασθενείς χωρίς εξέλιξη του όγκου ή θάνατο ή έχασαν την παρακολούθηση τη στιγμή της ανάλυσης λογοκρίθηκαν κατά την τελευταία ημερομηνία παρακολούθησης. Η συνολική επιβίωση (OS) ορίστηκε ως ο χρόνος από την έναρξη της θεραπείας έως τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία.

2.3 Στατιστική Ανάλυση

Η μέθοδος Kaplan-Meier με διαστήματα εμπιστοσύνης 95 τοις εκατό (CI) του Rothman χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση του PFS και του OS, ενώ οι συγκρίσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας τη δοκιμή λογαριασμών. Η μονομεταβλητή ανάλυση πραγματοποιήθηκε με μοντέλα αναλογικών κινδύνων Cox. Το τεστ χ-τετράγωνο χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση κατηγορικών καταληκτικών σημείων και τα επίπεδα σημαντικότητας ορίστηκαν σε τιμή 0.05, με όλες τις τιμές p να είναι διπλής όψης. Η έκδοση MedCalc 19.6.4

(MedCalc Software, Broekstraat 52, 9030 Mariakerke, Bel-

gium) χρησιμοποιήθηκε για τη στατιστική ανάλυση.

3 Αποτελέσματα

3.1 Πληθυσμός Μελέτης

Στην ανάλυσή μας συμπεριλήφθηκαν διακόσιοι δεκαοκτώ ασθενείς. Η διάμεση ηλικία ήταν 61 έτη (εύρος 29−83). 154 ασθενείς (71 τοις εκατό ) ήταν άνδρες. Η ιστολογία του όγκου ήταν κυρίως διαυγών κυττάρων (177, 81 τοις εκατό). Η ιστολογία του όγκου στους 41 ασθενείς με μη διαυγές κυτταρικό RCC ήταν θηλώδες τύπου Ι και ΙΙ (16 ασθενείς), διαυγές κυτταρικό RCC με σαρκωματοειδή διαφοροποίηση (11 ασθενείς), χρωμοφοβικό (6 ασθενείς), μετατόπιση XP11.3 (1 ασθενής), και μη ταξινομημένο (7 ασθενείς). Ο αριθμός των μεταστατικών σημείων ήταν δύο ή περισσότερες σε 147 ασθενείς (62 τοις εκατό). Ο πνεύμονας (62 τοις εκατό), οι λεμφαδένες (47 τοις εκατό) και τα οστά (30 τοις εκατό) ήταν τα πιο κοινά σημεία μετάστασης. Σύμφωνα με τα κριτήρια του IMDC, 22 ασθενείς (10 τοις εκατό) διέτρεχαν ευνοϊκό κίνδυνο, 146 (67 τοις εκατό) σε ενδιάμεσο κίνδυνο και 50 (23 τοις εκατό) είχαν χαρακτηριστικά χαμηλού κινδύνου. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

Η κοόρτη 1 περιελάμβανε 62 ασθενείς που είχαν λάβει το συνδυασμό nivolumab συν ipilimumab ως θεραπεία πρώτης γραμμής, ενώ η κοόρτη 2 περιλάμβανε 156 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab στη δεύτερη (71 τοις εκατό) ή τρίτης γραμμής (29 τοις εκατό). Συνολικά 113 ασθενείς (52 τοις εκατό) έλαβαν ταυτόχρονα PPIs. από αυτούς, 25 (22 τοις εκατό ) ήταν στην Κοόρτη 1 και 88 (78 τοις εκατό ) στην Κοόρτη 2. Δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές ως προς τα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά μεταξύ των ασθενών που έλαβαν ταυτόχρονα PPI και στις δύο κοόρτες (Πίνακας 1).

3.2 Απόκριση στη θεραπεία

Εκατόν τρεις ασθενείς (46 τοις εκατό ) ήταν νεκροί τη στιγμή της αποκοπής των δεδομένων. Στην Κοόρτη 1, 19 ασθενείς (30 τοις εκατό ) λάμβαναν συνεχιζόμενη θεραπεία τη στιγμή της αποκοπής των δεδομένων, ενώ 22 (35 τοις εκατό ) και 5 ασθενείς (8 τοις εκατό ) έλαβαν θεραπεία δεύτερης ή τρίτης γραμμής, αντίστοιχα (Πίνακας 1 ). Παρατηρήσαμε 33 μερικές αποκρίσεις (53 τοις εκατό), 12 σταθερές ασθένειες (19 τοις εκατό ) και 17 προοδευτικές ασθένειες (28 τοις εκατό ) ως καλύτερη απόκριση όγκου, με ORR 53 τοις εκατό και ποσοστό ελέγχου νόσου (DCR) 72 τοις εκατό. Μερικές αποκρίσεις στον συνδυασμό nivolumab συν ipilimumab παρατηρήθηκαν σε 12 από τους 25 ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονα PPIs (48%) και σε 21 από τους 37 ασθενείς που δεν έλαβαν PPIs (57%), αν και δεν ήταν στατιστικά σημαντική διαφορά (p { {27}}.203).

Στην Κοόρτη 2, 42 ασθενείς (30 τοις εκατό ) συνέχιζαν τις θεραπείες τη στιγμή της αποκοπής των δεδομένων. 43 ασθενείς (28 τοις εκατό) που έλαβαν θεραπεία με nivolumab ως θεραπεία δεύτερης γραμμής έλαβαν διαδοχικές θεραπείες τρίτης γραμμής (Πίνακας 1). Συνολικά, καταγράψαμε 47 μερικές απαντήσεις (30 τοις εκατό ), 37 (34 τοις εκατό ) από αυτές στη ρύθμιση δεύτερης γραμμής και 10 (22 τοις εκατό ) σε ρύθμιση τρίτης γραμμής. Σταθερή νόσος παρατηρήθηκε σε 48 ασθενείς (31 τοις εκατό ), 31 (32 τοις εκατό ) με nivolumab ως δεύτερης γραμμής και 17 (37 τοις εκατό ) ως θεραπεία τρίτης γραμμής. Η προοδευτική νόσος ήταν η καλύτερη απόκριση όγκου σε 50 ασθενείς, 31 (34 τοις εκατό ) στη δεύτερη και 19 (41 τοις εκατό ) στην τρίτη γραμμή. Μερικές αποκρίσεις αναφέρθηκαν σε 28 από τους 88 ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονα PPIs (32%) και σε 19 από τους 68 ασθενείς που δεν έλαβαν PPIs (28%). αυτή η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (σ=0.538).

3.3 Ανάλυση επιβίωσης

Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης από τη διάγνωση RCC ήταν 42,1 μήνες (εύρος 35.0-159,1). Το διάμεσο OS από την έναρξη της θεραπείας με nivolumab συν ipilimumab ήταν 27,3 μήνες (95 τοις εκατό CI 17,8−28,1). Δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ ασθενών με ή χωρίς συνοδό PPI (δεν επιτεύχθηκε [NR], 95 τοις εκατό CI NR−NR έναντι 27,3 μηνών, 95 τοις εκατό CI 17,3−28,1· p=0.842, Εικ. 1). Στη μονομεταβλητή ανάλυση, μόνο τα κριτήρια IMDC ήταν προγνωστικά του ΛΣ, ενώ το

IMDC International Metastatic RCC Database Consortium, PPIs αναστολείς αντλίας πρωτονίων, RCCνεφρώνκυτταρικό καρκίνωμα

η ταυτόχρονη χορήγηση PPIs δεν συσχετίστηκε με την έκβαση των ασθενών (ρ=0.842, Πίνακας 2).

Στην Κοόρτη 1, ο διάμεσος PFS από την έναρξη του nivolumab συν ipilimumab ήταν 10,4 μήνες (95 τοις εκατό CI 5,9−21,5). Όσον αφορά το OS, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ ασθενών με ή χωρίς ταυτόχρονο PPI (12,2 μήνες, 95 τοις εκατό CI 2,3−16,3 έναντι 8,5 μηνών, 95 τοις εκατό CI 5,8−21,5· p=0.928, Εικ. 1) . Στη μονομεταβλητή ανάλυση, δεν βρέθηκε κανένας παράγοντας να συσχετίζεται σημαντικά με το PFS (Πίνακας 2).

Εικ. 1 Συνολική επιβίωση και επιβίωση χωρίς εξέλιξη των ασθενών με mRCC που έλαβαν θεραπεία με nivolumab πρώτης γραμμής συν ιπιλιμουμάμπη (Κοόρτη 1) με βάση την υπόθεση των ταυτόχρονων PPI. mRCC μεταστατικόνεφρώνκυτταρικό καρκίνωμα, PPIs αναστολείς αντλίας πρωτονίων

Στην Κοόρτη 2, το διάμεσο λειτουργικό σύστημα ήταν 20,8 μήνες (95 τοις εκατό CI 12,6−26,8). Επιπλέον, ήταν 16,0 μήνες (95 τοις εκατό CI 9,4−23,5) σε ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονα PPI και 26,0 μήνες (95 τοις εκατό CI 14,5−47,0) σε ασθενείς που δεν έλαβαν PPI (p { {22}}.324, Εικ. 2). Στη μονομεταβλητή ανάλυση, μόνο η συσχέτιση μεταξύ των κριτηρίων IMDC και του λειτουργικού συστήματος πλησίαζε τη σημασία (p=0.068, Πίνακας 3).

Η διάμεση PFS ήταν 7,1 μήνες (95 τοις εκατό CI 4,6−61,1) και ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε ασθενείς με καθαρή κυτταρική ιστολογία (8,9 μήνες, 95 τοις εκατό CI 6,1−61,1 έναντι 4,6 μήνες, 95 τοις εκατό CI 2,8−45,5, p {{ 22}}.004, Εικ. S1 στο ηλεκτρονικό συμπληρωματικό υλικό). Παρόμοια με την Κοόρτη 1, δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ ασθενών με ή χωρίς ταυτόχρονη χρήση PPI (6,7 μήνες, 95 τοις εκατό CI 4,6−61,5 έναντι 9,0 μήνες, 95 τοις εκατό CI 3,7−45,5; p=0.799, Εικ. 2). Σε μονομεταβλητή ανάλυση, η ιστολογία RCC συσχετίστηκε σημαντικά με το PFS (ρ=0.004), ενώ οι ταυτόχρονοι PPI και άλλοι αναλυθέντες παράγοντες δεν συσχετίστηκαν (Πίνακας 3).

4. Συζήτηση

Αξιολογήσαμε την επίδραση της χρήσης PPI στη θεραπεία ICI σε ασθενείς με μεταστατικό RCC και δείξαμε ότι σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία είτε με συνδυαστική θεραπεία ICI είτε με μονοθεραπεία, δεν υπήρχε διαφορά ως προς το OS, το PFS και το ORR μεταξύ ασθενών με ή χωρίς ταυτόχρονη χρήση PPI .

Οι PPI χρησιμοποιούνται ευρέως στην κλινική πράξη για γαστρεντερικές διαταραχές και επίσης για συμπτώματα που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της αντικαρκινικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της δυσπεψίας που προκαλείται από φάρμακα ή όγκους. Η υποχλωρυδρία που προκαλείται από PPI έχει αποδειχθεί ότι μεταβάλλει τη μικροχλωρίδα του εντέρου μειώνοντας την άλφα ποικιλομορφία του, η οποία με τη σειρά της έχει συσχετιστεί με μειωμένο όφελος στα ICI σε πολλαπλούς τύπους καρκίνου [17]. Στην καθημερινή κλινική πράξη, η χρήση αντιβιοτικών εντός 30 ημερών από την έναρξη της θεραπείας συσχετίστηκε με χειρότερα αποτελέσματα σε ασθενείς που προσβλήθηκαν από διαφορετικούς τύπους όγκων και λάμβαναν ICI, υποστηρίζοντας τον αρνητικό προγνωστικό ρόλο των φαρμάκων που αλλάζουν τη μικροβίωση σε αυτό το σύνολο. - ting [14]. Πράγματι, ο ρόλος των PPIs στη δραστηριότητα ICI σε ασθενείς

Εικ. 2 Συνολική επιβίωση και επιβίωση χωρίς εξέλιξη των ασθενών με mRCC που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μονοθεραπεία με nivolumab ως θεραπεία δεύτερης ή τρίτης γραμμής (Κοόρτη 2) με βάση την υπόθεση των ταυτόχρονων PPIs. mRCC μεταστατικόνεφρώνκυτταρικό καρκίνωμα, PPIs αναστολείς αντλίας πρωτονίων

w

με διαφορετικούς συμπαγείς όγκους έχει διερευνηθεί ευρέως σε αναδρομικές σειρές, αν και τα αποτελέσματα ήταν μικτά [22-27]. Αξιοσημείωτο είναι ότι μια ανάλυση δεδομένων μεμονωμένων συμμετεχόντων από τις δοκιμές IMvigor 210 [28] και IMvigor 211 [29] της ατεζολιζουμάμπης ενός φαρμάκου σε 1360 ασθενείς με ουροθηλιακό καρκίνωμα έδειξε ότι η χρήση PPI συσχετίστηκε με χειρότερο OS σε

ασθενείς που λαμβάνουν atezolizumab, αλλά όχι σε εκείνους που λαμβάνουν χημειοθεραπεία, υποδηλώνοντας αρνητική επίδραση των PPIs στα αποτελέσματα σε ασθενείς που έλαβαν ICI με ουροθηλιακό καρκίνωμα [30].

Η επίδραση των PPIs έχει διερευνηθεί προηγουμένως σε ασθενείς με μεταστατικό RCC που έλαβαν θεραπεία με TKIs, που ήταν το πρότυπο φροντίδας για πολλά χρόνια. Επίσης σε αυτόν τον πληθυσμό, οι PPI δεν φάνηκε να επηρεάζουν την ανταπόκριση στη θεραπεία, παρόλο που οι TKI είναι από του στόματος φάρμακα για τα οποία το γαστρικό pH παίζει κρίσιμο ρόλο στη διαδικασία απορρόφησης [31]. Παρόμοια με ό,τι παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ουροθηλιακό καρκίνωμα [30], οι αλλαγές στη σύνθεση της μικροχλωρίδας του εντέρου που προκλήθηκαν από TKIs και αντιβιοτικά επηρέασαν αρνητικά τα αποτελέσματα ICI σε ασθενείς με RCC σε μια αναδρομική σειρά [32]. Παρόλα αυτά, οι Kulkarni et al. ερεύνησε τον ρόλο των αντιβιοτικών και του PPI στα αποτελέσματα 148 και 55 ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και RCC, αντίστοιχα, που έλαβαν θεραπεία ICI [25]. Ενώ η χρήση αντιβιοτικών βρέθηκε να επηρεάζει το PFS, η χρήση PPI δεν επηρέασε τα αποτελέσματα. Επιπλέον, μια πρόσφατη μετα-ανάλυση που διεξήχθη από τον Li και τους συνεργάτες του σχετικά με την επίδραση των PPIs στα αποτελέσματα της ICI, η οποία περιελάμβανε πέντε μελέτες για συνολικά 1167 ασθενείς με καρκίνο, δεν έδειξε καμία επίδραση της χρήσης PPI στο OS ή στο PFS [33]. Οι μελέτες που συλλέχθηκαν για την ανάλυση περιελάμβαναν ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, μελάνωμα, RCC και άλλους όγκους, που παρουσίασαν αντιφατικά αποτελέσματα [33-38]. Παρά το γεγονός ότι περιλαμβάνονται ασθενείς με διαφορετικούς τύπους όγκων και μόνο ένα μικρό υποσύνολο ασθενών με RCC, αυτά τα αποτελέσματα συμφωνούν με αυτά της παρούσας μελέτης και υποστηρίζουν τα ευρήματά μας σε μεγαλύτερο πληθυσμό.

Τα κύρια πλεονεκτήματα της μελέτης μας είναι το μεγάλο μέγεθος δείγματος που αποτελείται μόνο από ασθενείς με RCC, καθώς και το επίπεδο εξειδίκευσης σε κακοήθειες RCC μέσω των εμπλεκόμενων ογκολογικών κέντρων.

Οι περιορισμοί της μελέτης μας οφείλονται κυρίως στην αναδρομική φύση της. Πρώτον, δεν πραγματοποιήσαμε μια κεντρική ανασκόπηση της ακτινολογικής απεικόνισης και της ιστολογίας. Επιπλέον, δεν συλλέχθηκαν δεδομένα σχετικά με την ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων εκτός των PPI που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας (π.χ. αντιβιοτικά). Ο πληθυσμός της Κοόρτης 1 ήταν περιορισμένος, συμπεριλαμβανομένων μόνο 62 ασθενών λόγω της σχετικά πρόσφατης εισαγωγής του συνδυασμού nivolumab συν ipilimumab στην κλινική πράξη. Τέλος, δεν υπήρχε προηγούμενη εκτίμηση του μεγέθους του δείγματος που θα χρειαζόταν για την αξιολόγηση της υπόθεσης ότι η χρήση PPI θα μπορούσε να αλλάξει την αποτελεσματικότητα της ICI σε ασθενείς με RCC. Με βάση αυτές τις προϋποθέσεις, η έλλειψη ενός σημαντικού αποτελέσματος μπορεί απλώς να οφείλεται στο ότι το μέγεθος του δείγματος και η στατιστική ισχύς δεν ήταν επαρκή.

Επιπλέον, ένας άλλος παράγοντας που πρέπει να έχουμε κατά νου και που θα πρέπει να διερευνηθεί σε μελλοντικές ειδικές μελέτες είναι ο αντίκτυπος της μεταβολής της μικροχλωρίδας του εντέρου λόγω της χρήσης PPI στη δραστηριότητα του ICI, λαμβάνοντας υπόψη τις προκαταρκτικές ενδείξεις ότι η σύνθεση της μικροχλωρίδας φαίνεται να είναι ένας παράγοντας που επηρεάζει την απόκριση στην ανοσοθεραπεία. Από αυτή την άποψη, οι μεταγονιδιωματικές αναλύσεις θα μπορούσαν να αυξήσουν περαιτέρω τη γνώση σχετικά με τις τροποποιήσεις της βακτηριακής σύνθεσης ως αποτέλεσμα της χρήσης PPI και τη συσχέτισή τους με τα κλινικά αποτελέσματα των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ανοσοθεραπεία.

5. Συμπέρασμα

Ενώ μια προοπτική επικύρωση των ευρημάτων μας θα ήταν επιθυμητή, η μελέτη μας προτείνει ότι οι PPI δεν φαίνεται να επηρεάζουν τη δραστηριότητα ICI σε ασθενείς με RCC, κάτι που είναι σύμφωνο με ορισμένα από τα προηγούμενα διαθέσιμα δεδομένα. Δεδομένης της ευρείας χρήσης αυτών των φαρμάκων για τη θεραπεία και την πρόληψη γαστρεντερικών τοξικοτήτων και ασθενειών, αυτά τα ευρήματα μπορεί να είναι χρήσιμα στην καθημερινή κλινική πρακτική για τους κλινικούς γιατρούς που θεραπεύουν ασθενείς με RCC με ICI.

Συμπληρωματικές πληροφορίες Η ηλεκτρονική έκδοση περιέχει συμπληρωματικό υλικό διαθέσιμο στη διεύθυνση https://doi.org/10.1007/s11523-021-00861-y.

Δηλώσεις

Χρηματοδότηση Δεν χρησιμοποιήθηκε εξωτερική χρηματοδότηση για την προετοιμασία αυτού του χειρογράφου.

Σύγκρουση συμφερόντων Veronica Mollica, Matteo Santoni, Marc R. Matrana, Umberto Basso, Ugo De Giorgi, Alessandro Rizzo, Marco Maru-

zzo, Andrea Marchetti, Matteo Rosellini, Sara Bleve, Diana Maslov,

Η Karine Tawagi, ο Ernest Philon, η Zoe Blake και ο Francesco Massari δηλώνουν ότι δεν έχουν συγκρούσεις συμφερόντων που να σχετίζονται με το περιεχόμενο αυτού του χειρογράφου.

Έγκριση δεοντολογίας και συναίνεση για συμμετοχή Δεν απαιτείται. Δεν απαιτήθηκε ενημερωμένη συγκατάθεση λόγω του αναδρομικού χαρακτήρα της μελέτης.

Διαθεσιμότητα δεδομένων και υλικού Τα δεδομένα είναι διαθέσιμα κατόπιν εύλογου αιτήματος.

Διαθεσιμότητα κωδικού Δεν ισχύει.

Συνεισφορές συγγραφέα Σύλληψη και σχεδιασμός: VM, MS και FM. Διάσελο-

συλλογή και συναρμολόγηση δεδομένων: VM, MS και FM. Παροχή μελέτης

υλικό ή ασθενείς: όλοι οι συγγραφείς. Ανάλυση και ερμηνεία δεδομένων: MS και FM πραγματοποίησαν την ανάλυση δεδομένων, όλοι οι συγγραφείς ερμήνευσαν τα δεδομένα.

Συγγραφή χειρογράφων: VM, MS και FM. Ανασκόπηση του σχεδίου χειρογράφου: όλοι οι συγγραφείς. Τελική έγκριση χειρογράφου: όλοι οι συγγραφείς. Υπόλογος για

όλες οι πτυχές του έργου: όλοι οι συγγραφείς.