Διαφορετικοί τύποι χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) που πρέπει να γνωρίζετε

ali.ma@wecistanche.com

Μέρος Ⅱ: Δείκτες πρωτεϊνών και πεπτιδίων ούρων στη χρόνια νεφρική νόσο

Natalia Chebotareva, Anatoliy Vinogradov & et al.

Αφηρημένη

Χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ)είναι ένας μη ειδικός τύποςΝεφρική Νόσοςπου προκαλεί σταδιακή μείωση της νεφρικής λειτουργίας (από μήνες σε χρόνια). ΧΝΝ(Χρόνια νεφρική νόσος)αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για θάνατο, καρδιαγγειακή νόσο και νεφρική νόσο τελικού σταδίου. ΧΝΝ(Χρόνια νεφρική νόσος) διαφορετικής προέλευσης μπορεί να έχουν τις ίδιες κλινικές και εργαστηριακές εκδηλώσεις αλλά διαφορετικούς ρυθμούς εξέλιξης, κάτι που απαιτεί έγκαιρη διάγνωση για να προσδιοριστεί. Αυτή η ανασκόπηση επικεντρώνεται στους βιοδείκτες πρωτεΐνης/πεπτιδίου των κύριων αιτιών της ΧΝΝ(Χρόνια νεφρική νόσος): διαβητική νεφροπάθεια, IgA νεφροπάθεια, νεφρίτιδα λύκου, εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση και μεμβρανώδης νεφροπάθεια. Οι προσεγγίσεις φασματομετρίας μάζας (MS) παρείχαν τις περισσότερες πληροφορίες σχετικά με το περιεχόμενο πεπτιδίων και πρωτεϊνών στα ούρα σε διαφορετικές νεφροπάθειες. Νέες αναλυτικές προσεγγίσεις επιτρέπουν στα προφίλ πρωτεομικών πεπτιδίων ούρων να χρησιμοποιηθούν ως πρώιμα μη επεμβατικά διαγνωστικά εργαλεία για συγκεκριμένες μορφολογικές μορφέςΝεφρική Νόσοςκαι μπορεί να γίνει μια ασφαλής εναλλακτική λύση στη βιοψία νεφρού. Οι μελέτες MS των βασικών παθογενετικών μηχανισμών της εξέλιξης της νεφρικής νόσου μπορεί επίσης να συμβάλουν στην ανάπτυξη νέων προσεγγίσεων για στοχευμένη θεραπεία.

Κάντε κλικ στα οφέλη και τις παρενέργειες του cistanche tubulosa και για νεφρική νόσο

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΑΝΑΛΥΣΗⅠ & Ⅲ

4. Μεμβρανώδης Νεφροπάθεια

Μεμβρανώδης νεφροπάθεια(MN) είναι η κύρια αιτία του νεφρωσικού συνδρόμου (NS) στους ενήλικες. Αυτή η ασθένεια έχει αυτοάνοση φύση, η οποία επιβεβαιώθηκε από την παρουσία αυτοαντισωμάτων στα αντιγόνα των ποδοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των αντισωμάτων έναντι των υποδοχέων φωσφολιπάσης Α2 (aPLA2R) και του τομέα 7Α που περιέχει θρομβοσπονδίνη 1 (THSD7A)[97,98]. Οι δευτερεύουσες αιτίες της ΜΝ(Μεμβρανώδης νεφροπάθεια) περιλαμβάνουν τη χρήση ναρκωτικών, τις λοιμώξεις, τα αυτοάνοσα νοσήματα και τον καρκίνο [99]. Ο πρωταρχικός μηχανισμός της ΜΝ(Μεμβρανώδης νεφροπάθεια)είναι αυτοάνοση βλάβη των ποδοκυττάρων από αντισώματα υποδοχέα φωσφολιπάσης Α2, που οδηγεί σε μαζική πρωτεϊνουρία. Η διάγνωση και η θεραπεία αυτής της νόσου βασίζεται επί του παρόντος στον προσδιορισμό του τίτλου του αντισώματος aPLA2R. Η αναζήτηση για πρόσθετους δείκτες φαίνεται πολλά υποσχόμενη στον αρνητικό σε aPLA2R τύπο ιδιοπαθούς ΜΝ(Μεμβρανώδης νεφροπάθεια). MN(Μεμβρανώδης νεφροπάθεια)μελέτες ασθενών παρέχουν συγκριτικές αναλύσεις διατομής του πρωτεώματος σε ΜΝ(Μεμβρανώδης νεφροπάθεια)σε σύγκριση με αυτό σε άλλους νεφρωτικούς τύπους νεφρίτιδας και υγιείς μάρτυρες. Το πάνελ των ειδικών δεικτών πρωτεΐνης ούρων που διακρίνουν τη ΜΝ(Μεμβρανώδης νεφροπάθεια)από άλλες νεφροπάθειες περιλαμβάνει μειωμένα επίπεδα ψευδαργύρου δακτυλικής πρωτεΐνης ZFPM2, πρωτεΐνης δέσμευσης E1A και σύνθετης υπομονάδας δέλτα πρωτεΐνης tauAP-3 που σχετίζεται με μικροσωληνίσκους-1 [54], καθώς και αυξημένα επίπεδα σφαιρίνης που δεσμεύει τη θυροξίνη (SERPINA7)[50], πρωτεΐνη μεμβράνης λυσοσώματος-2(LIMP-2)[56], πλασμινογόνο [54], LDB3, PDLI5 [100] και αφαμίνη [55,57]. Μια σύγκριση δειγμάτων από ασθενείς με APLA2R-θετικό MN και APLA2R-αρνητικό MN, καθώς και από υγιή άτομα, αποκάλυψε σημαντικά υψηλότερα επίπεδα A1AT και λιμού στην ομάδα θετικής-MN [101]. Ένας συνδυασμός πρωτεΐνης 4 που δεσμεύει τη ρετινόλη ούρων και πρωτεΐνης 3 που μοιάζει με πλούσιο σε γλουταμικό οξύ που δεσμεύει την περιοχή SH3 μπορεί να διαφοροποιήσει το MCD από το DN. Ομοίως, ένας συνδυασμός αφαμίνης ούρων και αναλογίας ούρων/πλάσμα C3 του συμπληρώματος μπορεί να διαφοροποιήσει το MN από το DN[55].

Γενικά, δείκτες που βρέθηκαν στο MN(Μεμβρανώδης νεφροπάθεια)παίζουν ρόλο στην κλασσική οδό ενεργοποίησης του συμπληρώματος και των ανοσολογικών αποκρίσεων, της κυτταρικής προσκόλλησης, της ενδοκυττάρωσης που προκαλείται από υποδοχείς, της αποκοκκίωσης των αιμοπεταλίων και του καταρράκτη πήξης [57]. Το LIMP-2 παίζει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση της φλεγμονώδους ανοσοαπόκρισης στον ιστό των νεφρών [56] και αντανακλά τη διήθηση ιστού από κύτταρα του ανοσοποιητικού. Το LMP-2 μπορεί επίσης να βοηθήσει στον προσδιορισμό της δραστηριότητας της νόσου. Οι πρωτεΐνες LDB3 και PDL5 παίζουν ρόλο στην τροποποίηση του κυτταροσκελετού των ποδοκυττάρων, που μπορεί να οδηγήσει σε πρωτεϊνουρία. Afamin, της οποίας η αύξηση σχετίζεται με ιδιοπαθή ΜΝ(Μεμβρανώδης νεφροπάθεια), είναι το πιο πολλά υποσχόμενο συγκεκριμένο ΜΝ(Μεμβρανώδης νεφροπάθεια)δείκτη, καθώς η σημασία του επιβεβαιώθηκε σε αρκετές μελέτες (Πίνακας 2).

Πίνακας 2. Πιθανοί δείκτες πρωτεώματος ούρων σε διαφορετικές νεφροπάθειες.

5. Νεφροπάθεια IgA

Νεφροπάθεια IgA(IgAN) είναι η πιο κοινή μορφή χρόνιας σπειραματικής νόσου στους ενήλικες. Στην Ευρώπη, η συχνότητα του IgAN(Νεφροπάθεια IgA) κυμαίνεται από 19 έως 51 τοις εκατό των νεφρικών βιοψιών που πραγματοποιούνται για σπειραματικά νοσήματα [102-104]. Οι ασθενείς με lgAN έχουν συχνά αυξημένα επίπεδα IgA1 με Ο-γλυκάνες με ανεπάρκεια γαλακτόζης στην περιοχή της άρθρωσης. Τα επίπεδα στο αίμα ενός ανώμαλα γλυκοζυλιωμένου IgA1 είναι υψηλότερα στο IgAN(Νεφροπάθεια IgA)παρά σε υγιείς μάρτυρες ή ασθενείς με άλλουςνεφρικές παθήσεις. Η παραγωγή αντισωμάτων IgA1 με ανεπάρκεια γαλακτόζης, ο σχηματισμός ανοσοσυμπλεγμάτων και η συσσώρευση αυτών των συμπλεγμάτων στο μεσάγγιο αποδείχθηκε ότι προκαλεί νεφρική βλάβη [105]. Επιπλέον, η ενεργοποίηση εναλλακτικών οδών συμπληρώματος ενίσχυσε τον τραυματισμό των ιστών [106]. Ο υποδοχέας τρανσφερρίνης (CD71) σε ανθρώπινα μεσαγγειακά κύτταρα μπορεί να δεσμεύσει ανοσοσυμπλέγματα που περιέχουν IgA με ανεπάρκεια γαλακτόζης [107].

Περίπου 40 δείκτες πρωτεΐνης ούρων που διαφοροποιούν το IgAN(Νεφροπάθεια IgA) have been described, >20 από τα οποία είναι ειδικά μόνο για το lgAN (Πίνακας 2). Τα επίπεδα του συμπληρώματος C9, της περιοχής C της αλυσίδας κάπα Ig και των τριών κερατινών κυτταροσκελετών (τύπου Ι(10) και τύπου Ι(1 και 5)) άλλαξαν συγχρονισμένα στα σπειράματα (δείγμα βιοψίας) ασθενών με LgAN σε σύγκριση με τον άθικτο νεφρικό ιστό περιοχές ασθενών με όγκους [59]. Μεταβλημένα επίπεδα 30 πρωτεϊνών ούρων και τεσσάρων πιθανών δεικτών (μόριο διακυτταρικής προσκόλλησης 1 (ICAMl), αναστολέας μεταλλοπρωτεϊνάσης 1, αντιθρομβίνη IIl και αδιπονεκτίνη) αποκαλύφθηκαν στο IgAN(Νεφροπάθεια IgA) με χαμηλή πρωτεϊνουρία (<1 g/l)="" and="" stable="" renal="" function="" (glomerular="" filtration="" rate:57.3="" (23-106)ml/min).="" a="" larger="" multicenter="" study="" suggested="" that="" a="" decreased="" number="" of="" collagen="" fragments="" in="" the="" urine="" (specifically="" type="" i="" collagen)="" might="" be="" most="" informative="" in="" progressive="">Νεφροπάθεια IgA), λόγω της μειωμένης αποικοδόμησης κολλαγόνου και της αναστολής της κολλαγενάσης στην ίνωση των νεφρών [62].

Άλλοι δυνητικοί δείκτες ειδικοί για το LgAN περιλαμβάνουν αυξημένα επίπεδα αδιπονεκτίνης 60], 2-μακροσφαιρίνης, συμπληρώματος C4a, προθρομβίνη [63], αντιθρομβίνη II [60,63], -1Β-γλυκοπρωτεΐνη [64], γλυκοπρωτεΐνη 2, επιδερμικός αυξητικός παράγοντας, μόριο35-όπως CMRF, πρωτοκαντερίνη, μητροσφαιρίνη, διπεπτιδυλική πεπτιδάση IV, πρωτεΐνη 3 που περιέχει επαναλαμβανόμενη NHL και CD84 [36] και μειωμένα επίπεδα φιμουλίνης-5, μέλος της οικογένειας YIP1 3 , προτείνοντας [108], την αμινοπεπτιδάση Ν [65], και το θραύσμα LG3 του εγγράφου Pellin [64]. Η τελευταία ήταν η μόνη μειωμένη πρωτεΐνη σε βαρύτερο IgAN(Νεφροπάθεια IgA)με βραδύτερο ρυθμό σπειραματικής διήθησης [64]. Ταυτόχρονα, τα υψηλά επίπεδα LG3 θα μπορούσαν να αναστείλουν την αγγειογένεση και να ευθύνονται για την απώλεια της νεφρικής λειτουργίας σε κάποιο άλλο IgAN(Νεφροπάθεια IgA)ασθενείς [64]. Αν και τα δεδομένα σχετικά με τις αλλαγές στο επίπεδο της βαζορίνης είναι ασυνεπή [36,65], μπορεί επίσης να θεωρηθεί ως ειδικό IgAN(Νεφροπάθεια IgA)σημάδι. Η αντιθρομβίνη Ι είναι ιδιαίτερα αξιοσημείωτη ως ο μόνος ειδικός δείκτης IsAN που επιβεβαιώθηκε σε δύο ανεξάρτητες μελέτες [60,63].

6. Διαβητική Νεφροπάθεια

Διαβητική νεφροπάθεια(DN) επηρεάζει περίπου το 30-40 τοις εκατό των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) και είναι η κύρια αιτία ΧΝΝ(Χρόνια νεφρική νόσος)και νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) σε όλο τον κόσμο, ειδικά σε χώρες υψηλού και μεσαίου εισοδήματος. DN(Διαβητική νεφροπάθεια)οδηγεί σε σπειραματική μεσαγγειακή επέκταση. η πάχυνση της βασικής μεμβράνης. και, χαρακτηριστικά, η εξέλιξη της οζώδους σπειραματοσκλήρωσης λόγω σπειραματικής υπερδιήθησης [109.

Η διάταξη των δυνητικών ειδικών DN(Διαβητική νεφροπάθεια) markers in the urine includes >10 πρωτεΐνες (Πίνακας 2), με αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης που δεσμεύει τη βιταμίνη D, καλγκρανουλίνη Β, αιμοπηξίνη [71l, ψευδάργυρος- 2-γλυκοπρωτεΐνη [71,74], 408 Ν-συνδεδεμένες γλυκοπρωτεΐνες [73], κυστατίνη C, ουβικιτίνη, -1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη 1, παράγοντας που προέρχεται από χρωστική επιθήλιο [74], πρωτεΐνη κυττάρων Clara CC16 [76], και φι-βρονεκτίνη [110], καθώς και μειωμένα επίπεδα τρανσθυρετίνης [71,74] και διαφορετικά μεταβαλλόμενα επίπεδα του -1 προδρόμου μικροσφαιρίνης/δικουνίνης (AMBP) [71,74,75].

Σημαντικές αυξήσεις στα ούρα της Β-γλυκοπρωτεΐνης(7-πλάσιο), 2-γλυκοπρωτεΐνης που περιέχει ψευδάργυρο(5.9-πλάσιο), 2-HSγλυκοπρωτεΐνης (4.{{{{ 8}}πλάσιο), πρωτεΐνη που δεσμεύει τη βιταμίνη D (4.8-πλάσιο), καλγκρανουλίνη Β (3.9-πλάσιο), A1AT (2.9-πλάσιο) και αιμοπηξίνη ( 2.4-διπλώστε) αξιόπιστα διακριτικό DN(Διαβητική νεφροπάθεια)με μακρολευκωματινουρία από ΣΔ χωρίς λευκωματουρία[71]. Αντίστροφα, σημαντική μείωση στην τρανσθυρετίνη (4.3-πλάσια), στην απολιποπρωτεΐνη Α1 (3.2-πλάσια), στην AMBP (1.6-πλάσια) και στην πρωτεΐνη πλάσματος που δεσμεύει τη ρετινόλη( 1.52-πτυχίο) παρατηρήθηκε στο DN(Διαβητική νεφροπάθεια)με μακρολευκωματινουρία [71]. Μια μελέτη μοντέλου με επιλεγμένες πρωτεΐνες πρότεινε τη σημασία της καθεψίνης Α, της βλεννίνης 1, του ενεργοποιητή γαγγλιοσιδίου GM2, της πρωτεΐνης 1 που μοιάζει με SPARC και της λυσοσωμικής όξινης φωσφατάσης στην κακή πρόγνωση της πρώιμης ανάπτυξης της DN(Διαβητική νεφροπάθεια), καθώς και στην ίνωση των νεφρών [111]. Ένας συνδυασμός 408 Ν-συνδεδεμένων γλυκοπρωτεϊνών, A1AT και σερουλοπλασμίνης αποδείχθηκε ότι είναι ικανός να διακρίνει τη μικρολευκωματινουρία και τη φυσιολογική λευκωματουρία στο DN(Διαβητική νεφροπάθεια)ασθενείς [73]. Η απτοσφαιρίνη των ούρων και η AMBP μπορούν να διαφοροποιήσουν τους διαβητικούς ασθενείς με και χωρίς DN(Διαβητική νεφροπάθεια)[75]. Η αυξημένη απέκκριση της πρωτεΐνης CC16 των κυττάρων Clara 15,8 kDa βρέθηκε να σχετίζεται με δυσλειτουργία του εγγύς σωληναρίσματος σε ασθενείς με ΣΔ με μικρο- ή μακρολευκωματινουρία σε σύγκριση με ασθενείς με ΣΔ χωρίς λευκωματουρία και υγιείς μάρτυρες [76]. Τα επίπεδα οστεοποντίνης και φιμπρονεκτίνης ήταν επίσης υψηλότερα στο DN(Διαβητική νεφροπάθεια)σε σύγκριση με αυτές στο ΣΔ και αυξήσεις στη νεπριλυσίνη ούρων και στο VCAM-1 παρατηρήθηκαν μετά από θεραπεία με λοσαρτάνη σε DN(Διαβητική νεφροπάθεια) [110].

Μια διαχρονική μελέτη του ΣΔ τύπου 2 αποκάλυψε αύξηση της τρανσθυρετίνης/προλευκωματίνης των ούρων και της περιοχής της αλυσίδας κάπα C των ούρων εντός 0-5 ετών από την έναρξη του ΣΔ. η εμφάνιση κυστατίνης C και ουβικιτίνης μετά από 5-10 χρόνια. και την ανίχνευση -1-όξινης γλυκοπρωτεΐνης 1, απολιποπρωτεΐνης Α1, AMBP, παράγοντα που προέρχεται από χρωστικό επιθήλιο και -2-γλυκοπρωτεΐνης ψευδαργύρου μετά από 10-20 χρόνια [74]. Η μη ενζυματική γλυκοζυλίωση αυτών των πρωτεϊνών και των πεπτιδίων τους παρεμβαίνει στη φυσιολογική σωληναριακή επαναρρόφηση και μπορεί να οδηγήσει σε βλάβη στα εγγύς σωληνάρια και στην άμεση απέκκριση των πρωτεϊνών στα ούρα.

Συνολικά, το προαναφερθέν DN(Διαβητική νεφροπάθεια)Οι δείκτες μπορεί να αντικατοπτρίζουν τις διεργασίες της σωληναριακής ατροφίας και της σωληναριακής διάμεσης ίνωσης, πολλές από τις οποίες είναι σημαντικές για την DN(Διαβητική νεφροπάθεια)πρόγνωση. Η γλυκοπρωτεΐνη ψευδάργυρου, η τρανσθυρετίνη και η AMBP θα πρέπει να σημειωθούν ιδιαίτερα, καθώς η προγνωστική τους σημασία επιβεβαιώθηκε σε τουλάχιστον δύο ανεξάρτητες μελέτες [71,74,75].

7. Νεφρίτιδα λύκου

Νεφρίτιδα λύκου(LN) είναι μία από τις πιο συχνές και σοβαρές επιπλοκές του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου και συνήθως εμφανίζεται τουλάχιστον 3-5 χρόνια μετά την έναρξη της νόσου. Οι μηχανισμοί της βλάβης του νεφρικού σπειράματος μπορούν να βρεθούν στην εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων ή αυτοαντισωμάτων με επακόλουθη ενεργοποίηση συμπληρώματος [112].LN(Νεφρίτιδα λύκου) οδηγεί σε σοβαρή νεφρική βλάβη που εξελίσσεται σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου εάν δεν αντιμετωπιστεί επαρκώς. Ο πιο σημαντικός στόχος για το LN(Νεφρίτιδα λύκου)Η θεραπεία είναι η δυναμική αξιολόγηση του βαθμού δραστηριότητας της νεφρικής βλάβης, καθώς οι διαθέσιμοι δείκτες δραστηριότητας (ημερήσια πρωτεϊνουρία, ερυθροκυτταρουρία, συμπλήρωμα και αντιπυρηνικά αντισώματα) δεν είναι ενημερωτικοί. LN(Νεφρίτιδα λύκου)Οι ασθενείς πρέπει επί του παρόντος να υποβληθούν σε αρκετές βιοψίες νεφρού για την παρακολούθηση του LN(Νεφρίτιδα λύκου)δραστηριότητα κατά τη διάρκεια ανοσοκατασταλτικής θεραπείας για τον προσδιορισμό του LN(Νεφρίτιδα λύκου)η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί ή να ακυρωθεί. Σε αυτή την περίπτωση, υπάρχει ανάγκη για εξαιρετικά ευαίσθητο και ειδικό LN(Νεφρίτιδα λύκου)δείκτες ικανοί να προβλέψουν την έξαρση της νόσου ή να υποδεικνύουν ανεπαρκή αποτελεσματικότητα της θεραπείας.

Μόνο λίγοι πιθανοί δείκτες πρωτεΐνης ούρων ειδικοί για το LN(Νεφρίτιδα λύκου)μπορεί να σημειωθεί (Πίνακας 2). Ένα ζεύγος πεπτιδίων, "3340" και "3980" (m/z), κατέστησαν δυνατή τη διαφοροποίηση ενός οξέος LN(Νεφρίτιδα λύκου)κατάσταση από LN(Νεφρίτιδα λύκου)ύφεση με 92 τοις εκατό ευαισθησία και 92 τοις εκατό ειδικότητα πριν από τυχόν αλλαγές στις κλινικές παραμέτρους (αναλογία πρωτεΐνης/κρεατινίνης ούρων, αντισώματα στο DNA, αιματουρία, κρεατινίνη ορού, κ.λπ.). Επιπλέον, αυτά τα πεπτίδια ήταν σε θέση να προβλέψουν την πρώιμη υποτροπή και ύφεση [66].

Συγκεκριμένα θραύσματα της εψιδίνης, μαζί με θραύσματα A1AT και λευκωματίνης, βρέθηκαν να είναι πιο σημαντικά από τον κύκλο νεφρικής έξαρσης του συστηματικού ερυθηματώδη λύκου LN(Νεφρίτιδα λύκου)σε μια δυναμική μελέτη για το πρωτεϊνικό ούρο [67l. Η αλλοιωμένη έκφραση της εψιδίνης 20 μπορεί να είναι δείκτης νεφρικής έξαρσης, ενώ μια αύξηση της εψιδίνης 25 κατά τη θεραπεία θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας [67].

Ο ταξινομητής που βασίζεται σε 172 πεπτίδια διαφοροποίησε αξιόπιστα92 LN(Νεφρίτιδα λύκου)περιπτώσεις από τη γενική ΧΝΝ(Χρόνια νεφρική νόσος)ομάδα (1180 ασθενείς) και αναγνώρισε την πρωτεΐνη S100-A9 ως άλλο συγκεκριμένο LN(Νεφρίτιδα λύκου)δείκτη, του οποίου το αυξημένο επίπεδο βρέθηκε ότι είναι απαραίτητο για το LN(Νεφρίτιδα λύκου)διαφοροποίηση σε συνδυασμό με αυξημένα επίπεδα πεπτιδίων κολλαγόνου και ουρομοντουλίνης, καθώς και μειωμένα επίπεδα κλαστερίνης, -2-μικροσφαιρίνης και -2-HS-γλυκοπρωτεΐνης [54].

-1-Η αντιχυμοθρυψίνη (SERPINA3) είναι ένα άλλο δυνητικό ειδικό LN(Νεφρίτιδα λύκου)δείκτης στα ούρα και το μόνο LN(Νεφρίτιδα λύκου)δείκτης του οποίου η σημασία επιβεβαιώθηκε σε δύο ανεξάρτητες μελέτες [68,69]. Μαζί με την απτοσφαιρίνη και την πρωτεΐνη που δεσμεύει τη ρετινόλη, το SEPINA3 αυξήθηκε σημαντικά στο ενεργό LN(Νεφρίτιδα λύκου)σε σύγκριση με το ανενεργό LN(Νεφρίτιδα λύκου)[68]. Επιπλέον, το SERPINA3 έδειξε μια μέτρια θετική συσχέτιση με το LN(Νεφρίτιδα λύκου)ιστολογική δραστηριότητα, η οποία επιβεβαιώθηκε μέσω ανοσοϊστοχημείας [69].

Γενικά, το περιγραφόμενο LN(Νεφρίτιδα λύκου)Οι δείκτες καθιστούν δυνατή την αξιολόγηση της δραστηριότητας της νόσου και της συσσώρευσης ίνωσης στα νεφρά, τα οποία είναι πολύ σημαντικά στην κλινική πράξη κατά τη διαχείριση ασθενών. Τα αυξημένα επίπεδα ορισμένων πρωτεϊνών μπορεί να υποδηλώνουν δυσλειτουργία των σωληνώσεων κατά την οξεία μορφή της νόσου [68].

8. Μη ειδικοί δείκτες πρωτεΐνης ούρων

Η ουρομοντουλίνη, τα κολλαγόνα, το AlAT και τα θραύσματά τους είναι οι κύριοι μη ειδικοί δείκτες πρωτεΐνης ούρων που εντοπίστηκαν σε όλες τις προαναφερθείσες νεφροπάθειες (Πίνακας 2), καθώς και σε πολλές άλλες διαταραχές που σχετίζονται με νεφρική δυσλειτουργία ή πρωτεϊνουρία [17-39] . Η Uromodulin είναι μια ειδική για τους νεφρούς γλυκοζυλοφωσφατιδυλινοσιτόλη (GPI) γλυκοπρωτεΐνη που παράγεται αποκλειστικά από τα επιθηλιακά κύτταρα που επενδύουν το παχύ ανιούσα άκρο του βρόχου του Henle και είναι ένα φυσιολογικό συστατικό των ούρων. Τα πεπτίδια κολλαγόνου είναι επίσης φυσιολογικά παρόντα στα ούρα και αντανακλούν τον κύκλο εργασιών της εξωκυτταρικής μήτρας στους ιστούς των νεφρών. Ωστόσο, και τα δύο συνήθη συστατικά ούρων μπορεί να υποδηλώνουν παθολογικές αλλαγές. Η ουρομοντουλίνη μπορεί επίσης να είναι ένας πιθανός βιοδείκτης σχετικός με τη σωληναριακή λειτουργία και τη ΧΝΝ(Χρόνια νεφρική νόσος)[113]. Το επίπεδο των θραυσμάτων κολλαγόνου συσχετίζεται ισχυρά με την έναρξη της DN(Διαβητική νεφροπάθεια)[13,17,19,45,72]; Ποσοτικές αλλαγές σε αυτά τα θραύσματα στα ούρα σημειώθηκαν 3-5 χρόνια πριν από την ανάπτυξη μακρολευκωματινουρίας [19]. Συνολικά, η ποιοτική σύνθεση των θραυσμάτων κολλαγόνου μπορεί να ποικίλλει σε διαφορετικές νεφροπάθειες [45,47,54,72].

Σε αντίθεση με την uromodulin και τα πεπτίδια κολλαγόνου, η εμφάνιση του AlAT στα ούρα σχετίζεται πάντα με κάποιο είδος παθολογίας και μπορεί να αντανακλά το στρες των ποδοκυττάρων [53]. Σημειωτέον, μια αύξηση του AlAT στα ούρα παρατηρήθηκε σε όλες τις νεφροπάθειες που εξετάστηκαν στην παρούσα μελέτη (Πίνακας 2).

Γενικά, η αξιολόγηση των μη ειδικών δεικτών σε συνδυασμό με ειδικούς δείκτες βελτίωσε σημαντικά τη διαφοροποίηση των νεφροπαθειών. Συγκεκριμένα, τα επίπεδα έξι πεπτιδίων UMOD και A1AT διαφοροποίησαν μεταξύ πολλαπλασιαστικού και μη πολλαπλασιαστικού (συμπεριλαμβανομένων των MCD, MN, FSGS και IgAN(Νεφροπάθεια IgA)) μορφές σπειραμάτωννεφρικές παθήσεις[58]. Επιπλέον, η υπερέκφραση της ουρομοντουλίνης αποδείχθηκε ότι προδιαθέτει κάποιον σε ΧΝΝ(Χρόνια νεφρική νόσος)όπως η υπερτασική νεφροπάθεια και η ΔΝ(Διαβητική νεφροπάθεια)[114]. Η ανίχνευση θραυσμάτων κολλαγόνου μαζί με το θραύσμα LG3 της ενδορεπελίνης είναι ζωτικής σημασίας για τη διάγνωση του IgAN(Νεφροπάθεια IgA), καθώς το κολλαγόνο μπορεί να υποδεικνύει μια πιο σοβαρή πορεία της νόσου με διαταραχή της αγγειογένεσης και την ταχεία ανάπτυξη ινώσεως των νεφρών [64]. Η εκτίμηση των επιπέδων του A1AT, της uromodulin, της τρανσφερρίνης, της λευκωματίνης ορού και της -1- -γλυκοπρωτεΐνης είναι επίσης σημαντική στο lgAN, καθώς αυτά τα επίπεδα αντικατοπτρίζουν κοινές παθολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της ενισχυμένης απόπτωσης, της φλεγμονής, της πήξης και της ενεργοποίησης του συμπληρώματος [45,54, 61,62,64,65,72].

9. Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματα της έρευνας υποδεικνύουν τις μεγάλες δυνατότητες της πρωτεωμικής ανάλυσης για τη μη επεμβατική διάγνωση τουνεφρικές παθήσεις, αποσαφήνιση των κορυφαίων παθογενετικών μηχανισμών εξέλιξης της νόσου και προσδιορισμός στόχων δράσης για την αναστολή της εξέλιξης της νόσου. Σε αντίθεση με τη βιοψία νεφρού, η πρωτεομική ανάλυση ούρων είναι ασφαλής και αξιόπιστη και μπορεί να επαναληφθεί πολλές φορές για την παρακολούθηση της νόσου. Το πρωτεομικό προφίλ ούρων παρέχει πολύτιμες πληροφορίες για τις κύριες παθολογικές διεργασίες που συμβαίνουν στους νεφρικούς ιστούς τη στιγμή της εξέτασης.

Το κύριο χαρακτηριστικό της πρωτεωμικής ανάλυσης είναι ότι πολλοί από τους δείκτες που ανιχνεύονται στα ούρα παρατηρούνται ως αποτέλεσμα της διείσδυσης πρωτεΐνης από το αίμα (λευκωματίνη, πρωτεΐνη που δεσμεύει τη ρετινόλη, κ.λπ.) ή ως αντανακλάσεις κοινών παθολογικών διεργασιών όπως η συσσώρευση εξωκυτταρικής μήτρας (κολλαγόνα και Α1ΑΤ), η εναπόθεση συμπλεγμάτων ανοσοσφαιρίνης, ενεργοποίηση συμπληρώματος, απόπτωση, οξείδωση λιπιδίων και δυσλειτουργία των σωληναρίων (-2-μικροσφαιρίνη, ουρομοντουλίνη κ.λπ.) με υψηλή πρωτεϊνουρία. Σε αυτήν την περίπτωση, είναι σημαντικό να αξιολογηθούν οι ποσοτικές αλλαγές σε αυτούς τους δείκτες, ώστε να αντικατοπτρίζουν με ακρίβεια τη δραστηριότητα επεξεργασίας και τη σοβαρότητα της ζημίας.

Ένας από τους σημαντικότερους στόχους της πρωτεωμικής ανάλυσης ούρων σε ασθενείς με ΧΝΝ(Χρόνια νεφρική νόσος)προσδιορίζει ειδικούς για τη νόσο βιοδείκτες ή τους συνδυασμούς τους. Οι πρωτεΐνες που εκχυλίζονται για πρώτη φορά απαιτούν τη μεγαλύτερη προσοχή, καθώς μπορεί να αντικατοπτρίζουν τα πιο σημαντικά παθογενετικά στάδια στην ανάπτυξη της νόσου. Για παράδειγμα, το CD44, ένας δείκτης ενεργοποιημένων βρεγματικών επιθηλιακών κυττάρων, μπορεί να αντανακλά τις διεργασίες της σπειραματοσκλήρωσης σε MN[50] ή IgAN(Νεφροπάθεια IgA)[38]αλλά, ταυτόχρονα, μπορεί επίσης να είναι ένα ουσιαστικό χαρακτηριστικό για τη διαφοροποίηση του FSGS από το MCD [52]. Η DPEP1, που προσδιορίζεται κυρίως στο FSGS, πιστεύεται ότι αντανακλά την ενεργοποίηση του TRPC6 στα ποδοκύτταρα [52]· ουβικιτίνη-60S ριβοσωμική πρωτεΐνη L40 (UBA52), η οποία είναι δείκτης κυτταρικού στρες. ή συστατικά του κυτταροσκελετού των ποδοκυττάρων που έχουν καταστραφεί από αντισώματα [49,115]. Απολιποπρωτεΐνες, οι οποίες μπορούν να παίξουν πιθανό ρόλο στην παθογένεση του FSGS ως «παράγοντες διαπερατότητας»]116l, καθώς και πρωτεΐνες των οποίων οι ρόλοι δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητοί, όπως η πρωτεΐνη της μεμβράνης του λυσοσώματος-2 και η αφαμίνη στο MN[56,57] και το 3(LG3) θραύσμα τύπου λαμινίνης G του εγκρίνει το Pellin στο IgAN(Νεφροπάθεια IgA)[64], μπορεί να αντανακλούν παθολογικές διεργασίες και θα μπορούσαν να γίνουν στόχοι για νέες προσεγγίσεις ανοσοκατασταλτικής ή νεφροπροστατευτικής θεραπείας. Επιπλέον, οι θετικές δυναμικές αλλαγές στο πρωτεομικό προφίλ μετά την καθορισμένη θεραπεία μπορεί να βοηθήσουν να επιβεβαιωθεί εάν τα συνταγογραφούμενα φάρμακα επιλέχθηκαν σωστά και συμβάλλουν στην επίτευξη των επιθυμητών αποτελεσμάτων. Ωστόσο, παρά την επικύρωση του ΧΝΚ(Χρόνια νεφρική νόσος)273 ταξινομητή σε αρκετές μελέτες, υπάρχει ανάγκη περαιτέρω ανάπτυξης νέων πάνελ με αυξημένη ειδικότητα για συγκεκριμένες νεφροπάθειες. Αυτός φαίνεται να είναι ο πιο σημαντικός στόχος για περαιτέρω έρευνα πρωτεϊνικής.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Νεφρική ΝόσοςImproving Global Outcomes (KDIGO). KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis;ΝεφρόΔιεθνή Συμπληρώματα? Nature Publishing Group: Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη, ΗΠΑ, 2012.

2. National Kidney Foundation.K/DOQI οδηγίες κλινικής πρακτικής γιαχρόνια νεφρική νόσος: Αξιολόγηση, ταξινόμηση και διαστρωμάτωση. Είμαι. J. Kidney Dis.2002, 39, 1-266.

3.Sarnak, MJ;Levey, AS;Schoolwerth, AC;Coresh, J;Culleton,B.; Hamm, LL; McCullough, PA; Kasiske, BL; Κελεπούρης, Ε.; Kag, MJ; et al.Νεφρική Νόσοςως παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιαγγειακών παθήσεων. Κυκλοφορία 2003, 108, 2154-2169. [CrossRef] [PubMed]

4. Alani, Η: Tamimi, Α.; Tamimi, Ν.Καρδιαγγειακή συννοσηρότητα σεχρόνια νεφρική νόσος: Τρέχουσες γνώσεις και μελλοντικές ερευνητικές ανάγκες. World J. Nephrol.2014, 3, 156-168. [CrossRef] [PubMed]

5. Hsu, C; Ordonez, J: Chertow, G.; Fan, D.; McCulloch, C.; Go, A. Ο κίνδυνος οξείας νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς μεχρόνια νεφρική νόσος. Kidney Int.2008, 74, 101-107. [CrossRef] [PubMed]

6. Tonelli, Μ.; Wiebe, Ν.; Culleton, Β.; House, Α.; Rabbat, C.; Fok, Μ.; McAlister, F; Garg, AXΧρόνια νεφρική νόσοςκαι Κίνδυνος Θνησιμότητας: Μια Συστηματική Ανασκόπηση. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol.2006, 17, 2034-2047. [CrossRef]

7. Hsu. C.-Y: Iribarren, C; McCulloch, CE; Darbinian, J.; Πηγαίνετε, ASRisk Factors for End-StageΝεφρώνΝόσος: 25-χρόνος παρακολούθησης. Αψίδα. Κρατώ. Med. 2009,169, 342-350. [CrossRef]

8. Hill, NR; Fatoba, ST; Oke, JL; Hirst, J.; O'Callaghan, CA; Lasserson, D.; Hobbs, R. Global Prevalence ofΧρόνια νεφρική νόσος—Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 2016, 11, e0158765. [CrossRef]

9, Schieppati, Α.; Remuzzi, G. Χρόνιες νεφρικές παθήσεις ως πρόβλημα δημόσιας υγείας: Επιδημιολογία, κοινωνικές και οικονομικές επιπτώσεις. Kidney Int.2005, 68, S7-S10. [CrossRef]

10. Bommer, J. Prevalence and socio-economic aspects ofχρόνια νεφρική νόσος. Nephrol.Dial. Transplant.2002, 17,8-12.[CrossRef]

11. Vos, Τ.; Allen, C.; Arora, Μ; Barber, RM; Bhutta, ZA; Brown, Α.; Carter, Α.; Casey, DC; Charlson, FJ.; Chen, AZ; et al. Παγκόσμια, περιφερειακή και εθνική επίπτωση, επικράτηση και χρόνια ζωής με αναπηρία για 310 ασθένειες και τραυματισμούς, 1990-2015: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet 2015, 388, 1545-1602. [CrossRef]

12. Dhaun, Ν.; Bellamy, CO; Cattran, DC; Kluth, DCUtility της νεφρικής βιοψίας στην κλινική διαχείριση τουνεφρική νόσο. ΝεφρόInt. 2014, 85, 1039-1048. [CrossRef] [PubMed]