Αυτοφαγία με τη μεσολάβηση συνοδών σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες και οξείες νευρολογικές προσβολές στο κεντρικό νευρικό σύστημα Μέρος 3

6. Οξείες Νευρολογικές Προσβολές και CMA

6.1. Τραυματική Εγκεφαλική Κάκωση

Το TBI εκκινεί έναν καταρράκτη πολλαπλών παθοφυσιολογικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης της οδού αποικοδόμησης των ανώμαλων πρωτεϊνών, όπως η μακροαυτοφαγία και το UPS [96,97]. Αυτά τα συστήματα αποικοδόμησης θεωρείται ότι ενεργοποιούνται ως απόκριση σε διάφορες συνθήκες στρες μετά από TBI. Η μείωση των τοξικών παρεκκλίνων πρωτεϊνών μέσω της αυτοφαγικής διαδικασίας μπορεί να παρέχει νευροπροστατευτική δράση μετά από TBI [98,99].

Οι παθοφυσιολογικές διεργασίες είναι διεργασίες κατά τις οποίες συμβαίνουν μη φυσιολογικές αλλαγές σε ένα όργανο ή σύστημα του ανθρώπινου σώματος, που οδηγούν σε δυσλειτουργία. Συνήθως, τέτοιες αλλαγές οδηγούν σε διάφορα προβλήματα στον οργανισμό, αλλά δεν επηρεάζουν απαραίτητα τη μνήμη.

Ωστόσο, σε ορισμένες παθοφυσιολογικές διεργασίες, η μνήμη μπορεί πράγματι να επηρεαστεί. Για παράδειγμα, η νόσος Αλτσχάιμερ είναι μια κοινή νευροεκφυλιστική νόσος κατά την οποία οι ασθενείς σταδιακά χάνουν τη λειτουργία του εγκεφάλου τους και η μνήμη τους επηρεάζεται σοβαρά. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η ασθένεια προκαλεί τον συνεχή σχηματισμό μπερδέματος και εναποθέσεων νευρικών ινών στον εγκέφαλο, οι οποίες καταστρέφουν τη σύνδεση μεταξύ των νευρώνων.

Ένα άλλο πρόβλημα που σχετίζεται με τις παθοφυσιολογικές διεργασίες είναι το εγκεφαλικό επεισόδιο. Το εγκεφαλικό είναι μια ασθένεια που προκαλείται από τη ρήξη ή απόφραξη ενός αιμοφόρου αγγείου στον εγκέφαλο. Σε αυτή την περίπτωση, ορισμένα εγκεφαλικά κύτταρα πεθαίνουν λόγω έλλειψης οξυγόνου και παροχής αίματος. Παρόμοια με τη νόσο του Αλτσχάιμερ, αυτή η ασθένεια μπορεί επίσης να επηρεάσει τη μνήμη.

Ωστόσο, θα πρέπει να τονίσουμε ότι οι περισσότερες παθοφυσιολογικές διεργασίες δεν επηρεάζουν τη μνήμη. Η διατήρηση μιας καλής κατάστασης υγείας είναι ένας από τους σημαντικούς παράγοντες για τη διασφάλιση της φυσιολογικής λειτουργίας του εγκεφάλου. Είτε πρόκειται για τον έλεγχο της υψηλής αρτηριακής πίεσης και του διαβήτη, είτε για διακοπή του καπνίσματος είτε για υγιεινή διατροφή, αυτές οι συνήθειες μπορούν να μας βοηθήσουν να διατηρήσουμε τη λειτουργική ζωτικότητα στα τελευταία μας χρόνια και να προστατεύσουμε τη μνήμη μας.

Τέλος, θα πρέπει να μιλήσουμε και για τη φύση της μνήμης. Η μνήμη είναι μια πολύ περίπλοκη λειτουργία που περιλαμβάνει τη συντονισμένη εργασία πολλαπλών περιοχών του εγκεφάλου. Ακόμα κι αν υποφέρουμε από μια συγκεκριμένη παθολογική φυσιολογική διαδικασία, μπορούμε να βελτιώσουμε την εγκεφαλική μας δύναμη ασκώντας ενεργά τον εγκέφαλο και εκπαιδεύοντας τη μνήμη. Αυτή η θετική στάση και πρακτική είναι αυτό που πρέπει να έχουμε πάντα στο μυαλό μας στη ζωή. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων, που είναι πολύ σημαντικοί για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος αποκτά επαρκή διατροφή και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ τώρα για να βελτιώσετε τη λειτουργία του εγκεφάλου

Είναι σημαντικό ότι μια προηγούμενη μελέτη έδειξε ότι η έκφραση LAMP2A αυξήθηκε στους νευρώνες και πολλαπλασιάστηκε μικρογλοία σε ένα μοντέλο TBI επίμυος [16]. Σε αυτή τη μελέτη, η ανοδική ρύθμιση του LAMP2A συνέβη από 3 έως 15 ημέρες μετά την TBI.

Μια άλλη μελέτη που χρησιμοποιεί ένα μοντέλο TBI σε ποντίκια έδειξε επίσης ότι η έκφραση LAMP2A ρυθμίστηκε προς τα πάνω στον τραυματισμένο εγκέφαλο [100]. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η οδός CMA μπορεί να ενεργοποιηθεί σε κατεστραμμένο νευρικό ιστό μετά από TBI.

Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι το πεπτίδιο αννεξίνης Α1 Ac2-26 ενεργοποίησε τη διαδικασία CMA για την αποικοδόμηση του IKK και κατά συνέπεια μείωσε την έκφραση του TNF σε μικρογλοιακές καλλιέργειες [101].

Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι υπάρχει ένας αντιφλεγμονώδης μηχανισμός που σχετίζεται με τη διαδικασία CMA στη μικρογλοία [101]. Είναι ενδιαφέρον ότι ο σιωπηλός ρυθμιστής πληροφοριών 1 (Sirt1) ενεργοποίησε το CMA ρυθμίζοντας προς τα πάνω την έκφραση του μέλους της οικογένειας της πρωτεΐνης θερμοπληξίας DnaJ B1 (Dnajb1) και κατά συνέπεια μείωσε την ενεργοποίηση αστροκυττάρων και την απώλεια νευρώνων μετά από ποντίκια TBI [100].

Συνολικά, αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η ενεργοποίηση της οδού CMA που ακολουθεί την ΤΒΙ μπορεί να ασκήσει νευροπροστατευτική δράση μειώνοντας τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις και μειώνοντας τη βλάβη του νευρικού ιστού στον τραυματισμένο εγκέφαλο [100].

Ωστόσο, η πραγματική λειτουργία της CMA στην TBI παραμένει σε μεγάλο βαθμό άγνωστη. Θα χρειαστούν επομένως περαιτέρω μελέτες για την αποσαφήνιση των παθοφυσιολογικών και νευροπροστατευτικών μηχανισμών της CMA μετά από TBI.

6.2. Εγκεφαλική Ισχαιμία

Το ισχαιμικό εγκεφαλικό εγκεφαλικό είναι μία από τις κύριες αιτίες θανάτου και νοσηρότητας στους ανθρώπους. Προηγούμενες μελέτες έχουν προτείνει ότι η υπερενεργοποίηση των αυτοφαγικών οδών ασκεί νευροπροστατευτική δράση στην ισχαιμική εγκεφαλική βλάβη [102,103].

Η Hsc70 και η Hsp40 αναφέρεται ότι εκφράζονται συνεργιστικά στους νευρώνες των ευάλωτων περιοχών ως απόκριση στην υπο-θαναιοδοξία [104]. Ο συνδυασμός Hsc70 και Hsp40 καταστέλλει το σχηματισμό συσσωματωμάτων και την απόπτωση στους νευρώνες [105].

Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι η ανοδική ρύθμιση της έκφρασης LAMP-2και η συσσώρευση LAMP-2Α-θετικών λυσοσωμάτων προκλήθηκαν υποισχαιμικές καταστάσεις σε νευρωνικά κύτταρα in vitro [17]. Σε ένα ζωικό μοντέλο εγκεφαλικής ισχαιμίας, LAMP{4}}Μια έκφραση μειώθηκε ελαφρώς μέχρι δύο ημέρες μετά την ισχαιμία και στη συνέχεια το επίπεδο αυξήθηκε σημαντικά επτά ημέρες μετά την ισχαιμία [17].

Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι το CMA μπορεί να ενεργοποιηθεί υπό ισχαιμικές καταστάσεις στον εγκέφαλο και μπορεί να διευκολύνει την επιβίωση των νευρώνων. Blocking LAMP-2Μια έκφραση με siRNA αύξησε τον θάνατο των νευρωνικών κυττάρων μετά από εγκεφαλοϊσχαιμία. [17].

Επιπλέον, η χορήγηση μυκοφαινολικού οξέος, ενός ισχυρού ενεργοποιητή CMA, διέσωσε τον κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από υποξία σε ένα μοντέλο ισχαιμίας εγκεφάλου. Επιπλέον, το διαπερατό από τη μεμβράνη πεπτίδιο που συνδέεται ειδικά με την εξαρτώμενη από κυκλίνη κινάση 5 (CDK5) με ένα μοτίβο στόχευσης CMA (Tat-CDK5-}CTM) μπορεί να προάγει την αποικοδόμηση του CDK5, μειώνοντας τον θάνατο των νευρωνικών κυττάρων [106].

Επιπλέον, το Tat-CDK5-CTM μείωσε επίσης την περιοχή του εμφράγματος και την απώλεια νευρώνων και βελτίωσε τις νευρολογικές λειτουργίες σε ένα μοντέλο εγκεφαλικού εμφράγματος ποντικού [106]. Συνολικά, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η προώθηση της δραστηριότητας CMA μπορεί να οδηγήσει στην επιτάχυνση της απομάκρυνσης της κατεστραμμένης πρωτεΐνης, συμβάλλοντας έτσι στην επιβίωση των νευρώνων μετά την εγκεφαλική ισχαιμία.

6.3. Κάκωση νωτιαίου μυελού

Η αποδόμηση των δυσλειτουργικών ενδοκυτταρικών συστατικών μέσω της αυτοφαγικής διαδικασίας είναι ένα κρίσιμο βήμα για τη διατήρηση της κυτταρικής ομοιόστασης ως απόκριση σε διάφορες μορφές στρες, συμπεριλαμβανομένης της στέρησης θρεπτικών ουσιών, της υποξίας, των αντιδραστικών ειδών οξυγόνου, της βλάβης του DNA και του στρες του ενδοπλασματικού δικτύου (ER) [15,98,101].

Πολλές προηγούμενες μελέτες έχουν παράσχει πειραματικές ενδείξεις ότι η αυτοφαγία είναι μια ουσιαστική κυτταροπροστατευτική οδός για τη μείωση της δευτερογενούς βλάβης του νευρικού ιστού και της λειτουργικής βλάβης μετά από SCI [99,109-111].

Προηγουμένως αναφέραμε ότι η έκφραση της πρωτεΐνης LAMP2A ρυθμίστηκε σημαντικά προς τα πάνω στον κατεστραμμένο νευρικό ιστό μετά από SCI σε ποντίκια [18]. Η έκφραση του LAMP2A αυξήθηκε σε διάφορα νευρικά κύτταρα, όπως νευρώνες, αστροκύτταρα, ολιγοδενδροκύτταρα και μικρογλοία, στον τραυματισμένο νωτιαίο μυελό [18]. Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η CMA ενεργοποιήθηκε σε κατεστραμμένο νευρικό ιστό μετά από SCI.

Είναι ενδιαφέρον ότι τα αποτελέσματά μας έδειξαν επίσης ότι ο αριθμός των κυττάρων που εκφράζουν LAMP2A αυξήθηκε από τις 24 ώρες και κορυφώθηκε σε 3 ημέρες, διαρκώντας τουλάχιστον 7 ημέρες μετά τον τραυματισμό. Η χρονική πορεία της έκφρασης του LAMP2A είναι παρόμοια με εκείνη της απόπτωσης μετά την ΑΕΕ [112-114].

Η απόπτωση θεωρείται κύρια αιτία δευτερογενούς βλάβης μετά από SCI [112,114]. Επομένως, η δραστηριότητα του CMA μπορεί να ρυθμιστεί ως απόκριση σε δευτερογενή βλάβη νευρικού ιστού.

Μια προηγούμενη μελέτη έδειξε ότι η αποακετυλάση ιστόνης-6 (HDAC6) έχει μια μοριακή λειτουργία επαγωγής αποακετυλίωσης Hsp90 και αύξησης της αλληλεπίδρασης μεταξύ LAMP2A και Hsp90, ρυθμίζοντας έτσι τη δραστηριότητα του CMA [115].

Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι μια ανεπάρκεια HDAC6 εμπόδισε τη δραστηριότητα του CMA για να αντισταθεί στο οξειδωτικό στρες in vitro [116]. Επιπλέον, η αναστολή της HDAC6 επιτάχυνε τη δημιουργία ενεργών ειδών οξυγόνου (ROS) και τη νευρωναλαποπτώση ως απόκριση στην υποξία-ισχαιμία [116].

Είναι σημαντικό ότι τόσο οι εκφράσεις HDAC6 όσο και οι εκφράσεις LAMP2A ρυθμίζονται προς τα πάνω σε ένα μοντέλο ποντικιού SCI [116]. Συνολικά, το HDAC6 μπορεί να έχει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της δραστηριότητας της CMA και ίσως ένας πιθανός θεραπευτικός στόχος για την αποτελεσματική θεραπεία της ΚΝΜ.

Θα χρειαστούν περαιτέρω μελέτες για την αποσαφήνιση των παθοφυσιολογικών και κυτταροπροστατευτικών μηχανισμών της CMA μετά την SCI. Συνοπτικά, προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει στοιχεία ότι η δραστηριότητα της CMA μπορεί να ρυθμιστεί προς τα πάνω σε κατεστραμμένο νευρικό ιστό μετά από διάφορους τύπους οξέων νευρολογικών προσβολών, όπως το εγκεφαλικό έμφραγμα [17]. TBI [16] και SCI [18].

Επομένως, η οδός CMA μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό βιολογικό ρόλο όχι μόνο σε νευρογεννητικές ασθένειες αλλά και σε οξεία νευρολογικές προσβολές στο ΚΝΣ.

7. Θεραπευτικό Δυναμικό CMA για Νευροεκφυλιστικές Νοσήματα

Οι κύριες νευροεκφυλιστικές ασθένειες προκαλούνται γενικά από τη συσσώρευση ανώμαλων πρωτεϊνών, όπως περιγράφεται παραπάνω. Οι ανώμαλες πρωτεΐνες, όπως η -συνουκλεΐνη και η LRRK2 inPD, η πρωτεΐνη RCAN1 και Tau στην AD, η Htt στην HD και η TDP-43 στην ALS και την FTLD, είναι τα υποστρώματα του CMA [4,14]. Έτσι, η ανοδική ρύθμιση της δραστηριότητας του CMA έχει θεραπευτικές δυνατότητες για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών που προκαλούνται από λανθασμένες πρωτεΐνες [15].

Ως θεραπευτική προσέγγιση, η δραστηριότητα του CMA μπορεί να ρυθμιστεί από διάφορους μοριακούς μηχανισμούς, όπως αλλαγή του επιπέδου LAMP2A στα λυσοσώματα, αλλαγή του επιπέδου Hsc70 και αλλαγή της κατάστασης του μοτίβου που μοιάζει με KFERQ. Πολλές μελέτες έχουν προτείνει ότι η ενίσχυση της έκφρασης LAMP2A για την αύξηση της δραστηριότητας του CMA μπορεί να αποτελέσει σημαντικό θεραπευτικό στόχο.

Μια προηγούμενη μελέτη έδειξε ότι ο ανασυνδυασμένος αδενο-σχετιζόμενος ιός που αυξάνει το επίπεδο LAMP2A προστάτευσε τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες στη μέλαινα ουσία από τον εκφυλισμό που προκαλείται από τη συνουκλεΐνη [117].

Επιπρόσθετα, έχει επίσης αναφερθεί ότι διάφορες ενώσεις, όπως γελδαναμυκίνη [118], 6-αμινονικοτιναμίδιο [119], αναστολέας γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης [119], σιλυμαρίνη [120], χρόνια καφεΐνη [121 ], το μαγγάνιο [122], η τρεαλόζη [123], η β-ασαρόνη [124] και άλλες ενώσεις που εξάγονται από φυσικά φαρμακευτικά φυτά [125], ή ακόμη και συνδυαστικές θεραπείες με βορτεζομίμπη και υποεροϋλανιλίδη υδροξαμικό οξύ (SAHA) [126], μπορούν να αυξήσουν επίπεδα LAMP2A και ενεργοποίηση της οδού CMA.

Ωστόσο, αυτές οι ενώσεις δεν είναι σε θέση να ρυθμίσουν συγκεκριμένα την οδό CMA και έχουν πολλούς άλλους στόχους. Επομένως, είναι σημαντικό να αναπτυχθούν εκλεκτικοί ρυθμιστές CMA που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη διαχείριση ανθρώπινων ασθενειών. Πρόσφατες μελέτες αποκάλυψαν έναν νέο μοριακό μηχανισμό που περιλαμβάνει την επίδραση των ενζύμων δεακετυλάσης και μεθυλοτρανσφεράσης στη δραστηριότητα των συνοδών στη διαδικασία CMA.

Αναφέρθηκε επίσης ότι η αποακετυλάση ιστόνης 10 (HDAC10) αποακετυλιώνει το Hsc70 και ρυθμίζει προς τα πάνω την οδό CMA in vitro [127]. Επιπρόσθετα, η εξάλειψη του HDAC10 στα κύτταρα έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση λυσοσωμάτων θετικών για LAMP2A γύρω από τον πυρήνα, ενεργοποιώντας το CMA για να αποικοδομήσει ένα πολύ γνωστό υπόστρωμα CMA, το GAPDH [128]. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν θεραπευτική δυνατότητα στη ρύθμιση των συνοδών Hsc για την ενεργοποίηση της CMA.

Μια άλλη θεραπευτική προσέγγιση περιλαμβάνει την τροποποίηση της κατάστασης του μοτίβου που μοιάζει με KFERQ των παθολογικών πρωτεϊνών για να γίνουν κατάλληλες για αποικοδόμηση μέσω της οδού CMA. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η επισήμανση αμυλοειδών-ολιγομερών με πολλαπλά μοτίβα KFERQ προήγαγε τα εισερχόμενα ενδοσώματα και λυσοσώματα τους, προστατεύοντας έτσι τους πρωτεύοντες καλλιεργημένους φλοιώδεις νευρώνες του ανθρώπου από νευροτοξικότητα [82].

Επιπλέον, η χρήση αναπροσαρμογέα που περιέχει δύο αντίγραφα αλληλουχιών σύνδεσης polyQ και δύο διαφορετικά μοτίβα KFERQ κατεύθυνε ειδικά το μεταλλαγμένο Htt στην υποβάθμιση του CMA, βελτιώνοντας τα συμπτώματα στο μοντέλο νόσου anHD [62]. Ένα τεχνητό πεπτίδιο που περιέχει δύο μοτίβα αναγνώρισης CMA συγχωνευμένα σε δύο αντίγραφα της αλληλουχίας του πεπτιδίου 1 που δεσμεύει την πολυγλουταμίνη (QPB1) επιτρέπει στο Htt να αποικοδομηθεί από το CMA, βελτιώνοντας τη συσσωμάτωση και την τοξικότητα του Htt [62].

Είναι ενδιαφέρον ότι ένα νέο αντίσωμα που περιέχει ένα μοτίβο παρόμοιο με το KFERQ ήταν σε θέση να αναγνωρίσει το TDP-43 και να στοχεύσει στα λυσοσώματα του για αποικοδόμηση CMA [129]. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η τροποποίηση της κατάστασης του μοτίβου που μοιάζει με KFERQ των παρεκκλίνων πρωτεϊνών μπορεί να είναι μια νέα θεραπευτική στρατηγική για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Η χημική ενίσχυση του CMA μπορεί να προστατεύσει τα κύτταρα από το οξειδωτικό στρες και την πρωτεοτοξικότητα.

Η σηματοδότηση μέσω του υποδοχέα ρετινοϊκού οξέος άλφα (RAR) αναστέλλει τη δραστηριότητα CMA. Τα συνθετικά παράγωγα του all-trans-retinoic acid μπορούν να εξουδετερώσουν ειδικά αυτή την ανασταλτική δράση [32]. Πρόσφατα, αναφέρθηκε επίσης ότι ο άνθρωπος έχει μοριακές λειτουργίες για να ανταγωνίζεται ενδογενείς αναστολείς CMA και να προάγει την αλληλεπίδραση μεταξύ του συνοδού CMA Hsp90 και του υποδοχέα CMA LAMP2A.

Η ανθρωπίνη και τα ανάλογά της μπορούν να ενισχύσουν την οδό CMA αυξάνοντας τη δέσμευση του υποστρώματος και τη μετατόπιση σε λυσοσώματα και ασκώντας κυτταροπροστατευτικά αποτελέσματα έναντι του κυτταρικού θανάτου που προκαλείται από την υποξία [130]. Μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι η μετφορμίνη, φάρμακο που συνήθως συνταγογραφείται για τον διαβήτη τύπου 2, μπορεί να ενεργοποιήσει την οδό CMA και να αποτρέψει τη συσσώρευση πλάκας αμυλοειδούς σε ένα ζωικό μοντέλο AD [85].

Διαφορετικά συστήματα αποικοδόμησης πρωτεϊνών είναι συνδεδεμένα για τη διατήρηση της κυτταρικής πρωτεόστασης κάτω από διάφορες φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις. Η αποικοδόμηση πρωτεΐνης μέσω CMA επιτυγχάνεται μέσω του συστήματος αυτοφαγίας που βασίζεται σε λυσόσωμα και επομένως αλληλεπιδρά με τη μακροαυτοφαγία και το UPS [4,40,131]. Έτσι, μια θεραπευτική προσέγγιση που ενεργοποιεί τις οδούς CMA, μακροαυτοφαγίας και UPS θα πρέπει να παρέχει συμπληρωματικά ή συνεργιστικά αποτελέσματα στην αποκατάσταση της ομοιόστασης των πρωτεϊνών [40].

Ωστόσο, ο μοριακός μηχανισμός που εμπλέκεται στην αλληλεπίδραση μεταξύ αυτών των διαφορετικών οδών αποικοδόμησης πρωτεϊνών δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως. Η διερεύνηση των μηχανισμών που διέπουν τη συζήτηση μεταξύ CMA, μακροαυτοφαγίας και UPS μπορεί να διευκολύνει την ανάπτυξη μιας αποτελεσματικής θεραπευτικής στρατηγικής για την αποκατάσταση της πρωτεόστασης σε διάφορες νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

8. Θεραπευτικό Δυναμικό CMA για Οξείες Νευρολογικές Προσβολές

Μετά από οξείες νευρολογικές προσβολές στο ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφαλικού εμφράγματος, της ΤΒΙ και του ΚΝΜ, μπορεί να προκληθεί δευτεροπαθής τραυματισμός από διάφορους μοριακούς μηχανισμούς, όπως το οξειδωτικό στρες και η νευροφλεγμονή στον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό [132,133]. Τέτοιος δευτερογενής τραυματισμός εμπλέκεται σε πολλαπλές παθολογίες που σχετίζονται με θάνατο νευρικών κυττάρων και νευροεκφυλισμό, επιδεινώνοντας την αρχική ιστική βλάβη του ΚΝΣ [112,113,132].

Η δευτερογενής βλάβη μπορεί να είναι ένας πιθανός θεραπευτικός στόχος για την αποτελεσματική θεραπεία οξέων νευρολογικών προσβολών στο ΚΝΣ. Πολλές προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η ενεργοποίηση της αυτοφαγικής διαδικασίας μπορεί να ασκήσει νευροπροστατευτική δράση έναντι δευτερογενούς βλάβης μετά από οξύ τραυματισμό του ΚΝΣ [99,134]. Ιδιαίτερα, αρκετές μελέτες έχουν προτείνει ότι η ανοδική ρύθμιση της δραστηριότητας του CMA μπορεί να βοηθήσει στη μείωση της δευτερογενούς βλάβης του νευρικού ιστού μετά από οξείες νευρολογικές προσβολές στο ΚΝΣ [6].

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, το μυκοφαινολικό οξύ χορηγήθηκε για την ενεργοποίηση της οδού CMA διέσωσε τον κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από υποξία μετά από ισχαιμία εγκεφάλου σε ένα μοντέλο in vitro [17]. Επιπλέον, το Tat-CDK5-CTM αυξάνει την αποικοδόμηση του CMA του CDK5, μειώνοντας την περιοχή του εμφράγματος και την απώλεια νευρώνων και βελτιώνοντας τις νευρολογικές λειτουργίες σε ένα μοντέλο εγκεφαλικού εμφράγματος ποντικού [106].

Επιπλέον, το HDAC6 μπορεί να ρυθμίσει την ακετυλίωση της Hsp90 για να ενισχύσει τη δραστηριότητα της CMA και να ασκήσει νευροπροστατευτική δράση μετά από ΚΝΜ σε ποντίκια [116]. Η ανοδική ρύθμιση της έκφρασης Dnajb1 που προκλήθηκε από το Sirt1 ενεργοποίησε το CMA και κατά συνέπεια μείωσε τη νευρωνική απώλεια σε ένα μοντέλο TBI ποντικού [100].

Επομένως, η ενίσχυση της οδού CMA για την απομάκρυνση των τοξικών πρωτεϊνών μπορεί να είναι μια νέα θεραπευτική προσέγγιση για τη μείωση της δευτερογενούς βλάβης νευρικού ιστού μετά από οξείες νευρολογικές προσβολές. Οι οξείες νευρολογικές προσβολές στο ΚΝΣ βλάπτουν διαφορετικούς τύπους νευρικών κυττάρων, όπως νευρώνες, ολιγοδενδροκύτταρα, αστροκύτταρα και μικρογλοία. Τέτοια βλάβη σε αυτά τα νευρικά κύτταρα προκαλεί πολύπλοκες παθοφυσιολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της εκτεταμένης απώλειας νευρωνικών κυττάρων, αξονική βλάβη, απομυελίνωση και καταστροφή του φραγμού αίματος-εγκεφάλου/νωτιαίου μυελού [132,133].

Είναι σημαντικό ότι η δραστηριότητα της CMA αυξάνεται όχι μόνο στους νευρώνες αλλά και στη μικρογλοία στο σημείο της βλάβης μετά από TBI και SCI [16,18]. Τα μικρογλοία παίζουν διάφορους σημαντικούς ρόλους στη νευροπροστασία και τη νευροφλεγμονή μετά από οξεία βλάβη του ΚΝΣ [135-137].

Όπως περιγράφηκε παραπάνω, το πεπτίδιο αννεξίνης Α1 ενισχύει τη δράση του CMA για την αποικοδόμηση του IKK και κατά συνέπεια μειώνει την έκφραση του TNF- στα μικρογλοία, υποδηλώνοντας έναν αντιφλεγμονώδη μηχανισμό που σχετίζεται με το CMA [101]. Επιπλέον, η δραστηριότητα της οδού CMA είναι επίσης ρυθμιζόμενα προς τα πάνω ιναστροκύτταρα και ολιγοδενδροκύτταρα μετά από SCI σε ποντίκια [18].

Η ενεργοποίηση της CMA έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη συσσώρευση -συνουκλεΐνης σε αστροκύτταρα και ολιγοδενδροκύτταρα in vitro [138,139]. Η μείωση της συσσώρευσης συνουκλεΐνης στον τραυματισμένο νωτιαίο μυελό έχει αναφερθεί ότι παρέχει νευροπροστατευτικά αποτελέσματα, μετριάζοντας την αξονική βλάβη, νευρωνική απώλεια και νευροφλεγμονή [140] ].

Προηγούμενες μελέτες έχουν επίσης υποδείξει ότι η αυτοφαγική δραστηριότητα συμβάλλει στην επιβίωση των ολιγοδενδροκυττάρων και στην πρόληψη της απώλειας μυελίνης μετά από SCI [141]. Συνολικά, η τροποποίηση της δραστηριότητας του CMA σε διάφορους τύπους νευρογλοιακών κυττάρων μπορεί να επηρεάσει πολλαπλές παθοφυσιολογικές διεργασίες μετά από οξείες νευρολογικές προσβολές στο ΚΝΣ.

Είναι σημαντικό να προσδιοριστούν οι μοριακοί μηχανισμοί που κρύβονται πίσω από την αλληλεπίδραση μεταξύ CMA και διαφόρων παθολογιών στο κατεστραμμένο ΚΝΣ. Πολλές μελέτες έχουν προτείνει ότι οι εναποθέσεις ανώμαλων πρωτεϊνών, όπως η πρωτεΐνη αμυλοειδούς και Tau, παρατηρούνται στους εγκεφάλους ασθενών μετά από TBI [142] . Η παθολογική συσσώρευση παρεκκλίνων πρωτεϊνών μετά την ΤΒΙ μπορεί να είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για αρκετές προοδευτικές νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως η AD και η PD [142,143].

Η συσσώρευση του αμυλοειδούς- επιταχύνεται σε τραυματισμένους εγκεφάλους και οι αμυλοειδείς πλάκες μπορεί να είναι μια παθολογική αιτία νευροεκφυλιστικών νόσων σε χρόνιο στάδιο TBI [144,145]. Η TBI μπορεί επίσης να προκαλέσει τη συσσώρευση των πρωτεϊνών Tau, η οποία είναι κοινό χαρακτηριστικό πολλών νευροεκφυλιστικών διαταραχών [146]. Είναι σημαντικό ότι η ενίσχυση της οδού CMA μπορεί να μειώσει τη συσσώρευση των πρωτεϊνών αμυλοειδούς και Tau στον εγκέφαλο [4,6,85,117,147]. Έτσι, η ανοδική ρύθμιση του CMA μπορεί να βοηθήσει στην απομάκρυνση των τοξικών παρεκκλίνων πρωτεϊνών που προκαλούν όψιμο νευροεκφυλισμό μετά από ΤΒΙ.

9. Συμπερασματικές παρατηρήσεις και μελλοντικές προοπτικές

Την τελευταία δεκαετία, οι ρυθμιστικοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στην οδό αποικοδόμησης του CMA έχουν γίνει πιο ξεκάθαροι, διευρύνοντας την κατανόησή μας για τη σημασία των ενδοκυτταρικών λειτουργιών του CMA [4,6,8].

Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι η δυσλειτουργία της CMA σχετίζεται με διαφορετικές παθολογίες σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες στο ΚΝΣ [1,4,6,14,15]. Σημαντικές παθογόνες πρωτεΐνες έχουν αναγνωριστεί ως υποστρώματα της CMA, όπως η -συνουκλεϊνίνη PD [60], η πρωτεΐνη Tau στην AD [61], η huntingtin (Htt) σε HD [62,63] και η TDP-43 στην ALS και η FTLD [64,65].

Ωστόσο, οι περισσότερες προηγούμενες μελέτες που σχετίζονται με το CMA στο ΚΝΣ έχουν επικεντρωθεί σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες παρά σε οξείες νευρολογικές προσβολές, όπως το TBI και το SCI [6,14].

Η λειτουργία του CMA στις οξείες νευρολογικές προσβολές στο ΚΝΣ είναι ακόμα έμψυχο ερευνητικό πεδίο και μέχρι στιγμής έχουν δημοσιευτεί περιορισμένα στοιχεία. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η δραστηριότητα της CMA είναι πιθανό να ρυθμίζεται προς τα πάνω σε κατεστραμμένους νευρικούς ιστούς μετά από οξύ τραυματισμό του ΚΝΣ [16,18,100,116]. Η πραγματική λειτουργία της ενεργοποίησης του CMA μετά από οξύ τραυματισμό του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού παραμένει άγνωστη. Ως εκ τούτου, θα χρειαστούν περαιτέρω μελέτες για την αξιολόγηση της πιθανής συσχέτισης του CMA με οξείες νευρολογικές προσβολές στο ΚΝΣ.

Διάφορες ενώσεις έχουν αναφερθεί ότι αυξάνουν τα επίπεδα LAMP2A και ενεργοποιούν την οδό CMA [118-124], όπως περιγράφεται παραπάνω. Ωστόσο, αυτές οι ενώσεις δεν μπορούν να ρυθμίσουν επιλεκτικά την οδό CMA.

Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να αναπτυχθούν επιλεκτικοί διαμορφωτές CMA που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την κλινική θεραπεία ανθρώπινων ασθενειών [4]. Η ανάπτυξη φαρμακολογικών εκλεκτικών ρυθμιστών CMA θα είναι ένα κρίσιμο βήμα προς την εφαρμογή θεραπευτικών στρατηγικών που στοχεύουν στη βελτίωση της κυτταρικής ομοιόστασης μέσω της ρύθμισης της CMA στο ΚΝΣ.

Αρκετά επί του παρόντος διαθέσιμα φάρμακα και φυσικά προϊόντα εγκεκριμένα από τον FDA έχουν βρεθεί ότι προάγουν τη δραστηριότητα της CMA [85,121,148,149]. Αυτά τα φάρμακα και τα προϊόντα που ενισχύουν το CMA ενδέχεται να μπορούν να μεταφραστούν σε νέες κλινικές εφαρμογές. Οι κλινικές δοκιμές που περιλαμβάνουν την αυτοφαγία ως θεραπευτικό στόχο για νευροεκφυλιστικές ασθένειες έχουν επικεντρωθεί στη μακροαυτοφαγία και όχι στην CMA [150,151].

Καμία κλινική δοκιμή δεν έχει ακόμη στοχεύσει το CMA για τη θεραπεία οποιωνδήποτε νευροεκφυλιστικών νόσων. Θα είναι σημαντικό να αναπτυχθούν νέα φάρμακα που μπορούν να ρυθμίσουν επιλεκτικά το CMA στα όργανα-στόχους για να μεγιστοποιήσουν το θεραπευτικό αποτέλεσμα και να ελαχιστοποιήσουν την τοξικότητα στην κλινική χρήση. Η τροποποίηση της οδού CMA μπορεί να είναι πολλά υποσχόμενη για την ανάπτυξη νέων θεραπειών για νευροεκφυλιστικές ασθένειες καθώς και για οξείες νευρολογικές προσβολές στο ΚΝΣ. Ωστόσο, αυτός ο τομέας έρευνας παραμένει σε μεγάλο βαθμό ανεξερεύνητος.

Απαιτούνται περαιτέρω προσπάθειες για την αποσαφήνιση της πραγματικής βιολογικής λειτουργίας του CMA σε διάφορες παθοφυσιολογικές διεργασίες στον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό. Είναι επίσης σημαντικό να διευκρινιστεί η αλληλεπίδραση μεταξύ CMA και άλλων συστημάτων αποδόμησης πρωτεϊνών. Η μελλοντική έρευνα σε αυτά τα ζητήματα θα βοηθήσει στην ανάπτυξη νέων κλινικών εφαρμογών της CMA για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών νόσων και οξέων νευρολογικών προσβολών στο ΚΝΣ.

Συνεισφορές συγγραφέα: Conceptualization, HK and KH; σύνταξη-προετοιμασία πρωτότυπου σχεδίου, HKand KH; συγγραφή-κριτική και επιμέλεια, HK και KH? οπτικοποίηση, HK, KH και TM. εποπτεία, TA και HO Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Αυτή η έρευνα δεν έλαβε εξωτερική χρηματοδότηση.

Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικής Αναθεώρησης: Δεν ισχύει.

Δήλωση συγκατάθεσης μετά από ενημέρωση: Δεν ισχύει.

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

Αναφορές

1. Li, W.; Nie, Τ.; Xu, Η.; Yang, J.; Yang, Q.; Mao, Z. Αυτοφαγία με τη μεσολάβηση Chaperone: Προχωρά από τον πάγκο στο κρεβάτι. Neurobiol.Dis. 2019, 122, 41–48. [CrossRef] [PubMed]

2. Amanullah, Α.; Upadhyay, Α.; Joshi, V.; Mishra, R.; Jana, NR; Mishra, A. Προοδευτικές νευροβιολογικές στρατηγικές ενάντια στην αποτυχία της πρωτεόστασης: Προκλήσεις στον νευροεκφυλισμό. Επαιτώ. Neurobiol. 2017, 159, 1–38. [CrossRef] [PubMed]

3. Hekmatimoghaddam, S.; Zare-Khormizi, MR; Pourrajab, F. Υποκείμενοι μηχανισμοί και χημικές/βιοχημικές θεραπευτικές προσεγγίσεις για τη βελτίωση των νευροεκφυλιστικών ασθενειών με λάθος αναδίπλωση πρωτεΐνης. BioFactors 2016, 43, 737–759. [CrossRef]

4. Auzmendi-Iriarte, J.; Matheu, A. Επίδραση της αυτοφαγίας με τη μεσολάβηση συνοδών στη γήρανση του εγκεφάλου: Νευροεκφυλιστικές ασθένειες και γλοιοβλάστωμα. Εμπρός. Γηράσκοντα Νευροσκί. 2021, 12, 630743. [CrossRef] [PubMed]

5. Mizushima, Ν.; Levine, Β.; Cuervo, AM; Ο Klionsky, DJ Autophagy καταπολεμά τις ασθένειες μέσω της κυτταρικής αυτοπέψης. Nature 2008, 451,1069–1075. [CrossRef] [PubMed]

6. Kaushik, S.; Cuervo, AM Η ενηλικίωση της αυτοφαγίας με τη μεσολάβηση συνοδών. Nat. Rev. ΜοΙ. Cell ΒίοΙ. 2018, 19, 365–381.[CrossRef] [PubMed]

7. Chiang, H.-L.; Terlecky, SR; Plant, CP; Ζάρια, JF Ένας ρόλος για μια πρωτεΐνη θερμικού σοκ 70-kilodalton στη λυσοσωμική αποικοδόμηση ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών. Science 1989, 246, 382–385. [CrossRef] [PubMed]

8. Cuervo, AM; Wong, E. Chaperone-mediated autophagy: Roles in disease and aging. Cell Res. 2013, 24, 92–104. [CrossRef]

9. Dice, JF Chaperone-μεσολαβούμενη αυτοφαγία. Autophagy 2007, 3, 295–299. [CrossRef] [PubMed]

10. Cuervo, ANAM; Knecht, Ε.; Terlecky, SR; Ζάρια, JF Ενεργοποίηση επιλεκτικής οδού λυσοσωμικής πρωτεόλυσης σε ήπαρ αρουραίου με παρατεταμένη ασιτία. Π.μ. J. Physiol. Physiol. 1995, 269, C1200–C1208. [CrossRef] [PubMed]

11. Hubbi, ME; Hu, Η.; Kshitiz, F.; Ahmed, Ι.; Levchenko, Α.; Semenza, Αυτοφαγία με τη μεσολάβηση GL Chaperone στοχεύει στον επαγόμενο από την υποξία παράγοντα-1 (HIF-1) για την αποικοδόμηση των λυσοσωμάτων. J. Biol. Chem. 2013, 288, 10703–10714. [CrossRef]

12. Kiffin, R.; Christian, C.; Knecht, Ε.; Cuervo, AM Ενεργοποίηση της αυτοφαγίας που προκαλείται από Chaperone κατά τη διάρκεια του οξειδωτικού στρες. ΜοΙ. ΒίοΙ. Cell 2004, 15, 4829-4840. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com