Κιρκάδιος ρυθμός αρτηριακής πίεσης σε καρδιαγγειακή και νεφρική υγεία και νόσο

Για περισσότερες πληροφορίες. Επικοινωνίαtina.xiang@wecistanche.com

Αφηρημένη: Η αρτηριακή πίεση (ΑΠ) ακολουθεί έναν κιρκάδιο ρυθμό, αυξάνεται με το πρωινό ξύπνημα και μειώνεται κατά τον ύπνο το βράδυ. Η διαταραχή του κιρκάδιου ρυθμού της αρτηριακής πίεσης έχει αναφερθεί ότι σχετίζεται με επιδείνωση των καρδιαγγειακών και νεφρικών εκβάσεων, ωστόσο, οι υποκείμενοι μοριακοί μηχανισμοί δεν είναι ακόμη σαφείς. Σε αυτήν την ανασκόπηση, συνοψίσαμε εν συντομία την τρέχουσα κατανόηση της ρύθμισης της κιρκαδικής ΑΠ και παρείχαμε μια θεραπευτική επισκόπηση της σχέσης μεταξύ του κιρκάδιου ρυθμού ΑΠ και της καρδιαγγειακής και νεφρικής υγείας και νόσου.

Λέξεις-κλειδιά: κιρκάδιος ρυθμός; πίεση αίματος; καρδιαγγειακά? νεφρών

Κάντε κλικ για να μάθετε το καλύτερο συμπλήρωμα cistanche

1. Εισαγωγή του κιρκάδιου ρυθμού BP

Ο κιρκάδιος ρυθμός αναφέρεται σε έναν ενδογενή βιορυθμό με κύκλο 24 ωρών που καθοδηγείται από ένα εγγενές και περιοδικό μοριακό ρολόι που προσαρμόζει τη συμπεριφορά και τις φυσιολογικές δραστηριότητες στις εξωτερικές περιβαλλοντικές αλλαγές[1,2]. Στα θηλαστικά, ο κύριος βηματοδότης που βρίσκεται στον υπερχιασματικό πυρήνα (SCN) του υποθαλάμου ελέγχει περίτεχνα τα περιφερειακά ρολόγια σε άλλους ιστούς για να εξασφαλίσει τον συγχρονισμό όλων των υπαρχόντων ρολογιών [34]. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1, το μοριακό κιρκάδιο ρολόι στα θηλαστικά καθοδηγείται από έναν αλληλεπιδραστικό βρόχο αυτόματης ρύθμισης ανάδρασης μεταγραφής-μετάφρασης με ένα υποσύνολο γονιδίων του πυρήνα του ρολογιού που περιλαμβάνει Bmall (εγκέφαλος και μυϊκός υποδοχέας αρυλ υδρογονάνθρακα πυρηνικός μετατοπιστής-όπως 1), Ρολόι (κύκλοι εξόδου κιρκαδικού κινητικού κινητήρα kaput), Per1/2/3 (περίοδος1/2/3) και Cry1/2 (κρυπτο-τοχρωμα1/2). Οι πρωτεΐνες BMAL1 και CLOCK σχηματίζουν συλλογικά ένα ετεροδιμερές για να δεσμεύονται με στοιχεία E-box σε περιοχές υποκινητή γονιδίων ελεγχόμενων από το ρολόι (CCGs) συμπεριλαμβανομένων πολλών σημαντικών γονιδίων που σχετίζονται μεκαρδιαγγειακάκαινεφρική λειτουργία[5,6]. Όταν η συσσώρευση των πρωτεϊνών PER και CRY είναι εντελώς περιττή στο κυτταρόπλασμα, και οι δύο μετατοπίζονται στον πυρήνα που διακόπτει τη μεταγραφή του ετεροδιμερούς ενεργοποιητή [7]. Επιπλέον, οι πυρηνικοί υποδοχείς ROR (ορφανός υποδοχέας που σχετίζεται με RAR) ενεργοποιούνται και το REV-ERB (υποοικογένεια πυρηνικών υποδοχέων 1, ομάδα D) καταστέλλει το RORE (στοιχείο ROR) για να ελέγξει άμεσα τη μεταγραφή Bmall και Clock [8]. Επιπλέον, ένας άλλος πυρηνικός υποδοχέας PPARy που ενσωματώνεται σε αυτόν τον βρόχο είναι επίσης ένα γονίδιο-στόχος του BMAL1 δεσμευόμενος απευθείας στο PPRE (στοιχείο απόκρισης PPAR) στον προαγωγέα του [9]. Ειδικότερα, όλες οι δυναμικές αλλά συντονισμένες ισομορφές PPAR εμφάνισαν ημερήσια έκφραση σε διαφορετικά χρονικά σημεία σε ιστούς ποντικού[10]. Υπολογίζεται ότι σχεδόν 10-15 τοις εκατό των γονιδιακών μεταγραφών στην καρδιά και τους νεφρούς βρίσκονται υπό κιρκάδιο μεταγραφικό έλεγχο [11].

Τα αναδυόμενα στοιχεία δείχνουν ότι οι περισσότερες καρδιαγγειακές και νεφρικές λειτουργικές διακυμάνσεις ελέγχονται εξελικτικά από τα κιρκάδια ρολόγια. Η αρτηριακή πίεση, η οποία είναι ζωτικής σημασίας για την καρδιαγγειακή και νεφρική υγεία, εμφανίζει εμφανή κιρκάδιο ρυθμό με νυχτερινές βυθίσεις και πρωινές εξάρσεις τόσο στους ανθρώπους όσο και στα τρωκτικά [12]. Το κιρκάδιο πρότυπο της ΑΠ μπορεί να επηρεαστεί από πολλούς παράγοντες.

Για παράδειγμα, η μελατονίνη, που εκκρίνεται από την επίφυση τη νύχτα, μπορεί να μειώσει σημαντικά τη νυχτερινή ΑΠ και να βελτιώσει τον ύπνο σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση [13]. Η ρυθμικότητα του κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου (ANP) φάνηκε να βρίσκεται σε αντιφάση με τον ρυθμό ΑΠ, ο οποίος έχει αποδειχθεί ότι χρησιμεύει ως σημαντικός ρυθμιστικός παράγοντας του προτύπου ΑΠ των 24 ωρών και επηρεάζει το καρδιαγγειακό σύστημα [14]. Οι κιρκάδιοι ρυθμοί της δραστηριότητας της ρενίνης του πλάσματος (PRA), η δραστηριότητα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE) και η συγκέντρωση της Angl, της αλδοστερόνης και της θυρεοειδικής ορμόνης συμβάλλουν επίσης στη διατήρηση του ρυθμού ΑΠ για 24 ώρες [15-19]. Εκτός από τις ορμόνες, τα συστατικά των αιμοφόρων αγγείων, όπως τα λεία μυϊκά κύτταρα και τα ενδοθηλιακά κύτταρα, και πολλές αγγειοδραστικές ουσίες μπορούν να αλλάξουν τις ημερήσιες διακυμάνσεις της ΑΠ. Τυπικά, το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) που εκκρίνεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα ρυθμίζει τον αγγειακό τόνο και συνεπώς την ΑΠ. Η παραγωγή ΝΟ αυξάνεται το πρωί, ακολουθούμενη από πρωινή αύξηση της ΑΠ. Ωστόσο, το κατά πόσο η ημερήσια διακύμανση του ΝΟ σχετίζεται άμεσα με τη ρυθμική αρτηριακή πίεση είναι υπό συζήτηση. Η διακοπή της ημερήσιας ταλάντωσης της παραγωγής ΝΟ έχει συνδεθεί στενά με τις μεταβολές της αρτηριακής πίεσης στοκαρδιαγγειακή νόσο[20]. Επιπλέον, η ενδοθηλιακή ΝΟ συνθάση (eNOS) είναι ένα από τα τρία ένζυμα ΝΟσυνθάσης, τα οποία παράγουν ΝΟ στα αιμοφόρα αγγεία και ρυθμίζουν την αγγειακή λειτουργία. Σε μελέτες σε ζώα, το φωσφορυλιωμένο-eNOS (p-eNOS) στα αιμοφόρα αγγεία νεαρών ποντικών εμφάνισε κιρκάδιο ρυθμό. Τα γονίδια του πυρήνα του ρολογιού μπορούν επίσης να ρυθμίσουν τη σύζευξη του eNOS και να συμβάλουν στη διατήρηση της ρυθμικότητας της ενδοθηλιακής λειτουργίας και της αρτηριακής πίεσης [21]. Ομοίως, αν και 3.5-ρυθμός ημέρας και 8-ωριαία αλλαγή έχουν αναφερθεί στην ανθρώπινη κυκλοφορία [22], η έκκριση της ενδοθηλίνης 1 (ET-1) στο πλάσμα και η απέκκριση στα ούρα έχει επίσης επιβεβαιωθεί εμφανώς ότι είναι κιρκάδιος ρυθμικός και σχετίζεται στενά με την ομοιόσταση της ΑΠ [23-25]. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ET{11}} είχαν αποδειχθεί αποτελεσματικοί για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης, ωστόσο, σημαντική κατακράτηση υγρών

και παρενέργειες οιδήματος αναφέρθηκαν επίσης [26]. Εκτός από τα παραπάνω, υπάρχουν πολλοί άλλοι ενδογενείς παράγοντες που συμβάλλουν στις ταλαντώσεις της ΑΠ 24 ωρών μέσω χυμικών, ενδοκρινικών, νευρικών ή άλλων συντονισμένων σημάτων ρύθμισης. Επιπλέον, ορισμένες ασθένειες μπορούν να αλλάξουν τον ρυθμό ΑΠ 24 ωρών. Για παράδειγμα, οι ασθενείς με αποφρακτική άπνοια ύπνου (OSA) έχουν περισσότερες πιθανότητες να έχουν μη βαρύ ΑΠ, γεγονός που θα αυξήσει τη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων [27].

Όσον αφορά την εξωγενή πτυχή, αυξανόμενες μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι τα πρότυπα ύπνου μπορεί να έχουν σημαντικές επιπτώσεις στο προφίλ BPday-night |28]. Για παράδειγμα, άτομα με διαταραχές ύπνου ή κιρκάδια κακή ευθυγράμμιση λόγω εργασίας με βάρδιες και κοινωνικό jet lag συχνά υποφέρουν από υπέρταση [29], καθυστέρηση φάσης ΑΠ [30], μη φυσιολογικό ρυθμό έκκρισης μελατονίνης [31] ή αυξημένη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη υψηλής ευαισθησίας [32]. Επιπλέον, αν και οι δικές μας μελέτες έχουν δείξει ότι οι ημερήσιοι ρυθμοί της ΑΠ υπόκεινται σε πιο άμεσο έλεγχο από το ρολόι παρά από τη συμπεριφορά, τουλάχιστον υπό βασικές συνθήκες[33,34]. Η πιο πρόσφατη μελέτη, ωστόσο, διαπίστωσε ότι ο χρονισμός της πρόσληψης τροφής μπορεί να συμπαρασύρει τον ημερήσιο ρυθμό ΑΠ, ανεξάρτητα από το Bmall και τους κύκλους φωτός-σκότους [35]. Επιπλέον, ο ρυθμός της ΑΠ μπορεί να επηρεαστεί από τη θερμοκρασία, τον θόρυβο και πολλούς άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες [36-38].

2. Κανονικά γονίδια ρολογιού και κανονισμός ΑΠ

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, ο κιρκάδιος ρυθμός της ΑΠ καθοδηγείται από ένα περίπλοκο δίκτυο μοριακού ρολογιού. Τα αυξανόμενα στοιχεία από τα τρωκτικά έχουν βρει ότι οι κιρκάδιοι ρυθμοί της ΑΠ μπορεί να αλλοιωθούν ευδιάκριτα με γενετικό χειρισμό των γονιδίων του πυρήνα του ρολογιού (Πίνακας 1).

2.1.Bmal1

Αρκετές μελέτες έδειξαν ότι τα ποντίκια με διαγραφή Bmall εμφάνισαν αλλοιωμένη ΑΠ και (ή) εξασθενημένες καρδιαγγειακές και νεφρικές λειτουργίες [21,39,48,51,52,54-56]. Η απώλεια της ημερήσιας διακύμανσης της ΑΠ που συνοδεύεται από φαινότυπο υπότασης έχει επιβεβαιωθεί τόσο σε προγεννητικούς όσο και σε μεταγεννητικούς ποντικούς Bmall παγκόσμιου νοκ άουτ [33,39]. Αντίθετα, αν και οι επίμυες Bmall νοκ-άουτ οδήγησαν σε συνολική μείωση της αρτηριακής πίεσης, οι ρυθμοί της ΑΠ παρέμειναν άθικτοι [40]. Οι διαφορές μεταξύ των ειδών μπορεί να είναι μια πιθανή εξήγηση. Συγκεκριμένη εξάντληση

του Bmall σε ποντίκια από λεία μυϊκά κύτταρα (SM22 -Cre), αλλά όχι από καρδιομυοκύτταρα, κατέστειλε σημαντικά το πλάτος και μετατόπισε την ακροφάση της ταλάντωσης της ΑΠ [48]. Μηχανιστικά, το BMAL1 ρυθμίζει τις διακυμάνσεις της δραστικότητας της Rho-κινάσης 2(ROCK2) κατά τη διάρκεια της ημέρας δεσμεύοντας απευθείας στον προαγωγέα της και η διαγραφή του Bmal1 μείωσε σημαντικά την ενεργοποίηση του ROCK2, τη φωσφορυλίωση της μυοσίνης και στη συνέχεια τις ημερήσιες διακυμάνσεις ως απόκριση στην αγγειοσυστολή. 48]. Ο Chang και οι συνεργάτες του έδειξαν ότι η απώλεια Bmall στον περιαγγειακό λιπώδη ιστό μείωσε την ΑΠ σε ποντίκια κατά τη φάση ηρεμίας [49]. Επιπλέον, τα ποντίκια με κατάθλιψη του Bmall στα ενδοθηλιακά κύτταρα (TEK-Cre) είχαν επίσης σημαντικά χαμηλότερη μέση αρτηριακή πίεση, ωστόσο, ο μοριακός μηχανισμός δεν είναι ακόμη σαφής [50]. Όσον αφορά το νεφρικό Bmal1 στην κιρκαδική ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, οι Firsov και συνεργάτες έχουν επιβεβαιώσει μια ήπια μείωση της συστολικής ΑΠ, αλλά όχι της διαστολικής ΑΠ, με τον ανέπαφο κιρκάδιο ρυθμό στα ποντίκια να στερείται Bmall σε ολόκληρο τον νεφρώνα (Pax8-Cre)[51]. Ενώ σε ένα άλλο μοντέλο ποντικού όπου το Bmall είχε εξαντληθεί στα κύτταρα που εκκρίνουν ρενίνη (Ren1-Cre), παρατηρήθηκε επίσης μείωση στο εύρος της ΑΠ, η οποία συνοδεύεται από πολλές άλλες νεφρικές ανωμαλίες, συμπεριλαμβανομένων των αλλαγών στον κιρκάδιο ρυθμός απέκκρισης νατρίου στα ούρα και αυξημένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης και μειωμένα επίπεδα αλδοστερόνης στο πλάσμα [52]. Επιπλέον, ο Pollock και οι συνεργάτες του έχουν δείξει ότι η απώλεια Bmal1 στον αγωγό συλλογής (AQP2-Cre) μειώνει σημαντικά την ΑΠ στους άνδρες , αλλά όχι θηλυκά ποντίκια σε σύγκριση με ποντίκια ελέγχου [53]. Ο Gumz και οι συνεργάτες του έδειξαν ότι τα ποντίκια δεν είχαν Bmal1 στο παχύ ανιόν άκρο, το περιφερικό σωληνάριο και τα κύτταρα του αγωγού συλλογής (Ksp-Cre) εμφάνισαν προφανώς χαμηλότερη βασική συστολική ΑΠ σε σύγκριση με τα ποντίκια ελέγχου [54]. Συνολικά, το Bmal1, ειδικά η έκφραση στο καρδιαγγειακό και το νεφρικό σύστημα, παίζει κρίσιμο ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης και του ρυθμού της ΑΠ.

2.2.Περ

Πιο πρόσφατα, μια σειρά μελετών από τρωκτικά διευκρίνισε κομψά τον σημαντικό ρόλο του Perl στη ρύθμιση της ΑΠ και στον χειρισμό των ηλεκτρολυτών. Οι καταγραφές ραδιοτηλεμετρίας και η μέτρηση Elisa έδειξαν ότι τα ποντίκια που δεν είχαν Perl εμφάνισαν σημαντικά μειωμένη ΑΠ και αυξημένα επίπεδα νεφρικής ET-1σε αρσενικά ποντίκια 129/SV [43]. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν τροποποιημένα επίπεδα ET-1 σε θηλυκά ποντίκια νοκ-άουτ Per1 με φόντο C57BL/6 [57]. Μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτι και ένεση ορυκτοκορτικοειδούς πιβαλικής δεοξυκορτικοστερόνης (HS/DOCP) οδήγησε σημαντικά σε υπέρταση χωρίς εμβάπτιση και νεφρική ανωμαλία στο χειρισμό του νατρίου (<10% difference="" between="" active="" and="" inactive="" phase)="" in="" male="" perl="" knockout="" mice[4,58].="" interestingly,="" the="" female="" per1="" knockout="" mice="" appeared="" to="" be="" protective="" against="" non-dipping="" hypertension="" in="" response="" to="" hs/docp="" treatment="" in="" a="" sex-dependent="" manner="" to="" some="" extent="" [57].="" moreover,="" in="" contrast="" to="" the="" c57bl/6="" background,="" male="" per1="" ko="" mice="" on="" a="" 129/sv="" background="" in="" combination="" with="" hs/docp="" challenge="" are="" extraordinarily="" protective="" against="" hypertension="" [59],="" implying="" that="" sex="" hormones="" might="" be="" fundamental="" to="" perl="" medicated="" circadian="" bp="" control.="" the="" complexity="" of="" per1="" in="" circadian="" bp="" control="" may="" need="" further="" investigation.="" in="" accordance="" with="" the="" altered="" bp="" pattern,="" the="" clock="" gene="" per1="" might="" regulate="" the="" transcription="" of="" the="" epithelial="" sodium="" channel(enac),="" sodium-glucose="" linked="" transporter-1(sglt-1),sodium-hydrogen="" exchanger-3(nhe3),="" endothelin-1(et-1),="" which="" are="" responsible="" for="" sodium="" transport="" in="" the="" kidney="" [43,60,61].="" as="" for="" another="" isoform="" of="" gene="" per,="" per2="" mutant="" mice="" showed="" a="" mild="" cardiovascular="" phenotype="" with="" an="" elevated="" 24="" h="" heart="" rate="" as="" well="" as="" decreased="" 24="" h="" diastolic="" bp="" during="" the="" active="" phase="" [46].="" however,="" the="" systolic="" bp="" and="" mean="" arterial="" bp="" displayed="" no="" significant="" difference="" between="" the="" mutant="" and="" control="" mice="" [46].="" in="" addition,="" per2="" mutant="" mice="" resulted="" in="" mild="" attenuation="" of="" 24="" h="" bp="" rhythm,="" heart="" rate,="" and="" locomotor="" activity="" with="" much="" shorter="" circadian="" periods="" than="" wild-type="" mice="" under="" constant-dark="" conditions="" [46].="" collectively,="" the="" clock="" component="" per="" acts="" as="" a="" crucial="" mediator="" in="" the="" circadian="" system="" to="" be="" involved="" in="" bp="">

2.3. Ρολόι και κλάμα

Έχει αναφερθεί ότι τα μεταλλαγμένα ποντίκια Clock στο φόντο Jcl/ICR εμφάνισαν μειωμένο ημερήσιο ρυθμό ΑΠ και καρδιακό ρυθμό [42]. Ενώ στα ποντίκια Clock knockout, η αρτηριακή ΑΠ ήταν κανονικά ρυθμική και σημαντικά χαμηλότερη με περίπου 10 mmHg μείωση σε σύγκριση με τα ποντίκια ελέγχου, συνοδευόμενη από ήπιο άποιο διαβήτη και μειωμένο ρυθμό απέκκρισης νατρίου [41]. Όσον αφορά ένα άλλο βασικό στοιχείο ρολογιού Cry, οι Doi et al. αποκάλυψαν ότι η ταυτόχρονη έλλειψη Cryl και Cry2 σε ποντίκια θα οδηγούσε σε ευαίσθητη στο αλάτι υπέρταση λόγω της ασυνήθιστης χρόνιας υπερπαραγωγής του ορυκτοκορτικοειδούς αλδοστερόνης από τα διαταραγμένα επινεφρίδια [47]. Η μικροσυστοιχία DNA αποκάλυψε περαιτέρω ότι η υπερέκφραση ενός συγκεκριμένου ενζύμου Hsd3b6 μπορεί να συμβάλει στη σύνθεση υψηλής ορυκτοκορτικοειδούς αλδοστερόνης σε ποντίκια Cry-null, υπονοώντας ότι η εξαρτώμενη από το ρολόι απέκκριση νατρίου μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο στην κιρκαδική ομοιόσταση της ΑΠ [47]. Ωστόσο, η αιτιώδης σύνδεση μεταξύ της αλλοιωμένης απέκκρισης νατρίου και της ρύθμισης της ΑΠ πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω.

Αξίζει να αναφερθεί ότι εκτός από τα μοντέλα χειρισμού γονιδίων του πυρήνα του ρολογιού, ο διαγονιδιακός υπερτασικός αρουραίος TGR(mREN2)27, ο οποίος φιλοξενεί ένα επιπλέον γονίδιο ρενίνης ποντικού και παρουσιάζει ένα αντίστροφο κιρκαδικό προφίλ BP, έχει επίσης χρησιμοποιηθεί συνήθως για μελέτες κιρκάδιου ρυθμού BP [62-64].

3. Διαταραχή του κιρκάδιου ρυθμού ΑΠ και Καρδιαγγειακές παθήσεις

Ο ρυθμός ΑΠ είναι ένας από τους πιο συνηθισμένους κιρκάδιους ρυθμούς στο καρδιαγγειακό σύστημα [65]. Η διαταραχή του ρυθμού της ΑΠ έχει θεωρηθεί ότι είναι σημαντική συνεισφορά σε πολλά ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα. Έχει βρεθεί ότι κάθε πτώση 5 τοις εκατό στη μείωση της νυχτερινής ΑΠ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου κατά περίπου 20 τοις εκατό [66].

Το έμφραγμα του μυοκαρδίου (Ml) είναι μια οξεία καρδιακή νόσος, η οποία μπορεί να επιπλέκεται από αρρυθμία, σοκ ή καρδιακή ανεπάρκεια και είναι απειλητική για τη ζωή. Υπάρχει μια άρρηκτη σύνδεση μεταξύ του ρυθμού της ΑΠ και του MI. Τα μη φυσιολογικά κιρκάδια μοτίβα ΑΠ ή η χρόνια υπέρταση μπορεί να οδηγήσουν σε αλλαγές στην καρδιακή αιμοδυναμική και να αυξήσουν τη συχνότητα εμφράγματος του μυοκαρδίου [67]. Αρκετές κλινικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι η συχνότητα εμφάνισης Ml είναι ρυθμική και ένα σημαντικά αυξημένο ποσοστό επίπτωσης παρατηρήθηκε συνήθως μεταξύ 06:{3}} π.μ. και 12:{5}} μ.μ., κάτι που είναι κατά κάποιο τρόπο συνεπές με την πρωινή αύξηση της ΑΠ. Όσον αφορά τη συστολική ΑΠ, χαμηλότερη (<100 mm="" hg)="" in="" the="" post-ml="" period="" increases="" the="" risk="" of="" cardiovascular="" events,="" while="" patients="" with="" elevated="" systolic="" bp="" (="">140 mm Hg) έχουν υψηλότερο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου και συνδυασμένων καρδιαγγειακών συμβαμάτων [68]. Σε σύγκριση με τη συστολική ΑΠ σε ηρεμία, η συστολική ΑΠ μετά την άσκηση μπορεί να παρέχει υψηλότερη προγνωστική αξία για οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου [69]. Όσον αφορά τη διαστολική ΑΠ, οι ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΟΜΙ) με χαμηλότερη διαστολική ΑΠ (<70 mmhg)="" have="" increased="" postoperative="" risks,="" including="" all-cause="" death,="" cardiovascular="" death,="" and="" cardiovascular="" hospitalization.="" moreover,="" wide="" pulse="" pressure="" was="" also="" considered="" a="" predictor="" of="" mi="" [70].="" furthermore,="" several="" core="" clock="" genes="" are="" considered="" important="" components="" in="" regulating="" the="" rhythmic="" pathogenesis="" of="" ml.="" there="" is="" an="" association="" between="" ml="" and="" clock="" and="" arnel(also="" known="" as="" b="" mall)gene="" polymorphisms[71],="" and="" the="" genetic="" variants="" of="" arntl,="" clock,="" and="" per2="" genes="" are="" proved="" to="" be="" related="" to="" circadian="" phenotype(i.e.,="" chronotype="" or="" daytime="" sleepiness)="" in="" patients="" with="">

Στην περίπτωση της καρδιακής ανεπάρκειας με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης, η αυξημένη μεταβλητότητα της συστολικής και διαστολικής ΑΠ σχετίζεται με την αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών [73]. Ταυτόχρονα, η μη φυσιολογική συστολική και η διαστολική ΑΠ μπορεί να προκαλέσουν διακύμανση στους καρδιακούς δείκτες. Καθώς η συστολική ΑΠ αυξάνεται, το πάχος του τοιχώματος της αριστερής κοιλίας και ο δείκτης μάζας της αριστερής κοιλίας αυξάνονται επίσης με την υψηλότερη διαστολική ΑΠ. ενώ ο λειτουργικός δείκτης της διαστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας είναι αντιστρόφως ανάλογος με την αύξηση της διαστολικής ΑΠ αλλά άσχετος με τη συστολική ΑΠ [74]. Συνολικά, υπάρχει μια σχέση σχήματος U μεταξύ της συστολικής ΑΠ και της καρδιακής ανεπάρκειας, δηλαδή, η χαμηλότερη ή υψηλότερη συστολική ΑΠ θα οδηγήσει σε υψηλότερο κίνδυνο θανάτου και νοσηλείας σε καρδιακή ανεπάρκεια [75]. Το ίδιο φαινόμενο υπάρχει και στη διαστολική ΑΠ [76]. Ως εκ τούτου, κατά τη διάγνωση του μυοκαρδίου και των συναφών καρδιαγγειακών συμβάντων, είναι απαραίτητο να λαμβάνεται υπόψη ο φαινότυπος και οι ρυθμοί της ΑΠ.

Δεδομένης της σημαντικής συσχέτισης μεταξύ οξέων καρδιαγγειακών συμβάντων και ρυθμών ΑΠ, είναι απαραίτητο να βελτιωθούν οι θεραπευτικές στρατηγικές σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά των αλλαγών του κιρκάδιου ρυθμού. Εκτός από τη βελτιστοποίηση του χρόνου χορήγησης του φαρμάκου, έχει αναφερθεί ότι ο χρόνος της καρδιαγγειακής επέμβασης μπορεί να έχει επίδραση στην επισκευή των ιστών και στην έκβαση των καρδιαγγειακών παθήσεων επίσης. Για παράδειγμα, αν και οι πιο πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η χρονική διακύμανση της επέμβασης αντικατάστασης αορτικής βαλβίδας δεν είχε σημαντική επίδραση στα κλινικά αποτελέσματα και δεν είχε κλινικά σχετικό βιορυθμό για την ανοχή της ισχαιμίας του μυοκαρδίου-επαναιμάτωσης [7-79]. Montaigne et al. ανέφεραν ότι η συχνότητα εμφάνισης μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιακών συμβάντων στην ομάδα της απογευματινής χειρουργικής επέμβασης ήταν σημαντικά χαμηλότερη από αυτή της πρωινής ομάδας [80]. Το πιο ενδιαφέρον είναι ότι σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μη καρδιοχειρουργική επέμβαση, οι Lavallaz et al. διαπιστώθηκε ότι η συχνότητα εμφάνισης ΑΜΙ κατά την παρακολούθηση είναι αντίθετα αυξημένη στις απογευματινές χειρουργικές επεμβάσεις [81]. Ωστόσο, η καλύτερη κατανόηση της σχέσης μεταξύ του κιρκάδιου ρολογιού και της καρδιαγγειακής νόσου μπορεί να βοηθήσει στην ανάπτυξη πιο στοχευμένων και εξατομικευμένων στρατηγικών θεραπείας για τους ασθενείς.

4. Διαταραχή του κιρκάδιου ρυθμού ΑΠ και νεφρική βλάβη

Χρόνια νεφρική νόσοςέχει από καιρό συνδεθεί στενά με τη διαταραχή του ύπνου και την υπέρταση και έτσι σταδιακά έγινε παγκόσμιο πρόβλημα υγείας με μεγάλη οικονομική επιβάρυνση [82,83]. Στους ανθρώπους, συσσωρευμένα κλινικά στοιχεία έδειξαν ότι η αμβλύτερη διακύμανση της ΑΠ από τις καταγραφές ΑΠ 24 ωρών συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο βλάβης των τελικών οργάνων και προοδευτική απώλεια της νεφρικής λειτουργίας [84,855]. Αναμενόμενα, η συνοχή της κιρκάδιας διακύμανσης της ΑΠ καταστράφηκε σε στάδια χρόνιας νεφρικής νόσου 3-5[8]. Επιπλέον, μεταξύ των ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο, το προφίλ της κιρκαδικής ΑΠ σχετίζεται στενά με το επίπεδο σωματικής δραστηριότητας και τη σοβαρότητα της βλάβης των οργάνων-στόχων [87]. Επιπλέον, κλινικές δοκιμές έδειξαν ότι το προφίλ της κιρκάδιας ΑΠ σχετίζεται με τη θνησιμότητα μεταξύ ηλικιωμένων βετεράνων με χρόνια νεφρική νόσο [88]. Εν τω μεταξύ, η νυχτερινή πτώση της ΑΠ είναι σχεδόν μειωμένη σε ασθενείς με σπειραματοπάθεια, με αποτέλεσμα αυξημένο ρυθμό απέκκρισης νατρίου και πρωτεΐνης στα ούρα κατά τη διάρκεια της ανενεργής φάσης [89].

Μέχρι σήμερα, ένας σαφής μηχανισμός δεν έχει εξαντλήσει τη χρόνια νεφρική νόσο και τη διαταραχή του κιρκάδιου ρυθμού της ΑΠ. Σε μοντέλα τρωκτικών, μελέτες έχουν βρει ότι μετά από θεραπεία με αδενίνη για 2 έως 4 εβδομάδες για την πρόκληση χρόνιας νεφρικής νόσου σε ποντίκια ή αρουραίους Sprague-Dawley, τα ζώα θα εμφανίσουν σημαντικά αυξημένη αρτηριακή πίεση και διαταραγμένη διακύμανση ημέρας-νύχτας [90]. Επιπλέον, το SCN ποντικών PER2:LUC με χρόνια νεφρική νόσο που προκαλείται από αδενίνη εμφάνισε μειωμένους ρυθμούς πλάτους στο κεντρικό τους κιρκάδιο ρολόι, όπως μετρήθηκε με βιοφωταύγεια. Εν τω μεταξύ, τα μοσχεύματα νεφρού από ποντίκια με χρόνια νεφρική νόσο εξέφρασαν αλλοιωμένους ρυθμούς PER2:LUC με σημαντικά μεγαλύτερες περιόδους σε σύγκριση με ποντίκια ελέγχου [91]. Από την άλλη πλευρά, κατά τη θεραπεία με αδενίνη, τα μεταλλαγμένα ποντίκια Clock εμφάνισαν σημαντικά υψηλότερη ΑΠ και χειρότερη νεφρική λειτουργία από τα ποντίκια ελέγχου, γεγονός που υποδηλώνει ότι η κιρκαδική διαταραχή της ΑΠ ενισχύει την ευαισθησία σε χρόνια νεφρική νόσο [91]. Ωστόσο, η δική μας πρόσφατη μελέτη διαπίστωσε ότι η μεταγεννητική διαγραφή Bmall σε ποντίκια προστατεύει από τη νεφρική ίνωση μέσω της καταστολής της μεταγραφής Gli2, η οποία παρέχει εξέχοντα ρόλο του γονιδίου του πυρήνα του ρολογιού Bmall στη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση [92]. Ωστόσο, χρειάζεται να καταβληθούν περισσότερες προσπάθειες από διαφορετική οπτική γωνία για να διευκρινιστεί περαιτέρω η σχέση μεταξύ της διαταραχής της κιρκάδιας ΑΠ και των χρόνιων νεφρικών παθήσεων.

5. Χρονοθεραπεία Αντιυπερτασικών Φαρμάκων

Η αλλοιωμένη ταλάντωση ημέρας-νύχτας στην ΑΠ έχει συσχετιστεί με υψηλή νοσηρότητα και θνησιμότητα της καρδιαγγειακής νόσου και αυξημένη εξέλιξη της νεφρικής βλάβης. Αξίζει να σημειωθεί ότι η μη εμβαπτιζόμενη υπέρταση παρατηρείται συχνά στα κλινικά αποτελέσματα της χρόνιας νεφρικής νόσου και σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων [93]. Ενώ μια υπερβολική κιρκάδια διακύμανση της ΑΠ σχετίζεται επίσης με αυξημένο κίνδυνο νεφροπάθειας [94,95] Έτσι, η εφαρμογή αντιυπερτασικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACEI), των αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (ARB) και Άλλες, καθίστανται θεμελιώδεις για την πρόληψη και τη θεραπεία πολλών καρδιαγγειακών και νεφρικών παθήσεων. Ο ορθολογικός και αποτελεσματικός χρόνος χορήγησης αυτών των φαρμάκων κατά της υπέρτασης έχει επίσης διερευνηθεί και αναφερθεί σε πολλές κλινικές δοκιμές και μελέτες σε ζώα.

5.1.ACEI

Κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η χορήγηση του λιπόφιλου ACEI μακράς δράσης τραντολαπρίλης πριν από τον ύπνο ήταν ένας ασφαλέστερος και πιο αποτελεσματικός μέσος όρος ελέγχου της πρωινής ΑΠ σε υπερτασικούς ασθενείς σε σύγκριση με την ομάδα που λάμβανε πρωινή δόση [96]. Η συνδυασμένη φαρμακευτική αγωγή καπτοπρίλης και υδροχλωροθειαζίδης ήταν ελαφρώς πιο αποτελεσματική στη νυχτερινή μείωση της ΑΠ όταν λήφθηκε το βράδυ σε 13 άνδρες ασθενείς με μέτρια υπέρταση για 3 εβδομάδες[97]. Επιπλέον, η χορήγηση σπειραπρίλης πριν τον ύπνο ήταν πιο αποτελεσματική από την πρωινή χορήγηση στη μείωση της αρτηριακής πίεσης στον ύπνο, η οποία μπορεί να σχετίζεται με τη νυχτερινή ενεργοποίηση του RAAS [98]. Επιπλέον, η απογευματινή θεραπεία με εναλαπρίλη θα μείωνε περαιτέρω τη νυχτερινή ΑΠ ακολουθούμενη από μια αργή αύξηση κατά τη διάρκεια της ημέρας σε ένα τυχαιοποιημένο σχέδιο διασταύρωσης [99]. Επιπλέον, χορήγηση λισινοπρίλης στις 10.00 μ.μ. έχει αποδειχθεί πολύ πιο χρήσιμο [100]. Όσον αφορά την κιναπρίλη, η βραδινή χορήγηση οδήγησε σε παρόμοια πιο προτιμητέα αντιυπερτασική δράση, ενώ το πρωινό πρόγραμμα αντιπροσώπευε μικρότερη μείωση της νυχτερινής ΑΠ [101]. Ωστόσο, υπάρχουν και παραδείγματα του αντίθετου, σε μια απλή τυφλή διασταυρούμενη μελέτη 10 υπερτασικών ατόμων, η οποία έχει αναφερθεί ότι η πρωινή χορήγηση βεναζεπρίλης είχε πιο παρατεταμένη αντιυπερτασική δράση από τη βραδινή χορήγηση [102]. Επιπλέον, αν και η αιμοδυναμική φαινόταν καλύτερη μετά τη βραδινή λήψη του φαρμάκου ραμιπρίλης, η υποτασική δράση της ραμιπρίλης και στα μέσα Απριλίου εμφανίστηκε περίπου παρόμοια μεταξύ της πρωινής και της βραδινής χορήγησης σε μια διασταυρούμενη μελέτη που περιελάμβανε ασθενείς με υπέρταση [103,104].

5.2.ARB

Τα ARB γίνονται όλο και πιο δημοφιλή για τη θεραπεία της υπέρτασης και είναι εξαιρετικά αποτελεσματικά και καλά ανεκτά. Η χορήγηση βαλσαρτάνης την ώρα του ύπνου, σε αντίθεση με την αφύπνιση, είχε ως αποτέλεσμα μια εξαιρετικά σημαντική μέση αύξηση κατά 6 τοις εκατό στη διαφορά ΑΠ ημέρας-νύχτας προς ένα πιο έντονο μοτίβο, το οποίο αντιστοιχούσε σε σχετική μείωση κατά 73 τοις εκατό στον αριθμό των ασθενών με μη υποτονική υπέρταση [105,106]. Επιπλέον, έχει βρεθεί ότι η συνδυαστική θεραπεία αμλοδιπίνης και βαλσαρτάνης θα πρέπει να χορηγείται κατά προτίμηση πριν από τον ύπνο για την πλειονότητα των ελεγχόμενων ασθενών με πιθανή πρόσθετη μείωση εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων [107]. Ωστόσο, σε άτομα με την απαίτηση για συνδυασμένη φαρμακευτική αγωγή για την επίτευξη του κατάλληλου αποτελέσματος μείωσης της ΑΠ, η συγχορήγηση αμλοδιπίνης και βαλσαρτάνης μείωσε αποτελεσματικά την ΑΠ για ολόκληρο το 24ωρο ανεξάρτητα από το χρόνο χορήγησης σε σύγκριση με οποιαδήποτε από τις άλλες θεραπείες που αξιολογήθηκαν [107]. Μελέτες έδειξαν επίσης ότι το telmisartan που χορηγήθηκε πριν τον ύπνο βελτίωσε τη μείωση της αρτηριακής πίεσης που σχετίζεται με τον χρόνο ύπνου και τη νυχτερινή ρύθμιση της ΑΠ σε σύγκριση με τη δόση κατά την αφύπνιση [108]. Η ολμεσαρτάνη, ένας άλλος αναστολέας των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ⅡI τύπου 1, αποδείχθηκε επίσης ότι διατηρεί τη νυχτερινή πτώση της ΑΠ πιθανώς ενισχύοντας την απέκκριση νατρίου την ημέρα για την ανακούφιση του καρδιονεφρικού φορτίου μέσω της ομαλοποίησης του κιρκάδιου ρυθμού ΑΠ [109-111]. Ωστόσο, αν και τα στοιχεία έδειξαν ότι η χορήγηση ολμεσαρτάνης πριν τον ύπνο ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματική στη μείωση της νυχτερινής ΑΠ από ότι η πρωινή χορήγηση [112, έχουν επίσης αναφερθεί αμφιλεγόμενες παρατηρήσεις σε ορισμένες δοκιμές [113].

5.3. Άλλα φάρμακα κατά της υπέρτασης

Αρκετές προοπτικές δοκιμές έχουν αναφερθεί ότι αποσαφηνίζουν την προστατευτική επίδραση της χαμηλής δόσης ασπιρίνης σε ασθενείς που πάσχουν από υπέρταση, η οποία χορηγείται μόνο πριν τον ύπνο, πέρα ​​από τη δευτερογενή πρόληψη καρδιαγγειακών παθήσεων [114-118]. Ομοίως, έχουμε ανακεφαλαιώσει την παράλληλη χρονοεξαρτώμενη υποτασική επίδραση σε υπερτασικά ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με χαμηλή δόση ασπιρίνης [119], η οποία θα μπορούσε να προσφέρει μια ευεργετική προσέγγιση για την επίλυση του ελέγχου της αρτηριακής πίεσης υπερτασικών ατόμων κατά τη διάρκεια της ημέρας. Επιπλέον, η νιφεδιπίνη επισημαίνεται επίσης ως αντιυπερτασικός παράγοντας. Η μείωση της ΑΠ μετά τη θεραπεία με νιφεδιπίνη ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με τη χορήγηση πριν τον ύπνο από την πρωινή κατάποση, καθώς επίσης μείωσε αποτελεσματικά τη συχνότητα εμφάνισης οιδήματος και τον συνολικό αριθμό ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με τη λήψη νιφεδιπίνης κατά την αφύπνιση [120-122].

Συνολικά, αν και αυξανόμενα στοιχεία έδειξαν ότι η χορήγηση των τρεχόντων αντιυπερτασικών φαρμάκων πριν από τον ύπνο θα ήταν πιο αποτελεσματική στη μείωση της ΑΠ, ωστόσο υπάρχουν επίσης πολλές ασυνέπειες. Πράγματι, στην πιο πρόσφατη Δοκιμή Hygia Chronother-apy, η οποία εξέτασε τις επιδράσεις της θεραπείας μείωσης της ΑΠ πριν από τον ύπνο έναντι της αγωγής κατά την αφύπνιση στον καρδιαγγειακό κίνδυνο σε μια μεγάλη ομάδα με 19.804 συμμετέχοντες ασθενείς, αν και οι συγγραφείς ισχυρίστηκαν ότι η ρουτίνα κατάποση περισσότερων από ένα φάρμακο μείωσης της ΑΠ μπορεί να οδηγήσει σε βελτιωμένο έλεγχο της ΑΠ και μειωμένη εμφάνιση ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων [123], αυτή η μελέτη περιελάμβανε μόνο ασθενείς από έναν πληθυσμό, η μείωση της ΑΠ ήταν σχετικά μικρή και φάνηκε ότι δεν πραγματοποιήθηκε σωστά τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή σε αυτή τη μεγάλη δοκιμασία [124]. Επιπλέον, σε μια δοκιμή με ασθενείς με χρόνιες νεφρικές παθήσεις που σχετίζονται με την υπέρταση, οι Rahman et al. Επίσης, απέτυχε να παρατηρήσει καμία διαφορά μεταξύ της αντιυπερτασικής θεραπείας ώρας ύπνου και της πρωινής αντιυπερτασικής θεραπείας στον έλεγχο της ΑΠ [125]. Αυτές οι ασυνέπειες μπορεί να αντικατοπτρίζουν τις διαφορές στην επιλογή κοόρτης ή φαρμάκων ή τις παραλλαγές στις μεθοδολογίες παρακολούθησης της ΑΠ. Ωστόσο, μπορεί να πρέπει να δοθεί προσοχή στους περιορισμούς της σύστασης ενός μόνο βέλτιστου χρόνου για έναν ολόκληρο πληθυσμό, χωρίς ανησυχία για τη χρονική διάγνωση και τις επιδράσεις των αντιυπερτασικών φαρμάκων στο κιρκάδιο εύρος και τη φάση της ΑΠ. Ορισμένα, αλλά όχι όλα τα αντιυπερτασικά φάρμακα επηρεάζουν το κιρκάδιο εύρος της ΑΠ [126]. Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση σε βάθος για τη χρονοθεραπεία των αντιυπερτασικών φαρμάκων. Τα πλεονεκτήματα της εξατομικευμένης χρονοθεραπείας που αντιπροσωπεύουν τη χρονοδιάγνωση έχουν τεκμηριωθεί [127].

6. Συμπεράσματα και Προοπτικές

Τα αυξανόμενα στοιχεία δείχνουν ότι η διατήρηση του κιρκάδιου ρυθμού της αρτηριακής πίεσης συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με την καρδιαγγειακή και νεφρική ομοιόσταση, πολλά φάρμακα κατά της υπέρτασης εμφάνισαν σαφή κιρκάδια χρονικά εξαρτώμενη αποτελεσματικότητα και χρονοθεραπευτική αξιολόγηση της διαχείρισης της υπέρτασης και των σχετικών καρδιαγγειακών και νεφρικών παθήσεων. λαμβάνεται υπόψη σε πολλές μελέτες. Ωστόσο, περαιτέρω έρευνα στον τομέα αυτό πρέπει να δώσει έμφαση στην ακριβή φαρμακοδυναμική και φαρμακοκινητική της χρονοεξαρτώμενης χορήγησης χρησιμοποιώντας νέες ενώσεις που ρυθμίζουν το κιρκαδικό σύστημα χρονισμού για να αποτρέψουν ανώτερα την εμφάνιση και την εξέλιξη της υπέρτασης και των σχετικών καρδιαγγειακών και χρόνιων νεφρικών παθήσεων. η οποία θα παρέχει μια πολύτιμη προσέγγιση κόστους-οφέλους για τον έλεγχο της ΑΠ και την πιθανή αξία της χρονοθεραπείας, καθώς και πρόσθετη συστηματική προστασία.

Επιπλέον, η μοριακή σύνδεση μεταξύ της κιρκαδικής ρύθμισης της ΑΠ και των καρδιαγγειακών και νεφρικών λειτουργιών είναι ακόμα λιγότερο γνωστή. Η ανάλυση RNA-seq αποκάλυψε ότι η καρδιά και ο νεφρός είναι δύο από τους πέντε κορυφαίους υποψήφιους μαζί με τοσυκώτι, των πνευμόνων και του καφέ λίπους μετά από προφανή κιρκαδική ρύθμιση. Ωστόσο, η πολυπλοκότητα των κυτταρικών συστατικών και του μοριακού δικτύου στην καρδιά και τους νεφρούς καθιστά σε μεγάλο βαθμό την εξερεύνηση του μηχανισμού. Περαιτέρω μελέτη με εξάντληση των κιρκάδιων γονιδίων στην καρδιά και τους νεφρούς με ειδική ιστό ή κύτταρο μπορεί να παρέχει καλύτερη κατανόηση της σχέσης μεταξύ του ρυθμού της ΑΠ και της καρδιαγγειακής και νεφρικής λειτουργίας και να ανοίξει δρόμο για την πρόληψη της ανάπτυξης καρδιαγγειακών και νεφρικών παθήσεων.