Ενεργοποίηση συμπληρώματος και θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια που σχετίζεται με τη μονοκλωνική γαμμοπάθεια: Μια εθνική γαλλική σειρά περιπτώσεων Ⅰ

Λόγος & Στόχος: Το αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (HUS), μια θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (TMA) με προσβολή των νεφρών, είναι μια σπάνια πάθηση σε ασθενείς με μονοκλωνική γαμμαπάθεια. Ελλείψει γνωστών αιτιών της ΤΜΑ, ο ρόλος της ενεργοποίησης του συμπληρώματος στην ενδοθηλιακή βλάβη σε ασθενείς με μονοκλωνική γαμμαπάθεια παραμένει άγνωστος και ήταν το επίκεντρο αυτής της έρευνας.

Σχεδιασμός Μελέτης: Σειρά υπόθεσης.

Ρύθμιση & Συμμετέχοντες: Μελετήσαμε τους 24 ασθενείς στο γαλλικό εθνικό μητρώο του HUS μεταξύ 2000 και 2020 που είχαν μονοκλωνική γαμμαπάθεια χωρίς άλλες αιτίες δευτεροπαθούς ΤΜΑ. Παρέχουμε το κλινικό ιστορικό και τις συμπληρωματικές μελέτες αυτών των ασθενών.

Ευρήματα: Μονοκλωνική γαμμαπάθεια που σχετίζεται με TMA μεεμπλοκή των νεφρώνεκτιμάται ότι είναι 10 φορές λιγότερο συχνό από το άτυπο HUS (aHUS) ενηλίκων στο γαλλικό εθνικό μητρώο. Χαρακτηρίζεται από σοβαρά κλινικά χαρακτηριστικά, με 17 από τους 24 ασθενείς να χρειάζονται αιμοκάθαρση κατά την έναρξη της νόσου και με διάμεση νεφρική επιβίωση μόνο 20 μήνες. Οι εξωνεφρικές εκδηλώσεις με τη μεσολάβηση TMA, ιδιαίτερα η δερματική και νευρολογική συμμετοχή, ήταν συχνές και σχετίζονταν με κακή συνολική πρόγνωση. Οι μελέτες συμπληρώματος εντόπισαν χαμηλά επίπεδα C3, φυσιολογικά C4 και υψηλά διαλυτά επίπεδα C5b-9 στο 33%, 100% και 77% των ασθενών που εξετάστηκαν, αντίστοιχα, υποδεικνύοντας τη συμβολή της εναλλακτικής και της τελικής οδού συμπληρώματος στην παθοφυσιολογία του ασθένεια. Γενετικές ανωμαλίες στα γονίδια του συμπληρώματος που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με το aHUS βρέθηκαν μόνο σε 3 από τους 17 (17%) που εξετάστηκαν.

Περιορισμοί: Αναδρομική μελέτη χωρίς ομάδα σύγκρισης. περιορισμένος αριθμός ασθενών, περιορισμένα διαθέσιμα δείγματα αίματος.

Συμπεράσματα: Εντός του φάσματος της ΤΜΑ, η ΤΜΑ που σχετίζεται με τη μονοκλωνική γαμμαπάθεια αντιπροσωπεύει ένα ξεχωριστό υποσύνολο. Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι το HUS που σχετίζεται με τη μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη είναι μια ασθένεια που προκαλείται από συμπλήρωμα παρόμοια με την aHUS.

Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Αγορά για περισσότερες λεπτομέρειες Λεπτομέρειες:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΛΑΒΕΤΕ ΦΥΣΙΚΟ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑ ΚΙΣΤΑΝΧΗΣ ΜΕ 25% ΕΧΙΝΑΚΟΣΙΔΗ ΚΑΙ 9% ΑΚΤΕΟΣΙΔΗ ΓΙΑ ΤΗΝ θεραπεία cKD

Το αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο είναι μια θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (TMA) που χαρακτηρίζεται, στην πλήρη μορφή της, από μια τριάδα θρομβοπενίας, μηχανικής αιμολυτικής αναιμίας και οξείας νεφρικής βλάβης, που προκύπτει από το σχηματισμό θρόμβων στα σπειραματικά τριχοειδή αγγεία, τα αρτηρίδια και τις μικρές αρτηρίες. Τα αίτια της δευτερογενούς ΤΜΑ είναι ετερογενή και αντικατοπτρίζουν το μεγάλο φάσμα των βιολογικών μηχανισμών που εμπλέκονται στη νεφρική ενδοθηλιακή βλάβη, συμπεριλαμβανομένων των βακτηρίων που παράγουν τοξίνη Shiga, του ελλείμματος κοβαλαμίνης C και διαφόρων συνυπάρχουσες ασθένειες ή καταστάσεις (κακοήθης νόσος, φάρμακα, μεταμόσχευση, συστηματική νόσος, λοιμώξεις). Το άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (aHUS) αναφέρεται σε συμπλήρωμα TMA που χαρακτηρίζεται από υπερ-ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού συμπληρώματος (AP) σε επιφάνειες ενδοθηλιακών κυττάρων. Το aHUS επηρεάζει κυρίως παιδιά και νεαρούς ενήλικες και είναι πιο συχνά κληρονομικό, με το 60% των ασθενών να έχουν παθογόνες παραλλαγές των ρυθμιστικών πρωτεϊνών AP όπως ο παράγοντας Η, ο παράγοντας I, CD46, συστατικά της κονβερτάσης C3 (C3 ή παράγοντας B) ή, λιγότερο συχνά, θρομβομοντουλίνη.1 Οι επίκτητες αιτίες της ΤΜΑ που προκαλείται από την ΑΠ είναι λιγότερο συχνές, εντοπίζονται στο 5%-15% των περιπτώσεων στις ευρωπαϊκές χώρες, επίσης με κυρίαρχη έναρξη στην παιδική ηλικία. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η υπερενεργοποίηση του ενδοθηλίου AP προκαλείται από πολυκλωνικά αντισώματα κατά του παράγοντα H, τα οποία συνήθως σχετίζονται με ομόζυγη διαγραφή CFHR{10}}CFHR3.2 aHUS σχετίζεται με χαμηλό επίπεδο C3 στο 30% των περιπτώσεων.1 Από το 2011, η θεραπεία του aHUS βασίζεται στην εκουλιζουμάμπη, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα κατά της πρωτεΐνης του συμπληρώματος C5 που έχει μεταμορφώσει τη νεφρική πρόγνωση των ασθενών.3

Η μονοκλωνική γαμμαπάθεια ορίζεται από την παρουσία μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης στον ορό ή στα ούρα, η οποία εκκρίνεται από καλοήθη ή κακοήθη κλωνικά κύτταρα πλάσματος ή Β λεμφοκύτταρα. Ένας υψηλός επιπολασμός μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης έχει περιγραφεί πρόσφατα σε 2 μικρές σειρές ενηλίκων ασθενών με TMA, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με προσβολή των νεφρών, υποδηλώνοντας μια παθογόνο σχέση μεταξύ της μονοκλωνικής γαμμαπάθειας και της TMA.4,5 Οι Schurder et al ανέφεραν ευνοϊκή νεφρική απόκριση στην εκουλιζουμάμπη σε ασθενής με μονοκλωνική γαμμαπάθεια και TMA,6 υποδηλώνοντας ότι η μη φυσιολογική ενεργοποίηση του συμπληρώματος μπορεί να είναι κεντρική για την ανάπτυξη του TMA, όπως έχει ήδη δειχθεί στη μονοκλωνική σπειραματοπάθεια C3 που σχετίζεται με Ig. άγνωστος.

Σε αυτήν την αναδρομική σειρά περιπτώσεων που εντοπίστηκαν στο γαλλικό εθνικό μητρώο αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου, στοχεύσαμε να προσδιορίσουμε επιδημιολογικά, κλινικά και ανοσολογικά χαρακτηριστικά του TMA που σχετίζεται με τη μονοκλωνική γαμμαπάθεια με προσβολή των νεφρών.

Μέθοδοι Μελέτη Πληθυσμού

Οι ασθενείς επιλέχθηκαν για συμπερίληψη με βάση τα ακόλουθα κριτήρια: (i) διάγνωση TMA στο 2000-2020, με προσβολή των νεφρών (βλ. παρακάτω). (ii) ανίχνευση μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης ορού και/ή ούρων με ηλεκτροφόρηση και ανοσοκαθήλωση. και (iii) συμπληρωματικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν στο Εργαστήριο Ανοσολογίας στο Hospital Europ een Georges-Pompidou (βλ. παρακάτω). Οι ασθενείς έδωσαν τη συγκατάθεσή τους για συμμετοχή στο γαλλικό εθνικό μητρώο και για γενετική ανάλυση. Η γενετική μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας της Γαλλικής Εθνικής Αρχής Κλινικών Ερευνητικών Προγραμμάτων (έγκριση AOM08198).

Αποκλείσαμε ασθενείς με άλλες πιθανές αιτίες TMA, όπως θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (TTP), κρυοσφαιριναιμία, σύνδρομο POEMS (πολυνευροπάθεια, οργανομεγαλία, ενδοκρινοπάθεια, μονοκλωνική πρωτεΐνη, αλλαγές δέρματος) ή TMA δευτερογενής σε φάρμακα, μεταμόσχευση μυελού των οστών, λοίμωξη ή αυτοάνοσες διαταραχές. Ασθενείς με θετικό αντιπυρηνικό, αντι-δίκλωνο DNA, αντιφωσφολιπίδιο ή αντίσωμα κατά της 2-γλυκοπρωτεΐνης 1 και εκείνοι με κυτταροπλασματικά αντισώματα κατά των ουδετερόφιλων αποκλείστηκαν. Τα διαγνωστικά κριτήρια για TMA με προσβολή των νεφρών ορίστηκαν από την εμφάνιση των ακόλουθων: θρομβοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων<150 × 109 / L), mechanical hemolytic anemia (at least 2 among hemoglobin level <10 g/dL, increased serum lactate dehydrogenase level, low haptoglobin level, or full blood count showing >1% spherocytosis), acute kidney injury (1.5-fold increase in serum creatinine level or >15% αύξηση από το αρχικό επίπεδο) και/ή βιοψία νεφρού που δείχνει οξείες και/ή χρόνιες βλάβες του TMA, όπως περιγράφηκε προηγουμένως.

Τα δημογραφικά κλινικά και εργαστηριακά δεδομένα καταγράφηκαν κατά τη στιγμή της διάγνωσης και κατά την τελευταία παρακολούθηση. Ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας την εξίσωση κρεατινίνης CKD-EPI.9 Η μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη ορού και ούρων ανιχνεύθηκε και ποσοτικοποιήθηκε με ηλεκτροφόρηση και χαρακτηρίστηκε από ανοσοκαθήλωση. Οι διαγνώσεις της μονοκλωνικής γαμμαπάθειας απροσδιόριστης σημασίας, του πολλαπλού μυελώματος, της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας και της μακροσφαιριναιμίας Waldenstrom καθιερώθηκαν σύμφωνα με διεθνή κριτήρια.10,11

Μελέτες Παθολογίας

Πραγματοποιήθηκε βιοψία νεφρού σε 22 από τους 24 ασθενείς. Όλα τα δείγματα βιοψίας νεφρού υποβλήθηκαν σε επεξεργασία για μικροσκοπία φωτός και ανοσοφθορισμού σύμφωνα με τυπικές μεθόδους. Για τον ανοσοφθορισμό, τομές κρυοστάτη 3-μm χρωματίστηκαν χρησιμοποιώντας πολυκλωνικά συζεύγματα ισοθειοκυανικής φλουορεσκεΐνης ειδικά για , και μ βαριά αλυσίδα και κ και λ ελαφριά αλυσίδα (Dakopatts) και C3, C4, C1q, ινώδες και λευκωματίνη (Morphos). Η βασισμένη στην παθολογία διάγνωση της οξείας ΤΜΑ αξιολογήθηκε παρουσία σπειραματικών ισχαιμικών αλλαγών, συμπεριλαμβανομένης της ενδοθηλιακής διόγκωσης και στένωση των τριχοειδών αυλών, εναποθέσεων ινώδους/θρόμβου στους τριχοειδείς αυλούς ή νέκρωση ινωδών μεγαλύτερων αγγείων και θρόμβωση και πολλαπλασιασμό μικρών ενδοθηλιακών κυττάρων αρτηρίες και αρτηρίδια. Η χρόνια ΤΜΑ διαγνώστηκε με βάση την έντονη πάχυνση του τοιχώματος των μικρών αρτηριών και των αρτηριακών τοιχωμάτων, την ανευρυσματική διαστολή και τον πολλαπλασιασμό των αρτηριολίων, την εμφάνιση διπλού περιγράμματος των βασικών μεμβρανών του σπειράματος, τη διόγκωση και αποκόλληση των σπειραματικών ενδοθηλιακών κυττάρων και τη συσσώρευση υποενδοθηλιακών πρωτεϊνών. Πραγματοποιήθηκε ηλεκτρονική μικροσκοπία σε 9 περιπτώσεις σε εξαιρετικά λεπτές τομές που υποβλήθηκαν σε επεξεργασία και εξετάστηκαν με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο JEM-1010 (JEOL).

Δοκιμασίες για Συστατικά Συμπληρώματος και Γενετική Ανάλυση

Όλες οι ανοσολογικές και γενετικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν στο Γαλλικό εργαστήριο αναφοράς για τη διερεύνηση του συστήματος συμπληρώματος (Hospital Europ een Georges Pompidou). Ελήφθησαν δείγματα πλάσματος EDTA από όλους τους ασθενείς κατά τη διάγνωση του αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου. Οι συγκεντρώσεις των C3 και C4 στο πλάσμα μετρήθηκαν με νεφελομετρία. Το επίπεδο διαλυτού C5b-9 προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας την ενζυμική ανοσοδοκιμασία MicroVue sC5b-9 Plus (Quidel) σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Οι τιμές αναφοράς προσδιορίστηκαν μετά από δοκιμή πλάσματος από 100 υγιείς δότες. Τα αντισώματα κατά της CFH υποβλήθηκαν σε διαλογή με ενζυμική ανοσοπροσροφητική δοκιμασία, όπως περιγράφηκε προηγουμένως.12 Ο άμεσος προσδιορισμός αλληλουχίας όλων των εξονίων CFH, CFI, CD46, C3, CFB και θρομβομοντουλίνης πραγματοποιήθηκε όπως περιγράφηκε προηγουμένως.13 Έλεγχος για σύνθετες γενετικές αλλοιώσεις που επηρεάζουν τα CFH, CFHR1 , και CFHR3 δευτερογενής σε μη αλληλόλογο ομόλογο ανασυνδυασμό πραγματοποιήθηκε με τη χρήση πολλαπλής απολίνωσης-εξαρτώμενης ενίσχυσης ανιχνευτή (MRC Holland) και οικιακούς ανιχνευτές όπως περιγράφηκε προηγουμένως.14 Στη μελέτη μας, μόνο σπάνιες παραλλαγές (δηλαδή, ελάχιστη συχνότητα αλληλόμορφων<0.1% in the European population per the GnomAD database; gnomad.broadinstitute.org) were reported.

Για να δείξουμε τη συμβολή της υπερενεργοποίησης του συμπληρώματος, δοκιμάσαμε την ικανότητα της ολικής καθαρισμένης ανοσοσφαιρίνης G (IgG) από 7 ασθενείς με TMA που σχετίζεται με μονοκλωνική γαμμαπάθεια για ενίσχυση του συμπληρώματος στα ενδοθηλιακά κύτταρα σε σύγκριση με την IgG ελέγχου από υγιείς δότες και ασθενείς ηλικίας άνω των 50 ετών. με aHUS χωρίς μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη.

Αποτελέσματα Επιδημιολογικά Στοιχεία

Between 2000 and 2020, after the exclusion of all secondary causes of TMA, 24 adult patients with a diagnosis of TMA in the setting of monoclonal gammopathy were referred to the laboratory of immunology at Hospital Europ
een Georges-Pompidou for complement studies (9 patients in 2000-2010 and 15 patients in 2011-2020, corresponding to a mean incidence of 1.5 cases per year). In comparison, in 2011-2020, there were 199 adult (aged >18 ετών) ασθενείς που διαγνώστηκαν με aHUS και παραπέμφθηκαν στο εργαστήριο ανοσολογίας για συμπληρωματικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων 60 ασθενών ηλικίας άνω των 50 ετών. Και οι 199 εξετάστηκαν για μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη και ήταν αρνητικοί. Αυτό υποδηλώνει ότι το TMA που σχετίζεται με τη μονοκλωνική γαμμαπάθεια είναι 13 και 4 φορές λιγότερο συχνό από το aHUS σε ενήλικες και σε ενήλικες άνω των 50 ετών, αντίστοιχα. Παρατηρήσεις που σχετίζονται με 3 από αυτούς τους ασθενείς έχουν αναφερθεί στο παρελθόν.6,15,16

Πίνακας 1. Κλινικές και εργαστηριακές παράμετροι κατά την έναρξη και κατά την παρακολούθηση 24 ασθενών με TMA και μονοκλωνική γαμμοπάθεια

Κλινικά χαρακτηριστικά και εργαστηριακή αξιολόγηση ασθενών κατά την έναρξη της νεφρικής νόσου

Τα κλινικά και εργαστηριακά δεδομένα των ασθενών περιγράφονται λεπτομερώς στον Πίνακα 1. Κατά τη διάγνωση, η διάμεση ηλικία ήταν 63,5 (εύρος, 30-85) έτη και η αναλογία ανδρών προς γυναίκες ήταν 1,4:1. Όλοι οι ασθενείς είχαν μειωμένη νεφρική λειτουργία που χαρακτηριζόταν από οξεία νεφρική βλάβη, με διάμεσο επίπεδο κρεατινίνης ορού 363 (εύρος, 124-1,708) μmol/L και διάμεσο εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης 15 mL/ min/1,73 m2 . Κατά τη διάγνωση, 17 από τους 24 (71%) ασθενείς χρειάστηκαν αιμοκάθαρση. Η διάμεση πρωτεϊνουρία μου ήταν 4 (εύρος, 0.5-17) g/ημέρα και κανένας από τους ασθενείς δεν είχε νεφρωσικό σύνδρομο. Ο διάμεσος αριθμός αιμοπεταλίων ήταν 110 (εύρος, 28-277) × 109 /L, με επίπεδο αιμοσφαιρίνης 8,3 (εύρος, 5-15) g/dL. Είκοσι από τους 22 ασθενείς με διαθέσιμα δεδομένα είχαν εργαστηριακά σημεία TMA όπως περιγράφεται στις Μέθοδοι (θρομβοπενία και/ή μηχανική αιμολυτική αναιμία). Δεκαέξι (63%) ασθενείς είχαν ταυτόχρονες εξωνεφρικές εκδηλώσεις με τη μεσολάβηση TMA, συμπεριλαμβανομένων δερματικών βλαβών (n {= 7), συμπτωμάτων από το κεντρικό νευρικό σύστημα (n=9) ή περιφερικής νευροπάθειας (n=3), προσβολή του γαστρεντερικού σωλήνα (n=2), εμπλοκή της καρδιάς (n=1) και πνευμονικές βλάβες (n=1). Η μονοκλωνική γαμμαπάθεια ήταν υποτύπου IgG (n=19), IgA (n {= 1) ή IgM (n=4). Ο ισότυπος ελαφριάς αλυσίδας ήταν λ σε 14 από τους 24 (58%) ασθενείς. Στην ηλεκτροφόρηση ορού, το διάμεσο επίπεδο μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης ήταν 5,5 (εύρος, 2-25) g/L. Η αιματολογική διάγνωση ήταν συνεπής με μονοκλωνική γαμμαπάθεια απροσδιόριστης σημασίας (n {= 18), συμπτωματικό πολλαπλό μυέλωμα (n=2), χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (n=1) και μακροσφαιριναιμία Waldenstrom (n { {48}}· Πίνακας 2).

Πίνακας 2. Ανοσολογικά και αιματολογικά ευρήματα στη διάγνωση 24 ασθενών με TMA και μονοκλωνική γαμμοπάθεια

Συμπληρωματική Μελέτη και Γενετική Ανάλυση

Eight of 24 (33%) patients had low C3 level, with a median plasma C3 level of 835 (range, 383-1,710) mg/L. C4 level was normal in all but one case. Soluble C5b-9 was increased in 10 of 13 (77%) tested patients (Table 2). Six of 22 tested patients (27%) were positive for anti–factor H antibodies with low titers. In 2 cases, the anti–factor H isotype specificity was IgG3 and did not match the subclass of the serum IgG1 monoclonal gammopathy (patients 1 and 17). Patient 5 had IgA monoclonal gammopathy and anti–factor H IgA antibodies. Of 17 patients who underwent genetic analysis, rare pathogenic variants in complement genes were identified in 3 (17%), including 2 with a C3 variant (a predicted lysine-to-glutamine substitution at amino acid 65 [p.Lys65Gln]; minor allele frequency, 0.006%) and 1 with a CFI variant (a predicted alanine-to-threonine change at amino acid 258 [p.Ala258Thr]; minor allele frequency, 0.04%). Among the 6 patients positive for anti–factor H antibodies, only 1 was found to have a homologous deletion in CFHR1. When endothelial cells were incubated with IgG purified from patients, C3 and C5b-9 deposits were significantly increased in samples from 4 of 7 (57%) patients with monoclonal gammopathy–associated TMA (ie, had a mean value >2 SD μεγαλύτερη από αυτή που παρατηρήθηκε παρουσία IgG από 13 υγιείς δότες). Σημαντική αύξηση στις εναποθέσεις συμπληρώματος παρατηρήθηκε παρουσία ανοσοσφαιρίνης από 1 στους 7 (14%) ασθενείς ελέγχου με aHUS χωρίς μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη (Εικόνα S1).

Στοιχεία Παθολογίας

Οι βιοψίες νεφρού, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν σε 22 από τους 24 ασθενείς, επιβεβαίωσαν σταθερά την παρουσία βλαβών TMA που επηρεάζουν τα σπειράματα και/ή τα εξωσπειραματικά μικρά αγγεία (Πίνακας 3). Σε 18 (82%) περιπτώσεις, οι βλάβες TMA ήταν οξείες, που ορίστηκαν από σπειραματικούς και/ή αρτηριακούς θρόμβους (Σχήμα 1Α και Β, Σχήμα S2), μεσαγγειόλυση και/ή ενδοθηλιακή διόγκωση. Τέσσερις ασθενείς εμφάνισαν κυρίως χρόνιες αλλαγές (Εικόνα 1D και E; Σχήμα S3) με εμφάνιση διπλού περιγράμματος των σπειραματικών τριχοειδών τοιχωμάτων και αρτηριώδεις βλάβες «δέρματος κρεμμυδιού». Από αυτούς, 3 ασθενείς είχαν ταυτόχρονες κλινικές ενδείξεις TMA από εργαστηριακές μελέτες παρά τις μη ανιχνεύσιμες οξείες βλάβες TMA στους νεφρούς. Σε 2 ασθενείς παρατηρήθηκε σπειραματικός εξωτριχοειδής πολλαπλασιασμός και άλλοι 2 εμφάνισαν ήπια διάχυτη ενδοτριχοειδική υπερκυτταρικότητα. Μελέτες ανοσοφθορισμού έδειξαν τμηματικό σπειραματικό τριχοειδές τοίχωμα ή ενδοαυλική χρώση για ινώδες σε 7 ασθενείς (Εικόνα 1C). Σε 5 ασθενείς, η ασθενής χρώση C3 ήταν θετική εντός των τριχοειδών τοιχωμάτων. Σε έναν ασθενή, η χρώση IgA ήταν θετική κατά μήκος των τριχοειδών τοιχωμάτων. Τα υπόλοιπα 16 δείγματα βιοψίας δεν έδειξαν μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη και/ή C3 στα σπειράματα ή κατά μήκος των τοιχωμάτων των αγγείων. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως,16 για έναν ασθενή, ανιχνεύθηκε εναπόθεση ελαφριάς αλυσίδας μονοκλωνικής IgA λ εντός των σπειραματικών θρόμβων και κατά μήκος των τριχοειδών τοιχωμάτων. Μια άλλη περίπτωση, σε μια επακόλουθη βιοψία, που πραγματοποιήθηκε λίγους μήνες αργότερα, εμφάνισε σπειραματικές γραμμικές εναποθέσεις μονοκλωνικής βαριάς αλυσίδας που υποδηλώνουν νόσο εναπόθεσης βαριάς αλυσίδας. Υπερδομικές μελέτες επιβεβαίωσαν την παρουσία βλαβών TMA και στους 7 ασθενείς με επαρκή διαθέσιμα δείγματα (Εικ. 1F-H).