Χρόνιο αδρενεργικό στρες και δημιουργία κατασταλτικών κυττάρων που προέρχονται από μυελοειδή: Επιπτώσεις για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου σε σκύλους

Αφηρημένη

Πρόσφατες μελέτες έχουν επισημάνει τον βασικό ρόλο που διαδραματίζει το συμπαθητικό νευρικό σύστημα (SNS) και το αδρενεργικό στρες στη μεσολάβηση της ανοσοκαταστολής που σχετίζεται με τη χρόνια φλεγμονή στον καρκίνο και άλλες ασθένειες. Η σύνδεση μεταξύ της χρόνιας ενεργοποίησης του SNS, του αδρενεργικού στρες και της ανοσοκαταστολής συνδέεται εν μέρει με την ικανότητα των κατεχολαμινών να διεγείρουν την απελευθέρωση του μυελού των οστών και τη διαφοροποίηση των κατασταλτικών κυττάρων που προέρχονται από μυελοειδή (MDSC). Μελέτες μοντέλων τρωκτικών έχουν αποκαλύψει σημαντικό ρόλο για τη σηματοδότηση των αδρενεργικών υποδοχέων στην καταστολή της ανοσίας του καρκίνου σε ποντίκια που υποβάλλονται σε χρόνιες καταπονήσεις, συμπεριλαμβανομένου του θερμικού στρες.

Είναι σημαντικό ότι ο θεραπευτικός αποκλεισμός των βήτα-αδρενεργικών αποκρίσεων από φάρμακα όπως η προπρανολόλη μπορεί να αναστρέψει εν μέρει τη δημιουργία και τη διαφοροποίηση των MDSC και εν μέρει να αποκαταστήσει την ανοσία του όγκου. Κλινικές δοκιμές τόσο σε ανθρώπους όσο και σε σκύλους με καρκίνο έχουν δείξει ότι ο αποκλεισμός της προπρανολόλης μπορεί να βελτιώσει τις αποκρίσεις στην ακτινοθεραπεία, τα εμβόλια κατά του καρκίνου και τους αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου. Έτσι, η απόκριση στο στρες του SNS έχει γίνει ένας σημαντικός νέος στόχος για την ανακούφιση από την καταστολή του ανοσοποιητικού στον καρκίνο και άλλες χρόνιες φλεγμονώδεις καταστάσεις.

Το συμπαθητικό νευρικό σύστημα είναι ένα σημαντικό μέρος του σώματος που ελέγχει πολλές αυτόνομες λειτουργίες όπως ο καρδιακός ρυθμός, ο αριθμός Pukager και η αναπνοή. Ταυτόχρονα, το συμπαθητικό νευρικό σύστημα σχετίζεται επίσης στενά με την ανοσία. Αν και φυσιολογικά δύο ξεχωριστά συστήματα, είναι εξαιρετικά αλληλεξαρτώμενα.

Όταν αντιμετωπίζουμε καταστάσεις έκτακτης ανάγκης όπως ο φόβος, το άγχος και ο κίνδυνος, το συμπαθητικό νευρικό σύστημα διεγείρεται και απελευθερώνει αδρεναλίνη και νορεπινεφρίνη. Αυτοί οι νευροδιαβιβαστές επιταχύνουν τον καρδιακό παλμό και αυξάνουν τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα ανταποκρινόμενοι στις ανάγκες του σώματος. Αυτή τη στιγμή, η λειτουργία του ανοσοποιητικού θα καταστέλλεται σε κάποιο βαθμό για να διασφαλιστεί ότι η ενέργεια και οι πόροι του συμπαθητικού νευρικού συστήματος κατανέμονται κατά προτίμηση.

Υπό κανονικές συνθήκες, ωστόσο, το συμπαθητικό νευρικό σύστημα δεν είναι πάντα ενεργό. Όταν μπαίνει σε κατάσταση ανάπαυσης και ανάκαμψης, απελευθερώνει μετασχηματιστικούς αυξητικούς παράγοντες και ρευματοειδή παράγοντες, που διεγείρουν το ανοσοποιητικό σύστημα.

Επιπλέον, το συμπαθητικό νευρικό σύστημα μπορεί επίσης να ρυθμίσει τον αριθμό, τον τύπο και τη λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού μέσω της δράσης των νευροδιαβιβαστών και των υποδοχέων. Για παράδειγμα, η νοραδρεναλίνη μπορεί να αναστείλει την ανοσολογική απόκριση των Τ κυττάρων μέσω της αλληλεπίδρασης μεταξύ 2-αδρενοϋποδοχέα και ακτίνης, ενώ ο 2-αδρενοϋποδοχέας μπορεί να διεγείρει την απόκριση αντισωμάτων και τη δραστηριότητα των φυσικών φονικών κυττάρων και να ενισχύσει την ανθρώπινη ανοσία.

Συνολικά, το συμπαθητικό νευρικό σύστημα και η ανοσία συνδέονται στενά. Μια μέτρια κατάσταση συμπαθητικής διέγερσης μπορεί να ρυθμίσει τη λειτουργία του ανοσοποιητικού και να προσφέρει κάποια βοήθεια για την αυτοπροστασία του σώματος. Επομένως, θα πρέπει να προσπαθήσουμε να αποφύγουμε το υπερβολικό στρες και το άγχος και να διατηρήσουμε μια θετική διάθεση για να διατηρήσουμε μια υγιή ανοσοποιητική κατάσταση του οργανισμού. Από αυτή την άποψη, πρέπει να βελτιώσουμε το ανοσοποιητικό μας. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ανοσία μας, επειδή οι πολυσακχαρίτες στο Cistanche μπορούν να ρυθμίσουν την ανοσολογική απόκριση του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος, να βελτιώσουν την ικανότητα στρες των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και να ενισχύσουν την ανοσία. Βακτηριοκτόνο δράση στα κύτταρα.

Κάντε κλικ στο συμπλήρωμα cistanche deserticola

ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ

κυτοκίνες, κύτταρα του ανοσοποιητικού, μακροφάγα, νορεπινεφρίνη, θερμικό στρες.

1|ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟ ΣΤΡΕΣ ΚΑΙ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗΣ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ

Οι χρόνιες φλεγμονώδεις καταστάσεις που σχετίζονται με τον καρκίνο ενεργοποιούν τόσο το συμπαθητικό νευρικό σύστημα (SNS) όσο και τον άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια (HPA). Προηγούμενες μελέτες που συνδέουν το χρόνιο στρες με την καταστολή του ανοσοποιητικού έχουν επικεντρωθεί κυρίως στην απελευθέρωση HPA και κορτιζόλης, καθώς οι αυξημένες συγκεντρώσεις κορτιζόλης είναι σε γενικές γραμμές κατασταλτικές.

Ωστόσο, υπάρχει τώρα μια αυξανόμενη συνειδητοποίηση ότι το SNS και το αδρενεργικό στρες παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στην καταστολή του ανοσοποιητικού που σχετίζεται με τη φλεγμονή στον καρκίνο.1–7 Οι κύριοι μεσολαβητές της ανοσοκαταστολής που σχετίζεται με το SNS είναι οι κατεχολαμίνες, κυρίως η νορεπινεφρίνη (NOR) και η επινεφρίνη. που δρουν μέσω των βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων (-AR).4,8–11 Αυτοί οι υποδοχείς εκφράζονται ευρέως σε φυσιολογικά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων πολλών κυττάρων του ανοσοποιητικού. Τα μυελοειδή κύτταρα και οι λειτουργίες τους επηρεάζονται ιδιαίτερα από τη σηματοδότηση NOR μέσω -ARs και την επαγωγή των ανοσοκατασταλτικών καταστάσεων τους μετά από παρατεταμένη σηματοδότηση -AR, καταστέλλοντας έτσι έμμεσα τις ανοσοπροσαρμοστικές στον όγκο ανοσοαποκρίσεις, ιδιαίτερα αυτές των Τ κυττάρων. Ως εκ τούτου, αυτή η ανασκόπηση θα επικεντρωθεί στον ρόλο του SNS και του αδρενεργικού στρες στη μεσολάβηση της ανοσοκαταστολής στον καρκίνο και τη χρόνια φλεγμονή, και σε στρατηγικές για τη φαρμακολογική στόχευση αυτής της οδού.

Η έναρξη της απόκρισης του SNS-αδρενεργικού στρες ξεκινά όταν η αμυγδαλή ενεργοποιείται με έκθεση σε στρεσογόνους παράγοντες από χρόνια φλεγμονή, ειδικά σε προφλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως ο TNF- και η IL-6.12-14 Η αμυγδαλή στη συνέχεια μεταδίδει σήματα στον τόπο coeruleus ο οποίος με τη σειρά του ενεργοποιεί συμπαθητικούς νευρώνες στο νωτιαίο μυελό, οι οποίοι τελικά νευρώνουν απευθείας τον μυελό των επινεφριδίων και σε ορισμένες περιπτώσεις τα καρκινικά κύτταρα (Εικόνα 1). Η ενεργοποίηση αυτής της οδού πυροδοτεί την απελευθέρωση κατεχολαμινών (κυρίως νορεπινεφρίνης (NOR) και επινεφρίνης) από τον μυελό των επινεφριδίων στην κυκλοφορία του αίματος. Αυτές οι κυκλοφορούσες κατεχολαμίνες, και αυτές που απελευθερώνονται επίσης στις νευρικές απολήξεις, συνδέονται με δύο αδρενεργικούς υποδοχείς, 1-AR και 2-AR2, οι οποίοι είναι τα κύρια μόρια σηματοδότησης για τα ανοσοκατασταλτικά αποτελέσματα της αδρενεργικής ενεργοποίησης.11,13

2|ΤΟ ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟ ΣΤΡΕΣ ΚΑΙ Η ΣΥΝΔΕΣΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

Η κατανόηση της σύνδεσης μεταξύ της ενεργοποίησης του SNS και του αδρενεργικού στρες και της ανοσίας του καρκίνου προέκυψε από τυχαίες παρατηρήσεις που έγιναν σε μελέτες για τον καρκίνο τρωκτικών.15-20 Ο Repasky και άλλοι παρατήρησαν ότι οι όγκοι στα ποντίκια αυξάνονταν πιο αργά όταν τα ποντίκια στεγάζονταν στις προτιμώμενες υψηλότερες θερμοκρασίες περιβάλλοντος (θερμοουδέτερη, 30 Γ) και όχι στις συνηθισμένες θερμοκρασίες δωματίου για τον άνθρωπο (π.χ. 22 C), οι οποίες είναι θερμικά στρεσογόνες για τα ποντίκια. Η απελευθέρωση κατεχολαμινών, προκαλώντας καταστολή της ανοσίας του όγκου, οδηγώντας σε επιταχυνόμενη ανάπτυξη του όγκου και μετάσταση.

Μεταγενέστερες μελέτες έδωσαν περαιτέρω πληροφορίες για τη σύνδεση κατεχολαμίνης-ανοσοκαταστολής. Πρόσφατα, αναφέρθηκε ότι η σηματοδότηση μέσω βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων (συγκεκριμένα 2-AR) στα μυελοειδή κύτταρα οδηγεί στην κινητοποίηση των MDSC από τον μυελό των οστών και στην κυκλοφορία του αίματος.4,8 Παρατεταμένη έκθεση σε υψηλές συγκεντρώσεις κατεχολαμινών επίσης προώθησε την περαιτέρω διαφοροποίηση των MDSC σε πιο ανοσοκατασταλτικά πολυμορφοπύρηνα (PMN)-MDSC και μονοκυτταρικά (M)-MDSC και μακροφάγα εντός ιστών όγκου και δευτερογενών λεμφικών οργάνων, συμπεριλαμβανομένου του σπλήνα.4,8,27 Γενετική κατάλυση του {{10} }Ο υποδοχέας AR αποκατέστησε εν μέρει την ανοσία του όγκου σε ποντίκια, επιβεβαιώνοντας έτσι τον βασικό ρόλο αυτού του υποδοχέα στην ανοσολογική ρύθμιση. Είναι σημαντικό ότι ο φαρμακολογικός αποκλεισμός των 1-AR και 2-AR από τον μη εκλεκτικό β-αναστολέα προπρανολόλη αποκατέστησε επίσης την ανοσία του όγκου, μια επίδραση που έχει ανακεφαλαιωθεί σε πολλά μοντέλα ποντικού.8,27–30

Μελέτες εντόπισαν επίσης το STAT3 ως τη βασική οδό σηματοδότησης στα μυελοειδή κύτταρα που ενεργοποιούνται από τη σηματοδότηση -AR ως απόκριση στο στρες του SNS.4,8,27,28 Η ενεργοποίηση της οδού STAT3 ενεργοποιεί αρκετές οδούς κατάντη τελεστών, οι οποίες οδηγούν στην απόκτηση πρόσθετων ανοσοκατασταλτικών λειτουργεί από τα MDSC και τα μακροφάγα που σχετίζονται με τον όγκο.31 Αυτές οι προς τα πάνω ρυθμιζόμενες ανοσοκατασταλτικές οδοί περιλαμβάνουν μονοπάτια VEGF, IL-4 και IL-5, CCR4 και FoxP3.8 Θεραπεία με αποκλεισμούς προπρανολόλης -Ενεργοποίηση STAT3 με τη μεσολάβηση AR και έτσι αποτρέπει τα MDSC και τα μακροφάγα από το να αποκτήσουν έναν πλήρως ανοσοκατασταλτικό φαινότυπο.31 Είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι οι επιδράσεις του φαρμακολογικού αποκλεισμού -AR είναι αναστρέψιμες, έτσι ώστε η έκθεση στο φάρμακο πρέπει να διατηρηθεί για να δημιουργήσει και να διατηρήσει τα πλήρη αποτελέσματα της αποκατάστασης της ανοσολογικής λειτουργίας στο ζώα με καρκίνο.

3|ΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΜΥΕΛΟΕΙΔΗ ΚΑΙ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥΣ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ

Τα κατασταλτικά κύτταρα που προέρχονται από μυελοειδή αποτελούνται κυρίως από πληθυσμούς μυελοειδών κυττάρων που μοιάζουν με ανώριμα ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα, που απελευθερώνονται από το μυελό των οστών ως απόκριση σε χρόνια φλεγμονή, συμπεριλαμβανομένης της φλεγμονής που σχετίζεται με καρκίνο και χρόνιες λοιμώξεις. κυκλοφορία και δευτερογενή λεμφοειδή όργανα και ιστοί όγκου σε τρωκτικά, σκύλους και ανθρώπους με διαφορετικούς καρκίνους (Εικόνα 2).33–35,37–40 Οι αριθμοί των MDSC είναι επίσης χρόνια αυξημένοι σε χρόνιες λοιμώξεις και άλλες πηγές χρόνιας φλεγμονής.33–35, 41,42

Η δημιουργία και η απελευθέρωση των MDSC από τον μυελό των οστών πυροδοτείται εν μέρει από ορισμένους μυελοειδείς αυξητικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των GM-CSF, G-CSF, IL-3 και IL-6.33,35 Υπό φυσιολογικές συνθήκες, Το MDSC διαδραματίζει σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο για την καταστολή της υπερβολικής φλεγμονής και την προώθηση της επούλωσης των ιστών.36,43 Όταν τα MDSC κινητοποιούνται και στρατολογούνται ως απόκριση σε βλάβη ή μόλυνση ιστού, παίζουν σημαντικό ρόλο στην επίλυση της χρόνιας φλεγμονής.33,35,36 Στην περίπτωση της αδιάκοπης φλεγμονής που σχετίζεται με τον καρκίνο, η συσσώρευση αυξανόμενου αριθμού υψηλά ανοσοκατασταλτικών MDSC παρεμποδίζει τη λειτουργία των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων όπως τα δενδριτικά κύτταρα και επηρεάζει άμεσα και έμμεσα τη λειτουργία των Τ κυττάρων, των Β και των ΝΚ κυττάρων.33–35

Τα κατασταλτικά κύτταρα που προέρχονται από μυελοειδή είναι δύσκολο να προσδιοριστούν πλήρως με κυτταρομετρία ροής, καθώς κανένας μόνος δείκτης δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη σαφή αναγνώριση των MDSC. Στους ανθρώπους, αναγνωρίζονται δύο πληθυσμοί MDSC, ένας CD11b συν CD14CD66b συν πληθυσμός κυττάρων που ορίζονται ως PMN-MDSCs και ένας δεύτερος πληθυσμός CD11b συν CD14 συν HLA-DRloCD15 κυττάρων που ορίζονται ως M-MDSCs.35,37,42 Δείκτες Τα MDSC γενικά αποδεκτά σε ποντίκια περιλαμβάνουν CD11b συν Ly6G συν Ly6Clo για PMN-MDSC και CD11b συν Ly6GLy6C plus για MMDSC.34,37 Λιγότερα είναι γνωστά για τα MDSC σκύλων, αλλά αρκετές αναφορές δείχνουν ότι οι ανοσοκατασταλτικοί πληθυσμοί MDSC μπορούν να αναγνωριστούν ως κύτταρα CD11b συν MHC που μπορεί να υποταξινομηθεί περαιτέρω, με τα PMN-MDSC ταξινομημένα ως CADO48A συν CD14- και τα M-MDSC ως CADO48A-CD14 plus . 38–40

Η λειτουργική ανοσοκαταστολή είναι ένα βασικό χαρακτηριστικό που χρησιμοποιείται για τον ορισμό του MDSC. Ο πιο ευρέως χρησιμοποιούμενος λειτουργικός προσδιορισμός χρησιμοποιεί συν-καλλιέργεια καθαρισμένου MDSC με ενεργοποιημένα από μιτογόνο Τ κύτταρα, όπου η καταστολή των Τ-κυττάρων (πολλαπλασιασμός, απελευθέρωση κυτοκίνης) είναι η κύρια ένδειξη. των MDSC, καθώς και τις ανοσοκατασταλτικές επιδράσεις των εκκρινόμενων κυτοκινών τους. Αυτές οι δοκιμασίες είναι σημαντικές για τον λειτουργικό προσδιορισμό του MDSC, αλλά είναι τεχνικά δύσκολο να εκτελεστούν με συνέπεια και συχνά απαιτούν τη χρήση ταξινομημένων κυττάρων για πιο ακριβείς μετρήσεις.

Τα κατασταλτικά κύτταρα που προέρχονται από μυελοειδή χρησιμοποιούν πολλαπλούς μηχανισμούς για την καταστολή των ανοσολογικών αποκρίσεων. Ένας μηχανισμός περιλαμβάνει την απελευθέρωση ανοσοκατασταλτικών κυτοκινών, όπως TGF- και IL-10, οι οποίες δρουν για την άμεση καταστολή της λειτουργίας των Τ-κυττάρων.34,35,39,45 Αυτές οι κυτοκίνες προάγουν επίσης τη δημιουργία και την επιβίωση ρυθμιστικών Τ κυττάρων (Tregs), τα οποία είναι επίσης πολύ κατασταλτικά του ανοσοποιητικού.27,37,46,47 Επιπλέον, τα MDSC συχνά υπερεκφράζουν τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο συνδέτη 1 (PD-L1), ο οποίος καταστέλλει δυναμικά Τ κύτταρα και ΝΚ κύτταρα που εκφράζουν τον συγγενή υποδοχέα PD{15 }}.34,35,37,48 Σε ορισμένα είδη, συμπεριλαμβανομένων των σκύλων, τα MDSC υπερεκφράζουν το ένζυμο αργινάση 1 (ARG{-1), το οποίο οδηγεί στην εξάντληση της L-αργινίνης τοπικά στους ιστούς, πυροδοτώντας κατασταλμένα Τ-κύτταρα λειτουργία και θάνατο.35,39,48,49 Έκφραση δραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) από MDSC μπορεί επίσης να οδηγήσει σε άμεση θανάτωση των Τ-κυττάρων.34,35,48 Τέλος, τα MDSC αναστέλλουν επίσης την ανοσία του όγκου μετατρέποντας την τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP). σε αδενοσίνη, με τη μεσολάβηση των ενζύμων εκτονουκλεοτιδάσης CD39 και CD73. Σε αντίθεση με την τριφωσφορική αδενοσίνη, η οποία είναι ένα ανοσολογικά ενεργό μόριο που διεγείρει την αντικαρκινική ανοσία, η αδενοσίνη είναι ένα ανοσοκατασταλτικό μόριο που καταστέλλει την αντικαρκινική ανοσία που προκαλείται από Τ-κύτταρα. Έτσι, τα MDSC αξιοποιούν πολλαπλές, μη περιττές οδούς για την καταστολή των ανοσολογικών αποκρίσεων σε καρκίνο και χρόνιες λοιμώξεις.

4|ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΟΥ Β-ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΑΤΟΣ ΣΤΗΝ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

Δεδομένων των απαραίτητων στοιχείων από μελέτες σε τρωκτικά ότι το αδρενεργικό στρες και η απελευθέρωση κατεχολαμινών παίζουν βασικό ρόλο στην καταστολή της ανοσίας του όγκου, υπάρχουν πολλαπλές ευκαιρίες για θεραπευτική στόχευση αυτής της οδού. Μελέτες σε τρωκτικά έχουν δείξει ότι ο μη εκλεκτικός β-αναστολέας προπρανολόλη, ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο καρδιακό και καρδιαγγειακό φάρμακο με καλό περιθώριο ασφαλείας, μπορεί να διακόψει την οδό SNS-αδρενεργικό-MDSC και να ανακουφίσει την ανοσοκαταστολή του όγκου.4,8,9,50 Για Για παράδειγμα, σε μια μελέτη, η θεραπεία με προπρανολόλη ανέστρεψε τη στρατολόγηση των MDSC σε όγκους και λεμφικούς ιστούς, επιβράδυνε την ανάπτυξη των υποδόριου όγκων και εμπόδισε τις μεταστάσεις όγκου.8 Επιπλέον, η χορήγηση προπρανολόλης μαζί με εμβόλια όγκου ενίσχυσε την ανοσία του εμβολίου και τη συσσώρευση Τ κυττάρων εντός του όγκου ιστούς.51-54 Παρόμοιες επιδράσεις ενίσχυσης του ανοσοποιητικού παρατηρήθηκαν όταν η προπρανολόλη συγχορηγήθηκε με ανοσοθεραπεία ICI (αναστολέας του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου). - αγωνιστές όπως η ισοπροτερενόλη, διεγείρουν την ανάπτυξη του όγκου που σχετίζεται με μεγαλύτερη κινητοποίηση των MDSC από το μυελό των οστών και συσσώρευση στους ιστούς του όγκου. Αυτά τα ευρήματα παρέχουν έτσι περαιτέρω μηχανιστικά στοιχεία που συνδέουν την απόκριση του αδρενεργικού στρες και την ανοσοκαταστολή του καρκίνου.8

Αρκετές μεγάλες αναδρομικές μελέτες έχουν επισημάνει τα πιθανά οφέλη από τη λήψη β-αναστολέων στην επιβίωση του καρκίνου, αν και θα πρέπει να σημειωθεί ότι δεν έχουν εντοπιστεί όλες οι μελέτες προστατευτική επίδραση. Η προπρανολόλη ως επικουρική ανοσοθεραπεία όταν συνδυάζεται με ακτινοθεραπεία έχουν δημοσιευτεί πρόσφατα, προκαλώντας νέο ενδιαφέρον για την προπρανολόλη ως παράγοντα ανοσοθεραπείας.59-63 Ο κοινός βιοδείκτης ανοσολογικός συσχετισμός σε αυτές τις μελέτες ήταν η μείωση του αριθμού των κυκλοφορούντων MDSC, καθώς και η μείωση ανοσοκατασταλτική λειτουργία. Η ανοσοενισχυτική δραστηριότητα του αποκλεισμού έχει επίσης αναφερθεί όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με εμβόλια όγκου και με ICI. Για παράδειγμα, σε πολυάριθμες μελέτες τρωκτικών, η αύξηση της θερμοκρασίας περιβάλλοντος σε θερμοουδέτερη θερμοκρασία τρωκτικών (π.χ. 30 C) αποδείχθηκε ότι αυξάνει την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας ICI.16–18,20– 22,25,26,64 Έτσι, υπάρχει σημαντική στοιχεία ότι ο -αδρενεργικός αποκλεισμός μπορεί να είναι ένα σημαντικό εργαλείο για την τόνωση της ανοσίας του όγκου σε μια ποικιλία καρκίνων. Ωστόσο, είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι δεν είναι όλοι οι β-αναστολείς εξίσου αποτελεσματικοί στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου, καθώς οι πιο εκλεκτικοί ανταγωνιστές (π.χ. 2-ανταγωνιστές AR) μπορεί να μην είναι τόσο αποτελεσματικοί όσο οι μικτοί 1-AR και 2-ανταγωνιστές AR όπως η προπρανολόλη.

Νέα εργαλεία και προσεγγίσεις, συμπεριλαμβανομένων στοχευμένων ανοσοθεραπειών αναπτύσσονται για σκύλους με καρκίνο, και οι σκύλοι αναγνωρίζονται πλέον ευρέως ως ένα σημαντικό αυθόρμητο μοντέλο ζώων για τη διερεύνηση νέων προσεγγίσεων για τη θεραπεία του καρκίνου στον άνθρωπο.65–68 Η αξία των σκύλων ως μοντέλου ανοσοποιητικού καρκίνου πηγάζει εν μέρει από το «μορφωμένο» ανοσοποιητικό τους σύστημα, σμιλεμένο από προηγούμενα εμβόλια, μολύνσεις και ηλικία, όπως και το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα. Επιπλέον, η βιολογική συμπεριφορά του όγκου στους σκύλους μοιάζει περισσότερο με τις αποκρίσεις του ανθρώπινου καρκίνου, ειδικά όσον αφορά τις μεταστατικές διεργασίες του όγκου.68 Για παράδειγμα, το μοντέλο καρκίνου του σκύλου έχει χρησιμοποιηθεί για δοκιμές ανοσοθεραπείας στον καρκίνο των οστών και στον καρκίνο του εγκεφάλου.69–74

Αν και οι περισσότερες έρευνες που διερευνούν τα MDSC συνεχίζουν να διεξάγονται σε ανθρώπους και ποντίκια, πρόσφατη εργασία έχει τονίσει τις ευκαιρίες για περαιτέρω μελέτες που πρέπει να διεξαχθούν σε σκύλους. Για παράδειγμα, οι συγκεντρώσεις MDSC συσχετίζονται θετικά με την επιβάρυνση του καρκίνου του μαστού σε σκύλους, υποδηλώνοντας μια πιθανή ευκαιρία χρήσης των επιπέδων MDSC ως βιοδείκτη για τον εντοπισμό ασθενών με προχωρημένα επίπεδα νόσου και μετάστασης.75 Οι κυκλοφορούντες αριθμοί MDSC αυξήθηκαν επίσης σε σκύλους με μελάνωμα. 39 Μια αναφορά από τους Goulart et al περιέγραψε αναλυτικά πληθυσμούς MDSC σε σκύλους,76 συμπεριλαμβανομένης της χρήσης αλληλουχίας RNA τόσο των πληθυσμών PMN-MDSC όσο και των M-MDSC για τον περαιτέρω προσδιορισμό των ανοσολογικών τους ιδιοτήτων.40 Εκτός από τη διέγερση της μετάστασης καρκίνου, τα MDSC εμπλέκεται στην προώθηση της αγγειογένεσης του όγκου και της ανοσοκαταστολής του όγκου στο καρκίνωμα του μαστού σκύλου, εν μέρει μέσω των οδών σηματοδότησης STAT3.75

Αρκετές μελέτες έχουν εξετάσει τη χρήση της προπρανολόλης ως επαναχρησιμοποιημένου παράγοντα για τη θεραπεία του καρκίνου σε σκύλους. Οι περισσότερες μελέτες μέχρι σήμερα έχουν επικεντρωθεί στις αντι-αγγειογενετικές ιδιότητες της προπρανολόλης, για τη θεραπεία του επιθετικού καρκίνου σε σκύλους γνωστού ως αιμαγγειοσάρκωμα.62,77 In vitro, η προπρανολόλη ασκεί σημαντική αντι-αγγειογενετική δράση τόσο έναντι των μη μετασχηματισμένων ενδοθηλιακών κυττάρων όσο και έναντι των κυττάρων αιμαγγειοσαρκώματος .62 Όσον αφορά τη χρήση της προπρανολόλης ως ανοσοτροποποιητικού φαρμάκου, αναφέραμε πρόσφατα ότι η θεραπεία σκύλων με όγκους εγκεφάλου με προπρανολόλη (συν λοσαρτάνη) και εμβόλιο όγκου είχε ως αποτέλεσμα 20 τοις εκατό ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης όγκου, χωρίς πρόσθετη θεραπεία, μαζί με 60 τοις εκατό συνολικό ποσοστό βιολογικής απόκρισης.78 Έτσι, υπάρχουν κλινικές ενδείξεις ότι η ανοσοθεραπεία με προπρανολόλη μπορεί να έχει κλινικά οφέλη σε σκύλους με επιθετικούς καρκίνους και μπορεί επίσης να λειτουργήσει ως αποτελεσματικό ανοσοενισχυτικό εμβολίου σε σκύλους.

5|ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Η κατανόησή μας για το πώς το χρόνιο αδρενεργικό στρες διαμορφώνει την ανοσία του όγκου έχει προχωρήσει πολύ τα τελευταία χρόνια. Έχουν εντοπιστεί βασικές οδοί που συνδέουν τις κατεχολαμίνες και τη βήτα-αδρενεργική σηματοδότηση με την κινητοποίηση MDSC και τη διαμεσολαβούμενη από STAT3-διαφοροποίηση, η οποία παρέχει νέες ευκαιρίες για φαρμακολογικό χειρισμό της οδού SNS για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου. Προκλινικά και κλινικά δεδομένα από μελέτες σε τρωκτικά, σκύλους και ανθρώπους υποδεικνύουν ότι η θεραπεία με μη εκλεκτικό αναστολέα (προπρανολόλη) μπορεί να ασκήσει αντικαρκινική ανοσολογική δράση όταν χρησιμοποιείται μόνη της ή σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία, θεραπεία ICI και εμβολιασμό όγκου. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι ο αδρενεργικός αποκλεισμός μπορεί να είναι μια αποτελεσματική και άμεσα εφαρμοσμένη στρατηγική για τη βελτίωση της θεραπείας του καρκίνου γενικά, χρησιμοποιώντας είτε επαναχρησιμοποιημένα φάρμακα είτε φάρμακα ειδικά σχεδιασμένα να στοχεύουν βασικά βήματα στον καταρράκτη αδρενεργικής σηματοδότησης.

ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

ΔΗΛΩΣΗ ΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑΣ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ

Δεν εφαρμόζεται.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1.Chen M, Singh AK, Repasky EA. Επισήμανση της δυνατότητας χρόνιου στρες να ελαχιστοποιήσει τις θεραπευτικές αποκρίσεις στην ακτινοθεραπεία μέσω αυξημένης ανοσοκαταστολής και αντίστασης στην ακτινοβολία. Καρκίνοι (Βασιλεία). 2020;12:3853-3870.

2. Bucsek MJ, Giridharan Τ, MacDonald CR, et αϊ. Μια επισκόπηση του ρόλου της συμπαθητικής ρύθμισης των ανοσολογικών αποκρίσεων σε λοιμώδη νοσήματα και αυτοάνοση. Int J Υπερθερμία. 2018;34:135-143.

3. Manni M, Maestroni GJ. Συμπαθητική νευρική ρύθμιση του δέρματος έμφυτη και προσαρμοστική ανοσοαπόκριση στην πεπτιδογλυκάνη αλλά όχι στον λιποπολυσακχαρίτη: εμπλοκή βήτα-αδρενοϋποδοχέων και συνάφεια σε φλεγμονώδεις ασθένειες. Brain Behav Immun. 2008;22: 80-88.

4. Mohammadpour Η, MacDonald CR, McCarthy PL, et al. Η σηματοδότηση βήτα2- αδρενεργικών υποδοχέων ρυθμίζει τις μεταβολικές οδούς που είναι κρίσιμες για τη λειτουργία των κατασταλτικών κυττάρων που προέρχονται από μυελοειδή εντός του TME. Cell Rep. 2021; 37:109883.

5. Mohammadpour Η, Sarow JL, MacDonald CR, et al. Η ενεργοποίηση βήτα2-αδρενεργικών υποδοχέων σε κύτταρα δότη βελτιώνει την οξεία GvHD. JCI Insight. 2020;5:1-26.

6. Ortega E, Galvez I, Martin-Cordero L. Αδρενεργική ρύθμιση των έμφυτων/φλεγμονωδών αποκρίσεων που προκαλούνται από μακροφάγους στην παχυσαρκία και την άσκηση σε αυτήν την κατάσταση: ρόλος των βήτα2 αδρενεργικών υποδοχέων. Στόχοι φαρμάκων Endocr Metab Immune Disord. 2019;19:1089-1099.

7. Qiao G, Chen Μ, Mohammadpour Η, et αϊ. Το χρόνιο αδρενεργικό στρες συμβάλλει στη μεταβολική δυσλειτουργία και σε έναν εξαντλημένο φαινότυπο στα Τ κύτταρα στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Cancer Immunol Res. 2021;9: 651-664.

8. Mohammadpour Η, MacDonald CR, Qiao G, et al. Η σηματοδότηση με τη μεσολάβηση του βήτα2 αδρενεργικού υποδοχέα ρυθμίζει το ανοσοκατασταλτικό δυναμικό των κατασταλτικών κυττάρων που προέρχονται από μυελοειδή. J Clin Invest. 2019;129: 5537-5552.

9. Mohammadpour H, O'Neil R, Qiu J, et al. Ο αποκλεισμός του βήτα2-αδρενεργικού υποδοχέα του ξενιστή ενισχύει την επίδραση μοσχεύματος έναντι όγκου μέσω της τροποποίησης των APC. J Immunol. 2018;200:2479-2488.

10. Barbieri A, Robinson N, Palma G, Maurea N, Desiderio V, Botti G. Μπορεί η βήτα-2-αδρενεργική οδός να είναι νέος στόχος για την καταπολέμηση του υπερφλεγμονώδους συνδρόμου SARS-CoV-2;-μαθήματα που αντλήθηκαν από Καρκίνος. Front Immunol. 2020; 11: 588724.

11. Molinoff PB. Ιδιότητες, κατανομή και ρύθμιση των υποτύπων άλφα και βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων. Φάρμακα. 1984;28(suppl 2):1-15.

12. Κύρου Ι, Τσίγκος Γ. Ορμόνες του στρες: φυσιολογικό στρες και ρύθμιση του μεταβολισμού. Curr Opin Pharmacol. 2009;9:787-793.

13. Τσίγκος Γ, Κύρου Ι, Κασσή Ε, κ.ά. Στρες: Ενδοκρινική Φυσιολογία και Παθοφυσιολογία. Στο: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., eds. Ενδοκείμενο. Το MDText είναι ένας εκδότης, διαδικτυακό φόρουμ. 2000.

14. Hu P, Lu Y, Pan BX, Zhang WH. Νέες ιδέες για τον κεντρικό ρόλο της αμυγδαλής στην κατάθλιψη και την αγχώδη διαταραχή που σχετίζεται με τη φλεγμονή. Int J Mol Sci. 2022;23:1-20.

15. Eng JW, Reed CB, Kokolus KM, et al. Το στρες που προκαλείται από τη θερμοκρασία του σπιτιού οδηγεί σε θεραπευτική αντίσταση σε μοντέλα όγκων ποντικού μέσω της ενεργοποίησης των βήτα2-αδρενεργικών υποδοχέων. Nat Commun. 2015; 6:6426.

For more information:1950477648nn@gmail.com