Πήξη, Υποδοχείς που ενεργοποιούνται από πρωτεάση, και διαβητική νεφρική νόσος: Μαθήματα από ποντίκια με έλλειψη ENOS

Διπλός αποκλεισμός PAR1 και PAR2 σε διαβητικά ποντίκια με μειωμένο eNOS

Έχουμε αποδείξει ότι το PAR1 και το PAR2 συμβάλλουν συνεργατικά στην παθογένεση της DKD (Mitsui et al. 2020). Σε αυτή τη μελέτη, αρσενικά διαβητικά ποντίκια Akita τύπου Ι ετερόζυγα για eNOS (Ins2Akita/+, eNOS+/-) χρησιμοποιήθηκαν ως μοντέλο DKD. Αυτά τα ποντίκια υποβλήθηκαν σε θεραπεία με όχημα, ανταγωνιστή PAR1 (E5555, 60 mg/kg/ημέρα), ανταγωνιστή PAR2 (FSLLRY, 3 mg/kg/ημέρα) ή E{12}} FSLLRY για 4 εβδομάδες. Η χορήγηση μόνο του ανταγωνιστή PAR1 ή PAR2 μείωσε τη σπειραματική βλάβη, όπως η μεσαγγειακή επέκταση και η εναπόθεση κολλαγόνου IV, σε σύγκριση με τη χορήγηση ενός φορέα. Παρατηρήθηκαν συνεργιστικά θεραπευτικά αποτελέσματα της αναστολής τόσο του PAR1 όσο και του PAR2 και η αναλογία λευκωματίνης ούρων προς κρεατινίνη μειώθηκε σημαντικά όταν και το PAR1 και το PAR2 αποκλείστηκαν με E5555 +

Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Αγορά για περισσότερες λεπτομέρειες Λεπτομέρειες:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-κατάστημα

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΦΥΣΙΚΟ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑ ΚΙΣΤΑΝΧΗΣ ΜΕ 25% ΕΧΙΝΑΚΟΣΙΔΗ ΚΑΙ 9% ΑΚΤΕΟΣΙΔΗ ΓΙΑ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ

FSLLRY σε σύγκριση με τη χορήγηση του οχήματος. Επιπλέον, ο διπλός αποκλεισμός των PAR1 και PAR2 από το E5555 + FSLLRY βελτίωσε συνεργικά τον ιστολογικό τραυματισμό, συμπεριλαμβανομένης της μεσαγγειακής επέκτασης, της διήθησης σπειραματικών μακροφάγων και της εναπόθεσης κολλαγόνου τύπου IV. Τα επίπεδα έκφρασης των γονιδίων που σχετίζονται με τη φλεγμονή και την ίνωση στους νεφρούς μειώθηκαν επίσης (Πίνακας 1).

Εστιάσαμε στις προφλεγμονώδεις επιδράσεις των αγωνιστών PAR1 και PAR2 σε ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα (Mitsui et al. 2020). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η διέγερση με αγωνιστές PAR1 και PAR2 αύξησε συνεργικά τα επίπεδα έκφρασης του mRNA MCP1 και PAI1. Η επίδραση του αγωνιστή PAR1 αποκλείστηκε από έναν αναστολέα NF-κB, ενώ αυτή του αγωνιστή PAR2 αποκλείστηκε από αναστολείς NF-kB και MAPK. Συλλογικά, το PAR1 και το PAR2 συμβάλλουν συνεργατικά στην αγγειακή φλεγμονή και την DKD μέσω διαφορετικών οδών σηματοδότησης (Εικ. 3).

Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Αγορά για περισσότερες λεπτομέρειες Λεπτομέρειες:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-κατάστημα

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΦΥΣΙΚΟ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑ ΚΙΣΤΑΝΧΗΣ ΜΕ 25% ΕΧΙΝΑΚΟΣΙΔΗ ΚΑΙ 9% ΑΚΤΕΟΣΙΔΗ ΓΙΑ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ

συμπέρασμα

Σε αυτήν την ανασκόπηση, εστιάσαμε στη σχέση μεταξύ της οδού πρωτεάσης-PAR της πήξης και της ανεπάρκειας eNOS σε διαβητικούς ποντικούς. Η χαμηλή παραγωγή eNOS συνδέεται με υπερπηκτικότητα και αυξημένη σηματοδότηση PAR, τα οποία είναι επιβλαβή στο DKD. Αυτά τα ευρήματα μπορεί να υποδεικνύουν τους παθολογικούς τους ρόλους στην προχωρημένη ή μεταγενέστερη φάση της DKD (π.χ. με νεφρική ανεπάρκεια και/ή μαζική πρωτεϊνουρία). Οι από του στόματος αναστολείς FXa χρησιμοποιούνται ευρέως για την πρόληψη της θρόμβωσης (Patel et al. 2011; Robertson et al. 2015). Η χρήση τους στη θεραπεία της DKD είναι μια πολλά υποσχόμενη επιλογή. Επιπλέον, ορισμένοι ανταγωνιστές PAR1, συμπεριλαμβανομένων των atopaxar και vorapaxar, μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία για την πρόληψη του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). Επιπλέον, υπάρχει αξιοσημείωτη πρόοδος στην ανάπτυξη ανταγωνιστών PAR2 (Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018) και μπορούν να αποτελέσουν νέες θεραπευτικές επιλογές για τη θεραπεία ασθενών με DKD.

Ευχαριστίες

Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από το Ιατρικό Ίδρυμα Gonryo. Θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε την Editage (https://www. editage.com) για την επεξεργασία στην αγγλική γλώσσα. Σύγκρουση συμφερόντων Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

βιβλιογραφικές αναφορές

Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013)

Νεφρική νόσο και αυξημένος κίνδυνος θνησιμότητας στον διαβήτη τύπου 2. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol., 24, 302-308. Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018)

Μοντελοποίηση διαβητικής νεφροπάθειας σε ποντίκια. Nat. Rev. Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, Κ., Smithies, Ο., Susztak, Κ., et αϊ. (2009) Μοντέλα ποντικών διαβητικής νεφροπάθειας. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512.

Camerer, Ε., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) Ιστικός παράγοντας και εξαρτώμενη από τον παράγοντα Χ ενεργοποίηση του ενεργοποιημένου από πρωτεάση υποδοχέα 2 από τον παράγοντα VIIa. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ, 97, 5255-5260. Chen, D. & Dorling, A. (2009)

Κρίσιμοι ρόλοι της θρομβίνης στην οξεία και χρόνια φλεγμονή. J. Thromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Η βελτίωση της δραστηριότητας της συνθάσης του ενδοθηλιακού μονοξειδίου του αζώτου επιβραδύνει την εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας σε ποντικούς db/db. Εσωτερική νεφρού,

82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, ΝΟ, Jazayeri, Α., Johansson, Ρ., et αϊ. (2017) Δομική εικόνα για την αλλοστερική διαμόρφωση του ενεργοποιημένου από πρωτεάση υποδοχέα 2. Nature, 545, 112-115.