Ο ανταγωνισμός των παραλλαγών SARS-CoV-2 στη δυναμική μετάδοσης πανδημίας

A B S T R A C T 

Ο SARS-CoV-2 έχει δημιουργήσει διάφορες παραλλαγές κατά τη διάρκεια της συνεχιζόμενης εξέλιξής του. Η ανταγωνιστική συμπεριφορά που καθοδηγείται από τη συν-μετάδοση αυτών των παραλλαγών έχει επηρεάσει τη δυναμική μετάδοσης της πανδημίας. Ως εκ τούτου, η μελέτη του αντίκτυπου του ανταγωνισμού μεταξύ των παραλλαγών του SARS-CoV-2 στη δυναμική μετάδοσης της πανδημίας έχει σημαντική πρακτική σημασία. Προκειμένου να επισημοποιηθεί ο μηχανισμός ανταγωνισμού μεταξύ των παραλλαγών του SARS-CoV-2, προτείνουμε ένα μοντέλο επιδημίας που λαμβάνει υπόψη τη συν-μετάδοση ανταγωνιστικών παραλλαγών. Το μοντέλο εστιάζει στον τρόπο με τον οποίο η διασταυρούμενη ανοσία επηρεάζει τη δυναμική μετάδοσης του SARS-CoV-2 μέσω ανταγωνιστικών μηχανισμών μεταξύ των στελεχών. Βρήκαμε ότι ο ανταγωνισμός μεταξύ των στελεχών επηρεάζει όχι μόνο το τελικό μέγεθος και τον χρόνο αντικατάστασης των παραλλαγών, αλλά και την επεμβατική συμπεριφορά νέων παραλλαγών στο μέλλον. Λόγω της περιορισμένης έκτασης της διασταυρούμενης ανοσίας σε προηγούμενους πληθυσμούς, προβλέπουμε ότι το νέο στέλεχος μπορεί να μολύνει τον μεγαλύτερο αριθμό ατόμων στην Κίνα χωρίς παρεμβάσεις ελέγχου. Επιπλέον, παρατηρήσαμε επίσης την πιθανότητα περιοδικών εστιών στην ίδια γενεαλογία και την πιθανότητα αναζωπύρωσης προηγούμενων γενεαλογιών. Χωρίς την εισβολή μιας νέας παραλλαγής, η προηγούμενη παραλλαγή (παραλλαγή Delta) προβλέπεται να αναζωπυρωθεί ήδη από το 2023. Ωστόσο, η αναβίωση της μπορεί να αποτραπεί από μια νέα παραλλαγή με μεγαλύτερο ανταγωνιστικό πλεονέκτημα.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Εισαγωγή

Ο COVID-19 εξαπλώθηκε γρήγορα σε όλο τον κόσμο από τότε που εντοπίστηκε για πρώτη φορά στη Γουχάν της Κίνας, τον Νοέμβριο του 2019 [1]. Η πρώτη ανακαλυφθείσα μετάλλαξη, η D614G, κυρίευσε τον κόσμο τον Ιούλιο του 2020 [2]. Τον Σεπτέμβριο του ίδιου έτους, με την πρώτη ανακάλυψη της παραλλαγής B.1.1.7 (Alpha) στο Ηνωμένο Βασίλειο [3], η εξελικτική ιστορία του COVID-19 ξεκίνησε εντελώς και ο πόλεμος μεταξύ ανθρώπων και COVID -19 παραλλαγές ξεκίνησαν επίσημα. Με την ανακάλυψη της παραλλαγής B.1.351 (Beta) στη Νότια Αφρική [4], η διαφυγή του ανοσοποιητικού έγινε παγκόσμια ανησυχία [5]. Ωστόσο, η κυριαρχία των στελεχών Βήτα αντικαταστάθηκε σύντομα από το στέλεχος B.1.617.2 (Delta) [6]. Ακριβώς όταν σκεφτήκαμε ότι το στέλεχος Delta είχε φτάσει στο αποκορύφωμα της εξέλιξης του ιού SARS-CoV-2, αντικαταστάθηκε γρήγορα από το στέλεχος B.1.1.529 (Omicron), το οποίο έχει τόσο μεγαλύτερη ικανότητα μετάδοσης όσο και ανοσοποιητικής διαφυγής [ 7–11]. Κατά τη διάρκεια της εξέλιξης των υποπαραλλαγών Omicron, υπήρξε βελτίωση τόσο στην ικανότητα μετάδοσης όσο και στην ικανότητα ανοσοδιαφυγής των υπομεταβλητών του Omicron [12,13]. Το BA.4/5, δηλαδή μια υποπαραλλαγή του Omicron, που εντοπίστηκε για πρώτη φορά στη Νότια Αφρική, είναι πλέον το κυρίαρχο στέλεχος παγκοσμίως λόγω του πλεονεκτήματος του ανταγωνισμού [14,15]. Ο ανταγωνισμός μεταξύ των στελεχών είναι κοινός στον πραγματικό κόσμο [16-18]. Παθογόνα όπως η γρίπη Α, ο δάγγειος πυρετός και η μηνιγγίτιδα είναι παραδείγματα λοιμώξεων με πολλαπλά στελέχη που συμπεριφέρονται ανταγωνιστικά σε έναν πληθυσμό ή σε έναν μόνο ξενιστή. Η ανταγωνιστική σχέση υπάρχει επίσης σε παραλλαγές SARS-CoV-2 [19–21]. Οι παραλλαγές του SARS-CoV-2 καταστέλλουν η μία την άλλη μέσω ανταγωνιστικής συμπεριφοράς και κυριαρχούν οι παραλλαγές με ανταγωνιστικό πλεονέκτημα, γεγονός που επηρεάζει τη δυναμική μετάδοσης του SARS-CoV-2. Ο ανταγωνισμός μεταξύ των στελεχών οδηγεί συχνά στην εμφάνιση μεταλλαγμένων στελεχών και αυτά τα νέα στελέχη έχουν ανταγωνιστικό πλεονέκτημα όσον αφορά τη μετάδοση, γεγονός που οδηγεί σε επιδημίες σε παγκόσμια κλίμακα [22,23]. Η ανταγωνιστική συμπεριφορά μεταξύ των στελεχών όχι μόνο επηρεάζει την εξέλιξη του ίδιου του παθογόνου σε μικροσκοπική κλίμακα, αλλά παίζει επίσης πολύ σημαντικό ρόλο στην εξάπλωση της νόσου στον πληθυσμό σε μακροσκοπική κλίμακα [24-27].

Οικολογικά, ο ανταγωνισμός μεταξύ των στελεχών καθοδηγείται από τη διασταυρούμενη ανοσία, η οποία οδηγεί στη σύνθετη δυναμική μετάδοσης των επιδημιών, όπως η εμφάνιση περιοδικών επιδημικών κυμάτων [28-30]. Η τρέχουσα παγκόσμια επιδημία του SARS-CoV-2 παρουσιάζει μια τάση πολλαπλών κυμάτων λόγω μεταλλάξεων στελεχών. Άτομα με ιστορικό μόλυνσης από SARS-CoV-2- 2 είναι πιθανό να μολυνθούν εκ νέου με τη νέα παραλλαγή λόγω μερικής διασταυρούμενης ανοσίας [31]. Η διασταυρούμενη ανοσοποιητική προστασία που επιτυγχάνεται μετά τη μόλυνση με το στέλεχος Omicron είναι πολύ ισχυρότερη από αυτή που επιτυγχάνεται μετά τη μόλυνση με το στέλεχος Delta [32-36]. Ωστόσο, δεν είναι σαφές πώς ο ανταγωνιστικός μηχανισμός που καθοδηγείται από τη διασταυρούμενη ανοσία επηρεάζει τη δυναμική μετάδοσης του SARS-CoV-2. Επιπλέον, σε αντίθεση με την οικολογική μελέτη του ανταγωνισμού μεταξύ των στελεχών, πρέπει να μελετήσουμε τον μαθηματικό μηχανισμό ανταγωνισμού μεταξύ των στελεχών. Χρησιμοποιήθηκαν διάφορα μαθηματικά μοντέλα για τη μελέτη της επίδρασης του ανταγωνισμού μεταξύ στελεχών στη δυναμική της επιδημίας. Για παράδειγμα, οι Newman et al. έδειξε το όριο στο οποίο δύο παθογόνα που ανταγωνίζονται για τον ίδιο ξενιστή μπορούν και τα δύο να εξαπλωθούν σε έναν πληθυσμό [37]. Οι Girvan et al. έδειξε ότι τέσσερις επιδημιολογικές δυναμικές, όπως περιοδικές επιδημικές εστίες παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της μετάλλαξης των παθογόνων [38]. Η μελέτη των Poletto et al. αντιμετώπισε το ρόλο της κινητικότητας του ξενιστή καθώς και της διασταυρούμενης ανοσίας στη διαμόρφωση πιθανών καθεστώτων κυριαρχίας [39]. Ωστόσο, τα προηγούμενα μαθηματικά μοντέλα δεν μπορούν να εφαρμοστούν στο τρέχον στάδιο μετάδοσης της πανδημίας λόγω ορισμένων ειδικών χαρακτηριστικών των ανταγωνιστικών παραλλαγών του SARS CoV{21}, όπως η ικανότητα υπεράνοσης διαφυγής και τα μη ισορροπημένα επίπεδα διασταυρούμενης ανοσίας.

Υπήρχαν επίσης προηγούμενα μαθηματικά μοντέλα που επικεντρώνονταν στα συγκεκριμένα χαρακτηριστικά του SARS-CoV-2, αρκετά από τα οποία βασίζονταν σε παραλλαγές και εμβόλια. Για παράδειγμα, οι Barreiro et al. ανέπτυξε ένα μοντέλο εκτεταμένου διαστήματος που περιλαμβάνει διάφορες παραλλαγές και στρατηγικές εμβολιασμού, επιτρέποντας τη μελέτη της εμφάνισης και της δυναμικής νέων παραλλαγών του COVID-19 [40]. Αρκετές μελέτες μοντελοποίησαν τον αντίκτυπο των παραλλαγών και των εμβολίων SARS-CoV-2 στην εξάπλωση του COVID-19 [41–43]. Οι Morris et al. μελέτησε πώς ο χρόνος χορήγησης της δεύτερης δόσης θα επηρεάσει τα μελλοντικά επιδημιολογικά και ποικίλα εξελικτικά αποτελέσματα [44]. Ωστόσο, δεν μελέτησαν τον αντίκτυπο του ανταγωνισμού μεταξύ των παραλλαγών στη δυναμική μετάδοσης του SARS-CoV-2. Επομένως, υπάρχει έλλειψη ενός επιδημιολογικού μοντέλου που να εστιάζει στην επίδραση του ανταγωνισμού μεταξύ των παραλλαγών στη δυναμική μετάδοσης του SARS-CoV-2. Το άρθρο πλαισιώνεται ως εξής. Στην Ενότητα 3.1, προτείναμε ένα επιδημικό μοντέλο συν-μετάδοσης στελεχών για να επισημοποιήσουμε τον ανταγωνισμό μεταξύ των στελεχών SARS-CoV-2. Η ενότητα 3 παρουσίασε τα αποτελέσματα της προσαρμογής των πραγματικών δεδομένων για ορισμένες χώρες προκειμένου να επικυρωθεί η ακρίβεια του μοντέλου μας. Στην Ενότητα 4, μελετήσαμε τους βασικούς παράγοντες που επηρεάζουν το αποτέλεσμα του ανταγωνισμού μεταξύ των στελεχών SARS-CoV-2. Η ενότητα 5 ποσοτικοποίησε τον αντίκτυπο του ανταγωνισμού μεταξύ των στελεχών στη δυναμική μετάδοσης και αποκάλυψε δύο νέες δυνατότητες για μελλοντική δυναμική μετάδοσης του SARS-CoV-2. Τέλος, στην Ενότητα 6, ολοκληρώσαμε τα ευρήματά μας καθώς και τους περιορισμούς και παρουσιάσαμε την προοπτική μας.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

2. Μαθηματικό μοντέλο συνμετάδοσης ανταγωνιστικών στελεχών

Αναπτύξαμε ένα μαθηματικό μοντέλο που έλαβε υπόψη τη διασταυρούμενη ανοσία και την ανοσολογική διαφυγή. Αυτό το μοντέλο περιέγραψε την ανταγωνιστική σχέση μεταξύ στελεχών Omicron και μη Omicron σε αυτήν την πανδημία, όπου τα στελέχη μη Omicron και τα στελέχη Omicron υποδηλώθηκαν με το στέλεχος 1 και το στέλεχος 2, αντίστοιχα. Οι παραδοχές του μοντέλου παρατίθενται ως εξής.

• Το σημείο εκκίνησης για κάθε χώρα ήταν όταν αναφέρθηκε το πρώτο επιβεβαιωμένο κρούσμα Omicron σε αυτήν τη χώρα, οπότε τα στελέχη Delta αντιπροσωπεύουν περισσότερο από το 99% των μη-Omicron στελεχών σε όλες τις χώρες [45,46], επομένως, αγνοήσαμε άλλα στελέχη και υποθέσαμε ότι τα στελέχη Delta και Omicron ανταγωνίζονται το καθένα

• άλλα. Εφόσον η υποπαραλλαγή Omicron BA.4/5 έχει μεγαλύτερη διαφορά από τις προηγούμενες παραλλαγές Omicron, ο ανταγωνισμός αντικαταστάθηκε από ανταγωνισμό μεταξύ των υπομεταβλητών της Omicron όταν εμφανίστηκε το BA.4/5. Μελέτες έχουν δείξει ότι η αποτελεσματικότητα των δύο προηγούμενων δόσεων εμβολίου κατά του στελέχους Omicron είναι αμελητέα [47,48]. Ως εκ τούτου, υποθέσαμε ότι μόνο η αναμνηστική δόση επηρέασε σημαντικά τη μετάδοση των στελεχών Omicron, ενώ οι δύο προηγούμενες δόσεις περιόρισαν μόνο τη μετάδοση του μη-Omicron στελέχους. Λόγω της απώλειας της ανοσίας, οι ασθενείς που ανέρρωσαν από τα στελέχη Delta και Omicron θα γίνουν ξανά ευαίσθητοι. Οι ασθενείς που ανέρρωσαν από τα στελέχη Delta θα αποκτήσουν μικρή ανοσία στα στελέχη Omicron και σχεδόν πλήρη ανοσία στα στελέχη Delta [32,33]. Οι ασθενείς που ανέρρωσαν από τα στελέχη Omicron θα αποκτήσουν ισχυρή διασταυρούμενη ανοσία στα στελέχη Delta και πολύ ισχυρή ανοσία στα στελέχη Omicron [34-36]. Οι ασθενείς που αναρρώνουν από τα στελέχη Omicron θα λάβουν μόνιμη ανοσία μετά την αναμνηστική δόση λόγω της υβριδικής ανοσίας [35,49].

Το διάγραμμα μεταφοράς αντιπροσωπεύτηκε από το ακόλουθο σύστημα συνηθισμένων διαφορικών εξισώσεων:

Ο συνολικός πληθυσμός 𝑁(𝑡) ορίστηκε σε 11 πολιτείες. Το Σχ. 1 δείχνει τη ροή πληθυσμού μεταξύ αυτών των διαμερισμάτων. 𝑆(𝑡): Ευπαθή άτομα που δεν έχουν λάβει ενισχυτικές βολές. 𝑆1 (𝑡): Ευπαθή άτομα που έχουν λάβει αναμνηστικές δόσεις. 𝐸0 (𝑡): Άτομα που εκτίθενται στο στέλεχος 1. 𝐼0 (𝑡): Άτομα που έχουν μολυνθεί από το στέλεχος 1 και είναι μολυσματικά. 𝐿0 (𝑡): Άτομα που έχουν πρόσφατα μολυνθεί από το στέλεχος 1 αλλά δεν είναι πλέον μολυσματικά. 𝑆0 (𝑡): Άτομα που είναι ευαίσθητα στο στέλεχος 2 και των οποίων η πιο πρόσφατη μόλυνση ήταν από το στέλεχος 1. 𝐸𝑉 (𝑡): Άτομα που εκτίθενται στο στέλεχος 2. 𝐼𝑉 (𝑡): Άτομα που έχουν μολυνθεί από το στέλεχος 2 και είναι μολυσματικά. 𝐿𝑉 (𝑡): Άτομα που έχουν πρόσφατα μολυνθεί από το στέλεχος 2 αλλά δεν είναι πλέον μολυσματικά. 𝑆𝑉 (𝑡): Άτομα που είναι ευαίσθητα στο στέλεχος 1 και των οποίων η πιο πρόσφατη μόλυνση ήταν από το στέλεχος 2. 𝐷(𝑡): Άτομα που πέθαναν λόγω μόλυνσης από το στέλεχος 1 ή το στέλεχος 2. Η σχέση μεταξύ του συνολικού πληθυσμού και του πληθυσμού κάθε πολιτείας είναι:

όπου το 𝛼1 υποδηλώνει το ποσοστό αναμνηστικού εμβολιασμού. 𝛽 είναι ο συντελεστής μετάδοσης του πληθυσμού που έχει μολυνθεί από το στέλεχος 1. 𝛽1 είναι ο σχετικός συντελεστής μετάδοσης του πληθυσμού που έχει μολυνθεί από το στέλεχος 2 χωρίς αναμνηστικό εμβολιασμό. 𝛽2 είναι ο σχετικός συντελεστής μετάδοσης του πληθυσμού που μολύνθηκε από το στέλεχος 2 με τον αναμνηστικό εμβολιασμό. 𝑘1 είναι ο ρυθμός με τον οποίο τα εκτεθειμένα άτομα του στελέχους 1 γίνονται μολυσματικά. 𝑘2 είναι ο ρυθμός με τον οποίο τα εκτεθειμένα άτομα του στελέχους 2 γίνονται μολυσματικά. 𝛿1 είναι το ποσοστό θνησιμότητας του πληθυσμού που έχει προσβληθεί από το στέλεχος 1. 𝛿2 είναι το ποσοστό θνησιμότητας του πληθυσμού που έχει μολυνθεί από το στέλεχος 2.

Εικ. 1. Διάγραμμα μεταφοράς του μοντέλου.

Πίνακας 1 Μέσες τιμές των παραμέτρων του μοντέλου που αντιστοιχούν στην κατάσταση της Νότιας Κορέας.

𝛾1 είναι το ποσοστό μολυσματικής απώλειας στον πληθυσμό που έχει μολυνθεί από το στέλεχος 1.

𝛾2 είναι το ποσοστό μολυσματικής απώλειας στον πληθυσμό που έχει μολυνθεί από το στέλεχος 2.

𝜂1 είναι ο ρυθμός απώλειας της διασταυρούμενης ανοσίας στο στέλεχος 1.

𝜂2 είναι ο ρυθμός απώλειας της διασταυρούμενης ανοσίας στο στέλεχος 2.

Ο σχετικός συντελεστής μετάδοσης 𝛽1 αναφέρεται στην πολλαπλασιαστική σχέση με τον συντελεστή μετάδοσης 𝛽. Για παράδειγμα, το στέλεχος 1 είναι 2–4 φορές πιο μεταδοτικό από το στέλεχος 2, δηλαδή 𝛽1 ∈ [2𝛽, 4𝛽]. 𝛽2 είναι ο σχετικός συντελεστής μετάδοσης του 𝛽1. Για παράδειγμα, εάν η αποτελεσματικότητα της αναμνηστικής δόσης είναι 40%–60%, τότε 𝛽2 ∈ [0.4𝛽1, 0,6𝛽1 ]. 𝜂𝑖 (𝑖=1, 2) είναι η ικανότητα διασταυρούμενης ανοσίας ενός στελέχους σε ένα άλλο στέλεχος. 𝜂𝑖=0 υποδηλώνει πλήρη ανοσία σε άλλο στέλεχος ενώ 𝜂𝑖=1 υποδηλώνει ανάκτηση από ένα στέλεχος δεν θα αποκτήσει προστασία έναντι άλλου στελέχους. 𝜂𝑖 ∈ (0, 1) σημαίνει περιορισμένη διασταυρούμενη ανοσία σε άλλο στέλεχος. Στην εξίσωση 𝜂𝑖=1 (1−𝜓𝑖 )−1𝑇𝑖, όπου 𝜂𝑖 υποδηλώνει το ρυθμό απώλειας ανοσίας σε άλλο στέλεχος. 𝜓𝑖 είναι η περιορισμένη διασταυρούμενη ανοσία σε άλλο στέλεχος που αποκτάται μετά την ανάρρωση από μόλυνση, ενώ 𝑇𝑖 είναι το χρονικό διάστημα απώλειας διασταυρούμενης ανοσίας σε άλλο στέλεχος. Τα 𝜓𝑖 και 𝑇𝑖 επιλέχθηκαν από τις αναφορές που αναφέρονται στον Πίνακα 1.

3. Επικυρώστε την ακρίβεια του μοντέλου

3.1. Εκτίμηση παραμέτρων

Οι λεπτομέρειες της διαδικασίας τοποθέτησης μας είναι οι εξής.

• Τακτοποιούμε τις καθημερινές νέες περιπτώσεις, τις ημερήσιες σωρευτικές περιπτώσεις και το ποσοστό των ανταγωνιστικών παραλλαγών, ταυτόχρονα. Ένα σημείο δεδομένων αφορά την αναλογία των ανταγωνιστικών παραλλαγών σε κάθε μεσοδιάστημα 14-ημέρας, επομένως προσαρμόζουμε την αναλογία των ανταγωνιστικών παραλλαγών για αυτήν την περίοδο στα διαστήματα 14-ημέρας. Η τελική προσαρμογή απαιτείται να αντιστοιχεί καλά και στους τρεις δείκτες, δηλαδή, ημερήσιες νέες περιπτώσεις, ημερήσιες σωρευτικές περιπτώσεις και το ποσοστό των ανταγωνιστικών παραλλαγών σε διαστήματα 14-ημέρας.

• Η μέθοδος προσαρμογής της μη γραμμικής καμπύλης ελαχίστων τετραγώνων χρησιμοποιείται για να ληφθούν οι βέλτιστες τιμές των παραμέτρων μέσα σε ένα εύλογο εύρος, όπου οι τιμές αυτών των παραμέτρων (𝛼1, 𝛽, 𝛽1, 𝛽2, 𝛿1, 𝛿2, 𝛾1, 𝛾1, 2, 2), λαμβάνονται με τοποθέτηση. Το εύλογο εύρος αναφέρεται στο εύρος διακύμανσης παραμέτρων που ορίζεται σύμφωνα με τις αναφορές. Κάνουμε περιορισμούς στο εύρος των τιμών των παραμέτρων κατά τη διαδικασία προσαρμογής, δηλαδή, το εύρος των τιμών των παραμέτρων είναι συνεπές με τον πραγματικό κόσμο. Στο παράδειγμα των παραμέτρων της Νότιας Κορέας, οι παράμετροι φαίνονται στον Πίνακα 1. Επιπλέον, οι παράμετροι για άλλες χώρες εμφανίζονται στον Πίνακα Α.2 του Παραρτήματος.

• Σε κάθε χώρα, το σημείο εκκίνησης είναι η ημέρα πριν από την αναφορά του πρώτου κρούσματος Omicron. Ο αριθμός του πληθυσμού επώασης που έχει μολυνθεί από το στέλεχος Delta αυτή τη στιγμή θα μπορούσε να υπολογιστεί με το 𝐼{{0}} (𝑡)=𝑘1𝐸0 (𝑡 − 1). Η αρχική τιμή του 𝐿0 είναι ο αθροιστικός αριθμός των ανακτηθέντων ατόμων από προηγούμενα στελέχη. Αυτά τα άτομα θα μετατρέπονταν σε ευαισθησία στα στελέχη Omicron με ένα συγκεκριμένο ρυθμό όταν εμφανιζόταν το στέλεχος Omicron. Μια νέα παραλλαγή (στέλεχος Omicron) θα εμφανιζόταν την επόμενη μέρα, οπότε θα ξέραμε ότι 𝐼𝑉=1 για αύριο, και θα μπορούσαμε επίσης να υπολογίσουμε 𝐸𝑉 για σήμερα. Για την αρχική τιμή του 𝑆1, θεωρούμε ότι οι χώρες ξεκινούν τον εμβολιασμό με αναμνηστικά εμβόλια για το στέλεχος Omicron από το πρώτο αναφερόμενο κρούσμα Omicron, δηλαδή, 𝑆1=1 όταν εμφανίστηκε το στέλεχος Omicron. Η αρχική τιμή του D είναι ο αθροιστικός αριθμός θανάτων σε κάθε χώρα εκείνη την ημέρα και 𝑁 είναι ο συνολικός πληθυσμός κάθε χώρας. Οι αρχικές τιμές των 𝑆𝑉, 𝐿𝑉 και 𝑆0 είναι όλες 0 επειδή δημιουργούνται από μια νέα μονάδα δίσκου στελέχους (στέλεχος Omicron), ενώ το νέο στέλεχος δεν υπάρχει αυτήν τη στιγμή.

Εικ. 2. Σύγκριση των αποτελεσμάτων του μοντέλου μας με πραγματικά δεδομένα για την επιδημία στη Νότια Κορέα. (α) δείχνει την προσαρμογή του μοντέλου στις καθημερινές νέες θήκες. (β) δείχνει την προσαρμογή του μοντέλου στις σωρευτικές περιπτώσεις. (γ) δείχνει την προσαρμογή του μοντέλου στην αναλογία των στελεχών Omicron και μη Omicron.

Εικ. 3. Σύγκριση των αποτελεσμάτων του μοντέλου μας με πραγματικά δεδομένα για την επιδημία στη Δανία. (α) δείχνει την προσαρμογή του μοντέλου στις καθημερινές νέες θήκες. (β) δείχνει την προσαρμογή του μοντέλου στις σωρευτικές περιπτώσεις. (γ) δείχνει την προσαρμογή του μοντέλου στην αναλογία των στελεχών Omicron και μη Omicron.

Εικ. 4. Σύγκριση των αποτελεσμάτων του μοντέλου μας με πραγματικά δεδομένα για την επιδημία στην Ισπανία. (α) δείχνει την προσαρμογή του μοντέλου στις καθημερινές νέες θήκες. (β) δείχνει την προσαρμογή του μοντέλου στις σωρευτικές περιπτώσεις. (γ) δείχνει την προσαρμογή του μοντέλου στην αναλογία των στελεχών Omicron και μη Omicron.

3.2. Προσαρμογή πραγματικών δεδομένων από τη Νότια Κορέα, τη Δανία και την Ισπανία

Τα αποτελέσματα της αριθμητικής προσομοίωσης για τρεις χώρες, τη Νότια Κορέα, τη Δανία και την Ισπανία, φαίνονται στα Σχ. 2,3,4. Οι προσομοιώσεις περιλαμβάνουν το ποσοστό των συνολικών ασθενών που έχουν μολυνθεί με το στέλεχος Omicron, καθημερινές περιπτώσεις καθώς και σωρευτικά περιστατικά. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το μοντέλο μας είναι καλά προσαρμοσμένο στα πραγματικά αναφερόμενα δεδομένα, γεγονός που επικυρώνει την ακρίβεια του μοντέλου. Τα δεδομένα ελήφθησαν από το GISAID, το Our World In Data και το Worldometer [53-55]. Το χρονικό σημείο εκκίνησης για κάθε προσομοίωση χώρας ήταν από το πρώτο αναφερόμενο κρούσμα Omicron στη χώρα αυτή. Η ημερομηνία λήξης της προσομοίωσης για την Ισπανία ήταν η 1η Μαΐου 2022, με χρονική κλίμακα 155 ημερών. Η ημερομηνία λήξης της προσομοίωσης για τη Νότια Κορέα και τη Δανία ήταν η 3η Ιουλίου 2022, με χρονική κλίμακα 230 ημερών.

3.3. Προσαρμογή των πραγματικών δεδομένων του BA.4/5 στη Νότια Αφρική

Το BA.4/5 αντικατέστησε γρήγορα την προηγούμενη υποπαραλλαγή του Omicron στη Νότια Αφρική και προκάλεσε ένα άλλο κύμα εστιών ενώ σε άλλες χώρες κυριαρχούσαν ακόμη οι BA.1, BA.2. Προσαρμόσαμε τα αναφερόμενα δεδομένα στη Νότια Αφρική από το μοντέλο μας για να εκτιμήσουμε την επιβάρυνση του BA.4/5 στη Νότια Αφρική. Τα καλά προσαρμοσμένα αποτελέσματα επικυρώνουν την ακρίβεια του μοντέλου μας. Από την καμπύλη προσομοίωσης για τη Νότια Αφρική, μπορούμε να δούμε ότι χωρίς την εισβολή του BA.4/5, η επιδημία στη Νότια Αφρική θα είχε σταθεροποιηθεί σε μεγάλο βαθμό από τα μέσα Μαρτίου 2022. Ωστόσο, το BA.4/5 επέκτεινε τη διάρκεια της η επιδημία στη Νότια Αφρική κατά περίπου 4 μήνες, και η επιδημία δεν σταθεροποιήθηκε μέχρι τα μέσα Ιουλίου. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 5(β), τα αποτελέσματα της προσομοίωσης υποδηλώνουν ότι χωρίς την εισβολή του BA.4/5, το τελικό μέγεθος της επιδημίας της Νότιας Αφρικής θα ήταν περίπου 3,7 εκατομμύρια, ωστόσο, η εμφάνιση του BA.4/5 αύξησε το συνολικό μέγεθος της επιδημίας της Νότιας Αφρικής σε πάνω από 4,1 εκατομμύρια. Προβλέψαμε ότι το BA.4/5 θα προκαλούσε τελικά περίπου 400,000 επιπλέον μολύνσεις στη Νότια Αφρική. Όπως φαίνεται από το Σχήμα 5(γ), ο χρόνος που απαιτείται για την αντικατάσταση του στελέχους Omicron είναι γρήγορος, με την ακολουθία Omicron να χρειάζεται περίπου 14 ημέρες για να αυξηθεί από 5% σε 50%, το οποίο υποστηρίζεται από η μελέτη των Elliott et al. [56]. Ωστόσο, η αλληλουχία BA.5 πήγε από 5% σε 50% σε περίπου 28 ημέρες.

Εικ. 5. Σύγκριση των αποτελεσμάτων του μοντέλου μας με πραγματικά δεδομένα για την επιδημία στη Νότια Αφρική. (α) και (β) δείχνουν την προσαρμογή του μοντέλου μας για καθημερινές νέες περιπτώσεις καθώς και σωρευτικές περιπτώσεις, αντίστοιχα. Η κόκκινη διακεκομμένη γραμμή υποδεικνύει την προσομοιωμένη καμπύλη του τελικού μεγέθους που θα είχε προκύψει χωρίς την εισβολή της νέας παραλλαγής BA.4/5. Η σκούρα πράσινη συμπαγής γραμμή υποδηλώνει την επιβάρυνση της Νότιας Αφρικής λόγω της εισβολής BA.4/5. παραλαγή. Τα (γ) και (δ) δείχνουν την εξέλιξη του στελέχους Omicron καθώς και του BA.4/5, αντίστοιχα. (Για την ερμηνεία των αναφορών στο χρώμα σε αυτό το υπόμνημα σχήματος, ο αναγνώστης παραπέμπεται στην έκδοση web αυτού του άρθρου.)

Εικ. 6. Επίδραση της σχετικής ικανότητας μετάδοσης και της ανοσολογικής διαφυγής στην ανταγωνιστική έκβαση των στελεχών. Τα (α), (β) και (γ) δείχνουν το τελικό μέγεθος του στελέχους 2 στο 10%, 50% και 90% της ικανότητας ανοσολογικής διαφυγής, αντίστοιχα. Η χρωματική γραμμή είναι περίπου 0%, δηλαδή, η μωβ περιοχή δείχνει ότι το στέλεχος 2 δεν θα ξεσπάσει, πράγμα που σημαίνει ότι ο νικητής του ανταγωνισμού μεταξύ των στελεχών είναι το στέλεχος 1. Οι άλλες περιοχές δείχνουν ότι το στέλεχος 2 είναι ο νικητής του ανταγωνισμού μεταξύ των στελεχών .

4. Παράγοντες που επηρεάζουν το ανταγωνιστικό πλεονέκτημα μεταξύ των στελεχών

4.1. Επίδραση σχετικής μετάδοσης και ικανότητας ανοσολογικής διαφυγής σε ένα στέλεχος με ανταγωνιστικό πλεονέκτημα

Για να διερευνήσουμε την επίδραση της σχετικής μετάδοσης και της ικανότητας ανοσολογικής διαφυγής στο αποτέλεσμα του ανταγωνισμού μεταξύ των στελεχών, χρειάζεται απλώς να αξιολογήσουμε την αλλαγή στο τελικό μέγεθος του στελέχους με ανταγωνιστικό πλεονέκτημα (στέλεχος 2). Μπορούμε να δούμε από το Σχ. 6(α), (β) και (γ) ότι η ικανότητα μετάδοσης είναι μεγαλύτερη, όσο μεγαλύτερο είναι το τελικό μέγεθος που προκαλείται από το στέλεχος 2, δηλαδή τόσο μεγαλύτερο είναι το ανταγωνιστικό πλεονέκτημα. Ωστόσο, ένα στέλεχος με μεγαλύτερη ικανότητα μετάδοσης από ένα άλλο στέλεχος δεν σημαίνει ότι θα κερδίσει από τον ανταγωνισμό, αυτό οφείλεται στον αρχικό αριθμό που έχει συσσωρευτεί από το προηγούμενο στέλεχος. Ωστόσο, καθώς το νέο στέλεχος αυξάνει την ικανότητα του ανοσοποιητικού διαφυγής, η ικανότητα μετάδοσης που απαιτείται για να κερδίσει μειώνεται. Από το (α) έως το (γ) στο Σχ. 6, το μωβ τμήμα συνεχίζει να μειώνεται, πράγμα που σημαίνει ότι και μόνο το γεγονός ότι ένα στέλεχος είναι ισχυρότερο από ένα άλλο όσον αφορά την ικανότητα μετάδοσης δεν σημαίνει απαραίτητα ότι θα κερδίσει αφού το προηγούμενο στέλεχος υπάρχει ήδη σε ένα ορισμένο μέγεθος στον πληθυσμό. Στελέχη με υψηλότερη σχετική μετάδοση και ικανότητα ανοσολογικής διαφυγής είναι πιο πιθανό να κερδίσουν τον ανταγωνισμό. Επιπλέον, καθώς η ικανότητα ανοσολογικής διαφυγής των νέων στελεχών διαφέρει, ένα νέο στέλεχος με μεγαλύτερη ανοσολογική διαφυγή θα έχει μεγαλύτερες πιθανότητες να κερδίσει έναντι προηγούμενων στελεχών υπό τις ίδιες συνθήκες ικανότητας μετάδοσης.

Εικ. 7. Επίδραση των διαφορών στην ικανότητα μετάδοσης στο χρόνο υποκατάστασης παραμόρφωσης. Οι χάρτες θερμότητας (α), (β) και (γ) υποδεικνύουν το χρόνο που απαιτείται για να φτάσει ένα στέλεχος στο 5%, 50% και 95% της αλληλουχίας του στη διαδικασία αντικατάστασης ενός άλλου στελέχους αντίστοιχα. Μη αντικατάσταση σημαίνει ότι το νέο στέλεχος δεν θα αντικαταστήσει το παλιό κατά τη διαδικασία του αγώνα.

Εικ. 8. Επίδραση του ρυθμού απώλειας διασταυρούμενης ανοσίας στο επιπλέον μέγεθος που προκαλείται από το στέλεχος 2. Το επιπλέον μέγεθος αντιπροσωπεύει τον αριθμό των λοιμώξεων που προστέθηκαν στον αρχικό αριθμό ασθενειών. (α), (β) και (γ) δείχνουν την επίδραση του ρυθμού απώλειας διασταυρούμενης ανοσίας στον ανταγωνισμό μεταξύ στελεχών, δηλαδή το επιπλέον μέγεθος της εστίας που προκαλείται από το στέλεχος 2, στο πραγματικό σενάριο καθώς και σε τα δύο πιθανά μελλοντικά σενάρια, αντίστοιχα. Σενάριο πραγματικότητας: Το μέγεθος της μερικής διασταυρούμενης ανοσίας που αποκτήθηκε μετά την ανάρρωση από μόλυνση και με τα δύο στελέχη είναι πολύ διαφορετικό και η προστασία που αποκτήθηκε διατηρείται για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Μελλοντικό σενάριο I: Η διαφορά στο μέγεθος της μερικής διασταυρούμενης ανοσίας που λαμβάνεται μετά την ανάκτηση από μόλυνση και με τα δύο στελέχη δεν είναι μεγάλη και η προστασία που επιτυγχάνεται διατηρείται για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Μελλοντικό σενάριο II: Η διαφορά στο μέγεθος της μερικής διασταυρούμενης ανοσίας που επιτυγχάνεται μετά την ανάκτηση από μόλυνση με τα δύο στελέχη είναι μικρή, αλλά η προστασία που επιτυγχάνεται διατηρείται για μικρότερη περίοδο. Η αριστερή πλευρά της λευκής διακεκομμένης γραμμής δείχνει ότι το υπογραφικό (b) είναι μέρος της.

4.2. Επίδραση της σχετικής ικανότητας μετάδοσης στο χρόνο αντικατάστασης μεταξύ των ανταγωνιστικών στελεχών

Η σχετική ικανότητα μετάδοσης επηρεάζει την ένταση του ανταγωνισμού μεταξύ των στελεχών επηρεάζοντας το χρόνο αντικατάστασης μεταξύ των στελεχών. Το Σχ. 7 δείχνει ότι η ισχύς της σχετικής ικανότητας μετάδοσης καθορίζει το χρόνο για να αντικαταστήσει το ένα στέλεχος το άλλο, με άλλα λόγια, την ένταση του ανταγωνισμού μεταξύ των δύο στελεχών. Καθώς αυξάνεται η σχετική ικανότητα μετάδοσης, ο χρόνος αντικατάστασής τους μειώνεται συνεχώς, πράγμα που σημαίνει ότι ένα στέλεχος είναι ισχυρότερο στον ανταγωνισμό. Από τους τρεις χάρτες θερμότητας, μπορούμε να δούμε ότι δεν θα γίνουν όλα τα στελέχη τελικά το κυρίαρχο στέλεχος όταν η αλληλουχία αυξηθεί στο 5%, ενώ τα στελέχη που φτάνουν στο 50% θα αυξηθούν τελικά στο 95% ακολουθία, πράγμα που σημαίνει ότι τελικά θα αντικαταστήσουν μια άλλη στέλεχος εντελώς. Αυτός μπορεί να είναι ο λόγος που στην πραγματικότητα ορισμένες παραλλαγές εμφανίζονται μόνο φευγαλέα, ενώ άλλες αυξάνονται όλο και περισσότερο και γίνονται κυρίαρχα στελέχη.

4.3. Επίδραση του επιπέδου διασταυρούμενης ανοσίας σε ένα στέλεχος με το ανταγωνιστικό πλεονέκτημα

Ο ρυθμός απώλειας της διασταυρούμενης ανοσίας είναι επίσης ένας σημαντικός παράγοντας που επηρεάζει τον ανταγωνισμό μεταξύ των στελεχών. Το Σχ. 8 δείχνει την επίδραση των επιπέδων διασταυρούμενης ανοσίας στο στέλεχος 2 μέσω του μηχανισμού ανταγωνισμού μεταξύ στελεχών. Τα πιθανά επίπεδα διασταυρούμενης ανοσίας ανταγωνιστικών στελεχών σε διαφορετικά σενάρια τόσο στο παρόν όσο και στο μέλλον αξιολογήθηκαν επίσης από εμάς. Το σενάριο πραγματικότητας σημαίνει ότι υπό συνθήκες ανταγωνισμού μεταξύ στελεχών Omicron και μη, η προστασία που παρέχεται από προηγούμενη μόλυνση είναι μικρότερη έναντι των στελεχών Omicron, αλλά η προστασία έναντι άλλων στελεχών μετά τη μόλυνση με στελέχη Omicron είναι ισχυρή [32,36]. Τα μελλοντικά σενάρια υποδεικνύουν το εύρος των πιθανών επιπέδων διασταυρούμενης ανοσοποίησης μελλοντικών στελεχών.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Το Σχ. 8(α) δείχνει ότι το επιπλέον μέγεθος του στελέχους 2 αυξάνεται με το 𝜂2 και καθορίζεται σχεδόν εξ ολοκλήρου από το 𝜂2, ανεξάρτητα από το 𝜂1. Ο λόγος για αυτό είναι ότι βραχυπρόθεσμα, τα άτομα με ιστορικό λοίμωξης από άλλα στελέχη είναι πιθανό να μολυνθούν εκ νέου με στελέχη Omicron, ενώ τα άτομα που αναρρώνουν από μόλυνση του στελέχους Omicron δύσκολα επαναμολύνονται με το στέλεχος Omicron, κάτι που είναι σύμφωνο με την πραγματικότητα.

Το Σχ. 8(β) δείχνει το πρώτο σενάριο στο μακροπρόθεσμο μέλλον, εάν το αναδυόμενο στέλεχος έχει ισχυρότερη ικανότητα διαφυγής στη φυσική ανοσία και η ανοσία που αποκτάται είναι της ίδιας τάξης μεγέθους είτε έχει μολυνθεί από προηγούμενα στελέχη είτε από μόνη της, τότε το επιπλέον μέγεθος αυτού του στελέχους καθορίζεται και από τα δύο 𝜂1, 𝜂2 μαζί. Ο λόγος για αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να είναι ότι μια αύξηση της τάξης μεγέθους του 𝜂1 σημαίνει ότι θα εισαχθούν περισσότερα μολυσμένα άτομα του στελέχους 1 και καθώς αυτά τα μολυσμένα άτομα αναρρώνουν, θα γίνουν και πάλι ευαίσθητα στο στέλεχος 2. Έτσι το 𝜂1 επηρεάζει έμμεσα το επιπλέον μέγεθος του στελέχους 2. Το Σχ. 8(γ) δείχνει το δεύτερο σενάριο για πολύ καιρό μπροστά, όπου το νέο στέλεχος έχει την ισχυρότερη ικανότητα να ξεφεύγει από την προηγούμενη ή αυτομολυσμένη προστασία. Συγκεκριμένα, διαπιστώνουμε ότι το Σχ. 8(γ) παρουσιάζει το ακριβώς αντίθετο αποτέλεσμα από το Σχ. 8(α), δηλαδή, αυτό το ενδιαφέρον φαινόμενο αναστροφής όπου ο παράγοντας που καθορίζει το επιπλέον μέγεθος του στελέχους 2 αλλάζει από 𝜂2 σε 𝜂1. Το αριστερό μέρος της λευκής διακεκομμένης γραμμής είναι επίσης το υπογραφικό Σχ. 8(β). Ο λόγος για αυτό το φαινόμενο είναι ότι ο αριθμός των ανακτήσεων από το στέλεχος 1 είναι πολύ μικρότερος από τον αριθμό των ανακτήσεων που παράγονται από το στέλεχος 2 υπό μακροπρόθεσμες συνθήκες, επομένως ο αριθμός των ανακτήσεων από το στέλεχος 1 που είναι και πάλι ευαίσθητοι στο στέλεχος 2 είναι πολύ περιορισμένος . Επιπλέον, λόγω του υψηλού ρυθμού ανάκτησης του στελέχους 2, η επίδραση του στελέχους 1 στο συνολικό μέγεθος του στελέχους 2 στα τελευταία στάδια είναι ελάχιστη. Αντίθετα, ένας μεγάλος αριθμός ανακτημένων ατόμων από το στέλεχος 2 θα μολυνθεί εκ νέου με το στέλεχος 2 λόγω της ισχυρής τους ικανότητας διαφυγής στη φυσική ανοσία.

Εικ. 9. Σύγκριση των επιπέδων εστίας που προκαλούνται από τη μελλοντική παραλλαγή και την προηγούμενη παραλλαγή του SARS-CoV-2. (α) δείχνει το μέγεθος, την αιχμή και τη διάρκεια της εστίας που προκαλείται από τη μελλοντική παραλλαγή σε σύγκριση με την παραλλαγή Omicron. Θεωρήσαμε διαφορετικές τιμές της διασταυρούμενης ανοσολογικής προστασίας έναντι του νέου στελέχους 𝜂2 που αποκτήθηκε μετά από μόλυνση από προηγούμενα στελέχη και διαφορετικές τιμές της σχετικής ικανότητας μετάδοσης 𝛽1 του νέου στελέχους, καθώς και διαφορετικά χρονικά σημεία για την εμφάνιση του νέου στελέχους. καθυστερημένη εισβολή υποδεικνύει ότι το νέο στέλεχος θα εμφανιστεί αργά στη μετάδοση των στελεχών Omicron, με καθυστέρηση 150 ημερών από άλλες συνθήκες μετάδοσης. (β) δείχνει την αναλογία του τελικού μεγέθους της εστίας που προκαλείται από το στέλεχος Omicron και το νέο στέλεχος. Η κλίμακα ανοσίας υποδεικνύει το ποσοστό του πληθυσμού με ιστορικό μόλυνσης και διασταυρούμενης προστασίας έναντι του νέου στελέχους. 𝜂2 είναι η ένταση διασταυρούμενης ανοσοποίησης. (γ) δείχνει την επίδραση του χρόνου εισβολής του νέου στελέχους, την ισχύ της διασταυρούμενης ανοσίας και τη σχετική ικανότητα μετάδοσης στο χρόνο αντικατάστασης του στελέχους, όπου η πρώιμη εισβολή, η ενδιάμεση εισβολή και η όψιμη εισβολή αντιπροσωπεύουν την εισβολή ενός νέου στέλεχος στις 20, 90 και 170 ημέρες μετά την έναρξη της μετάδοσης του προηγούμενου στελέχους, αντίστοιχα, εν τω μεταξύ αντιπροσωπεύουν επίσης την εισβολή του νέου στελέχους στην αρχή της μετάδοσης, γύρω από την κορυφή και στο τέλος της τελευταίας εστίας. (δ) δείχνει την επίδραση του χρόνου εμφάνισης μιας νέας ανταγωνιστικής παραλλαγής και τη σχετική ικανότητα μετάδοσης στη δυναμική μετάδοσης του προηγούμενου στελέχους.

5. Επίδραση του ανταγωνισμού μεταξύ στελεχών στη δυναμική μετάδοσης του SARS-CoV-2

5.1. Σύγκριση επιπέδων εστίας που προκαλούνται από παλιές και νέες ανταγωνιστικές παραλλαγές

Τα στελέχη Omicron δεν θα είναι το τέλος της εξέλιξης του στελέχους. Προσομοιώσαμε παραλλαγές ανησυχίας (VOCs) που είναι πιθανό να εμφανιστούν στο μέλλον με μεγαλύτερη ικανότητα μετάδοσης καθώς και ανοσολογική διαφυγή. Το συγκρίναμε με το στέλεχος Omicron για το μέγεθος, την αιχμή και τη διάρκεια των εστιών. Επιπλέον, συγκρίναμε τη διαφορά στο χρόνο που απαιτείται για το νέο στέλεχος και το στέλεχος Omicron για να αντικαταστήσει το προηγούμενο στέλεχος. Η ισχύς της διασταυρούμενης ανοσίας και ο χρόνος εμφάνισης νέων παραλλαγών βρέθηκε ότι επηρεάζουν σημαντικά τη δυναμική μετάδοσης του SARS-CoV-2 και το αποτέλεσμα του ανταγωνισμού στελεχών. Στην Εικ. 9(α), όταν 𝜂2=0 σημαίνει ότι η μόνιμη ανοσία στο νέο στέλεχος αποκτάται μετά τη μόλυνση με το στέλεχος Omicron, επομένως, το μέγεθος εστίας του νέου στελέχους είναι ελάχιστο σε αυτό το σενάριο. Καθώς το 𝜂2 αυξάνεται, το μέγεθος της εστίας, η αιχμή και η διάρκεια του νέου στελέχους αυξάνονται συνεχώς. Η σχετική ικανότητα μετάδοσης έχει παρομοίως σημαντική επίδραση στο τελικό μέγεθος και την κορυφή που προκαλείται από το νέο στέλεχος, ωστόσο, η διάρκεια της εστίας μειώνεται με την αύξηση του 𝛽1 λόγω του γρήγορου ρυθμού εστίας. Επιπλέον, η χρονική στιγμή της εισβολής ενός νέου στελέχους έχει σημαντική επίδραση στη δυναμική της εξάπλωσης της επιδημίας. όταν ένα νέο στέλεχος εισβάλλει αργά στη μετάδοση του Omicron, το μέγεθος και η κορυφή της εστίας που προκαλείται από αυτό είναι σημαντικά μικρότερα από ό,τι όταν εισβάλλει στην αρχή της μετάδοσης. Μπορεί να φανεί ότι όταν το νέο στέλεχος εισβάλει στην αρχή της μετάδοσης του Omicron, υπό την προϋπόθεση 𝜂2=103, 𝛽1=2𝛽, το μέγεθος της εστίας που προκαλεί θα είναι μεγαλύτερο από το μέγεθος του ξέσπασμα που προκλήθηκε από το προηγούμενο κύμα Omicron. Όταν το 𝜂2 μειώνεται σε 3 × 10−4, το μέγεθος εστίας που προκαλείται από αυτό είναι μικρότερο από το μέγεθος εστίας που προκαλείται από το στέλεχος Omicron. Το Σχ. 9(β) δείχνει την αναλογία του μεγέθους της προηγούμενης εστίας προς το μέγεθος της επόμενης εστίας που προκλήθηκε από το νέο στέλεχος. Η κλίμακα ανοσίας υποδηλώνει το ποσοστό του πληθυσμού με ιστορικό προηγούμενων στελεχών μόλυνσης, 𝜂2 υποδηλώνει διασταυρούμενη ανοσολογική προστασία έναντι του νέου στελέχους που αποκτήθηκε μετά τη μόλυνση από προηγούμενο στέλεχος. Καθώς αυξάνεται το 𝜂2, το νέο στέλεχος θα προκαλέσει ολοένα και μεγαλύτερες εστίες, ωστόσο, μόνο όταν η κλίμακα ανοσίας υπερβαίνει το 40%, το μέγεθος εστίας του νέου στελέχους υπερβαίνει αυτό των προηγούμενων στελεχών.

Εικ. 10. Κατάταξη του τελικού μεγέθους εστίας των χωρών υπό την ελεύθερη μετάδοση της νέας παραλλαγής. Η κλίμακα ανοσίας αντιπροσωπεύει το ποσοστό του πληθυσμού σε κάθε χώρα που απέκτησε διασταυρούμενη ανοσολογική προστασία μετά την προηγούμενη μόλυνση και το τελικό μέγεθος είναι το ποσοστό των τελικών λοιμώξεων που προκύπτουν από την ελεύθερη μετάδοση της νέας παραλλαγής σε αυτήν τη χώρα. Το μέγεθος των φυσαλίδων υποδηλώνει το σχετικό μέγεθος του τελικού μεγέθους σε κάθε χώρα. Η κατάταξη υποδεικνύει την ευαισθησία μιας χώρας σε μια νέα παραλλαγή και από πάνω προς τα κάτω υποδεικνύει την κατάταξη από το χαμηλότερο προς το υψηλότερο, όπου η εισβολή μιας νέας παραλλαγής θα προκαλέσει το μεγαλύτερο μέγεθος μόλυνσης στην Κίνα ενώ το μικρότερο μέγεθος μόλυνσης στη Δανία.

Το Σχ. 9(γ) δείχνει τα αποτελέσματα του χρόνου εισβολής του νέου στελέχους, την ισχύ της διασταυρούμενης ανοσίας και την επίδραση της σχετικής μετάδοσης στο χρόνο αντικατάστασης του στελέχους. Τρεις συμπαγείς γραμμές υποδεικνύουν ότι μόνο ο χρόνος εμφάνισης του νέου στελέχους διαφέρει, όλες οι άλλες συνθήκες είναι ίσες. Το νέο στέλεχος εμφανίζεται στο τέλος της φάσης μετάδοσης του προηγούμενου στελέχους. Θα αντικαταστήσει γρήγορα το προηγούμενο στέλεχος αφού υπάρχουν λιγότερες αλληλουχίες του προηγούμενου στελέχους αυτή τη στιγμή. Για προηγούμενα στελέχη όπως Delta, Omicron κ.λπ., το νέο στέλεχος εμφανίζεται σε μεταγενέστερο στάδιο της μετάδοσής τους, επομένως ο χρόνος αντικατάστασης είναι σχετικά μικρός. Όταν ένα νέο στέλεχος εμφανίζεται στο πρώιμο ή μεσαίο στάδιο της μετάδοσης του προηγούμενου στελέχους, θα χρειαστεί περισσότερος χρόνος για να φτάσει το νέο στέλεχος σε αλληλουχίες 5% λόγω της ισχυρής ανταγωνιστικής επίδρασης του προηγούμενου στελέχους. Σε σύγκριση με την εμφάνιση του νέου στελέχους στη μέση περίοδο της προηγούμενης μετάδοσης στελέχους (περίοδος αιχμής), η εμφάνιση του νέου στελέχους στην πρώιμη περίοδο της προηγούμενης μετάδοσης του στελέχους (Πρώιμη εισβολή) θα φτάσει το 50% σε ακολουθίες με ταχύτερο ρυθμό , λόγω του γεγονότος ότι στο σενάριο πρώιμης εισβολής, η αλληλουχία του προηγούμενου στελέχους βρίσκεται στην περίοδο ανόδου και η βάση δεν είναι αρκετά μεγάλη. Ωστόσο, στο ενδιάμεσο σενάριο εισβολής, ο ρυθμός ανάπτυξης της αλληλουχίας του νέου στελέχους επιβραδύνεται, αφού σε αυτό το στάδιο ο αριθμός των αλληλουχιών του προηγούμενου στελέχους φτάνει στο αποκορύφωμά του και έχει μέγιστη βάση. Το προηγούμενο στέλεχος είναι το πιο ανταγωνιστικό με το νέο στέλεχος σε αυτήν την περίοδο.

Το Σχ. 9(δ) δείχνει την επίδραση της εισβολής ενός ανταγωνιστικού στελέχους στο προηγούμενο στέλεχος. Όπως φαίνεται, όταν το 𝛽1 αυξήθηκε από 1,5 𝛽 σε 2 𝛽, υπήρξε σημαντική επίδραση στο μέγεθος της εστίας του προηγούμενου στελέχους. Το σημείο ανάδυσης του νέου στελέχους επηρεάζει επίσης σημαντικά τη δυναμική μετάδοσης του προηγούμενου στελέχους λόγω του ανταγωνισμού τους. Η όψιμη εισβολή δεν ελήφθη υπόψη επειδή δεν επηρέασε το προηγούμενο στέλεχος. Μπορεί να φανεί ότι όταν δεν υπήρχε ανταγωνισμός μεταξύ των στελεχών, η διάρκεια του προηγούμενου στελέχους ήταν η μεγαλύτερη. Όταν υπήρχε ανταγωνισμός μεταξύ των στελεχών, όσο νωρίτερα εμφανιζόταν το νέο στέλεχος, τόσο μικρότερη θα ήταν η διάρκεια του προηγούμενου στελέχους. Η εισβολή ενός νέου στελέχους επηρεάζει σημαντικά τη διάρκεια καθώς και το μέγεθος κορυφής και εστίας του προηγούμενου στελέχους. Αυτό παρέχει έναν οδηγό για τον έλεγχο των εστιών στο μέλλον με παρέμβαση σε ένα από τα ανταγωνιστικά στελέχη.

5.2. Κατάταξη της ευαισθησίας διαφορετικών χωρών σε μελλοντικές παραλλαγές 

Η ευαισθησία εννέα χωρών στη μελλοντική παραλλαγή προσομοιώθηκε σε αυτήν την ενότητα. Υποθέσαμε ότι μόνο οι λοιμώξεις με στελέχη Omicron από το προηγούμενο ξέσπασμα θα αποκτούσαν προστασία διασταυρούμενης ανοσίας έναντι της νέας παραλλαγής. Προηγούμενες λοιμώξεις δεν προστατεύουν από τη νέα παραλλαγή λόγω του μεγάλου χρονικού διαστήματος και της ισχυρής ανοσολογικής διαφυγής της νέας παραλλαγής. Επιπλέον, η προστασία που αποκτά ο μολυσμένος πληθυσμός είναι η ίδια για κάθε χώρα. Το Σχ. 10 δείχνει την κατάταξη ευαισθησίας τους. Βρήκαμε ότι το τελικό μέγεθος της νέας παραλλαγής σε μια χώρα συσχετίστηκε αρνητικά με την κλίμακα της προηγούμενης διασταυρούμενης ανοσίας. Αυτό συμβαίνει επειδή τα μολυσμένα άτομα θα αποκτήσουν ένα μέρος της προστασίας έναντι της νέας παραλλαγής λόγω διασταυρούμενης ανοσίας, επομένως το τελικό μέγεθος των μελλοντικών παραλλαγών που θα προκληθούν σε αυτήν τη χώρα συσχετίζεται στενά με τον αριθμό των ατόμων που μολύνθηκαν στο τελευταίο κύμα της επιδημίας. Η πρώτη κατάταξη της Κίνας σημαίνει ότι είναι η πιο ευαίσθητη στην επόμενη εισβολή μιας νέας παραλλαγής, η οποία θα έχει σοβαρές συνέπειες εάν επιτραπεί να εξαπλωθεί ελεύθερα. Η τελευταία κατάταξη στη Δανία σημαίνει ότι εάν εμφανιστεί μια νέα παραλλαγή στη Δανία, δεν θα προκαλέσει μεγάλο μέγεθος σε σύγκριση με άλλες χώρες. Ο λόγος για μια τόσο μεγάλη διαφορά μεταξύ των χωρών οφείλεται στις διαφορές στην κλίμακα του προηγούμενου διασταυρούμενου εμβολιασμού, με τη Δανία να έχει ένα μεγάλο ποσοστό του πληθυσμού που είχε μολυνθεί από το στέλεχος Omicron κατά την περίοδο Omicron, επομένως είχε μεγάλη διασταυρούμενη ανοσοποίηση κλίμακα. Στην Κίνα, ωστόσο, μόνο το 0,03% του πληθυσμού είχε την προστασία διασταυρούμενης ανοσίας που αποκτήθηκε από το στέλεχος Omicron λόγω πιο αυστηρού ελέγχου. Αυτό το αποτέλεσμα είναι ένας οδηγός για την εφαρμογή των μελλοντικών μας μη φαρμακευτικών παρεμβάσεων (NPIs) και άλλων μέτρων. Στις χώρες που είναι πιο ευαίσθητες σε μια νέα παραλλαγή θα πρέπει να επιβληθούν ισχυρότεροι NPI σε σύγκριση με εκείνες που δεν είναι ευαίσθητες.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

5.3. Δύο μελλοντικά σενάρια που προκαλούνται από τον ανταγωνισμό μεταξύ των στελεχών

5.3.1. Επαναλαμβανόμενες εστίες στελεχών omicron που προκαλούνται από μη μόνιμη ανοσία

Τα επαναλαμβανόμενα ξεσπάσματα της ίδιας γενεαλογίας προκαλούνται από απώλεια ανοσίας. Τα διαγράμματα Εικ. 11(α) και (β) υποδεικνύουν ότι η εμφάνιση επαναλαμβανόμενων εστιών οφείλεται στην τιμή του 𝜂1. Μπορούμε να δούμε ότι όταν 𝜂1 < 6𝑒 − 4, δεν θα συμβούν επαναλαμβανόμενα ξεσπάσματα. Η μπλε περιοχή υποδηλώνει το επαναλαμβανόμενο ξέσπασμα του στελέχους Omicron σε πραγματικό σενάριο, το εύρος του 𝜂1 είναι προσαρμοσμένο στην περίοδο στελέχους Omicron. Η λευκή περιοχή είναι για μελλοντικό στέλεχος με ισχυρότερη ικανότητα διαφυγής ενάντια στη φυσική ανοσία. Επομένως, έχει υψηλότερο 𝜂1. Το μέγεθος και η αιχμή της επαναλαμβανόμενης εστίας έδειξαν μια γραμμική σχέση με το 𝜂1 σε αυτήν την περιοχή. Το Σχ. 11(γ) δείχνει την επίδραση των 𝜂1 και 𝜂2 στα επαναλαμβανόμενα ξεσπάσματα του στελέχους. Στο 𝜂2=0, σημαίνει ότι το μολυσμένο από το προηγούμενο στέλεχος θα αποκτήσει πλήρη ανοσία στο νέο στέλεχος, οπότε η επαναλαμβανόμενη μόλυνση του νέου στελέχους προέρχεται εξ ολοκλήρου από την ανοσολογική του μείωση. Ωστόσο, καθώς αυξάνεται το 𝜂2, θα επηρεάσει τις υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του νέου στελέχους σε μικρότερο βαθμό, αλλά λόγω του περιορισμένου αριθμού μολυσμένων ατόμων του προηγούμενου στελέχους, οι επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις του νέου στελέχους θα προέρχονται κυρίως από την εξασθένιση της αυτοανοσίας για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, οπότε το Σχ. 11(γ) αντιπροσωπεύει την ίδια έννοια με το Σχ. 11(α). Το Σχ. 11(δ) δείχνει το χρονικό διάστημα μεταξύ της εκ νέου εστίας και της προηγούμενης εστίας. Ο χρόνος έκρηξης αναφέρεται στο χρονικό διάστημα από τη στιγμή που ήταν διαθέσιμο το αρχικό αναφερόμενο κρούσμα αυτού του στελέχους. Η σκούρα κόκκινη περιοχή, δηλαδή όταν 𝜂1 < 6𝑒 − 4, δείχνει ότι αυτό το στέλεχος δεν θα έχει επαναλαμβανόμενη εστία. Όταν το 𝜂1 είναι μεγαλύτερο από το όριο εστίας, το χρονικό διάστημα της εστίας μειώνεται όσο αυξάνεται το 𝜂1. Τα αποτελέσματα της προσομοίωσης στο Σχ. 12 δείχνουν την πιθανότητα επαναλαμβανόμενων εστιών χωρίς την εισβολή ενός νέου στελέχους. Διαπιστώσαμε ότι σε υποτροπιάζουσες λοιμώξεις με την ίδια γενεαλογία, όταν το στέλεχος θα εμφανιστεί επανειλημμένα, υπάρχει μια περιοδική τάση εξάρσεων για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Καθώς το 𝜂1 αυξάνεται, με συνεχή ανοσοπροστασία, δηλαδή, καθώς μειώνεται η διάρκεια της ανοσολογικής προστασίας 𝑇, κάτι που θα έχει ως αποτέλεσμα μικρότερη περίοδο υποτροπής για υποτροπιάζοντα στελέχη, και η περιοδικότητα συσχετίζεται με το ρυθμό απώλειας της διασταυρούμενης ανοσίας. Το Σχ. 12(α) δείχνει ένα ρεαλιστικό σενάριο της διάρκειας της ανοσολογικής προστασίας κατά την τρέχουσα περίοδο Omicron [35,57]. Η σύντομη περίοδος επαναλαμβανόμενων εστιών και το μεγαλύτερο μέγεθος κάθε εστίας μπορούν να φανούν υπό συνθήκες βραχυπρόθεσμης ανοσοποίησης. Το Σχ. 12(β) δείχνει περαιτέρω την περιοδικότητα των επαναλαμβανόμενων εστιών υπό όλους τους πιθανούς χρόνους ανοσολογικής προστασίας 𝑇 και την ικανότητα ανοσοπροστασίας 𝜓, η οποία επηρεάζεται σημαντικά από το 𝜂1 και δεν είναι ευαίσθητο στο 𝜂2, και αναφέρουμε τους λόγους για αυτό το αποτέλεσμα στην εξήγηση του Εικ. 11.

Εικ. 11. Συνθήκες κατωφλίου για επαναλαμβανόμενες εστίες της ίδιας γενεαλογίας και οι παράγοντες που τις επηρεάζουν. Οι υπογραφές (α), (β) αντιπροσωπεύουν την επίδραση του ρυθμού απώλειας διασταυρούμενης ανοσίας στο τελικό μέγεθος εστίας της επαναλαμβανόμενης εστίας της ίδιας γενεαλογίας, όπου 𝜂1=6𝑒 − 4 είναι η οριακή συνθήκη για την επαναλαμβανόμενο ξέσπασμα της ίδιας καταγωγής. Το μπλε πληρωτικό υποδεικνύει το εύρος των τιμών 𝜂1 για το τρέχον στάδιο Omicron, οπότε τα επαναλαμβανόμενα ξεσπάσματα στελεχών Omicron θα έχουν ως αποτέλεσμα το τελικό μέγεθος. Το λευκό πληρωτικό υποδεικνύει το πιθανό σενάριο επαναλαμβανόμενων εστιών σε μελλοντικά στελέχη. (γ), (δ) δείχνουν την επίδραση του ρυθμού απώλειας της ανοσίας στο τελικό μέγεθος της εστίας και τον συγκεκριμένο χρόνο των επαναλαμβανόμενων εστιών της ίδιας γενεαλογίας. Η μη αναζωπύρωση αντιπροσωπεύει ότι το ίδιο στέλεχος γενεαλογίας δεν θα αναβιώσει. (Για την ερμηνεία των αναφορών στο χρώμα σε αυτό το υπόμνημα σχήματος, ο αναγνώστης παραπέμπεται στην έκδοση web αυτού του άρθρου.)

Εικ. 12. Περιοδικότητα επαναλαμβανόμενων εστιών της ίδιας γενεαλογίας σε μακροπρόθεσμο χρονικό διάστημα. Τρεις καμπύλες στο υπογραφικό (α) υποδεικνύουν την περιοδικότητα των επαναλαμβανόμενων εστιών υπό βραχυπρόθεσμη ανοσοποίηση (𝑇=15 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑏𝑙𝑢𝑒 𝑇=15 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑟𝑒𝑑 𝑙𝑖𝑛𝑒.) και μακροπρόθεσμη ανοσοποίηση (𝑇=90 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑔𝑟𝑒𝑒𝑛 𝑙𝑖𝑛𝑒.). Το υπογραφικό (β) δείχνει την επίδραση του ρυθμού απώλειας της ανοσίας (τόσο προστασία 𝜓 όσο και διάρκεια ανοσοποίησης 𝑇 ) στην περιοδικότητα των επαναλαμβανόμενων εστιών. Το ανύπαρκτο δείχνει ότι θα απουσιάζει επαναλαμβανόμενα κρούσματα της ίδιας καταγωγής.

Εικ. 13. Επίδραση του ρυθμού απώλειας διασταυρούμενης ανοσίας στην εκ νέου έξαρση του προηγούμενου στελέχους. (α) δείχνει την επίδραση του ρυθμού απώλειας διασταυρούμενης ανοσίας στο τελικό μέγεθος των επαναληπτικών εστιών από προηγούμενα στελέχη. (β) δείχνει την επίδραση του ρυθμού απώλειας της διασταυρούμενης ανοσίας στο χρονικό διάστημα αναζωπύρωσης προηγούμενων στελεχών. Η μη αναζωπύρωση αντιπροσωπεύει το προηγούμενο στέλεχος δεν θα αναζωπυρωθεί.

5.3.2. Αναβίωση της προηγούμενης γενεαλογίας λόγω μερικής διασταυρούμενης ανοσοποίησης

Υπό την προϋπόθεση όπου το 𝛼1 είναι κοντά στο 0, που σημαίνει ότι το ανταγωνιστικό πλεονέκτημα των δύο στελεχών δεν σχετίζεται με την ικανότητα διαφυγής της ανοσίας στο εμβόλιο, μπορούμε να δούμε ότι η συνθήκη κατωφλίου για την οποία η προηγούμενη γενεαλογία θα εκ νέου -Το ξέσπασμα με 𝜂1 είναι περίπου 2e-3 στο Σχ. 13. Επιπλέον, όταν το 𝜂2 βρίσκεται σε ένα ελάχιστο εύρος, η αναζωπύρωση της προηγούμενης γενεαλογίας θα επηρεαστεί αφού η 𝜂2 έχει μόνο βραχυπρόθεσμη επίδραση στην προηγούμενη γενεαλογία. Όταν το 𝜂2 βρίσκεται στο υπόλοιπο εύρος τιμών, το τελικό μέγεθος της επαναλαμβανόμενης εστίας αυξάνεται με την αύξηση του 𝜂1. Ο χρόνος αναζωπύρωσης ορίζεται ως το χρονικό διάστημα από την 1η Αυγούστου 2022 έως μια μελλοντική ημερομηνία. Τα αποτελέσματα των προσομοιώσεών μας δείχνουν ότι η προηγούμενη γενεαλογία (στέλεχος Δέλτα) θα αναβιώσει μετά από 250 ημέρες όταν το 𝜂1 είναι αρκετά μεγάλο. Κάτω από το όριο, η συνθήκη δεν θα συμβεί το εκ νέου ξέσπασμα της προηγούμενης γενεαλογίας. Όλες οι πιθανότητες των τιμών 𝜂1 διερευνώνται με στόχο την καλύτερη κατανόηση της μελλοντικής δυναμικής μετάδοσης της πανδημίας.

6. Συμπέρασμα και συζήτηση 

Προτείναμε ένα μοντέλο επιδημίας για τη συν-μετάδοση στελεχών για να επισημοποιήσουμε τον ανταγωνισμό μεταξύ ανταγωνιστικών στελεχών SARS-CoV-2. Ταιριάζει με ακρίβεια στις μακροπρόθεσμες τάσεις επιδημίας σε επτά χώρες, συμπεριλαμβανομένης της Νότιας Κορέας, της Δανίας, της Ισπανίας και της Νότιας Αφρικής, καθώς και στις τάσεις των παραλλαγών. Σε σύγκριση με τα παραδοσιακά μοντέλα μετάδοσης, όπως τα μοντέλα SEIR και οι τεχνικές βαθιάς μάθησης, παρουσιάζει σημαντικά πλεονεκτήματα στην πρόβλεψη μακροπρόθεσμων χρονοσειρών. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στο Παράρτημα Α.4. Το ανταγωνιστικό πλεονέκτημα των VOC επί του παρόντος και οι παράγοντες που επηρεάζουν το ανταγωνιστικό πλεονέκτημα μεταξύ των στελεχών ποσοτικοποιήθηκαν από το μοντέλο μας. Μέσω του ανταγωνιστικού μηχανισμού μεταξύ των στελεχών, αυτοί οι παράγοντες έχουν σημαντικό αντίκτυπο στη δυναμική μετάδοσης του SARS-CoV-2 στο μέλλον. Ακολουθούν δύο πιθανά μελλοντικά φαινόμενα των στελεχών SARS-CoV-2 που καταγράφονται από το μοντέλο μας. Είναι η εισβολή ενός νέου στελέχους και η αναζωπύρωση του προηγούμενου στελέχους, αντίστοιχα. Στο πρώτο φαινόμενο, οι διαφορές στο επίπεδο της διασταυρούμενης ανοσίας και του χρόνου εισβολής ενός μελλοντικού στελέχους θα οδηγήσουν σε μεγάλες διαφορές στο μέγεθος, στην κορυφή και στη διάρκεια του μελλοντικού στελέχους καθώς και στον χρόνο ανταγωνιστικής αντικατάστασης. Επιπλέον, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης προτείνουν μια μελλοντική εισβολή ενός νέου στελέχους, επιτρέποντάς του να εξαπλωθεί ελεύθερα, μπορεί να οδηγήσει στο μεγαλύτερο μέγεθος μόλυνσης στην Κίνα και το μικρότερο στη Δανία λόγω της μεγάλης διαφοράς στην προηγούμενη κλίμακα διασταυρούμενης ανοσοποίησης μεταξύ των δύο χώρες. Αυτό το εύρημα μπορεί να βοηθήσει στην καθοδήγηση της εφαρμογής μελλοντικών NPIs, για παράδειγμα, τα NPIs μπορεί να χαλαρώσουν σε χώρες που δεν είναι ευαίσθητες σε νέα στελέχη. Στο δεύτερο φαινόμενο, η αναβίωση της ίδιας γενεαλογίας και της διαφορετικής γενεαλογίας παρατηρήθηκε από το μοντέλο μας. Για την αναβίωση της ίδιας γενεαλογίας, ο SARS-CoV-2 πιθανότατα θα τεθεί σε κανονική κυκλοφορία. Η περίοδος του κύκλου εξαρτάται από τη διάρκεια του εμβολιασμού. Επιπλέον, οι συνθήκες κατωφλίου που λαμβάνονται από τις αριθμητικές προσομοιώσεις και, στη συνέχεια, τα παρατηρούμενα φαινόμενα μετάβασης φάσης ποσοτικοποιούνται στην Ενότητα 5.3.1. Για την αναβίωση της διαφορετικής γενεαλογίας, η αναζωπύρωση της προηγούμενης παραλλαγής, όπως η παραλλαγή Delta, πιθανότατα θα συμβεί στο μέλλον εάν δεν εμφανιστούν πλέον νέες παραλλαγές. Ομοίως, οι συνθήκες κατωφλίου για την αναζωπύρωση του προηγούμενου στελέχους και ο πιθανός χρόνος εμφάνισης αξιολογήθηκαν στην Ενότητα 5.3.2. Τα αποτελέσματα της προσομοίωσης δύο φαινομένων όχι μόνο θα μας ωφελήσουν στην κατανόηση των συνεπειών μιας νέας παραλλαγής εισβολής καθώς και στην επιλογή καλύτερων NPI, αλλά επίσης θα μας βοηθήσουν να προσδιορίσουμε τη μελλοντική δυναμική μετάδοσης του SARS-CoV-2

Οφέλη από το cistanche-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

Η περιοδική αναζωπύρωση των εστιών λόγω απώλειας διασταυρούμενης ανοσίας έχει αποδειχθεί ότι υπάρχει στον ανθρώπινο κορωνοϊό [58,59]. Ωστόσο, το επίπεδο διασταυρούμενης ανοσίας των στελεχών SARS-CoV-2 διαφέρει σημαντικά από την προηγούμενη διασταυρούμενη ανοσία του κορωνοϊού [32,60]. Επομένως, κάναμε μια πολύ ολοκληρωμένη οριοθέτηση του επιπέδου διασταυρούμενης ανοσίας μεταξύ των στελεχών SARS-CoV-2 και εξετάσαμε το πιθανό μελλοντικό επίπεδο διασταυρούμενης ανοσίας στις προσομοιώσεις μας. Αν και αυτό το σενάριο δεν έχει παρατηρηθεί μεταξύ των στελεχών του SARS-CoV-2, έχει επίσης παρατηρηθεί σε ορισμένες μελέτες μέσω προσομοιώσεων [61,62]. Ωστόσο, το φαινόμενο της αναζωπύρωσης της προηγούμενης διαφορετικής γενεαλογίας δεν έχει παρατηρηθεί ποτέ στις μελέτες μοντελοποίησης SARS-CoV-2. Ο λόγος για τον οποίο αυτό το φαινόμενο δεν έχει συμβεί στην πραγματικότητα μπορεί να είναι ότι η εμφάνιση μιας νέας παραλλαγής εμποδίζει την αναζωπύρωση των προηγούμενων διαφορετικών γενεαλογιών. Βρισκόμαστε σε μια μετα-επιδημική εποχή όπου οι παραλλαγές του SARS-CoV-2 έχουν ακόμη εξελιχθεί για να επιβιώσουν. Ακριβώς όταν ήμασταν στο μυαλό μας σχετικά με την ταχύτητα της εξέλιξής του, παραβλέψαμε ότι καθώς οι παραλλαγές SARS-CoV-2 εξελίσσονταν, τα ποσοστά λοιμογόνου δράσης και θνησιμότητας έφτασαν σε χαμηλότερα επίπεδα σε σύγκριση με προηγούμενα στελέχη. Θα πρέπει να έχουμε μια πιο διαλεκτική άποψη για την εξέλιξη των παραλλαγών, οι οποίες έχουν αυξήσει την ικανότητά τους να μεταδίδουν και να διαφεύγουν ανοσιακά σε απίστευτα ύψη, ενώ η απειλή τους για εμάς έχει μειωθεί [63,64]. Τα αποτελέσματα του μοντέλου μας για μελλοντικές προσομοιώσεις μας δίνουν κάποια εικόνα ότι αν δεν εμφανιστούν άλλες ανταγωνιστικές παραλλαγές, η αναζωπύρωση του στελέχους με υψηλότερη παθογένεια, όπως το στέλεχος Delta, θα είναι πιο απογοητευτική. Επομένως, η εμφάνιση των υποπαραλλαγών Omicron μπορεί να εμποδίζει την αναζωπύρωση της προηγούμενης παραλλαγής.

Το μοντέλο μας έχει αρκετούς περιορισμούς. Πρώτον, δεν λαμβάνουμε υπόψη την ετερογένεια του πληθυσμού. Για παράδειγμα, η επίδραση της ηλικιακής ομαδοποίησης στη δυναμική μετάδοσης δεν λαμβάνεται υπόψη από το μοντέλο μας. Barnard et al. έλαβαν υπόψη την ηλικιακή ομάδα στην προσομοίωση της μεσοπρόθεσμης δυναμικής της μετάδοσης του SARS-CoV-2 στην Αγγλία την εποχή του Omicron [65]. Αυτή η σκέψη μπορεί να φέρει το μοντέλο πιο κοντά στον πραγματικό κόσμο. Δεύτερον, ορισμένες παράμετροι δεν είναι σε χρονικά μεταβαλλόμενη ή λειτουργική μορφή, η οποία μπορεί να υποεκπροσωπείται για ακραία γεγονότα κατά τη διάρκεια του μεγάλου χρόνου προσαρμογής. Τρίτον, δεν εξετάζουμε την επίδραση των μέτρων μη φαρμακευτικής παρέμβασης στον ανταγωνισμό μεταξύ των στελεχών. Τέταρτον, τα ευρήματά μας για ορισμένα φαινόμενα γίνονται μέσω αριθμητικών αποτελεσμάτων προσομοίωσης και όχι με αυστηρές μαθηματικές αποδείξεις. Για παράδειγμα, οι συνθήκες κατωφλίου που λάβαμε για την αναζωπύρωση προηγούμενων στελεχών επιλύονται αριθμητικά και όχι αναλυτικά. Τέλος, εξετάσαμε μόνο τα δύο πιο κυρίαρχα ανταγωνιστικά στελέχη σε κάθε περίοδο της διαδικασίας μετάδοσης ανταγωνισμού των στελεχών. Ωστόσο, στη μετα-επιδημική εποχή, ορισμένα άλλα λιγότερο κυρίαρχα στελέχη μπορεί επίσης να επηρεάσουν την όλη ανταγωνιστική διαδικασία μετάδοσης, επομένως τα επιδημιολογικά χαρακτηριστικά κάθε παραλλαγής θα πρέπει να μοντελοποιηθούν πιο προσεκτικά σε μελλοντικές εργασίες.

βιβλιογραφικές αναφορές

[1] Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Κλινικά χαρακτηριστικά ασθενών που μολύνθηκαν με νέο κοροναϊό του 2019 στη Γουχάν της Κίνας. Lancet 2020;395(10223):497–506.

[2] Haas EJ, Angulo FJ, McLaughlin JM, Anis E, Singer SR, Khan F, et al. Αντίκτυπος και αποτελεσματικότητα του εμβολίου mRNA BNT162b2 κατά λοιμώξεων SARS-CoV-2 και περιπτώσεων COVID{-19, νοσηλειών και θανάτων μετά από μια εθνική εκστρατεία εμβολιασμού στο Ισραήλ: Μια μελέτη παρατήρησης που χρησιμοποιεί δεδομένα εθνικής επιτήρησης. Lancet 2021;397(10287):1819–29.

[3] Abdool Karim SS, de Oliveira T. Νέες παραλλαγές SARS-CoV-2-κλινικές, συνέπειες για τη δημόσια υγεία και το εμβόλιο. N Engl J Med 2021;384(19):1866–8.

[4] Mwenda M, Saasa N, Sinyange N, Busby G, Chipimo PJ, Hendry J, et al. Ανίχνευση παραλλαγής στελέχους B. 1.351 SARS-CoV-2-Ζάμπια, Δεκέμβριος 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70(8):280.

[5] Harvey WT, Carabelli AM, Jackson B, Gupta RK, Thomson EC, Harrison EM, et al. Παραλλαγές SARS-CoV-2, μεταλλάξεις αιχμής και διαφυγή του ανοσοποιητικού. Nat Rev Microbiol 2021;19(7):409–24.

[6] Tegally H, Wilkinson E, Althaus CL, Giovanetti M, San JE, Giandhari J, et al. Ταχεία αντικατάσταση της παραλλαγής βήτα από την παραλλαγή δέλτα στη Νότια Αφρική. 2021, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[7] Ren SY, Wang WB, Gao RD, Zhou AM. Παραλλαγή Omicron (B. 1.1. 529) του SARS-CoV-2: Μετάλλαξη, μολυσματικότητα, μετάδοση και αντοχή στο εμβόλιο. World J Clin Cases 2022;10(1):1.

[8] Kumar R, Murugan NA, Srivastava V. Η βελτιωμένη συγγένεια δέσμευσης της πρωτεΐνης ακίδας του Omicron για τον ανθρώπινο υποδοχέα του ενζύμου μετατροπής της αγγειοτενσίνης 2 είναι το κλειδί πίσω από την αυξημένη μολυσματικότητα του. Int J Mol Sci 2022;23(6):3409.

[9] Willett BJ, Grove J, MacLean OA, Wilkie C, De Lorenzo G, Furnon W, et al. SARS-CoV-2 Το Omicron είναι μια παραλλαγή ανοσολογικής διαφυγής με τροποποιημένη οδό εισόδου κυττάρων. Nat Microbiol 2022; 1–19.

[10] Zhang X, Wu S, Wu B, Yang Q, Chen A, Li Y, et al. SARS-CoV-2 Το στέλεχος Omicron παρουσιάζει ισχυρές ικανότητες για ανοσολογική διαφυγή και είσοδο ιών. Signal Transduct Targeted Therapy 2021;6(1):1–3.

[11] Tian D, Sun Y, Xu H, Ye Q. Τα χαρακτηριστικά εμφάνισης και επιδημίας του εξαιρετικά μεταλλαγμένου SARS-CoV-2 Omicron παραλλαγής. J Med Virol 2022;94(6):2376–83.

[12] Cao Y, Yisimayi A, Jian F, Song W, Xiao T, Wang L, et al. ΒΑ. 2.12. 1, ΒΑ. 4 και ΒΑ. 5 αντισώματα διαφυγής που προκαλούνται από τη μόλυνση από το Omicron. Nature 2022; 1–3.

[13] Ai J, Wang X, He X, Zhao X, Zhang Y, Jiang Y, et al. Διαφυγή αντισωμάτων του SARS-CoV-2 Omicron BA. 1, ΒΑ. 1.1, ΒΑ. 2, και ΒΑ. 3 υποκατηγορίες. Cell Host Microbe 2022.

[14] Zhou Y, Zhi H, Teng Y. Το ξέσπασμα των γενεαλογιών του SARS-CoV-2 Omicron, η ανοσολογική διαφυγή και η αποτελεσματικότητα του εμβολίου. J Med Virol 2022.

[15] Wang Q, Guo Y, Iketani S, Nair MS, Li Z, Mohri Η, et al. Αποφυγή αντισωμάτων από τον SARS-CoV-2 Υποπαραλλαγές Omicron BA. 2.12. 1, ΒΑ. 4, & ΒΑ. 5. Nature 2022;1–3.

[16] Nuño M, Feng Z, Martcheva M, Castillo-Chavez C. Δυναμική της γρίπης δύο στελεχών με απομόνωση και μερική διασταυρούμενη ανοσία. SIAM J Appl Math 2005; 65(3):964–82.

[17] Alford MA, Mann S, Akhoundsadegh N, Hancock RE. Ο ανταγωνισμός μεταξύ Pseudomonas aeruginosa και Staphylococcus aureus εξαρτάται από τη μεσοκυτταρική σηματοδότηση και ρυθμίζεται από το σύστημα δύο συστατικών NtrBC. Sci Rep 2022;12(1):1–14.

[18] Qiao JQ, Li L. Ανάλυση ανταγωνιστικών μολυσματικών ασθενειών με πολλαπλά στελέχη. Chaos Solitons Fractals 2017; 104:215–21.

[19] Gaudreault NN, Cool K, Trujillo JD, Morozov I, Meekins DA, McDowell C, et al. Ευαισθησία προβάτου σε πειραματική συν-μόλυνση με την προγονική γενεαλογία του SARS-CoV-2 και την άλφα παραλλαγή του. Emerg Microbes Infect 2022;11(1):662–75.

[20] Popovic M. Strain wars 3: Οι διαφορές στη μολυσματικότητα και την παθογένεια μεταξύ των στελεχών δέλτα και Omicron του SARS-CoV-2 μπορούν να εξηγηθούν από θερμοδυναμικές και κινητικές παραμέτρους δέσμευσης και ανάπτυξης. Microb Risk Anal 2022;100217.

[21] Layton AT, Sadria M. Κατανόηση της δυναμικής των παραλλαγών του SARS-CoV-2 που προκαλούν ανησυχία στο Οντάριο του Καναδά: Μια μελέτη μοντελοποίησης. Sci Rep 2022;12(1):1–16.

[22] Genné D, Rossel M, Sarr A, Battilotti F, Rais O, Rego RO, et al. Ανταγωνισμός μεταξύ στελεχών Borrelia afzelii στους ιστούς του ξενιστή και συνέπειες για μετάδοση στα τσιμπούρια. ISME J 2021;15(8):2390–400.

[23] Chen J, Wang R, Wei GW. Ανασκόπηση των μηχανισμών εξέλιξης και μετάδοσης του SARS-CoV-2. 2021, arXiv.

[24] Rohani P, Wearing HJ, Vasco DA, Huang Y, et al. Κατανόηση πολυπαθογόνων συστημάτων ξενιστή: μοντελοποίηση της αλληλεπίδρασης μεταξύ οικολογίας και ανοσολογίας. Στο: Οικολογία μολυσματικών ασθενειών: επιπτώσεις των οικοσυστημάτων στις ασθένειες και των ασθενειών στα οικοσυστήματα. Princeton University Press Princeton, New Jersey, Η.Π.Α. 2008, σελ. 48–70.

[25] Zhan J, McDonald BA, et al. Πειραματικά μέτρα ανταγωνισμού παθογόνων και σχετικής φυσικής κατάστασης. Annu Rev Phytopathol 2013;51(1):131–53.

[26] Nickbakhsh S, Mair C, Matthews L, Reeve R, Johnson PC, Thorburn F, et al. Οι αλληλεπιδράσεις ιού-ιού επηρεάζουν τη δυναμική του πληθυσμού της γρίπης και του κοινού κρυολογήματος. Proc Natl Acad Sci 2019;116(52):27142–50.

[27] Makau DN, Lycett S, Michalska-Smith M, Paploski IA, Cheeran MC-J, Craft ME, et al. Οικολογική και εξελικτική δυναμική ιών RNA πολλαπλών στελεχών. Nat Ecol Evol 2022; 1–9.

[28] Recker M, Pybus OG, Nee S, Gupta S. Η δημιουργία εστιών γρίπης από ένα δίκτυο ανοσοαποκρίσεων του ξενιστή έναντι ενός περιορισμένου συνόλου αντιγονικών τύπων. Proc Natl Acad Sci 2007;104(18):7711–6.

[29] Bhattacharyya S, Gesteland PH, Korgenski K, Bjørnstad ON, Adler FR. Η διασταυρούμενη ανοσία μεταξύ των στελεχών εξηγεί το δυναμικό πρότυπο των παραμυξοϊών. Proc Natl Acad Sci 2015;112(43):13396–400.

[30] Andreasen V. Επιδημίες στον ανταγωνισμό: Μερική διασταυρούμενη ανοσία. Bull Math Biol 2018;80(11):2957–77.

[31] Pulliam JR, van Schalkwyk C, Govender N, von Gottberg A, Cohen C, Groome MJ, et al. Αυξημένος κίνδυνος επαναμόλυνσης SARS-CoV-2 που σχετίζεται με την εμφάνιση του Omicron στη Νότια Αφρική. Science 2022;376(6593):eabn4947.

[32] Altarawneh HN, Chemaitelly H, Hasan MR, Ayoub HH, Qassim S, AlMukdad S, et al. Προστασία έναντι της παραλλαγής Omicron από προηγούμενη μόλυνση από SARS-CoV-2. N Engl J Med 2022;386(13):1288–90.

[33] Dejnirattisai W, Huo J, Zhou D, Zahradník J, Supasa P, Liu C, et al. SARS-CoV- 2 Omicron-B. 1.1. 529 οδηγεί σε εκτεταμένη διαφυγή από αποκρίσεις εξουδετερωτικών αντισωμάτων. Cell 2022;185(3):467–84.

[34] Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, Otter AD, Lin KM, Muñoz Sandoval D, et al. Ενίσχυση του ανοσοποιητικού με β. 1.1. 529 (Omicron) εξαρτάται από την προηγούμενη έκθεση στον SARS-CoV-2. Science 2022;377(6603):eabq1841.

[35] Stegger M, Edslev SM, Sieber RN, Ingham AC, Ng KL, Tang M-HE, et al. Εμφάνιση και σημασία του Omicron BA. 1 μόλυνση ακολουθούμενη από BA. 2 επαναμόλυνση. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[36] Rössler A, Knabl L, von Laer D, Kimpel J. Προφίλ εξουδετέρωσης μετά την ανάκτηση από SARS-CoV-2 μόλυνση Omicron. N Engl J Med 2022;386(18):1764–6.

[37] Newman ME. Επιπτώσεις κατωφλίου για δύο παθογόνα που εξαπλώνονται σε ένα δίκτυο. Phys Rev Lett 2005;95(10):108701.

[38] Girvan M, Callaway DS, Newman ME, Strogatz SH. Απλό μοντέλο επιδημιών με μετάλλαξη παθογόνου. Phys Rev E 2002;65(3):031915.

[39] Poletto C, Meloni S, Van Meter A, Colizza V, Moreno Y, Vespignani A. Χαρακτηρίζοντας τον ανταγωνισμό δύο παθογόνων σε χωρικά δομημένα περιβάλλοντα. Sci Rep 2015; 5(1):1–9.

[40] Barreiro N, Govezensky T, Ventura C, Núñez M, Bolcatto P, Barrio R. Μοντελοποίηση της αλληλεπίδρασης των παραλλαγών SARS-CoV-2 στο Ηνωμένο Βασίλειο. Sci Rep 2022;12(1):1–8.

[41] de León UA-P, Avila-Vales E, Huang Kl. Μοντελοποίηση δυναμικής COVID-19 με χρήση μοντέλου δύο στελεχών με εμβολιασμό. Chaos Solitons Fractals 2022;157:111927.

[42] Tchoumi S, Rwezaura H, Tchuenche J. Dynamic of a two-strain COVID-19 model with vaccination. Αποτελέσματα Phys 2022;105777.

[43] Ramos AM, Vela-Pérez M, Ferrández MR, Kubik A, Ivorra B. Μοντελοποίηση της επίδρασης των παραλλαγών και των εμβολίων SARS-CoV-2 στην εξάπλωση του COVID-19. Commun Nonlinear Sci Numer Simul 2021;102:105937.

[44] Saad-Roy CM, Morris SE, Metcalf CJE, Mina MJ, Baker RE, Farrar J, et al. Επιδημιολογικές και εξελικτικές εκτιμήσεις σχετικά με τα δοσολογικά σχήματα του εμβολίου SARS-CoV-2. Science 2021;372(6540):363–70.

[45] Hamill V, Noll L, Lu N, Tsui WNT, Porter EP, Gray Μ, et al. Μοριακή ανίχνευση στελεχών SARS-CoV-2 και διαφοροποίηση στελεχών παραλλαγής δέλτα. Transbound Emerg Dis 2021.

[46] Islam MR, Hossain MJ. Η ανίχνευση της παραλλαγής του SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1. 529) έχει δημιουργήσει πανικό στους ανθρώπους σε όλο τον κόσμο: Τι πρέπει να κάνουμε αυτή τη στιγμή; J Med Virol 2022;94(5):1768–9.

[47] Andrews N, Stowe J, Kirsebom F, Toffa S, Rickeard T, Gallagher E, et al. Αποτελεσματικότητα του εμβολίου Covid-19 κατά της παραλλαγής Omicron (B. 1.1. 529). N Engl J Med 2022;386(16):1532–46.

[48] ​​Altarawneh HN, Chemaitelly H, Ayoub H, Tang P, Hasan MR, Yassine HM, et al. Επίδραση προηγούμενης μόλυνσης, εμβολιασμού και υβριδικής ανοσίας έναντι της συμπτωματικής ΒΑ. 1 και ΒΑ. 2 λοιμώξεις Omicron και σοβαρός COVID-19 στο Κατάρ. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[49] Lapointe HR, Mwimanzi F, Cheung PK, Sang Y, Yaseen F, Kalikawe R, et al. Σειριακή μόλυνση με SARS-CoV-2 Omicron BA. 1 και ΒΑ. 2 μετά τον εμβολιασμό τριών δόσεων κατά του COVID-19. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[50] Grant R, Charmet T, Schaeffer L, Galmiche S, Madec Y, Von Platen C, et al. Επίδραση της παραλλαγής δέλτα SARS-CoV-2 στην επώαση, τις ρυθμίσεις μετάδοσης και την αποτελεσματικότητα του εμβολίου: Αποτελέσματα από μια εθνική μελέτη περιπτώσεων ελέγχου στη Γαλλία. Lancet Regional Health-Europe 2022;13:100278.

[51] Tanaka H, ​​Ogata T, Shibata T, Nagai H, Takahashi Y, Kinoshita M, et al. Μικρότερη περίοδος επώασης μεταξύ των περιπτώσεων COVID-19 με την BA. 1 παραλλαγή Omicron. Int J Environ Res Public Health 2022;19(10):6330.

[52] Del Águila-Mejía J, Wallmann R, Calvo-Montes J, Rodríguez-Lozano J, Valle Madrazo T, Aginagalde-Llorente A. Δευτερογενής ρυθμός προσβολής, περίοδοι μετάδοσης και επώασης και σειριακό διάστημα SARS-CoV{{6 }} Παραλλαγή Omicron, Ισπανία. Emerg Infect Diseases 2022;28(6):1224.

[53] GISAID. Παρακολούθηση παραλλαγών. 2022, https://gisaid.org/. [Πρόσβαση την 1η Απριλίου 2022].

[54] Δεδομένα OWI. Υποθέσεις. 2022, https://ourworldindata.org/covid-cases. [Πρόσβαση την 1η Απριλίου 2022].

[55] κοσμόμετρο. Πανδημία κορωνοϊού COVID-19. 2022, https://www. worldometers.info/coronavirus/. [Πρόσβαση την 1η Απριλίου 2022].

[56] Elliott P, Eales O, Steyn N, Tang D, Bodinier B, Wang H, et al. Twin peaks: το Omicron SARS-CoV-2 BA. 1 και ΒΑ. 2 επιδημίες στην Αγγλία. Science 2022;eabq4411.

[57] Kubale J, Gleason C, Carreño JM, Srivastava K, Gordon A, Krammer F, et al. SARS-CoV-2 μακροζωία αντισωμάτων δέσμευσης ακίδων και προστασία από επαναμόλυνση με αντιγονικά παρόμοιες παραλλαγές SARS-CoV-2. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[58] Killerby ME, Biggs HM, Haynes A, Dahl RM, Mustaquim D, Gerber SI, et al. Κυκλοφορία ανθρώπινου κορωνοϊού στις Ηνωμένες Πολιτείες 2014–2017. J Clin Virol 2018; 101:52–6.

[59] Callow K, Parry H, Sergeant M, Tyrrell D. Η χρονική πορεία της ανοσολογικής απόκρισης στην πειραματική μόλυνση από κοροναϊό του ανθρώπου. Epidemiol Infect 1990;105(2):435-46.

[60] Chan KH, Chan JF-W, Tse H, Chen H, Lau CC-Y, Cai JP, et al. Διασταυρούμενα αντιδραστικά αντισώματα σε ορούς ασθενών με SARS που αναρρώνουν κατά του αναδυόμενου νέου ανθρώπινου κορονοϊού EMC (2012) τόσο με ανοσοφθορισμό όσο και με δοκιμές εξουδετέρωσης αντισωμάτων. J Infect 2013;67(2):130–40.

[61] Kissler SM, Tedijanto C, Goldstein E, Grad YH, Lipsitch M. Προβάλλοντας τη δυναμική μετάδοσης του SARS-CoV-2 στη μεταπανδημική περίοδο. Science 2020;368(6493):860–8.

[62] Cohen LE, Spiro DJ, Viboud C. Προβάλλοντας τη μετάβαση του SARS-CoV-2 από την πανδημία στην ενδημικότητα: Επιδημιολογικές και ανοσολογικές εκτιμήσεις. PLoS Pathog 2022;18(6):e1010591.

[63] Alizon S, Hurford A, Mideo N, Van Baalen M. Virulence evolution and the trade-off hypothesis: History, the current state of affairs and the future. J Evol Biol 2009; 22(2):245–59.

[64] Fan Y, Li X, Zhang L, Wan S, Zhang L, Zhou F. SARS-CoV-2 Παραλλαγή Omicron: Πρόσφατη πρόοδος και μελλοντικές προοπτικές. Θεραπεία στόχου μετάδοσης σήματος 2022; 7(1):1–11.

[65] Barnard RC, Davies NG, Jit M, Edmunds WJ. Μοντελοποίηση της μεσοπρόθεσμης δυναμικής της μετάδοσης SARS-CoV-2 στην Αγγλία στην εποχή του Omicron. Nature Commun 2022;13(1):1–15.