Ομοιόσταση και δυσλειτουργία του CNS Redox Ομοιόσταση σε Νευροεκφυλιστικές Νόσους Μέρος 2

3.3. Αμυοτροφική Πλάγια Σκλήρυνση

Ο ρόλος του στρες ER και του UPR στην ALS έχει μελετηθεί ευρέως με τη χρήση διαφόρων μοντέλων ασθενειών, όπως οι γραμμές iPSC και τα ζωικά μοντέλα ALS, καθώς και τα δείγματα ALS μετά τη σφαγή [54]. Είναι ενδιαφέρον ότι πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η λανθασμένη συσσώρευση πρωτεΐνης αυξάνει τα επίπεδα PDI, προάγοντας τον καταρράκτη του κυτταρικού θανάτου [72,73].

Η πρωτεΐνη είναι ένα σημαντικό συστατικό του σώματός μας. Δεν είναι μόνο ένα σημαντικό συστατικό του μυϊκού ιστού και των οργάνων μας, αλλά και ένα από τα θρεπτικά συστατικά που είναι απαραίτητα για τις εγκεφαλικές μας δραστηριότητες. Μελέτες τα τελευταία χρόνια έχουν δείξει ότι η πρωτεΐνη παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στη μνήμη μας. Ακολουθεί η σχέση πρωτεΐνης και μνήμης.

Πρώτον, η πρωτεΐνη μπορεί να προωθήσει την ανάπτυξη νευρώνων, βελτιώνοντας έτσι τη μνήμη. Οι νευρώνες είναι οι βασικές μονάδες στον εγκέφαλο, υπεύθυνοι για τη μετάδοση πληροφοριών και τον έλεγχο διαφόρων δραστηριοτήτων. Εάν ο αριθμός των νευρώνων αυξηθεί ή η σύνδεση μεταξύ των νευρώνων είναι πιο στενή, η μνήμη των ανθρώπων θα είναι καλύτερη. Η πρωτεΐνη μπορεί να επιταχύνει την ανάπτυξη και τη διαφοροποίηση των νευρώνων, προάγοντας έτσι την ανάπτυξη του εγκεφάλου και βελτιώνοντας τη μνήμη μας.

Δεύτερον, η πρωτεΐνη μπορεί επίσης να αυξήσει την περιεκτικότητα σε νευροδιαβιβαστές στον εγκέφαλο και να βελτιώσει την ικανότητα σκέψης των ανθρώπων. Οι νευροδιαβιβαστές είναι χημικές ουσίες που χρησιμοποιούνται για τη μετάδοση πληροφοριών στον εγκέφαλο, οι οποίες επηρεάζουν άμεσα τη σκέψη, τη μάθηση και τη μνήμη μας. Η πρωτεΐνη μπορεί να προωθήσει τη σύνθεση και την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών, έτσι ώστε το περιεχόμενο των νευροδιαβιβαστών στον εγκέφαλο να είναι πιο επαρκές, να επιταχύνει την ταχύτητα μετάδοσης πληροφοριών και να ενισχύσει την ικανότητα σκέψης μας.

Τέλος, η πρωτεΐνη μπορεί επίσης να βελτιώσει τη διάθεση των ανθρώπων και να προάγει τη μνήμη τους. Η διάθεση είναι ένας σημαντικός παράγοντας που επηρεάζει τη μνήμη. Εάν η διάθεση είναι χαμηλή, η μνήμη των ανθρώπων θα επηρεαστεί. Η πρωτεΐνη μπορεί να προωθήσει τη σύνθεση της τυροσίνης στο σώμα, βελτιώνοντας έτσι τη διάθεση των ανθρώπων, ενισχύοντας τον ενθουσιασμό και τη συναισθηματική σταθερότητα και βελτιώνοντας τη μνήμη μας.

Επομένως, μπορούμε να δούμε ότι η πρωτεΐνη παίζει σημαντικό ρόλο στην προώθηση της ανάπτυξης του εγκεφάλου, στην αύξηση του περιεχομένου των νευροδιαβιβαστών και στη βελτίωση της διάθεσης, προάγοντας έτσι τη μνήμη μας. Συνιστάται να προσέχετε την πρόσληψη πρωτεΐνης στην καθημερινή σας διατροφή και να επιλέγετε πρωτεϊνούχες τροφές υψηλής ποιότητας, όπως κοτόπουλο, ψάρι, γαλακτοκομικά προϊόντα κ.λπ., για την κάλυψη των αναγκών του οργανισμού και τη βελτίωση της μνήμης σας. Ταυτόχρονα, ο υγιεινός τρόπος ζωής και η καλή διάθεση μπορούν να έχουν θετικό αντίκτυπο στη μνήμη, επιτρέποντάς μας να ζούμε μια πιο υγιεινή και ευτυχισμένη ζωή. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη μας και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων, που είναι πολύ σημαντικοί για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος αποκτά επαρκή διατροφή και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στο Γνωρίζω για να βελτιώσετε τη γνωστική λειτουργία

Σύμφωνα με αυτά τα ευρήματα, το εργαστήριό μας έδειξε ότι το UPR μπορεί να οδηγήσει σε ενεργοποίηση της εξαρτώμενης από PDI NADPHoxidase (NOX) και έτσι να συμβάλει στη νευροτοξικότητα στο ALS [74]. Επιπλέον, η έλλειψη της XBP1 (X-box-binding protein-1), ενός βασικού μεταγραφικού παράγοντα UPR που ρυθμίζει τα γονίδια που εμπλέκονται στην αναδίπλωση της πρωτεΐνης και τον ποιοτικό έλεγχο, έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την επιβίωση σε ένα μοντέλο ποντικού ALS [75] καταδεικνύοντας τον διπλό ρόλο του UPR στον νευροεκφυλισμό.

3.4. Νόσος Huntington

Πειραματικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι τα θραύσματα της πρωτεΐνης mhtt του κυτοσολίου επηρεάζουν την αποικοδόμηση πρωτεϊνών που σχετίζεται με το ERAD (ERAD) παγιδεύοντας πρωτεΐνες ERAD [76]. Κατά συνέπεια, οι λανθασμένες πρωτεΐνες συσσωρεύονται στο ER και προκαλούν στρες ER.

Για να αντισταθμίσει αυτή τη συσσώρευση, το UPR ενεργοποιεί την οδό αποικοδόμησης του πρωτεασώματος και ρυθμίζει προς τα πάνω τη μεταγραφή των συνοδών [77]. Πρόσφατες μελέτες πρότειναν επίσης τη διασύνδεση μεταξύ του στρες ER και της ενεργοποίησης του UPR, που οδηγεί σε φλεγμονώδεις διεργασίες [55]. Ιδιαίτερα ενεργοποιημένα μικρογλοία και εκκρινόμενες φλεγμονώδεις κυτοκίνες θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε αξονική βλάβη και να συμβάλουν έτσι στον θάνατο των νευρωνικών κυττάρων στην HD [78,79].

Συνολικά, η διατήρηση της ομοιόστασης των πρωτεϊνών είναι ζωτικής σημασίας για την πρόληψη της τοξικότητας που σχετίζεται με το mhtt και η τροποποίηση της οδού UPR με συγκεκριμένους αναστολείς ή ενεργοποιητές θα μπορούσε να είναι η πιο αποτελεσματική θεραπευτική προσέγγιση στο μέλλον.

4. Ανισορροπία οξειδοαναγωγής και λανθασμένη αναδίπλωση πρωτεΐνης στη νευροεκφύλιση

Ένα τεράστιο ποσοστό μεταφρασμένων πρωτεϊνών διέρχεται από το ER για τριτογενείς τροποποιήσεις και διασφαλίζει τη σωστή αναδίπλωση. Τα κύτταρα έχουν έναν αυτορυθμιστικό μηχανισμό που ανιχνεύει και διορθώνει τις λανθασμένες ή ξεδιπλωμένες πρωτεΐνες που αποστέλλονται στο ER [80].

Μέσα στο ER, τα ένζυμα και οι πρωτεΐνες συνοδού μπορούν να βοηθήσουν τις πρωτεΐνες που εισάγονται από ER να αναδιπλωθούν σωστά διασπώντας δυσμενείς ενδομοριακούς δεσμούς ή βοηθώντας στο σχηματισμό νέων [80,81]. Αυτές οι τροποποιήσεις επιταχύνουν αξιοσημείωτα τη διαδικασία αναδίπλωσης, κατά την οποία οι πρωτεΐνες διπλώνουν στις φυσικές τους διαμορφώσεις.

Το ER διαθέτει επίσης έναν μηχανισμό για την ανίχνευση της αύξησης της αναλογίας των λανθασμένων πρωτεϊνών στο ER, και όταν ανιχνεύεται μια τέτοια αύξηση, ξεκινά μια κατάντη οδός σηματοδότησης γνωστή ως UPR για να αντισταθμίσει την ανάγκη για περισσότερες πρωτεΐνες ποιοτικού ελέγχου, όπως οι συνοδηγοί [82 ]. Ο γενικός ρόλος του UPR είναι να ανακουφίσει ένα κύτταρο από το στρες του ER και να αποκαταστήσει την ομοιόσταση.

Τρεις κύριες οδοί ενεργοποιούνται στο UPR, που ορίζονται από διαφορετικές κατηγορίες διαμεμβρανικών πρωτεϊνών σηματοδότησης που κατοικούν στο ER. Αυτά τα τρία μονοπάτια διαμεσολαβούνται από τον ενεργοποιητικό μεταγραφικό παράγοντα 6 (ATF6), το ένζυμο 1 που απαιτεί ινοσιτόλη (IRE1) και τη δίκλωνη κινάση πρωτεΐνης ενεργοποιημένης με RNA (PKR)-όπως ER κινάση (PERK) [53].

Οι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες που ενεργοποιούν το UPR έχουν μελετηθεί εκτενώς στη βασική κυτταρική βιολογία και τη λειτουργία ER, και είναι εξέχουσες στο φάσμα των ND που σχετίζονται με την κακή αναδίπλωση των πρωτεϊνών. Τα επίπεδα των πρωτεϊνών μέσα στα κύτταρα καθορίζονται όχι μόνο από τη σύνθεση αλλά και από τους ρυθμούς αποδόμησης, εξαλείφοντας τις συνέπειες ελαττωματική πρωτεϊνοσύνθεση.

Υπάρχουν δύο κύριες οδοί αποικοδόμησης - η οδός ουβικιτίνης-πρωτεασώματος (UPP) και η λυσοσωματική πρωτεόλυση. Στο UPP, οι πρωτεΐνες για αποικοδόμηση χαρακτηρίζονται από προσκόλληση ουβικιτίνης στην αμινομάδα της πλευρικής αλυσίδας ενός υπολείμματος λυσίνης [83]. Μετά την αποικοδόμηση των πολυουβικιτινοποιημένων πρωτεϊνών στα πρωτεοσώματα, η ουβικιτίνη μπορεί να απελευθερωθεί και να επαναχρησιμοποιηθεί για έναν άλλο κύκλο.

Η κάθαρση των λανθασμένων πρωτεϊνών στα NDs ασκείται κυρίως από την UPP [84]. Η δεύτερη κύρια οδός αποικοδόμησης πρωτεΐνης περιλαμβάνει αποικοδόμηση στα λυσοσώματα.

Οι πρωτεΐνες που αποικοδομούνται από αυτό το μονοπάτι είναι μακρόβιες κυτταροπλασματικές αλλά μη αναλώσιμες πρωτεΐνες. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, και οι τρεις αισθητήρες UPR ρυθμίζονται αρνητικά από την πρωτεΐνη 78/δεσμευτική πρωτεΐνη ανοσοσφαιρίνης (GRP78/BiP), η οποία καταστέλλει τη δραστηριότητά τους δέσμευση στα αυλικά άκρα τους [85]. Όταν τα κύτταρα υφίστανται σταθερό στρες ER, το BiP διαχωρίζεται από τους αισθητήρες UPR προκαλώντας την ενεργοποίησή τους και έτσι προάγοντας την αναδίπλωση των πρωτεϊνών και την αποικοδόμηση των πρωτεϊνών που έχουν διπλωθεί/ξεδιπλωθεί σωστά.

Ωστόσο, υπό χρόνιο στρες ER, οι αισθητήρες UPR μετατοπίζουν το σήμα τους προς την επαγωγή κυτταρικού θανάτου από απόπτωση [81]. Και οι τρεις διαμεμβρανικές πρωτεΐνες ER έχουν σημαντικό ρόλο ελέγχου στην κυτταρική μοίρα, όπου μπορούν είτε να βοηθήσουν το κύτταρο να επιβιώσει σε συνθήκες που παράγουν στρες ER είτε να πυροδοτήσουν αποπτωτικές οδούς όταν τα κύτταρα αισθάνονται ότι η πίεση για εκτεταμένη UPR είναι πολύ υψηλή [86,87 ].

Ενώ οι τρεις πρωτεΐνες ER είναι ίσως τα πιο σημαντικά μόρια μετά το στρες ER, τα κύτταρα έχουν επίσης έναν άλλο μηχανισμό για να ανιχνεύσουν την κατάσταση στρες ER. Αυτοί οι άλλοι μηχανισμοί συγκεντρώνονται στη μη κανονική απόκριση στρες ER, συμπεριλαμβανομένης της ERAD, της σχετιζόμενης με το ER αυτοφαγίας και της ολοκληρωμένης απόκρισης στρες (ISR), αντίστοιχα, τα οποία πιστεύεται ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στα NDs [88].

Στο ER, η ισορροπία οξειδοαναγωγής συνδέεται με την αναδίπλωση πρωτεΐνης καθώς και με την κυτταρική ομοιόσταση ασβεστίου. Οξείες εναλλαγές και παρατεταμένες αλλαγές στην ισορροπία οξειδοαναγωγής μπορεί να βλάψουν την ικανότητα του κυττάρου να χειρίζεται κακώς διπλωμένη πρωτεΐνη. Η ανισορροπία οξειδοαναγωγής και η λανθασμένη αναδίπλωση πρωτεΐνης μπορεί να αλληλοενισχύονται και να οδηγούν συνεργιστικά σε χρόνιο νευροεκφυλισμό που σχετίζεται με το στρες [89].

Η οξείδωση χρησιμοποιείται στο ER για να βοηθήσει στο σχηματισμό ενός δισουλφιδικού δεσμού με οξειδωτικό τρόπο αναδίπλωσης πρωτεϊνών. Οι δισουλφιδικές δομές σε ένα μόριο αναδιατάσσονται συνεχώς από πρωτεΐνες συνοδηγού όπως η PDI έως ότου τα δισουλφίδια σε μια αναδιπλούμενη πρωτεΐνη αποκτήσουν φυσική διαμόρφωση [90]. Η οξείδωση του PDI συνδυάζεται με τη μείωση του Ero1 (Εικόνα 1β).

Το PDI μπορεί επίσης να δράσει ως ισομεράση για τις δισουλφιδικές γέφυρες που υπάρχουν ήδη στις αναδιπλούμενες πρωτεΐνες, αλλάζοντας τη διαμόρφωσή τους. Η οξειδοαναγωγική κατάσταση του μοτίβου CGHC ενός μορίου PDI καθορίζει εάν το PDI δρα ως οξειδάση ή ως ισομεράση [74,91]. Τα επίπεδα γλουταθειόνης (GSH) υποδεικνύουν την οξειδωτική ισορροπία του ER ή του κυτοσόλης και χαμηλά επίπεδα κυτοσολικής GSH έχουν αποδειχθεί σε μοντέλα ανθρώπινων NDs.

The GSH and its oxidized form glutathione disulfide (GSSG) are present in the ER from 1:1 to 1:3 ratio (GSH/GSSG) compared to the >Αναλογία 50:1 που υπάρχει στο κυτταρόπλασμα, λόγω του εξαιρετικά οξειδωτικού περιβάλλοντος του ER [92,93]. Η κακή αναδίπλωση πρωτεΐνης, το στρες ER και η οξειδοαναγωγική κατάσταση που οδηγεί σε νευροεκφυλισμό είναι κοινά προβλήματα σε μια σειρά από NDs, συμπεριλαμβανομένων των AD, PD, ALS και HD [94–96]. Όπως αξιολογήθηκε από τους Hetz και Saxena (2017), ίσως η πιο αντιπροσωπευόμενη ασθένεια που περιλαμβάνει ανισορροπία οξειδοαναγωγής και συσσώρευση πρωτεϊνών είναι η ALS [96].

4.1. Νόσος Αλτσχάιμερ

Το οξειδωτικό στρες και η ανισορροπία οξειδοαναγωγής, όπως φαίνεται από τα αυξημένα επίπεδα τελικού προϊόντος υπεροξείδωσης λιπιδίων 4-hydroxy-2-nonenal (4-HNE), είναι πρώιμα συμβάντα στην παθογένεση της AD [97,98] που προηγούνται σχηματισμός αμυλοειδούς πλάκας [99]. Αντίστοιχα, το 4-HNE έχει εμπλακεί στην προώθηση του σχηματισμού πιο τοξικών πρωτοϊνιδίων Α [99]. Μια άλλη απόδειξη για το ρόλο του οξειδωτικού στρες και της λανθασμένης αναδίπλωσης πρωτεΐνης στην AD είναι το εύρημα ότι το 4-HNEor Fe2+ μπορεί να ενισχύσει τη δραστηριότητα της -σεκρετάσης και έτσι να αυξήσει την παραγωγή του παθολογικού Α 42 [100].

Αυτό θα μπορούσε να συνδεθεί με το γεγονός ότι το A 40/42 μπορεί να αυξήσει άμεσα την παραγωγή H2O2 από μεταλλικούς μετατροπείς Fe3+ ή Cu2+, δημιουργώντας έναν βρόχο θετικής ανάδρασης την παρουσία μεταλλικών ιόντων [101]. Μέταλλα όπως ο Zn, ο Fe και ο Cu έχει παρατηρηθεί ότι εμπλουτίζονται σε αμυλοειδείς πλάκες ασθενών με AD και η σημασία τους έχει επανεξεταστεί αλλού [102]. Η αλληλεπίδραση με μέταλλα δεν είναι ο μόνος τρόπος με τον οποίο έχει αποδειχθεί ότι το Α προκαλεί οξειδωτικό στρες, καθώς τα διαλυτά ολιγομερή του Α και η πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς-βήτα (APP) μπορούν να αναστείλουν την παραγωγή της GSH αναστέλλοντας την πρόσληψη κυστεΐνης μέσω του υποδοχέα EAAT3 [103,104].

Από την άλλη πλευρά, η δημιουργία 4-HNE μπορεί να προκαλέσει μια αντιοξειδωτική απόκριση μέσω της ενεργοποίησης της οδού Nrf2/Keap1 [105]. Έχει αποδειχθεί ότι αυτή η οδός διεγείρεται ιδιαίτερα από τη συμπλήρωση δοκοσαεξανοϊκού οξέος (DHA) [106]. Σε συνδυασμό με αυτό, αρκετές πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι τα φωσφολιπίδια που περιέχουν πολυακόρεστα λιπαρά οξέα μακράς αλυσίδας επηρεάζονται στη ΝΑ, όπου η εξάντληση του DHA είναι η πιο σημαντική [107-109].

Παράλληλα, μελέτες για τη συμβολή του στρες ER στην AD έχουν δείξει ανοσοχρώση έναντι δεικτών UPR όπως τα pERK, elF2 και IRE1 στον ιππόκαμπο. Όλοι αυτοί οι δείκτες συσχετίστηκαν με την ενδοκυτταρική υπερφωσφορυλίωση Tau στην ιπποκαμπαλική, αν και παραδόξως όχι με τα αμυλοειδή ινίδια [110,111].

4.2. Νόσος Πάρκινσον

Στην PD, τα ενδοκυτταρικά κατακερματισμένα διαμερίσματα που ονομάζονται σώματα Lewy είναι ένα κοινό εύρημα και πιθανώς η κύρια αιτία της PD, της άνοιας του σώματος Lewy και της πολλαπλής συστηματροφίας. Μέσα στα σώματα Lewy, η πιο διαδεδομένη πρωτεΐνη είναι η συσσωματωμένη -Syn, η οποία μπορεί να βρεθεί σε μια ετερόζυγη δεξαμενή από ινίδια διαφορετικού μεγέθους, ενδιάμεσα είδη και αυτοφυή μονομερή. Η -Syn είναι μια μικρή (14,5 kDa) πρωτεΐνη με κυμαινόμενο C-τελικό και λιπιδική μεμβράνη που αλληλεπιδρούν στο μεσαίο τμήμα και το Ν-άκρο. Σε μια δοκιμασία συσχέτισης πρωτεϊνών τιτλοδότησης, το PDI αποδείχθηκε ότι δεσμεύει το μονομερές -Syn μετά από 48 ώρες επώασης και με σταθερές χαμηλής διάστασης με προηγούμενα χρονικά σημεία [112]. Στην ίδια μελέτη, το PDI αποδείχθηκε επίσης ότι αναστέλλει την ινιδοποίηση των μονομερών -Syn. Περαιτέρω έρευνες έδειξαν ότι τα αμινοτελικά υπολείμματα V3-S9 και L38-V40 και τα υπολείμματα στο C-άκρο 123-127 και 135-137 ενός μονομερούς άγριου τύπου -Syn αλληλεπιδρούν με το PDI [113]. Επιβεβαίωσαν επίσης την αναστολή ινιδοποίησης από PDI. Αργότερα, αποδείχθηκε επίσης ότι το PDI μπορεί να διασπάσει τα εκκολαπτόμενα -Συνϊνίδια, αλλά όχι τα ώριμα ινίδια [114]. Η ισορροπία οξειδοαναγωγής στο ER επηρεάζει την κατάσταση S-νιτροζυλίωσης του PDI [115]. Ενδιαφέροντα αποτελέσματα έχουν επισημάνει τη σημασία της s-νιτροζυλίωσης του PDI (SNO-PDI) προς τη συσσώρευση -Syn και το σχηματισμό σώματος Lewy.

Στην κυτταρική σειρά PC12, η ​​θεραπεία με ένα ισχυρό αντιοξειδωτικό ελλαγικό οξύ απέτρεψε το SNO-PDI και έτσι απέτρεψε τη συσσώρευση σύνθετων ουσιών -Syn, synphilin{-1 και -Syn-synphilin-1, που επίσης χαρακτηρίζονται ως νευρίτες τύπου Lewy [116]. Παρόμοια αποτελέσματα επιβεβαίωσαν τη σημασία του SNO-PDI για τη συνάθροιση του -Syn [117]. Η έρευνα που περιστρέφεται γύρω από τη ρύθμιση πρωτεϊνικής αναδίπλωσης, PDI και NDs είναι ζωντανή και υπογραμμίζει τη σημασία της οξειδωτικής κατάστασης για τέτοια μόρια συνοδών που έχουν διπλή δραστηριότητα. Παρόλο που η δραστηριότητα του PDI έχει θεωρηθεί ευεργετική καθώς προστατεύει από τη συσσώρευση λανθασμένης αναδίπλωσης πρωτεΐνης, η υπερβολική δραστηριότητα του PDI μπορεί επίσης να είναι επιβλαβής.

Μια πρωτεΐνη οξειδοαναγωγικής συζευγμένης κατάστασης PDI, Ero1a, μπορεί να πάρει ένα ηλεκτρόνιο από το οξυγόνο, με αποτέλεσμα το σχηματισμό του H2O2, ενός σημαντικού παραγωγού οξείδωσης στο ER. Το Ero1a μπορεί να δωρίσει το ηλεκτρόνιο μαζί στο PDI, με αποτέλεσμα την επαγωγή της μορφής PDI. Από την άλλη πλευρά, το Ero1a μπορεί να λάβει το ηλεκτρόνιο από το PDI και το φοροξυγόνο [118]. Η μελέτη μας έδειξε ότι η αναστολή του PDI ή του ρυθμιστή οξειδοαναγωγής του Ero1 εμφάνισε νευροπροστατευτικές ιδιότητες σε κυτταροκαλλιέργεια και τα μοντέλα τοξικότητας που επήγαγε το MPP+- του C. elegans [72]. Η αναστολή του PDI ή του Ero1 από τη βακιτρακίνη ή το EN460, αντίστοιχα, απέτρεψε την τοξικότητα και τη συσσώρευση -Syn στον αυλό του ER. Επιπλέον, προκάλεσε την εκκαθάριση του συσσωματωμένου -Συν με αυτοφαγία. Ομοίως, η θεραπεία των ντοπαμινεργικών νευρώνων που προέρχονται από iPSC που φέρουν την παραλλαγή κινδύνου PD GBA-N370S με τασκινιμόδη, αναστολέα του HDAC4 ή κανθαριδίνης, έναν αναστολέα της πρωτεϊνικής φωσφατάσης{19}}, μείωσε την απελευθέρωση -Syn, προάγει την αυτοφαγία1ER και αμέλι [1 ].

Όπως και στην AD, η παρουσία μετάλλων έχει συνδεθεί με την κακή αναδίπλωση των πρωτεϊνών και την εξισορρόπηση της ρεδοξίμης επίσης στην PD. Ο μηχανισμός με τον οποίο τα ολιγομερή -Syn επάγουν τη δημιουργία ROS σχετίζεται με ιόντα οξειδοαναγωγής μετάλλων και μπορεί να κατασταλεί από τη χηλοποίηση ελεύθερου σιδήρου ή χαλκού [120]. Επιπλέον, είναι γνωστό ότι τα μέταλλα προκαλούν επίσης συσσωμάτωση -Syn [121].

Παραμένουν ερωτήματα εάν η αλληλεπίδραση -Syn με μέταλλα προκαλεί ινιδισμό και στη συνέχεια προκαλεί οξειδωτικό στρες ή εάν το -Syn μαζί με χηλικούς παράγοντες μετάλλου παράγει πρώτα οξειδωτικό στρες που προάγει την ινιδοποίηση αφού υπάρχει η πιθανότητα η ινιδοποίηση -Syn να είναι προστατευτικός μηχανισμός για τοξικές διαλυτές ολιγομερείς μορφές -Syn. Όλες οι μορφές ινιδίων -Syn είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρούν με πολλαπλούς διαφορετικούς σχηματισμούς λιπιδίων και ενδοκυτταρικά μόρια. Στο πλαίσιο των ευρημάτων οξειδωτικού στρες όπου το -Syn φαίνεται ότι αλληλεπιδρά με το SOD1 και προάγει τον ολιγομερισμό του, συνδέει περαιτέρω το -Syn με μια οξειδωτική ανισορροπία που υπάρχει στην inPD και στο ALS [122].

4.3. Αμυοτροφική Πλάγια Σκλήρυνση

Σε μελέτες ALS, έχει αποδειχθεί ότι το μεταλλαγμένο SOD1 αυξάνει την έκφραση του PDI στο ER και ρυθμίζει προς τα κάτω την οδό ERAD, υποδεικνύοντας το στρες ER που προκαλείται από λάθος αναδίπλωση [123]. Επιπλέον, η ανοδική ρύθμιση PDI μπορεί να επιβραδύνει τη συσσώρευση του SOD1 και τις δυσλειτουργίες του PDI, επηρεάζοντας έτσι την εξέλιξη της νόσου. Ενσποραδικές και οικογενείς περιπτώσεις ALS, η ανοσοχρώση PDI συσχετίστηκε με τους προσβεβλημένους νευρώνες [124]. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ενεργοποίηση του UPR τόσο σε σποραδικές όσο και σε οικογενείς μορφές ALS [123,125]. Δεν αποτελεί λοιπόν έκπληξη το γεγονός ότι οι κλινικές δοκιμές μιας ένωσης που αναστέλλει την αποφωσφορυλίωση του eIF2 για τη θεραπεία ALS βρίσκονται σε εξέλιξη [126,127]. Το elF2 είναι σημαντικός παράγοντας έναρξης μετάφρασης και ρυθμιστής της ολοκληρωμένης απόκρισης στρες.

4.4. Νόσος Huntington

Ενώ το οξειδωτικό στρες δεν οδηγεί απαραίτητα σε λανθασμένη αναδίπλωση πρωτεΐνης ή άλλες παθολογικές προσβολές στην HD, καθώς η ασθένεια προκαλείται από γενετική, η παθολογική πρωτεϊνοκυνήγι εμπλέκεται στην ανισορροπία της οξειδωτικής ρύθμισης και της σηματοδότησης οξειδοαναγωγής. Ενώ ο ακριβής μηχανισμός είναι ακόμα αδιευκρίνιστος, η διαταραχή του αντιοξειδωτικού αμυντικού μηχανισμού έχει συνδεθεί με την παθοφυσιολογία της HD [128]. Σε ποντίκια, η θεραπεία με αντιοξειδωτικό MitoQ που στοχεύει τα μιτοχόνδρια μείωσε τους δείκτες οξειδωτικής βλάβης στους μύες και βελτίωσε σημαντικά τον έλεγχο της λεπτής κινητικότητας των ποντικών R6/2 υποστηρίζοντας τις υποθέσεις ότι η μη φυσιολογική οξειδοαναγωγική σηματοδότηση στους μυς συμβάλλει στην αλλοίωση της πρωτεόστασης και της κινητικής βλάβης στην HD [129].

5. Φερρόπτωση

Η Ferroptosis είναι ένας σχετικά πρόσφατα ανακαλυφθείς μηχανισμός κυτταρικού θανάτου που εξαρτάται από το σίδηρο, που χαρακτηρίζεται από υπεροξείδωση φωσφολιπιδίων (Εικόνα 1c). Είναι μια ρυθμισμένη, μη αποπτωτική, ενδοκυτταρική οδός κυτταρικού θανάτου [130,131]. Η φερρόπτωση εξαρτάται από την παρουσία ενδοκυττάριου ελεύθερου σιδήρου (Fe2+) και εξαρτώμενη από GSH δραστηριότητα της δράσης του φωσφολιπιδικού υδροϋπεροξειδίου της γλουταθειόνης υπεροξειδάσης 4 (GPX4), η οποία με τη μειωμένη δραστηριότητά της προκαλεί συσσώρευση υπεροξειδίων λιπιδίων και έναρξη σιδηροπτωτικού κυτταρικού θανάτου (Εικόνα 1γ).

Τα ενδοκυτταρικά μορφολογικά χαρακτηριστικά της φερρόπτωσης περιλαμβάνουν τη συρρίκνωση των μιτοχονδρίων, την αυξημένη πυκνότητα της μιτοχονδριακής μεμβράνης ή τη ρήξη της εξωτερικής μεμβράνης, καθώς και έναν μειωμένο αριθμό μιτοχονδριακών κρυστάλλων. Επιπρόσθετα, συμπληρώνεται από ρήξη της πλασματικής μεμβράνης, στρογγυλοποίηση του κυττάρου λόγω κυτταροπλασματικής διόγκωσης και απώλεια κυτταρικού όγκου [132]. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, ο σίδηρος προσλαμβάνεται από τα μιτοχόνδρια και απολινώνεται από αιμείντα σε συστάδες FeS ή φερριτίνη, μια πρωτεΐνη που αποθηκεύει σίδηρο στα ενδοκύτταρα [133].

Ωστόσο, ο καταβολισμός της αίμης παρέχει επίσης δωρεάν σίδηρο (σιδηρούχο, Fe2+) για την αντίδραση Fenton. Ο ελεύθερος και χαλαρά δεσμευμένος ενδοκυτταρικός σίδηρος που παίζει κεντρικό ρόλο στη φερρόπτωση θεωρείται ότι εισέρχεται στις αντιδράσεις της χημείας Fenton, στις οποίες το H2O2 αποσυντίθεται σε επιβλαβείς υδροξυλικές ρίζες. Η χημεία Fenton είναι μια αλυσιδωτή αντίδραση που διαδίδεται μόνος του και αποτελείται από την αντίδραση Haber–Weiss και την ίδια την αντίδραση Fenton. Στην αντίδραση Fenton, ο Fe{4}} αντιδρώντας με το H2O2 αποδίδει σίδηρο σιδήρου (Fe3+) και ρίζα υδροξυλίου (HO•). Στη συνέχεια, η ρίζα υδροξυλίου αντιδρά με το H2O2 για να παράγει υπεροξείδιο (O2−). Στην ακόλουθη αντίδραση Haber–Weiss, το υπεροξείδιο αντιδρά με το H2O2 για να παράγει HO• και ανιόν υδροξυλίου (-OH).

Αυτό καταλύεται από την αναγωγή του Fe3+ σε Fe2+, το οποίο με τη σειρά του εισέρχεται στην αντίδραση Fenton. Τα παραγόμενα HO•s είναι ισχυροί εκκινητές της υπεροξείδωσης των λιπιδίων [134-136]. Αυτές οι αντιδράσεις μπορούν να σβήσουν εάν σχηματιστούν αρκετές ρίζες έτσι ώστε να μπορούν να αντιδράσουν μεταξύ τους σχηματίζοντας δεσμό και εξαλείφοντας τις ρίζες. Ένας άλλος τρόπος για να σταματήσετε την αλυσιδωτή αντίδραση είναι μέσω αντιοξειδωτικών μορίων [130,137]. Οι παραπάνω μηχανισμοί έχουν υψηλή συνάφεια με ND όπως η AD και η PD, όπου η συσσώρευση σιδήρου και το οξειδωτικό στρες σχετίζονται με εκφυλιστική παθολογία [138].

Εκτός από τη συμβολή της χημείας Fenton στην υπεροξείδωση των λιπιδίων, τα είδη ROS/αντιδρογόνου νιτρογόνου (RNS) παρεμβαίνουν στις πρωτεΐνες που ρυθμίζουν την ομοιόσταση του σιδήρου μέσω της αποθήκευσης/απελευθέρωσης σιδήρου, αυξάνοντας έτσι το φορτίο Fe2+. Ο Fe2+ παρεμβαίνει περαιτέρω στη δημιουργία ενδογενούς GSH [134,135], επομένως και στη δραστηριότητα GPX4. Το τελευταίο παίζει κεντρικό ρόλο στην προστασία των λιπιδίων της μεμβράνης από την υπεροξείδωση και είναι η πιο ευδιάκριτα εκφρασμένη ισομορφή GPX στον εγκέφαλο [109,139]. Με εναλλακτικό μάτισμα, παράγονται κυτταροπλασματικά, πυρηνικά και μιτοχονδριακά ισοένζυμα του GPX4 [139,140]. Το DHA παίζει σημαντικό ρόλο στη μεταγραφική ρύθμιση του GPX4 και έχει αποδειχθεί ότι επάγει την έκφραση GPX4, ιδιαίτερα την κυτταροπλασματική μορφή, στα εγκεφαλικά κύτταρα [106,141]. Συνολικά, η φερρόπτωση προκαλείται κυρίως από τη συσσώρευση Fe2+, την εξάντληση της GSH και αναστολή της δραστηριότητας του GPX4 [142].

Στον εγκέφαλο, η υπερφόρτωση σιδήρου μπορεί να προκαλέσει υπεροξείδωση λιπιδίων σε νευρώνες και γλοιακά κύτταρα, καθώς και ανεπάρκεια GPX4, καθώς η υπερφόρτωση σιδήρου συνδέεται με εκφυλισμό των κινητικών νευρώνων [143,144]. Η σημασία του φερροπτωτικού κυτταρικού θανάτου τονίζεται περαιτέρω από τη συμβολή του στη νευροφλεγμονή. Υπάρχει μια πολύπλευρη συσχέτιση μεταξύ της φερρόπτωσης, του μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος (ΑΑ) και των προφλεγμονωδών μεσολαβητών [145].

Η φλεγμονή κατά φερρόπτωση πυροδοτείται από την απελευθέρωση προφλεγμονωδών μεσολαβητών και την προφλεγμονώδη πόλωση μικρογλοίων/μακροφάγων, την απελευθέρωση μοριακών μοτίβων που σχετίζονται με βλάβη (DAMPs) και ανοσογόνων λιπιδικών μεταβολιτών [146-148]. Αρκετοί προφλεγμονώδεις παράγοντες που απελευθερώνονται, όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-) και η ιντερλευκίνη-1 (IL-1), ενδέχεται να παρέχουν θετική ανατροφοδότηση στη φερρόπτωση μεσολαβώντας στη νευρωνική πρόσληψη σιδήρου ακολουθούμενη από παρατεταμένη προς τα κάτω ρύθμιση του Δραστηριότητα GPX4 [149,150]. Σε συνδυασμό με αυτό, η αναστολή της προσφερόπτωσης έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη μικρογλοιακή ενεργοποίηση και καταστέλλει την απελευθέρωση των IL-6, IL-1 και TNF- [145].

Πρόσφατα, η φερρόπτωση έχει κερδίσει μεγάλη προσοχή ως μηχανισμός πίσω από ασθένειες του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένων των ΝΔ. Είναι σημαντικό ότι στις ΝΔ, η φερρόπτωση φαίνεται να καθοδηγείται από την ισορροπία ρεδοξιμίας [151,152] και οι ενδοκυτταρικές οδοί που εμπλέκονται στη φερρόπτωση μας επιτρέπουν να διακρίνουμε διάφορους στόχους που μπορούν να ληφθούν για ναρκωτικά [153].

5.1. Νόσος Αλτσχάιμερ

Παρά τα χαρακτηριστικά παθολογικά χαρακτηριστικά της AD, συμπεριλαμβανομένης της πλάκας Α και των νευροϊνιδικών μπερδέματος, ο μηχανισμός του νευροεκφυλισμού παραμένει σε μεγάλο βαθμό ασαφής. Δεδομένου ότι η υπεροξείδωση των φωσφολιπιδίων είναι εμφανής σε δείγματα εγκεφάλου ασθενών με AD, ένας αυξανόμενος όγκος στοιχείων υποδεικνύει τη συμμετοχή φερροπτωτικών μηχανισμών στην παθογένεση της AD [154]. Βρέθηκε αυξημένη συγκέντρωση σιδήρου σε κλινικοπαθολογικές εξετάσεις περιπτώσεων AD πριν από πολλές δεκαετίες και η στόχευση σιδήρου έχει προτείνεται ως θεραπεία τροποποίησης της νόσου για την AD [155]. Από την άλλη πλευρά, έχουν υπάρξει μελέτες που καταδεικνύουν τη δέσμευση του σιδήρου με το Α και το ταυ ενώ προάγουν τη συσσώρευσή τους [156]. Έκτοτε, μια μετα-ανάλυση 300 περιπτώσεων AD από 19 μελέτες έχει δείξει την ετερογενή κατανομή των αυξημένων επιπέδων σιδήρου στις περιοχές του φλοιού του εγκεφάλου AD, ιδιαίτερα στο πουταμή και την αμυγδαλή [157].

Επιπλέον, χαρακτηριστικά γνωρίσματα της τελικής φερρόπτωσης όπως η μείωση της GSH, η υπεροξείδωση των λιπιδίων και τα πρωτεϊνικά καρβονύλια έχουν βρεθεί σε δείγματα εγκεφάλου μετά θάνατον AD [158,159]. Μέχρι στιγμής, έχουν προταθεί αρκετοί μηχανισμοί για τη σύνδεση του σιδήρου με την παθοφυσιολογία της AD. Πρώτον, η αμυλοειδογόνος επεξεργασία του APP μπορεί να αποσταθεροποιήσει τη φερροπορτίνη, μια πρωτεΐνη που είναι υπεύθυνη για την εκροή σιδήρου, οδηγώντας έτσι σε αυξημένο νευρωνικό φορτίο σιδήρου [160]. Στη συνέχεια, η παθολογική αλληλεπίδραση μεταξύ του Α και του σιδήρου μπορεί να οδηγήσει σε ανώμαλη χημεία οξειδοαναγωγής του σιδήρου, που οδηγεί σε οξειδωτικό στρες και γνωστικά ελλείμματα στην AD [156]. Παράλληλα, ο σίδηρος μπορεί να προάγει την υπερφωσφορυλίωση με επαγωγή της γλυκογόνο συνθάσης κινάσης 3 βήτα (GSK3) και της εξαρτώμενης από κυκλίνη κινάσης 5 (Cdk5) [161]. Τέλος, έχει αποδειχθεί μια συσχέτιση μεταξύ της ενισχυμένης δραστηριότητας δικτύου νευρωνικής προεπιλεγμένης λειτουργίας σε φορείς απολιποπρωτεΐνης Ε4 (APOE4) και του φλοιώδους σιδήρου, υποδηλώνοντας ότι η αλληλεπίδραση μεταξύ APOE4 και σιδήρου μπορεί να οδηγήσει σε επηρεασμένες εγκεφαλικές λειτουργίες [162].

5.2. Νόσος Πάρκινσον

Στην PD, αρκετά παθολογικά χαρακτηριστικά συμβαδίζουν με τη φερρόπτωση [163]. Μεταξύ αυτών, η σχετιζόμενη με την υπερμεθυλίωση μείωση του γονιδίου SLC7A11 κατά του μεταφορέα κυστίνης-γλουταμινικού [164], η αύξηση των προϊόντων υπεροξείδωσης των λιπιδίων [165], οι αυξημένες συγκεντρώσεις σιδήρου και η μειωμένη δραστηριότητα GPX4 στη μέλαινα ουσία [166,167]{10}, και η νευροπάθεια στη φερρόπτωση [168] είναι εμφανή στα μοντέλα PD και συνδέονται με την PD παθογένεση. Είναι σημαντικό ότι η μέτρια χηλίωση του σιδήρου έχει δείξει πολλά υποσχόμενα θεραπευτικά αποτελέσματα σε ασθενείς με PD [169]. Μια λειτουργική σύνδεση μεταξύ της φερρόπτωσης και της PD μπορεί να σχετίζεται με την διαταραγμένη πρωτεόσταση -Syn, η οποία σχετίζεται με το μεταβολισμό του σιδήρου και των λιπιδίων [163].

5.3. Αμυοτροφική Πλάγια Σκλήρυνση

Δείκτες για το οξειδωτικό στρες και την υπεροξείδωση των λιπιδίων, όπως η μηλονοδιαλδεΰδη, 4-HNE, πρωτεϊνικά καρβονύλια και οξειδωμένα μεμβρανικά φωσφολιπίδια, έχουν βρεθεί σε ζωικά μοντέλα και δείγματα από οικογενειακές και σποραδικές περιπτώσεις ALS [170,171]. Είναι σημαντικό ότι η ανεπάρκεια στο GPX4 που καταστέλλει τη φερρόπτωση στους νευρώνες προκαλεί εκφυλισμό και παράλυση του κινητικού νευρώνα [143]. Αντίθετα, η υπερέκφραση του GPX4 σε μεταλλαγμένα ποντίκια ALS-model SOD1G93A επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου [172]. Επιπλέον, έρευνες σε αναστολείς σιδηροπτώσεως, όπως το CuII(atsm), έχουν πρόσφατα δείξει θετικά αποτελέσματα για μελέτες φάσης 1 σε ασθενείς με ALS [173].

5.4. Νόσος Huntington

Υπάρχουν αναδυόμενες ενδείξεις σχετικά με τη συμβολή της φερρόπτωσης στην παθολογία της HD [174]. Το πιο σημαντικό, η απεικόνιση MRI ασθενών με HD έχει αποκαλύψει αυξημένη εναπόθεση σιδήρου σε αρκετές περιοχές του εγκεφάλου [175] και οι αναστολείς φερρόπτωσης, όπως η φερροστατίνη-1, ασκούν θετικά αποτελέσματα σε ζωικά μοντέλα HD [176]. Ο μηχανισμός του τρόπου με τον οποίο η έκφραση αυτού συνδέεται με την επαγωγή της φερρόπτωσης μπορεί να περιλαμβάνει αλληλεπιδράσεις με την εξωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων και διαταραχές της ομοιόστασης του ασβεστίου [177], αυξημένο μιτοχονδριακό κατακερματισμό [178] και διαταραγμένη εισαγωγή μιτοχονδριακών πρωτεϊνών [179]. που μπορεί να επηρεάσει την ενδοκυττάρωση του σιδήρου, οδηγώντας έτσι στην αυξημένη συσσώρευσή του [180].

6. Συμπεράσματα

Η ανισορροπία οξειδοαναγωγής του ΚΝΣ που προέρχεται από μιτοχονδριακές και/ή πηγές ER επηρεάζει τη λειτουργία των νευρικών κυττάρων, τόσο όσον αφορά τη βιωσιμότητα όσο και την προφλεγμονώδη αντιδραστικότητα. Ως αποτέλεσμα, μπορεί να προκαλέσει νεκροπτωτικό κυτταρικό θάνατο. Από τη στιγμή που αναγνωρίστηκε ότι έχει υψηλή συνάφεια για πολλές ΝΔ, η φερρόπτωση έχει προσελκύσει μεγάλο ενδιαφέρον ως ευκαιρία ανάπτυξης θεραπειών για ανίατες ΝΔ, όπως η ΝΑ, η PD ALS και η HD. Έχουν ήδη γίνει σημαντικές προσπάθειες για την ανάπτυξη αναστολέων φερρόπτωσης μικρού μορίου, που ενδείκνυνται ιδιαίτερα για ALS, PD και AD [137,173,181].

Συνεισφορές συγγραφέα: Οι JK και GG περιέγραψαν την ανασκόπηση. Ο GG συντόνισε τη συγγραφή, έγραψε την εισαγωγή και το συμπέρασμα και το μέρος AD και επεξεργάστηκε την πρώτη του έκδοση και σχεδίασε την απεικόνιση· VH και Š.L. έγραψε την πρώτη εκδοχή για τη νόσο του Πάρκινσον, ο MJ για το ALS και το MHK για τη φερρόπτωση. Ο JK επεξεργάστηκε την πρώτη και την τελευταία έκδοση του χειρογράφου. Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Αυτή η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από την Ακαδημία της Φινλανδίας, με αριθμό επιχορήγησης 334525 (JK), το Ίδρυμα SigridJusélius (Š.L.) και το Ίδρυμα Jane and Aatos Erkko (Š.L.).

Ευχαριστίες: Χρηματοδότηση ανοιχτής πρόσβασης που παρέχεται από το Πανεπιστήμιο του Ελσίνκι.

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

Αναφορές

1. Koch, RE; Buchanan, KL; Casagrande, S.; Crino, Ο.; Dowling, DK; Hill, GE; Κουκούλα, WR; McKenzie, Μ.; Mariette, MM;Noble, DW; et al. Ενσωμάτωση του Μιτοχονδριακού Αερόβιου Μεταβολισμού στην Οικολογία και την Εξέλιξη. Τάσεις Οικ. Evol. 2021, 36, 321–332.[CrossRef] [PubMed]

2. Goldstein, G.; Keksa-Goldsteine, V.; Ahtoniemi, Τ.; Jaronen, Μ.; Arens, Ε.; Åkerman, Κ.; Chan, PH; Koistinaho, J. DeleteriousRole of Superoxide Dismutase in the Mitochondrial Intermembrane Space. J. Biol. Chem. 2008, 283, 8446–8452. [CrossRef][PubMed]

3. Pereverzev, MO; Vygodina, TV; Konstantinov, AA; Skulachev, VP Cytochrome c, ιδανικό αντιοξειδωτικό. Biochem. Soc. Μτφρ.2003, 31, 1312–1315. [CrossRef] [PubMed]

4. Kagan, VE; Bayır, HA; Belikova, NA; Kapralov, Ο.; Tyurina, YY; Tyurin, VA; Jiang, J.; Stoyanovsky, DA; Wipf, Ρ.; Kochanek, PM; et al. Σχέσεις κυτοχρώματος c/καρδιολιπίνης στα μιτοχόνδρια: Ένα φιλί θανάτου. Free Radic. Biol. Med. 2009, 46, 1439–1453.[CrossRef]

5. Finkel, Τ. Μεταβίβαση σήματος από αντιδραστικά είδη οξυγόνου. J. Cell ΒίοΙ. 2011, 194, 7–15. [CrossRef]

6. Jia, Q.; Sieburth, D. Το μιτοχονδριακό υπεροξείδιο του υδρογόνου ρυθμίζει θετικά την έκκριση νευροπεπτιδίων κατά την επαγόμενη από τη δίαιτα ενεργοποίηση της απόκρισης του οξειδωτικού στρες. Nat. Commun. 2021, 12, 2304. [CrossRef]

7. Jeong, E.-S.; Bajgai, J.; Εσύ, Ι.-Σ. Rahman, Η.; Fadriquela, Α.; Sharma, S.; Kwon, H.-U.; Lee, S.-Y.; Kim, C.-S.; Lee, K.-J. Θεραπευτικές επιδράσεις της εισπνοής αερίου υδρογόνου στη νευροτοξικότητα που προκαλείται από τριμεθυλκασσίτερο και στη γνωστική εξασθένηση στο μοντέλο ποντικών C57BL/6. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2021, 22, 13313. [CrossRef]

8. Gandhi, S.; Abramov, AY Μηχανισμός οξειδωτικού στρες σε νευροεκφυλισμό. Οξείδιο. Med. Κύτταρο. Λόνγκεφ. 2012, 2012, 428010.[CrossRef]

9. Casley, CS; Canevari, L.; Land, JM; Clark, JB; Sharpe, MA -Το αμυλοειδές αναστέλλει την ολοκληρωμένη μιτοχονδριακή αναπνοή και τις δραστηριότητες των βασικών ενζύμων. J. Neurochem. 2002, 80, 91–100. [CrossRef]

10. Sukhorukov, V.; Voronkov, D.; Baranich, Τ.; Mudzhiri, Ν.; Magnaeva, Α.; Illarioshkin, S. Εξασθενημένη μιτοφαγία σε νευρώνες και νευρογλοιακά κύτταρα κατά τη διάρκεια της γήρανσης και των διαταραχών που σχετίζονται με την ηλικία. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2021, 22, 10251. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com