Κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο: Μηχανισμοί, Παράγοντες Κινδύνου και Θεραπείες

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Julienne E. Bower, Ph.D.

Αφηρημένη

Κούρασηείναι μια από τις πιο συχνές και οδυνηρές παρενέργειες του καρκίνου και της θεραπείας του καιμπορεί να επιμείνει για χρόνια μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας σε κατά τα άλλα υγιείς επιζώντες.Κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνοπροκαλεί διαταραχή σε όλες τις πτυχές της ποιότητας ζωής και μπορεί να αποτελεί παράγοντα κινδύνου για μειωμένη επιβίωση. Ο επιπολασμός και η πορεία της κόπωσης σε ασθενείς με καρκίνο έχουν χαρακτηριστεί καλά και υπάρχει μια αυξανόμενη κατανόηση των υποκείμενων βιολογικών μηχανισμών. Η φλεγμονή έχει αναδειχθεί ως βασικό βιολογικό μονοπάτι για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο, με μελέτες που τεκμηριώνουν συνδέσμους μεταξύ δεικτών φλεγμονής και κόπωσης πριν, κατά τη διάρκεια και ιδιαίτερα μετά τη θεραπεία. Υπάρχει σημαντική διακύμανση στην εμπειρία της σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης που δεν εξηγείται από τη νόσο ή τα χαρακτηριστικά που σχετίζονται με τη θεραπεία, υποδηλώνοντας ότι οι παράγοντες ξενιστές μπορεί να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και την επιμονή αυτού του συμπτώματος. Πράγματι, διαχρονικές μελέτες έχουν αρχίσει να εντοπίζουν γενετικούς, βιολογικούς, ψυχοκοινωνικούς και συμπεριφορικούς παράγοντες κινδύνου γιακόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο. Δεδομένης της πολυπαραγοντικής φύσης της σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης, μια ποικιλία προσεγγίσεων παρέμβασης έχουν εξεταστεί σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές, συμπεριλαμβανομένης της φυσικής δραστηριότητας, της ψυχοκοινωνικής, του μυαλού-σώματος και των φαρμακολογικών θεραπειών. Αν και δεν υπάρχει επί του παρόντος χρυσό πρότυπο για τη θεραπεία της κόπωσης, αρκετές από αυτές τις προσεγγίσεις έχουν δείξει ευεργετικά αποτελέσματα και μπορούν να συστηθούν στους ασθενείς. Αυτή η έκθεση παρέχει μια κατάσταση της επιστημονικής ανασκόπησης των μηχανισμών, των παραγόντων κινδύνου και των παρεμβάσεων γιακόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο, με έμφαση σε πρόσφατες διαχρονικές μελέτες και τυχαιοποιημένες δοκιμές που έχουν στοχεύσει σε κουρασμένους ασθενείς.

Λέξεις-κλειδιά:Κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Παρά τον επιπολασμό και τον αρνητικό αντίκτυπο της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο, αυτό το σύμπτωμα δεν αναφέρεται ελάχιστααπό ασθενείς και υπό θεραπεία από κλινικούς γιατρούς18. Ένα από τα εμπόδια στην αξιολόγηση και τη διαχείριση της κόπωσης μπορεί να είναι η έλλειψη πληροφοριών σχετικά με τους μηχανισμούς που κρύβονται πίσω από αυτό το σύμπτωμα, τους παράγοντες κινδύνου και τις αποτελεσματικές θεραπείες. Αυτή η ανασκόπηση θα συνοψίσει την πρόσφατη εργασία σχετικά με τους βιολογικούς μηχανισμούς που αποτελούν τη βάση της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο, εστιάζοντας στη φλεγμονή ως βασικό μονοπάτι. Επιπλέον, θα εξεταστούν οι παράγοντες κινδύνου για κόπωση, καθώς όλο και περισσότερα στοιχεία δείχνουν ότι μόνο ορισμένοι ασθενείς διατρέχουν κίνδυνο σοβαρής και επίμονης κόπωσης. Ο εντοπισμός των πιθανών παραγόντων κινδύνου έχει διευκολυνθεί από πρόσφατες διαχρονικές μελέτες που αξιολογούν τους παράγοντες κινδύνου πριν από τη θεραπεία για την κόπωση κατά τη θεραπεία και μετά τη θεραπεία. Τέλος, θα επανεξεταστούν οι παρεμβάσεις για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένων των προσεγγίσεων σωματικής δραστηριότητας, ψυχοκοινωνικής, νου-σώματος και φαρμακολογικών προσεγγίσεων. Η εστίαση εδώ είναι σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές που έχουν στοχεύσει ειδικά την κόπωση, και ιδιαίτερα εκείνες που έχουν εγγράψει κουρασμένους ασθενείς.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΟΠΩΣΗΣ ΣΧΕΤΙΚΗ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ

Η κόπωση σε ασθενείς με καρκίνο είναι πολυπαραγοντική και μπορεί να επηρεαστεί από μια ποικιλία δημογραφικών, ιατρικών, ψυχοκοινωνικών, συμπεριφορικών και βιολογικών παραγόντων. Όσον αφορά τους δημογραφικούς παράγοντες, η οικογενειακή κατάσταση και το εισόδημα έχουν συνδεθεί με την σχετιζόμενη με τον καρκίνο κόπωση σε ορισμένες αναφορές, με τους άγαμους ασθενείς που έχουν χαμηλότερο οικογενειακό εισόδημα να αναφέρουν υψηλότερα επίπεδα κόπωσης6, 19. Αυτό υποδηλώνει ότι οι συναφείς παράγοντες (π.χ. απουσία σύντροφος που μπορεί να παρέχει οργανική και συναισθηματική υποστήριξη) μπορεί να επηρεάσει την εμπειρία αυτού του συμπτώματος. Άλλοι πιθανοί παράγοντες που συμβάλλουν περιλαμβάνουν ιατρικές συννοσηρότητες, φάρμακα, διατροφικά ζητήματα, σωματική αποκατάσταση, διαταραχές της διάθεσης και σωματικά συμπτώματα, μεταξύ άλλων20. Ωστόσο, η κόπωση εμφανίζεται συχνά σε ασθενείς που κατά τα άλλα είναι υγιείς και έχουν λίγους, αν όχι κανέναν, από αυτούς τους παράγοντες που συμβάλλουν, γεγονός που υποδηλώνει ότι μπορεί να λειτουργούν και άλλες διαδικασίες. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι παράγοντες που σχετίζονται με τη θεραπεία (π.χ. τύπος θεραπείας, δόση-ένταση) δεν συνδέονται σταθερά με την κόπωση, ιδιαίτερα στην περίοδο μετά τη θεραπεία.

Μια ποικιλία βιολογικών μηχανισμών του CRF έχουν προταθεί και διερευνηθεί τις τελευταίες δύο δεκαετίες21, 22. Αυτοί περιλαμβάνουν αναιμία, απορρύθμιση κυτοκινών, δυσρύθμιση του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA), δυσλειτουργία νευροδιαβιβαστών πέντε υδροξυτρυπτοφάνων (5-HT) και μεταβολές στην τριφωσφορική αδενοσίνη και στον μεταβολισμό των μυών, μεταξύ άλλων. Μέχρι σήμερα, ο μηχανισμός που έχει συγκεντρώσει την πιο εμπειρική προσοχή και υποστήριξη είναι η απορρύθμιση των κυτοκινών, με έμφαση στις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες.

Φλεγμονή και κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο

Η πιθανότητα ότι οι φλεγμονώδεις διεργασίες μπορεί να εμπλέκονται στην αιτιολογία της σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης αντλείται από τη βασική έρευνα για τη νευρο-ανοσολογική σηματοδότηση. Αυτό το σύνολο της εργασίας έχει δείξει ότι οι περιφερικές φλεγμονώδεις κυτοκίνες μπορούν να σηματοδοτήσουν το κεντρικό νευρικό σύστημα για να δημιουργήσει συμπτώματα κόπωσης και άλλες αλλαγές συμπεριφοράς μέσω αλλαγών στις νευρικές διεργασίες23, 24 (Πλαίσιο 2). Στο πλαίσιο του καρκίνου, οι ερευνητές έχουν προτείνει ότι οι όγκοι και οι θεραπείες που χρησιμοποιούνται για την εξάλειψή τους μπορούν να ενεργοποιήσουν το προφλεγμονώδες δίκτυο κυτοκινών, οδηγώντας σε συμπτώματα κόπωσης μέσω της σηματοδότησης κυτοκίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα25-27. Στην προ-θεραπευτική περίοδο, ο ίδιος ο όγκος μπορεί να είναι πηγή για προφλεγμονώδεις κυτοκίνες28, 29, ενώ κατά τη διάρκεια της θεραπείας, μπορεί να παραχθούν κυτοκίνες ως απόκριση σε βλάβη των ιστών από ακτινοβολία ή χημειοθεραπεία28, 30. Η φλεγμονώδης απόκριση μπορεί να παραμείνει πολύ μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας καθώς ο ξενιστής προσπαθεί να αντιμετωπίσει την επίμονη παθογένεση και τις αλλαγές στην ομοιόσταση. Αξίζει να σημειωθεί ότι άλλοι παράγοντες εκτός από τον καρκίνο και τη θεραπεία του μπορούν να επηρεάσουν τη φλεγμονώδη δραστηριότητα, συμπεριλαμβανομένου ψυχολογικού, συμπεριφορικού και βιολογικού κινδύνου

παράγοντες. Εδώ, λαμβάνουμε υπόψη ανθρώπινες μελέτες που εξέτασαν τις σχέσεις μεταξύ φλεγμονής και κόπωσης σε ασθενείς πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία του καρκίνου. Αυτές οι μελέτες έχουν εξετάσει μια σειρά φλεγμονωδών δεικτών, συμπεριλαμβανομένων των κυκλοφορούντων συγκεντρώσεων των προφλεγμονωδών κυτοκινών IL-1 , TNF- και IL-6 και δεικτών της δραστηριότητάς τους, συμπεριλαμβανομένου του IL-1 ανταγωνιστής υποδοχέα (IL-1RA), ο διαλυτός υποδοχέας TNF (sTNFR), ο διαλυτός υποδοχέας IL-6 (sIL-6R) και η C αντιδραστική πρωτεΐνη (CRP). Θα αντιμετωπιστούν επίσης αλλαγές σε άλλα βιολογικά συστήματα που έχουν συνδεθεί με κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο.

Φλεγμονή και κόπωση πριν από τη θεραπεία του καρκίνου

Μια χούφτα μελέτες έχουν εξετάσει συσχετίσεις μεταξύ φλεγμονής και κόπωσης πριν από τη θεραπεία. Σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα οξεία μυελογενή λευχαιμία ή μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, τα επίπεδα αρκετών φλεγμονωδών δεικτών συσχετίστηκαν με συμπτώματα κόπωσης31. Παρόμοια αποτελέσματα έχουν προκύψει σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών που αξιολογήθηκαν πριν από τη χειρουργική επέμβαση, οι οποίες βρήκαν θετική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων της IL-6 στο πλάσμα και της κόπωσης32, 33. Από την άλλη πλευρά, μια πρόσφατη μελέτη ασθενών με καρκίνο του μαστού που αξιολογήθηκαν πριν στη χειρουργική επέμβαση δεν βρήκε αυξημένα επίπεδα CRP σε αυτούς που κατηγοριοποιήθηκαν ως «κουρασμένοι»34. Είναι πιθανό οι μικροί, εντοπισμένοι όγκοι του μαστού να μην προκαλούν αυξήσεις στις συστηματικές συγκεντρώσεις κυτοκίνης που είναι επαρκείς για να προκαλέσουν συμπτώματα κόπωσης. Μια άλλη πρόσφατη μελέτη που διεξήχθη με ασθενείς με καρκίνο του μαστού που αξιολογήθηκαν πριν από τη χημειοθεραπεία βρήκε ότι η κόπωση συσχετίστηκε με αυξήσεις της CRP35. Ωστόσο, η πλειοψηφία των ασθενών σε αυτή τη μελέτη αξιολογήθηκε μετά από χειρουργική επέμβαση, η οποία είναι γνωστό ότι προκαλεί φλεγμονώδη απόκριση.

Φλεγμονή και κόπωση κατά τη θεραπεία του καρκίνου

Η ακτινοθεραπεία και η χημειοθεραπεία είναι δύο από τους πιο κοινούς τύπους θεραπείας του καρκίνου, και οι δύο σχετίζονται με αυξήσεις στην κόπωση36 και με αυξήσεις σε ορισμένους φλεγμονώδεις δείκτες37, 38. Έτσι, οι ερευνητές έχουν υποθέσει ότι η ενεργοποίηση των προφλεγμονωδών κυτοκινών μπορεί να συμβάλει στην κόπωση κατά τη διάρκεια θεραπευτική αγωγή. Οι πρώτες αναφορές που έγιναν με ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία ήταν αντικρουόμενες, πιθανώς λόγω των περιορισμών των μεθόδων μελέτης (συμπεριλαμβανομένης της χρήσης μη τυπικών μέτρων για την ανίχνευση των επιπέδων κυτοκινών) και εστίασαν σε διατομικές συσχετίσεις μεταξύ των επιπέδων κυτοκίνης και της κόπωσης39–42. Ωστόσο, πιο πρόσφατες αναφορές που χρησιμοποιούν αναλύσεις μικτών μοντέλων για τη μοντελοποίηση αλλαγών με την πάροδο του χρόνου έχουν αποφέρει πιο θετικά αποτελέσματα. Σε μια μελέτη ασθενών που υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία για καρκίνο του μαστού ή του προστάτη πρώιμου σταδίου, διαπιστώσαμε ότι οι αυξήσεις στον ορό των φλεγμονωδών δεικτών των ανταγωνιστών των υποδοχέων CRP και IL-1 συσχετίστηκαν με αυξήσεις στην κόπωση43. Ομοίως, μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του μαστού που υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία, οι αλλαγές στην IL-6 συσχετίστηκαν με αλλαγές στην κόπωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας44. Ο Wang και οι συνεργάτες του εξέτασαν εντατικά συμπτώματα ασθένειας και φλεγμονώδεις δείκτες σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε συνδυασμένη θεραπεία ακτινοβολίας και χημειοθεραπείας για τοπικά προχωρημένο καρκίνο του παχέος εντέρου, του οισοφάγου και του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα45, 46. Αυτοί οι ερευνητές τεκμηρίωσαν οξείες αυξήσεις στους δείκτες φλεγμονής που συσχετίστηκαν με αυξήσεις σε κόπωση και άλλα εμφανή συμπτώματα ασθένειας. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε μια μελέτη ατόμων που υποβλήθηκαν σε αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (η οποία περιλαμβάνει χημειοθεραπεία υψηλής δόσης) για οξεία μυελογενή λευχαιμία και μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο47.

Φλεγμονή και κόπωση μετά τη θεραπεία σε επιζώντες καρκίνου

Αν και η κόπωση συνήθως υποχωρεί το έτος μετά τη θεραπεία του καρκίνου, περίπου το 20-30 τοις εκατό των επιζώντων από καρκίνο αναφέρουν επίμονη κόπωση που μπορεί να διαρκέσει για 5-10 χρόνια μετά τη θεραπεία και πέρα ​​από αυτό8. Η ομάδα μας έχει τεκμηριώσει σταθερές αλλαγές στο δίκτυο προφλεγμονωδών κυτοκινών μεταξύ επιζώντων από καρκίνο του μαστού με επίμονη κόπωση μετά τη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων αυξήσεων στους κυκλοφορούντες δείκτες φλεγμονής48, 49 και αυξημένης ενδοκυτταρικής παραγωγής κυτοκίνης από μονοκύτταρα μετά από διέγερση LPS49, 50. Έχουμε πιο πρόσφατα έδειξε συσχέτιση μεταξύ κόπωσης και αυξήσεων στα επίπεδα πλάσματος του διαλυτού υποδοχέα TNF τύπου II (sTNF RII), ενός κατάντη δείκτη της δραστηριότητας του TNF, σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού εντός ενός μήνα μετά τη θεραπεία. αυτή η συσχέτιση ήταν ιδιαίτερα ισχυρή μεταξύ των γυναικών που υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία51.

Αυτά τα ευρήματα έχουν αναπαραχθεί σε μεγαλύτερα δείγματα επιζώντων από καρκίνο του μαστού. Για παράδειγμα, οι Alexander et al. βρήκε σημαντικές αυξήσεις στη CRP σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού που πληρούσαν αυστηρά κριτήρια για την σχετιζόμενη με τον καρκίνο κόπωση (n=60) σε σχέση με τους μη κουρασμένους ελέγχους (n=104)52. Τα μέσα επίπεδα CRP ήταν 3,91 mg/dL μεταξύ των κουρασμένων επιζώντων (έναντι 2,74 στην ομάδα χωρίς κούραση), υποδηλώνοντας φλεγμονή χαμηλού βαθμού. Σε ένα δείγμα 633 επιζώντων από καρκίνο του μαστού, η υψηλότερη CRP συσχετίστηκε με αυξημένες πιθανότητες να ταξινομηθούν ως κουρασμένοι, ελέγχοντας την ηλικία, τη φυλή, την εμμηνοπαυσιακή κατάσταση, τη χρήση αντικαταθλιπτικών/αγχολυτικών, ιατρικές συννοσηρότητες και ΔΜΣ53. Σε ένα δείγμα 299 επιζώντων από καρκίνο του μαστού, οι Orre et al. βρήκε μια θετική συσχέτιση μεταξύ της CRP και της κόπωσης που παρέμεινε σημαντική μετά τον έλεγχο της ηλικίας, του ΔΜΣ, των καταθλιπτικών συμπτωμάτων, της διαταραχής ύπνου, της χρήσης φαρμάκων και της αυτοαξιολόγησης της υγείας54. Αυτή η ομάδα έχει επίσης τεκμηριώσει μια θετική συσχέτιση μεταξύ των φλεγμονωδών

δείκτες και κόπωση σε μακροχρόνια επιζώντες από καρκίνο των όρχεων55. Σε μία από τις λίγες διαχρονικές μελέτες που εξετάστηκαν οι συσχετίσεις μεταξύ φλεγμονής και κόπωσης μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, οι Schrepf et al. διαπιστώθηκε ότι οι μειώσεις της IL-6 συσχετίστηκαν με τις μειώσεις της κόπωσης σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών το έτος μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας56.

Αρκετές πρόσφατες μελέτες έχουν διερευνήσει τα μοριακά υπόβαθρα της σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης διενεργώντας αναλύσεις έκφρασης σε ολόκληρο το γονιδίωμα σε λευκοκύτταρα από επιζώντες από καρκίνο του μαστού με επίμονη κόπωση σε σύγκριση με μη κουρασμένους επιζώντες. Μια μελέτη που διεξήχθη από την ομάδα μας επικεντρώθηκε στη μεταγραφή γονιδίων που σχετίζονται με τη φλεγμονή, ιδιαίτερα εκείνων που ανταποκρίνονται στην προφλεγμονώδη οδό ελέγχου μεταγραφής NF-κB57. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι επιζώντες από καρκίνο του μαστού με επίμονη κόπωση εμφάνισαν αυξημένη έκφραση γονιδίων που κωδικοποιούν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και άλλους μεσολαβητές ανοσολογικής ενεργοποίησης. Περαιτέρω, βιοπληροφορικές αναλύσεις βασισμένες σε προαγωγείς έδειξαν αυξημένη δραστηριότητα των προφλεγμονωδών μεταγραφικών παραγόντων NF-κB/Rel σε λευκοκύτταρα από κουρασμένους επιζώντες από καρκίνο του μαστού, που μπορεί να δομούν τις παρατηρούμενες διαφορές στην έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη φλεγμονή. Αντίθετα, μια διερευνητική μελέτη των Landmark-Hoyvik et al. διαπίστωσαν ότι οι κουρασμένοι επιζώντες από καρκίνο του μαστού εμφάνισαν αλλοιωμένη έκφραση των γονιδίων που εμπλέκονται στις οδούς του πλάσματος ή των Β κυττάρων58. Το προφίλ γονιδιακής έκφρασης έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό μεταγραφών γονιδίων που σχετίζονται με την κόπωση σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, με ορισμένα προκαταρκτικά στοιχεία για αυξημένη έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη φλεγμονή σε κουρασμένους ασθενείς59, 60.

Κυτταρική ανοσία, λανθάνουσα ιική επανενεργοποίηση και κόπωση

Οι θεραπείες για τον καρκίνο μπορεί να προκαλέσουν έντονες και παρατεταμένες αλλοιώσεις στο κυτταρικό ανοσοποιητικό σύστημα61, 62, οι οποίες μπορεί να αποτελούν τη βάση αλλαγών στη φλεγμονώδη δραστηριότητα και συναφών συμπτωμάτων κόπωσης. Η ομάδα μας έχει τεκμηριώσει αλλαγές στους πληθυσμούς Τ κυττάρων και στα μυελοειδή δενδριτικά κύτταρα σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού με επίμονη κόπωση που συσχετίζονται με φλεγμονώδεις διεργασίες49, 63. Άλλες ομάδες έχουν δείξει πιο παγκόσμιες αλλαγές στο κυτταρικό ανοσοποιητικό σύστημα σε σχέση με την κόπωση, συμπεριλαμβανομένων αυξήσεων στα λευκοκύτταρα αριθμοί μεταξύ των κουρασμένων επιζώντων από καρκίνο του μαστού52, 58, αν και αυτές οι επιδράσεις δεν έχουν επαναληφθεί με συνέπεια64. Μία από τις λίγες διαχρονικές μελέτες σε αυτόν τον τομέα διαπίστωσε ότι ο αυξημένος αριθμός λευκοκυττάρων κατά την περίοδο μετά τη θεραπεία προέβλεπε επίμονη κόπωση σε μια παρακολούθηση 2-3 ετών σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού65.

Μια άλλη πιθανή εξήγηση για τις αυξημένες φλεγμονώδεις διεργασίες και την κόπωση σε ασθενείς με καρκίνο είναι η επανενεργοποίηση των λανθάνοντων ερπητοϊών66, 67. Μια πρόσφατη μελέτη που διεξήχθη με ασθενείς με καρκίνο του μαστού πριν από τη θεραπεία διαπίστωσε ότι οι αυξημένοι τίτλοι αντισωμάτων του κυτταρομεγαλοϊού (CMV) συσχετίστηκαν με μεγαλύτερη πιθανότητα κόπωσης , καθώς και υψηλότερα επίπεδα CRP68. Οι θεραπείες για τον καρκίνο, όπως η χημειοθεραπεία, προάγουν την επανενεργοποίηση του ιού και τις σχετικές αυξήσεις στους φλεγμονώδεις δείκτες69, οι οποίοι μπορεί να έχουν μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στη ρύθμιση και την ανάρρωση του ανοσοποιητικού, καθώς και στην κόπωση και άλλα συμπτώματα συμπεριφοράς.

Νευροενδοκρινικές αλλοιώσεις και κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο

Δυσρύθμιση και κόπωση του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA)

Οι αλλαγές στον άξονα HPA έχουν προταθεί ως ένας μηχανισμός που υποκρύπτει την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο, είτε άμεσα είτε μέσω επιδράσεων στις φλεγμονώδεις διεργασίες. Ο άξονας HPA είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής της παραγωγής κυτοκίνης και έχει ισχυρά αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα70. Αυτές οι επιδράσεις μπορεί να προκύψουν μέσω αλλαγών στην παραγωγή γλυκοκορτικοειδών (συμπεριλαμβανομένων των απορρυθμισμένων κιρκαδικών προφίλ) ή/και μειωμένης ευαισθησίας του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών (GR) στην ορμονική απολίνωση71. Προκαταρκτικά στοιχεία υποδηλώνουν αλλοιώσεις και στις δύο οδούς μεταξύ ασθενών με κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο. Όσον αφορά την παραγωγή κορτιζόλης, οι επιζώντες από καρκίνο του μαστού με επίμονη κόπωση εμφανίζουν μεταβολές στην ημερήσια κλίση της κορτιζόλης, με αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης το βράδυ σε σχέση με τους μη κουρασμένους ελέγχους72. Οι κουρασμένοι επιζώντες από καρκίνο του μαστού επιδεικνύουν επίσης αμβλυμένες αποκρίσεις κορτιζόλης στο ψυχολογικό στρες73 που συσχετίζονται με αυξήσεις στη διεγερμένη παραγωγή κυτοκίνης και μπορεί να αποτελούν τη βάση της αυξημένης φλεγμονώδους δραστηριότητας50. Ωστόσο, μελέτες δεν έχουν δείξει αλλαγές στη συνολική ημερήσια παραγωγή κορτιζόλης ή 24-ωρη κορτιζόλη χωρίς ούρα σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού με κόπωση μετά τη θεραπεία52, 72. Σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών, υψηλότερα επίπεδα βραδινής κορτιζόλης και μειωμένη μεταβλητότητα κορτιζόλης είναι σχετίζεται με κόπωση πριν από την έναρξη της θεραπείας74 και η ομαλοποίηση των προφίλ κορτιζόλης το επόμενο έτος σχετίζεται με μειώσεις της κόπωσης56. Όσον αφορά την ευαισθησία των υποδοχέων των γλυκοκορτικοειδών, το μεταγραφικό προφίλ λευκοκυττάρων σε όλο το γονιδίωμα από κουρασμένους επιζώντες από καρκίνο του μαστού έδειξε σημαντική μείωση των γονιδίων με στοιχεία απόκρισης για τον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών, υποδηλώνοντας μια κατάσταση λειτουργικής αντίστασης GR57. Η μειωμένη ευαισθησία GR μπορεί να συμβάλει στην τονική ανοδική ρύθμιση του NF-κB που παρατηρείται σε κουρασμένους επιζώντες, σύμφωνα με μελέτες που συνδέουν την απευαισθητοποίηση του GR με την αυξημένη δραστηριότητα NF-κB σε μη καρκινικούς πληθυσμούς75, 76.

Δυσρρύθμιση και κόπωση του αυτόνομου νευρικού συστήματος

Οι προκαταρκτικές αναφορές υποδεικνύουν ότι οι αλλαγές στο αυτόνομο νευρικό σύστημα μπορεί επίσης να σχετίζονται με την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο. Σε μια μελέτη επιζώντων από καρκίνο του μαστού, η κόπωση συσχετίστηκε με αυξημένα επίπεδα νορεπινεφρίνης (δείχνοντας αυξημένη συμπαθητική δραστηριότητα) και χαμηλότερη μεταβλητότητα του καρδιακού ρυθμού (που δείχνει μειωμένη παρασυμπαθητική δραστηριότητα), τόσο σε ηρεμία όσο και ως απόκριση σε ψυχολογική πρόκληση77. Πρόσφατα επαναλάβαμε τη συσχέτιση μεταξύ της σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης και του χαμηλότερου HRV σε ηρεμία σε ένα δείγμα επιζώντων από καρκίνο του μαστού πριν την εμμηνόπαυση, οι οποίοι διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο για αυξημένη κόπωση78. Όπως και ο άξονας HPA, το αυτόνομο νευρικό σύστημα ρυθμίζει τις ανοσολογικές και φλεγμονώδεις διεργασίες79, οι οποίες μπορεί να μεσολαβούν στις επιπτώσεις στην κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο. Γενικά, η δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος σχετίζεται με αυξημένη φλεγμονώδη δραστηριότητα, ενώ η δραστηριότητα του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος σχετίζεται με μειωμένη φλεγμονώδη δραστηριότητα. Ωστόσο, η φλεγμονή δεν μεσολάβησε στη συσχέτιση μεταξύ του χαμηλού HRV και της κόπωσης στο δείγμα μας των επιζώντων από προεμμηνοπαυσιακό καρκίνο του μαστού78, υποδηλώνοντας ότι άλλες οδοί μπορεί επίσης να είναι σχετικές.

Περίληψη βιολογικών μηχανισμών

Συνολικά, τα αποτελέσματα από μελέτες που έγιναν με ασθενείς με καρκίνο και επιζώντες υποστηρίζουν την υπόθεση ότι οι φλεγμονώδεις διεργασίες συμβάλλουν στην κόπωση κατά τη διάρκεια και ιδιαίτερα μετά τη θεραπεία. Η συσχέτιση μεταξύ φλεγμονής και κόπωσης έχει τεκμηριωθεί κυρίως σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού, αν και παρόμοια αποτελέσματα έχουν παρατηρηθεί σε επιζώντες από καρκίνο των ωοθηκών και των όρχεων. Είναι σημαντικό ότι οι περισσότερες από τις μελέτες σε αυτόν τον τομέα έχουν ελέγξει πιθανές σύγχυση στη βιοσυμπεριφορά, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας και του ΔΜΣ, υποδεικνύοντας ότι οι δεσμοί μεταξύ φλεγμονής και κόπωσης δεν οδηγούνται από αυτούς τους παράγοντες. Τα ευρήματα δεν είναι εντελώς ομοιόμορφα και δεν έχουν βρεθεί συσχετίσεις σε όλες τις ομάδες ασθενών80, για όλες τις πτυχές της κόπωσης55, 81 ή για όλους τους φλεγμονώδεις δείκτες51, 54. Η ασυνέπεια μεταξύ των μελετών μπορεί να οφείλεται σε διαφορές στον ορισμό και την αξιολόγηση των σχετιζόμενων με τον καρκίνο κόπωση, χαρακτηριστικά που σχετίζονται με τη νόσο και τη θεραπεία και τον τύπο (και την ποιότητα) των ανοσολογικών αξιολογήσεων. Διαφορετικά συστατικά του δικτύου προφλεγμονωδών κυτοκινών μπορεί να σχετίζονται με διαφορετικές πτυχές κόπωσης, σε διαφορετικές ομάδες ασθενών, σε διαφορετικά στάδια της τροχιάς του καρκίνου. Επομένως, είναι σημαντικό να αξιολογηθούν βασικά συστατικά του δικτύου κυτοκινών, καθώς και οι βασικές διαστάσεις της κόπωσης, χρησιμοποιώντας έγκυρες και αξιόπιστες τεχνικές μέτρησης. Αξίζει να σημειωθεί ότι ένα από τα πιο σταθερά ευρήματα σε αυτή τη βιβλιογραφία είναι η σχέση μεταξύ της CRP και της κόπωσης μετά τη θεραπεία, ίσως επειδή η CRP προσδιορίζεται τακτικά σε πολλά κλινικά εργαστήρια (και επομένως μπορεί να μετρηθεί πιο αξιόπιστα από άλλους δείκτες φλεγμονής) και επειδή η οξεία τα αποτελέσματα της θεραπείας έχουν υποχωρήσει αυτή τη στιγμή.

Μελέτες έχουν επίσης τεκμηριώσει συσχετίσεις μεταξύ της σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης και αλλαγών στο ανοσοποιητικό και νευροενδοκρινικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων αλλαγών σε υποσύνολα λευκοκυττάρων, επανενεργοποίησης λανθάνοντων ιών έρπη, δυσρυθμισμένου ρυθμού κορτιζόλης, μειωμένης ευαισθησίας στους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών και μεταβολών στο αυτόνομο νευρικό σύστημα. Αυτά τα συστήματα συνδέονται στενά με τη φλεγμονή και μπορεί να επηρεάσουν την κόπωση ξεκινώντας ή διατηρώντας αυξημένη φλεγμονώδη δραστηριότητα. Επιπλέον, οι αλλαγές σε αυτά τα συστήματα μπορεί να έχουν άμεσες επιπτώσεις στην κόπωση. Σε αυτό το σημείο, δεν είναι σαφές εάν αυτές οι μεταβολές παίζουν αιτιολογικό ρόλο στην ανάπτυξη και επιμονή της σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης, καθώς η δραστηριότητα σε αυτά τα συστήματα έχει συνήθως μετρηθεί ταυτόχρονα με την κόπωση. Επιπλέον, επειδή οι περισσότερες μελέτες επικεντρώθηκαν σε επιζώντες μετά τη θεραπεία, δεν είναι σαφές εάν οι αλλοιώσεις που σχετίζονται με την κόπωση οφείλονταν στη θεραπεία του καρκίνου (π.χ. επιδράσεις χημειοθεραπείας στο κυτταρικό ανοσοποιητικό σύστημα) ή μπορεί να υπήρχαν πριν από τη διάγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου . Για παράδειγμα, μια πρόσφατη προοπτική μελέτη που διεξήχθη με στρατιωτικό προσωπικό που αναπτύχθηκε σε εμπόλεμη ζώνη διαπίστωσε ότι τα επίπεδα ευαισθησίας GR πριν από την ανάπτυξη προέβλεπαν την ανάπτυξη της κόπωσης μετά την ανάπτυξη82. Ομοίως, είναι πιθανό οι προκαρκινικές αλλαγές στην ευαισθησία του GR και σε άλλα βιολογικά συστήματα να χρησιμεύουν ως παράγοντας κινδύνου για κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο, συγκρίσιμο με τους παράγοντες κινδύνου που συζητούνται παρακάτω. Απαιτούνται προοπτικές, διαχρονικές μελέτες για τον προσδιορισμό του ρόλου των νευροενδοκρινικών και ανοσολογικών αλλοιώσεων στην εμφάνιση και την επιμονή της κόπωσης και των μηχανισμών μέσω των οποίων αυτό συμβαίνει.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΚΟΠΩΣΗ ΣΧΕΤΙΚΗ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ

Όπως σημειώθηκε προηγουμένως, η κόπωση συνήθως αυξάνεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας του καρκίνου και βελτιώνεται το έτος μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Ωστόσο, υπάρχει σημαντική διακύμανση στην εμπειρία της κόπωσης πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία19, 83, γεγονός που υποδηλώνει ότι ορισμένα άτομα μπορεί να διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο για αυτό το σύμπτωμα αναπηρίας. Αξίζει να σημειωθεί ότι υπάρχει επίσης μεταβλητότητα στη φλεγμονώδη απόκριση στη θεραπεία, η οποία συσχετίζεται με τη μεταβλητότητα στην κόπωση (π.χ., 43). Τα τελευταία αρκετά χρόνια, διαχρονικές μελέτες έχουν αρχίσει να εξετάζουν τους παράγοντες κινδύνου για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο, και ιδιαίτερα την κόπωση που επιμένει για μήνες ή χρόνια μετά τη θεραπεία του καρκίνου. Οι μελέτες σε αυτόν τον τομέα έχουν επικεντρωθεί κυρίως σε δημογραφικούς, ιατρικούς, συμπεριφορικούς και ψυχοκοινωνικούς προγνωστικούς παράγοντες, αλλά οι γενετικοί παράγοντες κινδύνου παρουσιάζουν αυξανόμενο ενδιαφέρον. Ο εντοπισμός αυτών των παραγόντων είναι σημαντικός για την προώθηση της κατανόησης αυτού του συμπτώματος και για τη βελτίωση της αναγνώρισης και της θεραπείας των ευάλωτων ασθενών. Σε αυτή την ενότητα, εξετάζουμε αυτήν την αυξανόμενη βιβλιογραφία και προτείνουμε μονοπάτια μέσω των οποίων αυτοί οι παράγοντες μπορεί να επηρεάσουν την κόπωση.

Γενετικοί παράγοντες κινδύνου

Δεδομένων των αυξανόμενων ενδείξεων ότι η φλεγμονή παίζει βασικό ρόλο στην εμφάνιση και την επιμονή της σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης, οι ερευνητές έχουν αρχίσει να εξετάζουν γενετικούς παράγοντες που επηρεάζουν τη δραστηριότητα της προφλεγμονώδους κυτοκίνης ως πιθανούς παράγοντες κινδύνου για κόπωση σε καρκινικό περιβάλλον. Οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει μια προσέγγιση υποψηφίων γονιδίων, εστιάζοντας στους πολυμορφισμούς μεμονωμένων νουκλεοτιδίων (SNPs) σε γονίδια που σχετίζονται με τη φλεγμονή, συμπεριλαμβανομένων των IL1B, IL6 και TNF. Υπάρχουν προκαταρκτικά στοιχεία ότι οι παραλλαγές σε αυτά τα γονίδια σχετίζονται με την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία. Σε διαχρονικές μελέτες με ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία, οι πολυμορφισμοί σε TNFA και IL6 συσχετίστηκαν με αυξημένη κόπωση πριν, κατά τη διάρκεια και για τέσσερις μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας84, 85. Οι πολυμορφισμοί σε TNFA και IL6 συσχετίστηκαν επίσης με αυξήσεις στην κόπωση σε μια μικρή διαχρονική μελέτη ασθενών με καρκίνο του προστάτη που υποβάλλονται σε θεραπεία στέρησης ανδρογόνων86.

Συγχρονικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με πληθυσμούς καρκίνου έχουν δώσει παρόμοια αποτελέσματα. Σε δύο μεγάλες μελέτες που διεξήχθησαν με ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, οι πολυμορφισμοί στην IL8 συσχετίστηκαν με αυξημένη κόπωση πριν από την έναρξη της θεραπείας87, ενώ οι πολυμορφισμοί σε IL1B και IL1RN συσχετίστηκαν με κόπωση μετά τη θεραπεία88. Σε μελέτες που διεξήχθησαν με επιζώντες από καρκίνο του μαστού, οι πολυμορφισμοί σε TNFA, IL6, IL1B έχουν συσχετιστεί με αυξημένη κόπωση89, 90, αν και αυτά τα ευρήματα δεν έχουν επαναληφθεί με συνέπεια91. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι πολυμορφισμοί σε γονίδια που σχετίζονται με φλεγμονή έχουν συνδεθεί με κόπωση σε άλλους πληθυσμούς ασθενών92, 93 και σε άτομα που φροντίζουν τον καρκίνο85, υποδηλώνοντας ότι τα γονίδια που προάγουν τη φλεγμονή μπορεί να χρησιμεύσουν ως γενικός παράγοντας κινδύνου για τη συμπτωματολογία της κόπωσης. Συνολικά, η έρευνα σε αυτόν τον τομέα υποστηρίζει την υπόθεση ότι οι φλεγμονώδεις διεργασίες είναι σημαντικές για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο και υποδηλώνει ότι ορισμένες γενετικές παραλλαγές κυτοκίνης μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο για αυτό το σύμπτωμα. Ωστόσο, η πλειοψηφία αυτής της εργασίας έχει διεξαχθεί σε σχετικά μικρά δείγματα και απαιτεί αντιγραφή. Επιπλέον, η σάρωση σε όλο το γονιδίωμα μπορεί να βοηθήσει στον εντοπισμό άλλων γενετικών παραγόντων κινδύνου για κόπωση, που σχετίζονται με φλεγμονή ή άλλα συστήματα21.

Ψυχολογικοί και βιοσυμπεριφορικοί παράγοντες κινδύνου

Κόπωση πριν από τη θεραπεία

Σε όλες τις μελέτες, ο ισχυρότερος και πιο σταθερός παράγοντας πρόβλεψης της κόπωσης μετά τη θεραπεία είναι η κόπωση πριν από τη θεραπεία. Οι ασθενείς που αναφέρουν υψηλότερα επίπεδα κόπωσης πριν από την ακτινοβολία και/ή τη χημειοθεραπεία αναφέρουν επίσης αυξημένη κόπωση αμέσως μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας94, κατά το επόμενο έτος35, 95, 96 και έως και 2,5 χρόνια αργότερα97. Σε μελέτες που συνέκριναν πολλαπλούς προγνωστικούς παράγοντες, η κόπωση πριν από τη θεραπεία εμφανίστηκε ως ένας από τους ισχυρότερους, αν όχι ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας κόπωσης στην περίοδο μετά τη θεραπεία35, 95. Μαζί, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι οποιαδήποτε βιολογική, ψυχολογική ή συμπεριφορική δυσρύθμιση συμβάλλει μπορεί να υπάρχει κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Κατάθλιψη

Η κατάθλιψη παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον ως παράγοντας κινδύνου για κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο, καθώς η κόπωση και η κατάθλιψη συσχετίζονται ισχυρά στους καρκινοπαθείς πληθυσμούς98. Η συσχέτιση μεταξύ αυτών των δύο κατασκευών είναι πολύπλοκη. Η κόπωση είναι ένα σύμπτωμα της κατάθλιψης, αλλά μπορεί επίσης να προκαλέσει καταθλιπτική διάθεση λόγω παρέμβασης σε κοινωνικές, επαγγελματικές και ψυχαγωγικές δραστηριότητες. Αντί να προσπαθήσουμε να ξεμπερδέψουμε την αιτιότητα, μπορεί να είναι πιο ενημερωτικό να εξετάσουμε εάν η διαταραχή της διάθεσης προβλέπει την εμφάνιση και την επιμονή της κόπωσης και επομένως μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό ευάλωτων ασθενών. Πράγματι, υπάρχουν στοιχεία από πολλές διαχρονικές μελέτες ότι η κατάθλιψη και το άγχος πριν από τη θεραπεία προβλέπουν την σχετιζόμενη με τον καρκίνο κόπωση πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία65, 83, 94, 95, 97, 99. Σημειωτέον, η πλειονότητα αυτών των μελετών δεν έλεγξε για η κόπωση πριν από τη θεραπεία, και επομένως η ανεξάρτητη συμβολή της κατάθλιψης πέρα ​​από την προϋπάρχουσα κόπωση δεν είναι απολύτως σαφής. Ένα ιστορικό μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής (και θεραπεία για ψυχικά προβλήματα πριν από τη διάγνωση του καρκίνου) προέβλεψε επίσης την κόπωση μετά τη θεραπεία σε αρκετές αναφορές65, 100, με αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν έως και 42 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας101. Έτσι, οι ασθενείς με ιστορικό ψυχικής νόσου και εκείνοι με αυξημένη δυσφορία στο οξύ στάδιο της διάγνωσης του καρκίνου και της έναρξης της θεραπείας φαίνεται να διατρέχουν κίνδυνο για επίμονη κόπωση μετά τη θεραπεία.

Διαταραχή ύπνου

Όπως η καταθλιπτική διάθεση, η διαταραχή του ύπνου συσχετίζεται στενά με την κόπωση στους πληθυσμούς του καρκίνου και οι ερευνητές έχουν υποθέσει ότι τα προβλήματα ύπνου μπορεί να συμβάλλουν στα συμπτώματα κόπωσης κατά τη διάρκεια της ημέρας102. Πράγματι, μελέτες που διεξήχθησαν με ασθενείς με καρκίνο του μαστού και του προστάτη που υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία έδειξαν ότι η διαταραχή του ύπνου πριν από τη θεραπεία σχετίζεται με υψηλότερα επίπεδα κόπωσης πριν, κατά τη διάρκεια και για έως και 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας83, 99. Σε ασθενείς με γυναικολογικούς καρκίνους που ξεκινούν χημειοθεραπεία, υψηλότερα επίπεδα διαταραχής ύπνου (αξιολογήθηκαν αντικειμενικά με χρήση ακτιγραφίας) προέβλεπαν προηγούμενες επακόλουθες κορυφές της κόπωσης103. Αξίζει να σημειωθεί ότι η κόπωση προέβλεψε επακόλουθες αυξήσεις της καταθλιπτικής διάθεσης σε αυτή τη μελέτη, υποδηλώνοντας μια καταρράκτη επίδραση μεταξύ αυτών των συμπτωμάτων στα αρχικά στάδια της θεραπείας του καρκίνου. Μαζί, αυτές οι αναφορές υποδηλώνουν ότι η διαταραχή του ύπνου μπορεί να είναι ένας παράγοντας κινδύνου για κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο, αν και απαιτείται πρόσθετη έρευνα στην περίοδο μετά τη θεραπεία. Μελέτες σε άτομα που επιβίωσαν από καρκίνο έχουν δείξει ότι η κόπωση μπορεί να επιμείνει ακόμη και όταν οι ασθενείς αναφέρουν ότι κοιμούνται επαρκώς, υποδεικνύοντας ότι άλλοι παράγοντες συμβάλλουν στη διατήρηση της κόπωσης με την πάροδο του χρόνου.

Φυσική δραστηριότητα, φυσική αποκατάσταση και δείκτης μάζας σώματος

Η σωματική αδράνεια συσχετίζεται με την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο. Οι ασθενείς που είναι πιο κουρασμένοι συνήθως αναφέρουν χαμηλότερα επίπεδα σωματικής δραστηριότητας104, 105. Η έλλειψη σωματικής δραστηριότητας μπορεί να οδηγήσει σε φυσική απορρόφηση, γεγονός που καθιστά τις καθημερινές εργασίες πιο δύσκολες και δυνητικά συμβάλλει στην ανάπτυξη και επιμονή της κόπωσης. Πράγματι, οι επιζώντες από καρκίνο με κόπωση μετά τη θεραπεία εμφανίζουν μειωμένη καρδιοαναπνευστική ικανότητα106. Ωστόσο, λίγες μελέτες έχουν εξετάσει τη χρονική συσχέτιση μεταξύ δραστηριότητας, απεξάρτησης και κόπωσης, γεγονός που καθιστά δύσκολο τον προσδιορισμό της αιτιότητας. Υπάρχουν ενδείξεις από διαχρονικές μελέτες ότι τα χαμηλότερα επίπεδα σωματικής δραστηριότητας μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας προβλέπουν επίμονη κόπωση σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού19, 107, αν και η αυξημένη κόπωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας μπορεί να έχει προηγηθεί (και να επιβραδύνει) χαμηλότερη φυσική δραστηριότητα σε αυτές τις αναφορές. Σε κάθε περίπτωση, τα χαμηλά επίπεδα σωματικής δραστηριότητας και οι σχετικές μειώσεις της καρδιοαναπνευστικής ικανότητας μπορεί να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και/ή την επιμονή της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο. Ο αυξημένος δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) έχει επίσης συνδεθεί με την κόπωση και μια διαχρονική μελέτη γυναικών με καρκίνο του μαστού πρώιμου σταδίου διαπίστωσε ότι ο ΔΜΣ ήταν ένας από τους βασικούς προγνωστικούς παράγοντες κόπωσης στους 619 και 42 μήνες μετά τη θεραπεία101. Ο δείκτης μάζας σώματος προέβλεψε επίσης επίμονη κόπωση σε μια διαχρονική μελέτη επιζώντων από καρκίνο του μαστού μετά τη θεραπεία, πάνω και πέρα ​​από άλλους παράγοντες κινδύνου65.

Αντιμετώπιση και αξιολόγηση

Οι ψυχολογικές απαντήσεις στη διάγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου μπορούν επίσης να επηρεάσουν τα συμπτώματα κόπωσης. Ειδικότερα, η τάση να «καταστροφολογούμε» ή να εμπλακούμε σε αρνητικές αυτοδηλώσεις και σκέψεις σχετικά με την κούραση (π.χ. αρχίζω να σκέφτομαι όλα τα

πιθανά κακά πράγματα που θα μπορούσαν να πάνε στραβά σε συνδυασμό με την κούραση. Λέω στον εαυτό μου ότι δεν νομίζω ότι μπορώ να αντέξω άλλο την κούραση) συσχετίστηκε με υψηλότερα επίπεδα κόπωσης κατά τη διάρκεια108 και για έως και 42 μήνες μετά τη θεραπεία100, 101 σε έρευνα με ασθενείς με καρκίνο του μαστού. Πράγματι, η καταστροφολογία ήταν ένας από τους ισχυρότερους προγνωστικούς παράγοντες επίμονης αύξησης της κόπωσης σε αυτές τις αναφορές. Ομοίως, οι ασθενείς που αναμένουν να εμφανίσουν κόπωση είναι πιο πιθανό να αναφέρουν αυξημένη κόπωση μετά από χειρουργική επέμβαση καρκίνου109. Έτσι, οι αρνητικές προσδοκίες και οι στρατηγικές αντιμετώπισης των ασθενών νωρίς στην τροχιά του καρκίνου φαίνεται να τους θέτουν σε αυξημένο κίνδυνο για κόπωση μετά τη θεραπεία.

Άλλοι παράγοντες ψυχοκοινωνικού κινδύνου

Τα αναδυόμενα στοιχεία έχουν εντοπίσει άλλους ψυχολογικούς παράγοντες κινδύνου για κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο. Η έκθεση στο άγχος της παιδικής ηλικίας, συμπεριλαμβανομένων των εμπειριών κακοποίησης και παραμέλησης, σχετίζεται με αυξημένη κόπωση σε συγχρονικές μελέτες επιζώντων από καρκίνο του μαστού110, 111. Αυτά τα ευρήματα συνάδουν με έρευνα που διεξήχθη σε μη καρκινικούς πληθυσμούς που δείχνει ότι το στρες της πρώιμης ζωής σχετίζεται με αυξημένη κίνδυνος για κόπωση112–114. Η μοναξιά συνδέεται επίσης με αυξημένη κόπωση στους επιζώντες του καρκίνου (και στους ηλικιωμένους) και προβλέπει αύξηση της κόπωσης με την πάροδο του χρόνου115.

Περίληψη και μηχανισμοί

Ένας αυξανόμενος αριθμός διαχρονικών μελετών έχουν εντοπίσει παράγοντες κινδύνου για κόπωση κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία του καρκίνου. Αυτά περιλαμβάνουν γενετικούς παράγοντες κινδύνου (SNPs σε γονίδια που σχετίζονται με τη φλεγμονή), ψυχοκοινωνικούς παράγοντες (κόπωση πριν από τη θεραπεία, κατάθλιψη και διαταραχές ύπνου, δυσλειτουργικές διαδικασίες αντιμετώπισης και αξιολόγησης, μοναξιά, στρες πρώιμης ζωής) και βιοσυμπεριφοριστικούς παράγοντες (σωματική αδράνεια, αυξημένο σώμα δείκτης μάζας). Πολλοί από αυτούς τους παράγοντες σχετίζονται με φλεγμονώδεις διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της κατάθλιψης, της διαταραχής του ύπνου, της σωματικής αδράνειας, του δείκτη μάζας σώματος, του στρες της πρώιμης ζωής και της μοναξιάς. Τα άτομα με αυτούς τους παράγοντες κινδύνου μπορεί να έχουν ήδη αυξημένη φλεγμονώδη δραστηριότητα κατά τη στιγμή της διάγνωσης, αυξάνοντας τον κίνδυνο για κόπωση πριν από τη θεραπεία. Επιπλέον, αυτοί οι παράγοντες μπορεί να αυξήσουν τη φλεγμονώδη απόκριση στη διάγνωση και τη θεραπεία. Πράγματι, σε πειραματικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με μη καρκινικά δείγματα, άτομα με ιστορικό κατάθλιψης και στρες πρώιμης ζωής δείχνουν υπερβολική φλεγμονώδη απάντηση στην ψυχοκοινωνική πρόκληση116, 117. Οι μηχανισμοί μέσω των οποίων αυτοί και άλλοι παράγοντες κινδύνου επηρεάζουν την κόπωση είναι ένα σημαντικό θέμα για το μέλλον έρευνα. Μπορεί επίσης να είναι χρήσιμο να γίνει διάκριση μεταξύ παραγόντων που αυξάνουν τον κίνδυνο κόπωσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (κατακρημνιστικοί παράγοντες) και εκείνων που οδηγούν στην εμμονή της κατά την περίοδο μετά τη θεραπεία (διαιωνιστικοί παράγοντες)96. Μέχρι σήμερα, οι μελέτες έχουν επικεντρωθεί κυρίως στην περίοδο κατά τη διάρκεια και αμέσως μετά τη θεραπεία ή στα χρόνια μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Διαχρονικές μελέτες που ακολουθούν τους ασθενείς από την προ-θεραπεία έως την περίοδο επιβίωσης θα φωτίσουν ποιοι παράγοντες είναι πιο σημαντικοί για την οξεία και πιο επίμονη κόπωση. Αυτό θα βοηθήσει στον εντοπισμό κατάλληλων στόχων για παρέμβαση σε διαφορετικά στάδια της τροχιάς του καρκίνου.

ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΓΙΑ ΚΟΠΩΣΗ ΣΧΕΤΙΚΗ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ

Ένα ευρύ φάσμα θεραπευτικών προσεγγίσεων έχει χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία του καρκίνου. Πράγματι, μια πρόσφατη ανασκόπηση της βιβλιογραφίας έδειξε ότι περισσότερες από 170 μελέτες παρέμβασης που περιελάμβαναν την κόπωση ως πρωτογενές ή δευτερεύον αποτέλεσμα έχουν διεξαχθεί σε ασθενείς με καρκίνο20. Αυτές περιλαμβάνουν σωματική δραστηριότητα, ψυχοκοινωνικές, νου-σώματος και φαρμακολογικές παρεμβάσεις. Ίσως επειδή η αιτιολογία της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο είναι πολυπαραγοντική και εξακολουθεί να είναι ελάχιστα κατανοητή, δεν υπάρχει επί του παρόντος «χρυσός κανόνας» για τη θεραπεία αυτού του συμπτώματος. Ωστόσο, ορισμένες από αυτές τις προσεγγίσεις έχουν αποδειχθεί ότι είναι ευεργετικές στη μείωση της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο, όπως αναλύεται παρακάτω.

Ασκηση

Υπάρχει ένας μεγάλος και αυξανόμενος αριθμός τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών άσκησης ως θεραπείας για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση αυτής της βιβλιογραφίας εντόπισε 56 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές που διερεύνησαν τις επιπτώσεις της άσκησης στην κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο118. Τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης έδειξαν ότι η άσκηση ήταν πιο αποτελεσματική από τον έλεγχο στη μείωση της κόπωσης, με μέσο μέγεθος επίδρασης -0.27. Αυτά τα ευρήματα είναι παρόμοια με άλλες πρόσφατες μετα-αναλύσεις παρεμβάσεων άσκησης για κόπωση σχετιζόμενη με τον καρκίνο, οι οποίες απέδωσαν μεγέθη επίδρασης στην περιοχή από -{{1{0}},30 έως -0,38119-123, υποδηλώνοντας μέτρια επίδραση . Οι ευεργετικές επιδράσεις της άσκησης στην κόπωση έχουν παρατηρηθεί σε δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν με ασθενείς κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία, υποδεικνύοντας ότι η άσκηση μπορεί να είναι χρήσιμη σε διαφορετικά στάδια της τροχιάς της νόσου. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η άσκηση μπορεί να ρυθμίσει τις αυξήσεις της κόπωσης που σχετίζονται με τη θεραπεία, ενώ η άσκηση μπορεί να μειώσει την κόπωση σε ασθενείς μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας121. Ποιες μορφές άσκησης είναι ιδιαίτερα ευεργετικές για την κούραση; Τα αποτελέσματα από τις μετα-αναλύσεις δείχνουν ότι τα σχήματα αερόβιας άσκησης σχετίζονται με σημαντικές μειώσεις της σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης118, 121. Πιο μικτά αποτελέσματα παρατηρούνται για την άσκηση με αντίσταση118, 122, 124. Διάφορα διαφορετικά σχήματα αερόβιας άσκησης έχουν δείξει ευεργετικά αποτελέσματα στην κόπωση , που κυμαίνονται από προγράμματα που βασίζονται στο σπίτι125 έως εποπτευόμενα, εργαστηριακά προγράμματα126. Οι κατευθυντήριες γραμμές από το Αμερικανικό Κολλέγιο Αθλητιατρικής (ACSM) συνιστούν στους ασθενείς με καρκίνο και τους επιζώντες να συμμετέχουν σε τουλάχιστον 150 λεπτά αερόβιας δραστηριότητας μέτριας έντασης κάθε εβδομάδα, σύμφωνα με τις συστάσεις για τον γενικό πληθυσμό127. Οι δοκιμές άσκησης που διεξάγονται με ασθενείς με καρκίνο συχνά ξεκινούν με πιο μέτρια επίπεδα σωματικής δραστηριότητας που αυξάνονται σε δόση και ένταση με την πάροδο του χρόνου125. Οι κατευθυντήριες οδηγίες του ACSM συνιστούν περαιτέρω ότι η άσκηση πρέπει να προσαρμόζεται στο άτομο που έχει επιζήσει από καρκίνο για να λαμβάνει υπόψη την ανοχή στην άσκηση και τη συγκεκριμένη διάγνωση και ότι οι ασθενείς παρακολουθούνται στενά για την ασφαλή πρόοδο της έντασης της άσκησης και την αποφυγή τραυματισμού. Ένας σημαντικός περιορισμός της βιβλιογραφίας σχετικά με την άσκηση για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο είναι η έλλειψη μελετών που έχουν στοχεύσει ειδικά τους κουρασμένους ασθενείς. Αυτές οι δοκιμές συνήθως δεν έχουν εγγράψει ασθενείς που υποστηρίζουν την κόπωση, αλλά αντ' αυτού έχουν λάβει όλους τους ασθενείς που πληρούν άλλα κριτήρια καταλληλότητας. Επομένως, δεν είναι σαφές εάν αυτές οι παρεμβάσεις θα είναι εφικτές ή αποτελεσματικές για ασθενείς με πιο σοβαρή κόπωση. Πράγματι, η κόπωση μπορεί να αποτελεί σημαντικό εμπόδιο για τη συμμετοχή σε παρεμβάσεις άσκησης, ιδιαίτερα μεταξύ των επιζώντων από καρκίνο128. Για αυτούς τους ασθενείς, άλλες στρατηγικές μπορεί να είναι πιο κατάλληλες.

Ψυχοκοινωνικές παρεμβάσεις

Υπάρχει μεγάλη βιβλιογραφία σχετικά με τις ψυχοκοινωνικές παρεμβάσεις για καρκινοπαθείς και επιζώντες129, και πολλές από αυτές τις δοκιμές έχουν συμπεριλάβει μέτρα κόπωσης. Μετα-αναλύσεις δοκιμών ψυχοκοινωνικής παρέμβασης που περιελάμβαναν την κόπωση ως πρωταρχικό ή δευτερεύον αποτέλεσμα έχουν δείξει μειώσεις στην κόπωση σε σχέση με τον έλεγχο, με μεγέθη επίδρασης που κυμαίνονται από -0.10 έως -0,30, υποδηλώνοντας μια μικρή έως μέτριο αποτέλεσμα130–132. Τα πιο μέτρια μεγέθη επίδρασης που παρατηρήθηκαν σε αυτές τις δοκιμές σε σχέση με τις παρεμβάσεις φυσικής δραστηριότητας μπορεί να οφείλονται στο γεγονός ότι οι περισσότερες επικεντρώθηκαν στη μείωση του στρες και στη βελτίωση της γενικής ποιότητας ζωής και δεν συμπεριέλαβαν την κόπωση ως κύρια εστίαση ή έκβαση. Εδώ, εξετάζουμε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές ψυχοκοινωνικών παρεμβάσεων που είχαν πιο σαφή εστίαση στην κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που ενέγραψαν κουρασμένους ασθενείς.

Αρκετές παρεμβάσεις έχουν στοχεύσει την κόπωση μεταξύ των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία για τον καρκίνο. Σε μια μελέτη, ασθενείς με καρκίνο του μαστού που ξεκινούσαν χημειοθεραπεία έλαβαν 3-ένα πρόγραμμα εξατομικευμένης εκπαίδευσης και υποστήριξης για την κούραση συνεδρίας που παραδόθηκε στην κλινική και μέσω τηλεφώνου133. Η παρέμβαση περιόρισε την οξεία αύξηση της κόπωσης που παρατηρήθηκε στους συμμετέχοντες της ομάδας ελέγχου που υποβάλλονταν σε θεραπεία, αν και αυτό το αποτέλεσμα δεν παρέμεινε. Μια άλλη δοκιμή που διεξήχθη με μικτό δείγμα καρκινοπαθών που υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία διαπίστωσε ότι μια 3- συνεδρία εξατομικευμένη παρέμβαση που εστιαζόταν σε σκέψεις και συμπεριφορά που σχετίζονται με την κόπωση οδήγησε σε μεγαλύτερες μειώσεις της κόπωσης ένα μήνα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας από τη συνήθη φροντίδα134. Μια γνωσιακή-συμπεριφορική προσέγγιση σε συνδυασμό με την ύπνωση έδειξε επίσης ευεργετικά αποτελέσματα στην κόπωση σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού που υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία. Συγκεκριμένα, η παρέμβαση περιόρισε την αύξηση της κόπωσης που παρατηρήθηκε στους ελέγχους135.

Οι ψυχοεκπαιδευτικές παρεμβάσεις που πραγματοποιήθηκαν κατά την περίοδο μετά τη θεραπεία έχουν επίσης δείξει ευεργετικά αποτελέσματα στην κόπωση. Η δοκιμή Moving Beyond Cancer, μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή για ασθενείς με καρκίνο του μαστού που είχαν πρόσφατα ολοκληρώσει τη θεραπεία, διαπίστωσε ότι ένα σύντομο ψυχοεκπαιδευτικό βίντεο που περιλάμβανε πληροφορίες για την κόπωση (καθώς και μοντελοποίηση της σωματικής δραστηριότητας) οδήγησε σε σημαντικές βελτιώσεις στην κόπωση σε σχέση με έλεγχος136. Ομοίως, μια σύντομη ομαδική ψυχοεκπαιδευτική παρέμβαση για επιζώντες από καρκίνο του μαστού που περιελάμβανε επίσης σωματική δραστηριότητα οδήγησε σε σημαντικές βελτιώσεις στην κόπωση137. Μέχρι σήμερα, μόνο δύο μελέτες ψυχοκοινωνικής παρέμβασης έχουν χρησιμοποιήσει την κόπωση ως κριτήριο εισόδου για τη συμμετοχή στη δοκιμή. Και οι δύο διεξήχθησαν με επιζώντες καρκίνου που ανέφεραν μέτρια έως σοβαρή κόπωση. Ο Gielissen και οι συνεργάτες του τυχαιοποίησαν 112 κουρασμένους επιζώντες από καρκίνο σε ατομική γνωσιακή-συμπεριφορική θεραπεία ή έλεγχο λίστας αναμονής138. Η θεραπεία επικεντρώθηκε σε διαιωνιστικούς παράγοντες για επίμονη κόπωση, συμπεριλαμβανομένων των δυσλειτουργικών γνωστικών γνώσεων σχετικά με την κόπωση, την κακή αντιμετώπιση, τον φόβο της υποτροπής, τη δυσρύθμιση του ύπνου και τα πρότυπα δραστηριότητας και τη χαμηλή κοινωνική υποστήριξη. Διαπίστωσαν σημαντική μείωση της κόπωσης στην ομάδα παρέμβασης σε σχέση με τους ελέγχους που διατηρήθηκαν σε μια μακροχρόνια (1-4 χρόνια) παρακολούθηση139. Οι Yun et al. τυχαιοποιήθηκαν 273 κουρασμένοι επιζώντες από καρκίνο σε ένα 12-εβδομαδιαίο, διαδικτυακό, εξατομικευμένο πρόγραμμα με βάση τις οδηγίες κόπωσης του Εθνικού Ολοκληρωμένου Δικτύου Καρκίνου (NCCN)140. Αυτό το πρόγραμμα παρείχε πληροφορίες για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο καθώς και για τη διατήρηση της ενέργειας, τη σωματική δραστηριότητα, την υγιεινή του ύπνου, τη διαχείριση της αγωνίας, τη διατροφή και τον έλεγχο του πόνου. Τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντική μείωση της κόπωσης στην ομάδα παρέμβασης σε σχέση με τους ελέγχους.

Συνολικά, αυτές οι μελέτες υποδεικνύουν ότι η εκπαίδευση των ασθενών σχετικά με την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο και η παροχή γνωστικών και συμπεριφορικών στρατηγικών για τη διαχείριση των συμπτωμάτων κόπωσης (συμπεριλαμβανομένης της σωματικής δραστηριότητας) μπορεί να έχει ευεργετικά αποτελέσματα στην κόπωση, τόσο κατά τη διάρκεια όσο και μετά τη θεραπεία. Τα προκαταρκτικά στοιχεία δείχνουν επίσης ότι πιο εντατικές παρεμβάσεις που στοχεύουν στην κόπωση μετά τη θεραπεία, τόσο αυτοπροσώπως όσο και μέσω διαδικτύου, μπορεί να είναι αποτελεσματικές για κουρασμένους επιζώντες από καρκίνο.

Παρεμβάσεις νου-σώματος

Υπάρχει σημαντικό ενδιαφέρον για τις προσεγγίσεις νου-σώματος μεταξύ των ασθενών με καρκίνο και ένας αυξανόμενος αριθμός τυχαιοποιημένων δοκιμών έχει αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα των παρεμβάσεων νου-σώματος για τη βελτίωση της υγείας και της ευεξίας σε αυτόν τον πληθυσμό141–143. Εστιάζουμε εδώ σε μελέτες που χρησιμοποίησαν την κόπωση ως κριτήριο εισόδου για τη συμμετοχή στη μελέτη, συμπεριλαμβανομένων δοκιμών βελονισμού, διαλογισμού επίγνωσης, γιόγκα και θεραπείας βιολογικού πεδίου. Τρεις δοκιμές βελονισμού έχουν στοχεύσει επιζώντες καρκίνου με μέτρια έως σοβαρή κόπωση μετά τη χημειοθεραπεία. Η μεγαλύτερη από αυτές τις δοκιμές τυχαιοποίησε 302 ασθενείς σε 6 εβδομάδες βελονισμού ή συνήθους φροντίδας και είδε σημαντική βελτίωση στην κόπωση στην ομάδα βελονισμού144. Αυτά τα ευρήματα συνάδουν με μια προηγούμενη πιλοτική μελέτη που διεξήχθη από αυτήν την ομάδα που είδε ευεργετικά αποτελέσματα του βελονισμού σε σχέση με τον πραγματικό ή ψευδή βελονισμό στην κόπωση μετά τη χημειοθεραπεία145. Ωστόσο, σε μια δοκιμή που συνέκρινε τον βελονισμό με τον ψευδή βελονισμό για επιζώντες από καρκίνο με κόπωση μετά τη χημειοθεραπεία, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στις ομάδες146.

Βασιζόμενοι σε μια αυξανόμενη βιβλιογραφία σχετικά με τα ευεργετικά αποτελέσματα του διαλογισμού επίγνωσης, ο Van der Lee και οι συνεργάτες του ανέθεσαν τυχαία 100 επιζώντες από καρκίνο με σοβαρή κόπωση σε ένα 9-εβδομαδιαίο πρόγραμμα γνωστικής θεραπείας βασισμένης στη συνείδηση ​​ή ελέγχου λίστας αναμονής147. Η παρέμβαση σχεδιάστηκε για να βοηθήσει τους ασθενείς να συνειδητοποιήσουν και να αναστείλουν δυνητικά δυσπροσαρμοστικές αυτόματες αποκρίσεις, συμπεριλαμβανομένων συναισθημάτων, σκέψεων και συμπεριφορών, και επικεντρώθηκε ειδικά στην κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα παρέμβασης εμφάνισαν σημαντικές μειώσεις στην κόπωση μετά τη θεραπεία, οι οποίες διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια ενός 6-μήνα παρακολούθησης. Η ομάδα μας πραγματοποίησε μια παρέμβαση γιόγκα με βάση το Iyengar για επιζήσαντες από καρκίνο του μαστού με επίμονη κόπωση148. Η παρέμβαση της εβδομάδας 12-στόχευε ειδικά την κόπωση και περιλάμβανε στάσεις που πιστεύεται ότι είναι αποτελεσματικές για τη βελτίωση αυτού του συμπτώματος, συμπεριλαμβανομένων των στάσεων αποκατάστασης, των παθητικών αναστροφών και των παθητικών πλαγιασμών. Αυτό το εξειδικευμένο πρόγραμμα γιόγκα οδήγησε σε σημαντικές βελτιώσεις στην κόπωση σε σχέση με την κατάσταση ελέγχου της αγωγής υγείας και είχε επίσης ευεργετικά αποτελέσματα στη φλεγμονώδη δραστηριότητα149. Τέλος, σε μια μελέτη που αξιολογούσε την αποτελεσματικότητα της θεραπείας βιολογικού πεδίου για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο, ο Jain και οι συνεργάτες του τυχαιοποίησαν τους επιζώντες από καρκίνο του μαστού με κόπωση σε ένα 4-εβδομαδιαίο πρόγραμμα θεραπείας στο βιολογικό πεδίο, εικονικής θεραπείας ή ελέγχου λίστας αναμονής150. Τόσο η θεραπεία βιοπεδίων όσο και η εικονική θεραπεία οδήγησαν σε σημαντικές μειώσεις της κόπωσης σε σχέση με τον έλεγχο. Η βιβλιογραφία σχετικά με τις παρεμβάσεις νου-σώματος για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο είναι ακόμα αρκετά μικρή, αλλά τα προκαταρκτικά ευρήματα υποδηλώνουν ότι ορισμένες προσεγγίσεις μπορεί να είναι επωφελείς για επιζώντες με επίμονη κόπωση, συμπεριλαμβανομένης της επίγνωσης, της γιόγκα και του βελονισμού. Σημειωτέον, αρκετές μελέτες που συνέκριναν «πραγματικές» με «ψευδείς» προσεγγίσεις δεν βρήκαν διαφορικές επιδράσεις στην κόπωση (και οι δύο ήταν χρήσιμες)146, 150, υπογραμμίζοντας τη σημασία της συμπερίληψης συνθηκών ενεργού ελέγχου σε αυτές τις δοκιμές. Η ίδια κριτική θα μπορούσε να εφαρμοστεί στις ψυχοκοινωνικές παρεμβάσεις και στις παρεμβάσεις φυσικής δραστηριότητας, οι οποίες συνήθως δεν περιλαμβάνουν ομάδες ενεργού ελέγχου. Είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι οι παρεμβάσεις που παρουσιάζουν θετικά αποτελέσματα σχεδιάστηκαν ειδικά για να στοχεύουν στην κόπωση και οι μη ειδικές προσεγγίσεις μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικές151.

Φαρμακολογικές παρεμβάσεις

Ένας αριθμός φαρμακολογικών θεραπειών έχει αξιολογηθεί για τη θεραπεία της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο. Μια μετα-ανάλυση αυτής της βιβλιογραφίας που δημοσιεύτηκε στο 2008 περιελάμβανε 27 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές, συμπεριλαμβανομένων αιμοποιητικών αυξητικών παραγόντων (14 μελέτες), προεμμηνορροϊκών στεροειδών (4 μελέτες), μεθυλφαινιδάτη (ψυχοδιεγερτικό, 2 μελέτες ), και παροξετίνη (ένα αντικαταθλιπτικό, 2 μελέτες), μεταξύ άλλων152. Οι δοκιμές αιμοποιητικού αυξητικού παράγοντα διεξήχθησαν όλες με αναιμικούς ασθενείς, η πλειοψηφία των οποίων υποβάλλονταν σε χημειοθεραπεία. Γενικά, η θεραπεία με αιμοποιητικούς παράγοντες οδήγησε σε βελτιώσεις στην κόπωση που προκαλείται από αναιμία που προκαλείται από χημειοθεραπεία (μέγεθος επίδρασης για την ερυθροποιητίνη {{10}} −0,30· μέγεθος επίδρασης για την darbepoetin=−0,13). Η μεθυλφαινιδάτη οδήγησε επίσης σε μεγαλύτερες μειώσεις στην κόπωση από το εικονικό φάρμακο (μέγεθος επίδρασης=-0,30), αλλά τα στεροειδή προεμμηνορροϊκής εγκυμοσύνης και η παροξετίνη δεν το έκαναν. Ένα άλλο αντικαταθλιπτικό, η σερτραλίνη, δεν είχε ευεργετική επίδραση στην κόπωση σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο που δεν ήταν ούτε κουρασμένοι ούτε καταθλιπτικοί153. Μια πρόσφατη δοκιμή της δεξαμεθαζόνης για ασθενείς με καρκίνο προχωρημένου σταδίου που ανέφεραν μέτρια έως σοβαρά συμπτώματα κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο έδειξε σημαντικές βελτιώσεις στην κόπωση και στην ποιότητα ζωής154.

Μια ενημερωμένη μετα-ανάλυση περιελάμβανε 5 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές ψυχοδιεγερτικών, οι περισσότερες από τις οποίες διεξήχθησαν σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο και χρησιμοποιούσαν μεθυλφαινιδάτη155. Συνολικά, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα ψυχοδιεγερτικά ήταν πιο αποτελεσματικά από το εικονικό φάρμακο στη βελτίωση της κόπωσης (μέγεθος επίδρασης=−0.28), αν και μόνο μία από τις πέντε μελέτες απέδωσε στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα θεραπείας156. Δύο πρόσφατες μελέτες που διεξήχθησαν με μεγαλύτερα δείγματα ασθενών δεν έδειξαν κανένα όφελος για τη μεθυλφαινιδάτη έναντι του εικονικού φαρμάκου για τη βελτίωση της κόπωσης157, 158, αν και σε αναλύσεις υποομάδας η μεθυλφαινιδάτη φάνηκε να είναι αποτελεσματική για ασθενείς με σοβαρή κόπωση και για άτομα με προχωρημένη νόσο158. Υπάρχει επίσης ενδιαφέρον για ένα διεγερτικό που βασίζεται σε μη αμφεταμίνη, τον παράγοντα εγρήγορσης μοδαφινίλη, ως πιθανή θεραπεία για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο. Μια μεγάλη πολυκεντρική δοκιμή ασθενών που υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία βρήκε ευεργετικά αποτελέσματα της μοδαφινίλης μεταξύ των ασθενών που ανέφεραν σοβαρή κόπωση κατά την έναρξη, αλλά όχι μεταξύ αυτών με ήπια ή μέτρια κόπωση159.

Με βάση την έρευνα που υποδηλώνει μια φλεγμονώδη βάση για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο, μια χούφτα μικρές δοκιμές Φάσης ΙΙ έχουν χρησιμοποιήσει παράγοντες κατά της κυτοκίνης για τη θεραπεία της κόπωσης σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο. Σε μια μελέτη που διεξήχθη από τον Monk και τους συνεργάτες του, οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία εντατικής δόσης που έλαβαν ετανερσέπτη (ένας υποδοχέας παραπλάνησης TNF) ανέφεραν σημαντικά λιγότερη κόπωση από εκείνους που έλαβαν χημειοθεραπεία μόνο160. Μια μικρή μη τυχαιοποιημένη μελέτη έδειξε επίσης κάποιο όφελος για το infliximab (ένα αντίσωμα κατά του TNF) στην κόπωση στο πλαίσιο της παρηγορητικής φροντίδας161. Ευεργετικές επιδράσεις των αντι-TNF παραγόντων στην κόπωση έχουν επίσης παρατηρηθεί σε ασθενείς με φλεγμονώδεις καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένης της ψωρίασης162 και της κατάθλιψης163. Αν και υπάρχουν συνεχείς δοκιμές άλλων αντιφλεγμονωδών φαρμάκων για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο, η αποτελεσματικότητα άλλων παραγόντων (π.χ. μινοκυκλίνης) δεν έχει προσδιοριστεί. Παρά το ενδιαφέρον για συμπληρώματα για τη θεραπεία της κόπωσης, πολύ λίγες ελεγχόμενες δοκιμές έχουν εξετάσει την αποτελεσματικότητα αυτών των παραγόντων σε ασθενείς με καρκίνο. Μια μεγάλη, πολλαπλή δοκιμή εξέτασε την επίδραση της L-καρνιτίνης σε ασθενείς με κόπωση, οι περισσότεροι από τους οποίους υποβάλλονταν σε θεραπεία164. Δεν υπήρχαν ενδείξεις ότι 4 εβδομάδες L-καρνιτίνης ήταν πιο αποτελεσματικές από το εικονικό φάρμακο στη βελτίωση της κόπωσης. Αντίθετα, η κόπωση βελτιώθηκε τόσο στην ομάδα θεραπείας όσο και στην ομάδα ελέγχου. Αντίθετα, μια μεγάλη πολυτοπική δοκιμή του αμερικανικού ginseng για ασθενείς με κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο βρήκε ευεργετικά αποτελέσματα, ιδιαίτερα μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε ενεργό θεραπεία για τον καρκίνο165.

Συνολικά, αυτή η βιβλιογραφία υποδηλώνει ότι οι αιμοποιητικοί παράγοντες μπορεί να είναι αποτελεσματικοί στη βελτίωση της κόπωσης που εμφανίζεται δευτερογενώς στην αναιμία που προκαλείται από χημειοθεραπεία. Ωστόσο, επειδή οι περισσότεροι κουρασμένοι ασθενείς δεν είναι αναιμικοί, αυτοί οι παράγοντες είναι απίθανο να είναι χρήσιμοι για την πλειονότητα των ασθενών με κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο, ιδιαίτερα στην περίοδο μετά τη θεραπεία. Μεταξύ των άλλων παραγόντων που έχουν δοκιμαστεί μέχρι σήμερα, η μεθυλφαινιδάτη φαίνεται να είναι η πιο πολλά υποσχόμενη, αν και τα αποτελέσματα είναι αρκετά μικτά και δύο πρόσφατες δοκιμές δεν βρήκαν ευεργετικά αποτελέσματα στην κόπωση. Επειδή αυτές οι μελέτες έχουν επικεντρωθεί κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο, υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για τη χρήση ψυχοδιεγερτικών στη διαχείριση της κόπωσης σε ασθενείς που είναι απαλλαγμένοι από νόσο μετά από ενεργό θεραπεία. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα αντικαταθλιπτικά επιλεκτικά αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI) δεν φαίνεται να έχουν ευεργετικά αποτελέσματα στην κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο, υποστηρίζοντας τη διάκριση μεταξύ κόπωσης και κατάθλιψης σε ασθενείς με καρκίνο και υποδηλώνοντας ότι η κόπωση δεν είναι μόνο παρενέργεια της κατάθλιψης. Το αμερικανικό τζίνσενγκ και η δεξαμεθαζόνη μπορεί να υπόσχονται για τη θεραπεία της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο, αλλά χρειάζεται περισσότερη έρευνα για αυτούς τους παράγοντες.

Μηχανισμοί παρέμβασης

Η βιβλιογραφία που ανασκοπήθηκε παραπάνω προτείνει ότι μια ποικιλία διαφορετικών προσεγγίσεων παρέμβασης μπορεί να είναι χρήσιμες για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένης της σωματικής δραστηριότητας, της ψυχοεκπαίδευσης, της γνωσιακής συμπεριφοράς και των προσεγγίσεων νου-σώματος. Αυτές οι παρεμβάσεις έχουν διαφορετικούς στόχους και μπορεί να λειτουργήσουν μέσω διαφορετικών μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένων των γνωστικών, συμπεριφορικών και βιολογικών μηχανισμών. Για παράδειγμα, οι γνωστικές προσεγγίσεις για τη θεραπεία της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο στοχεύουν ειδικά σε δυσπροσαρμοστικές σκέψεις για την κόπωση, συμπεριλαμβανομένης της καταστροφολογίας138. Δεδομένου ότι η καταστροφολογία προβλέπει πιο σοβαρά και επίμονα συμπτώματα κόπωσης σε ασθενείς με καρκίνο19, η μείωση της χρήσης αυτού του μηχανισμού αντιμετώπισης μπορεί να είναι ένα από τα «ενεργά συστατικά» που προάγει τη μείωση της κόπωσης. Ακόμη περισσότερες φυσικές προσεγγίσεις μπορεί να λειτουργήσουν αλλάζοντας τις σκέψεις και τις πεποιθήσεις για την κούραση. Για παράδειγμα, οι ασθενείς ένιωσαν μεγαλύτερη αυτοπεποίθηση για την ικανότητά τους να διαχειρίζονται την κούραση αφού έμαθαν ορισμένες στάσεις της γιόγκα148, κάτι που μπορεί να οδηγήσει σε μείωση των συμπτωμάτων κόπωσης.

Είναι επίσης δυνατοί βιολογικοί μηχανισμοί για τα αποτελέσματα παρέμβασης, συμπεριλαμβανομένων αλλαγών στις φλεγμονώδεις διεργασίες. Τα άτομα που είναι πιο ενεργά σωματικά εμφανίζουν χαμηλότερη φλεγμονώδη δραστηριότητα166. Έτσι, παρεμβάσεις που αυξάνουν τη φυσική δραστηριότητα (και ενδεχομένως μειώνουν τον ΔΜΣ) μπορεί να επηρεάσουν την κόπωση μειώνοντας τη φλεγμονή. Αξίζει να σημειωθεί ότι αυτές οι παρεμβάσεις μπορεί επίσης να βελτιώσουν την κόπωση βελτιώνοντας την καρδιοαναπνευστική ικανότητα. Οι προσεγγίσεις νου-σώματος και ψυχοκοινωνικές μπορούν επίσης να λειτουργήσουν μειώνοντας τη φλεγμονώδη δραστηριότητα. Έχουμε δείξει ότι ένα στοχευμένο πρόγραμμα γιόγκα για κουρασμένους επιζώντες από καρκίνο του μαστού όχι μόνο ήταν αποτελεσματικό στη μείωση της κόπωσης, αλλά οδήγησε επίσης σε μειώσεις στη σηματοδότηση NF-kB, έναν βασικό ρυθμιστή της φλεγμονώδους δραστηριότητας149. Παρόμοιες επιδράσεις στη φλεγμονώδη σηματοδότηση παρατηρήθηκαν σε μια πρόσφατη δοκιμή διαλογισμού ενσυνειδητότητας για ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας167. Η γνωσιακή-συμπεριφορική διαχείριση του στρες για ασθενείς με καρκίνο του μαστού οδηγεί επίσης σε μειώσεις της προφλεγμονώδους σηματοδότησης168, αν και τα αποτελέσματα της γνωσιακής-συμπεριφορικής θεραπείας για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο στη φλεγμονή δεν έχουν εξεταστεί.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Η κόπωση είναι μία από τις συχνές και οδυνηρές παρενέργειες της θεραπείας του καρκίνου και μπορεί να επιμείνει για μήνες ή χρόνια μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Η κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο μπορεί να επηρεαστεί από πολλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων δημογραφικών, ιατρικών, γνωστικών/συναισθηματικών, συμπεριφορικών και βιολογικών παραγόντων. Συγκεκριμένα, αυξανόμενα στοιχεία υποδηλώνουν μια φλεγμονώδη βάση για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο και οι μελέτες έχουν τεκμηριώσει μια συσχέτιση μεταξύ αυξημένων φλεγμονωδών διεργασιών και κόπωσης σε ασθενείς πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία. Τα στοιχεία που συνδέουν τη φλεγμονή και την κόπωση στους επιζώντες του καρκίνου είναι ιδιαίτερα ισχυρά, με σταθερά ευρήματα που προκύπτουν από μεγάλες, καλά ελεγχόμενες μελέτες επιζώντων από καρκίνο του μαστού. Άλλες βιολογικές διεργασίες που μπορεί να επηρεάσουν την κόπωση περιλαμβάνουν αλλοιώσεις στο νευροενδοκρινικό και ανοσοποιητικό σύστημα, οι οποίες συνδέονται στενά με τη φλεγμονώδη δραστηριότητα. Υπάρχει σημαντική διακύμανση στην εμπειρία της κόπωσης πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία, υποδεικνύοντας ότι ορισμένοι ασθενείς μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι σε αυτό το σύμπτωμα. Διαχρονικές μελέτες έχουν αρχίσει να φωτίζουν τους παράγοντες κινδύνου για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένης της κατάθλιψης, της διαταραχής του ύπνου, της σωματικής αδράνειας και των δυσλειτουργικών προσδοκιών και πεποιθήσεων για την κόπωση. Επιπλέον, προκαταρκτικά στοιχεία δείχνουν ότι οι παραλλαγές στα γονίδια που σχετίζονται με τη φλεγμονή μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο κόπωσης, υποδηλώνοντας μια γενετική συμβολή. Αξίζει να σημειωθεί ότι η μεταβλητότητα της κόπωσης δεν συνδέεται στενά με τη θεραπεία του καρκίνου. Οι ασθενείς που λαμβάνουν παρόμοια είδη θεραπείας μπορεί να εμφανίσουν πολύ διαφορετικά επίπεδα κόπωσης, ιδιαίτερα κατά την περίοδο μετά τη θεραπεία. Μια ποικιλία διαφορετικών προσεγγίσεων παρέμβασης έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο. Η σωματική δραστηριότητα είναι μια από τις πιο υποσχόμενες προσεγγίσεις και τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές έχουν τεκμηριώσει τα ευεργετικά αποτελέσματα της άσκησης κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία. Ωστόσο, επειδή αυτές οι δοκιμές δεν έχουν επικεντρωθεί ειδικά σε κουρασμένους ασθενείς (δηλαδή, η παρουσία κόπωσης δεν χρησιμοποιήθηκε ως κριτήριο ένταξης), η σκοπιμότητα και η αποτελεσματικότητα της σωματικής δραστηριότητας για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή κόπωση είναι ασαφής. Άλλες ψυχοκοινωνικές και ψυχοσωματικές παρεμβάσεις έχουν στοχεύσει σε κουρασμένους ασθενείς και έχουν δείξει ευεργετικά αποτελέσματα. Αυτές περιλαμβάνουν γνωστικές-συμπεριφορικές προσεγγίσεις, ενσυνειδητότητα, γιόγκα και βελονισμό. Παρά το ενδιαφέρον για ψυχοδιεγερτικά όπως η μεθυλφαινιδάτη, τα στοιχεία για αυτούς τους παράγοντες είναι αρκετά μικτά και οι πρόσφατες οδηγίες δεν συνιστούν τη χρήση τους σε επιζώντες μετά τη θεραπεία169.

Μετά από δύο δεκαετίες έρευνας για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο, έχουμε μια καλή κατανόηση των χαρακτηριστικών, του επιπολασμού και της πορείας αυτού του συμπτώματος και αρχίζουμε να διευκρινίζουμε μηχανισμούς, παράγοντες κινδύνου και αποτελεσματικές θεραπείες. Έχουμε επίσης μια αυξανόμενη εκτίμηση της πολυπλοκότητας αυτού του συμπτώματος, το οποίο δείχνει σημαντική μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων στη σοβαρότητα και την έκφρασή του. Για να προωθήσουμε την κατανόησή μας για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο, και ιδιαίτερα τη μεταβλητότητα στην εμπειρία και την έκφρασή της, η επόμενη γενιά ερευνών πρέπει να απαντήσει σε μερικά βασικά ερωτήματα: Ποιος κινδυνεύει από κόπωση και γιατί; Ποιοι είναι οι μηχανισμοί που αποτελούν τη βάση της κόπωσης κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία; Για να απαντηθούν αυτά τα ερωτήματα, απαιτούνται διαχρονικές μελέτες που παρακολουθούν τον ασθενή πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία και περιλαμβάνουν μια ολοκληρωμένη αξιολόγηση των βιοσυμπεριφορικών παραγόντων κινδύνου. Μαζί με κατάλληλες στατιστικές τεχνικές (π.χ. μοντελοποίηση πολλαπλών επιπέδων, μοντελοποίηση μείγματος λανθάνουσας ανάπτυξης), αυτή η διαχρονική προσέγγιση θα διευκολύνει τον εντοπισμό διακριτών τροχιών κόπωσης και συναφών παραγόντων κινδύνου. Αυτές οι μελέτες θα πρέπει επίσης να περιλαμβάνουν μια εις βάθος αξιολόγηση των υποκείμενων μηχανισμών, οι οποίοι μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να κατευθύνουν τις προσπάθειες παρέμβασης. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό εάν οι ίδιοι οι παράγοντες κινδύνου δεν επιδέχονται παρέμβασης (π.χ. γενετικοί παράγοντες κινδύνου). Περαιτέρω, ο προσδιορισμός των παραγόντων που επηρεάζουν την εμφάνιση της κόπωσης έναντι της επιμονής μπορεί να είναι χρήσιμος στον προσδιορισμό του είδους των παρεμβάσεων που μπορεί να είναι πιο χρήσιμες κατά τη διάρκεια έναντι της μετά τη θεραπεία. Οι μελέτες θα πρέπει επίσης να εξετάσουν τη συνύπαρξη της κόπωσης και των σχετικών συμπτωμάτων για να αποσαφηνίσουν τις πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ τους, συμπεριλαμβανομένης της κατάθλιψης και της διαταραχής του ύπνου. Τέλος, ο βαθμός στον οποίο η σχετιζόμενη με τον καρκίνο κόπωση διαφέρει από την κανονική κόπωση που σχετίζεται με την ηλικία (και η κόπωση σε άλλα πλαίσια) χρήζει εστιασμένης προσοχής. Ο καρκίνος και η θεραπεία του μπορεί να επιταχύνουν τις αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία στη φλεγμονή, την αερόβια ικανότητα και άλλες φυσιολογικές διεργασίες, οι οποίες μπορεί να συμβάλλουν στην κόπωση. Έτσι, ο κουρασμένος καρκινοπαθής μπορεί να φαίνεται βιολογικά «μεγαλύτερος» και δυνητικά σε μεγαλύτερο κίνδυνο για πρόωρες καταστάσεις γήρανσης. Μπορεί επίσης να υπάρχουν διαφορετικοί παράγοντες που συμβάλλουν στην κόπωση σε ηλικιωμένους έναντι νεότερων ασθενών, με επιπτώσεις στη θεραπεία.

Ο προσδιορισμός των υποκείμενων μηχανισμών θα πρέπει να καθοδηγεί την ανάπτυξη στοχευμένων, εξατομικευμένων παρεμβάσεων για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο, παρόμοιες με τις τρέχουσες εξατομικευμένες προσεγγίσεις στη θεραπεία του καρκίνου. Για παράδειγμα, οι ασθενείς των οποίων η κόπωση φαίνεται να οφείλεται κυρίως σε δυσλειτουργικές στρατηγικές αντιμετώπισης (π.χ. καταστροφολογία) μπορεί να ανταποκρίνονται περισσότερο σε προσεγγίσεις γνωσιακής-συμπεριφορικής θεραπείας. Αντίθετα, εκείνοι των οποίων η κόπωση οφείλεται κυρίως στη φλεγμονώδη δραστηριότητα μπορεί να ανταποκρίνονται περισσότερο σε αντιφλεγμονώδεις θεραπείες (είτε συμπεριφορικές είτε φαρμακολογικές). Η σημασία της στόχευσης της θεραπείας στον υποκείμενο μηχανισμό καταδείχθηκε σε μια πρόσφατη δοκιμή που αξιολογούσε την επίδραση του ανταγωνιστή του TNF infliximab σε ασθενείς με κατάθλιψη ανθεκτική στη θεραπεία163. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το infliximab ήταν αποτελεσματικό μόνο για ασθενείς με αυξημένους δείκτες φλεγμονής κατά την έναρξη. Ομοίως, οι αντιφλεγμονώδεις προσεγγίσεις μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικές για κουρασμένους ασθενείς που παρουσιάζουν ενδείξεις αυξημένης φλεγμονώδους δραστηριότητας. Αξιοσημείωτο είναι ότι ακόμη και ασθενείς με πιο βιολογικά προκαλούμενη κόπωση (αν υπάρχει τέτοια ομάδα) μπορεί να έχουν αναπτύξει δυσλειτουργικές γνώσεις και συμπεριφορές σχετικά με την κόπωσή τους που επιδέχονται γνωσιακή-συμπεριφορική παρέμβαση. Η κατανόηση της πολυπλοκότητας της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο και η χρήση αυτής της κατανόησης για τον εντοπισμό ευάλωτων ατόμων και την ανάπτυξη στοχευμένων, εξατομικευμένων παρεμβάσεων, είναι κρίσιμης σημασίας για τη μείωση του φόρτου αυτού του συμπτώματος και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής και της ευημερίας σε καρκινοπαθείς και επιζώντες.

Αυτό είναι το προϊόν μας για την καταπολέμηση της κούρασης! Κάντε κλικ στην εικόνα για περισσότερες πληροφορίες!

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Lawrence DP, Kupelnick B, Miller K, Devine D, Lau J. Έκθεση αποδεικτικών στοιχείων σχετικά με την εμφάνιση, την αξιολόγηση και τη θεραπεία της κόπωσης σε ασθενείς με καρκίνο. J Natl Cancer Inst Monogr. 2004:40–50. [PubMed: 15263040]

2. Hickok JT, et al. Συχνότητα, σοβαρότητα, κλινική πορεία και συσχετίσεις της κόπωσης σε 372 ασθενείς κατά τη διάρκεια 5 εβδομάδων ακτινοθεραπείας για καρκίνο. Καρκίνος. 2005; 104:1772–1778. [PubMed: 16116608]

3. Jacobsen PB, et al. Κόπωση σε γυναίκες που λαμβάνουν επικουρική χημειοθεραπεία για καρκίνο του μαστού: χαρακτηριστικά, πορεία και συσχετίσεις. J Διαχείριση συμπτωμάτων πόνου. 1999; 18:233–242. [PubMed: m10534963]

4. Phillips K, et al. Αποτελέσματα ποιότητας ζωής σε ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς κινάσης τυροσίνης: ελεγχόμενη σύγκριση. 2013; 21:1097–1103.

5. Servaes P, Verhagen C, Bleijenberg G. Κόπωση σε ασθενείς με καρκίνο κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία: επιπολασμός, συσχετίσεις και παρεμβάσεις. Eur J Καρκίνος. 2002; 38:27–43. [PubMed: 11750837]

6. Bower JE, et al. Κόπωση σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού: εμφάνιση, συσχετίσεις και επιπτώσεις στην ποιότητα ζωής. J Clin Oncol. 2000; 18:743–753. [PubMed: 10673515]

7. Cella D, Davis K, Breitbart W, Curt G. Κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο: επικράτηση προτεινόμενων διαγνωστικών κριτηρίων σε δείγμα των Ηνωμένων Πολιτειών με επιζώντες από καρκίνο. J Clin Oncol. 2001; 19:3385–3391. [PubMed: 11454886]

8. Bower JE, et al. Κόπωση σε επιζώντες μακροχρόνιου καρκινώματος μαστού: μια διαχρονική έρευνα. Καρκίνος. 2006; 106:751–758. [PubMed: 16400678]

9. Servaes P, Gielissen MF, Verhagen S, Bleijenberg G. Η πορεία της σοβαρής κόπωσης σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού χωρίς νόσο: μια διαχρονική μελέτη. Ψυχοογκολογία. 2006; 16:787–795. [PubMed: 17086555]

10. Andrykowski MA, Curran SL, Lightner R. Κόπωση εκτός θεραπείας σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού: ελεγχόμενη σύγκριση. J Behav Med. 1998; 21:1–18. [PubMed: 9547419]

11. Broeckel JA, Jacobsen PB, Horton J, Balducci L, Lyman GH. Χαρακτηριστικά και συσχετισμοί κόπωσης μετά από επικουρική χημειοθεραπεία για καρκίνο του μαστού. J Clin Oncol. 1998; 16:1689–1696. [PubMed: 9586880]

12. Curt GA, et al. Επίδραση της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο στις ζωές των ασθενών: νέα ευρήματα από το Fatigue Coalition. Ογκολόγος. 2000; 5:353–360. [PubMed: 11040270]

13. Groenvold Μ, et al. Η ψυχολογική δυσφορία και η κόπωση προέβλεψαν την υποτροπή και την επιβίωση σε ασθενείς με πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού. Θεραπεία για τον καρκίνο του μαστού. 2007; 105:209–219. [PubMed: 17203386]

14. Quinten C, et al. Οι αυτοαναφορές ασθενών για τα συμπτώματα και οι αξιολογήσεις των γιατρών ως προγνωστικοί παράγοντες της συνολικής επιβίωσης από καρκίνο. J Natl Cancer Inst. 2011; 103:1851–1858. [PubMed: 22157640]

15. Poulson MJ. Όχι απλά κουρασμένος. J Clin Oncol. 2001; 19:4180–4181. [PubMed: 11689589]

16. Cella D, Lai JS, Chang CH, Peterman A, Slavin M. Κόπωση σε ασθενείς με καρκίνο σε σύγκριση με κόπωση στο γενικό πληθυσμό των Ηνωμένων Πολιτειών. Καρκίνος. 2002; 94:528–538. [PubMed: 11900238]

17. Forlenza MJ, Hall P, Lichtenstein P, Evengard B, Sullivan PF. Επιδημιολογία της σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης στο σουηδικό μητρώο δίδυμων. Καρκίνος. 2005; 104:2022–2031. [PubMed: 16206253]

18. Vogelzang NJ, et al. Αντιλήψεις ασθενών, φροντιστών και ογκολόγων για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο: αποτελέσματα μιας τριμερούς έρευνας αξιολόγησης. Ο Συνασπισμός κόπωσης. Semin Hematol. 1997; 34:4–12. [PubMed: 9253778]

19. Donovan KA, Small BJ, Andrykowski MA, Munster P, Jacobsen PB. Χρησιμότητα ενός γνωστικού-συμπεριφορικού μοντέλου για την πρόβλεψη της κόπωσης μετά τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού. Υγεία Ψυχ. 2007; 26:464–472. [PubMed: 17605566]

20. Μίτσελ Α.Ε. Κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο: κατάσταση της επιστήμης. PM R. 2010; 2:364–383. [PubMed: 20656618]

21. Barsevick A, Frost M, Zwinderman A, Hall P, Halyard M. Είμαι τόσο κουρασμένος: βιολογικοί και γενετικοί μηχανισμοί της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο. Qual Life Res. 2010; 19:1419–1427. [PubMed: 20953908]

22. Morrow GR, Andrews PL, Hickok JT, Roscoe JA, Matteson S. Κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο και τη θεραπεία του. Υποστήριξη Φροντίδας Καρκίνου. 2002; 10:389–398. [PubMed: 12136222]

23. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. Από τη φλεγμονή στην ασθένεια και την κατάθλιψη: όταν το ανοσοποιητικό σύστημα υποτάσσει τον εγκέφαλο. Nat Rev Neurosci. 2008; 9:46–56. [PubMed: 18073775]

24. Haroon E, Raison CL, Miller AH. Η ψυχονευροανοσολογία συναντά τη νευροψυχοφαρμακολογία: μεταφραστικές επιπτώσεις της επίδρασης της φλεγμονής στη συμπεριφορά. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2012; 37:137–162. [PubMed: 21918508]

25. Miller AH, Ancoli-Israel S, Bower JE, Capuron L, Irwin MR. Νευροενδοκρινικοί-άνοσοι μηχανισμοί συμπεριφορικών συννοσηροτήτων σε ασθενείς με καρκίνο. J Clin Oncol. 2008; 26:971–982. [PubMed: 18281672]

26. Seruga Β, Zhang Η, Bernstein LJ, Tannock IF. Κυτοκίνες και η σχέση τους με τα συμπτώματα και την έκβαση του καρκίνου. Nat Rev Καρκίνος. 2008; 8:887–899. [PubMed: 18846100]

27. Cleeland CS, et al. Τα συμπτώματα του καρκίνου και της θεραπείας του καρκίνου οφείλονται σε έναν κοινό βιολογικό μηχανισμό; Ένα κυτοκινο-ανοσολογικό μοντέλο συμπτωμάτων καρκίνου. Καρκίνος. 2003; 97:2919–2925. [PubMed: 12767108]

28. Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. Στόχευση φλεγμονωδών οδών για την πρόληψη και τη θεραπεία του καρκίνου: βραχυπρόθεσμος φίλος, μακροπρόθεσμος εχθρός. Clin Cancer Res. 2009; 15:425–430. [PubMed: 19147746]

29. Coussens LM, Werb Z. Φλεγμονή και καρκίνος. Φύση. 2002; 420:860–867. [PubMed: 12490959]

30. Stone HB, Coleman CN, Anscher MS, McBride WH. Επιδράσεις της ακτινοβολίας στον φυσιολογικό ιστό: συνέπειες και μηχανισμοί. The Lancet Oncology. 2003; 4:529–536. [PubMed: 12965273]

31. Meyers CA, Albitar M, Estey E. Γνωστική εξασθένηση, κόπωση και επίπεδα κυτοκινών σε ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία ή μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο. Καρκίνος. 2005; 104:788–793. [PubMed: 15973668]

32. Clevenger L, et al. Διαταραχή ύπνου, κυτοκίνες και κόπωση σε γυναίκες με καρκίνο των ωοθηκών. Brain Behav Immun. 2012

33. Lutgendorf SK, et al. Ιντερλευκίνη-6, κορτιζόλη και συμπτώματα κατάθλιψης σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών. J Clin Oncol. 2008; 26:4820–4827. [PubMed: 18779606]

34. Fagundes CP, et al. Κόπωση και λανθάνουσα κατάσταση του ιού του έρπη σε γυναίκες που διαγνώστηκαν πρόσφατα με καρκίνο του μαστού. Brain Behav Immun. 2012; 26:394–400. [PubMed: 21988771]

35. Pertl MM, et al. Η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη προβλέπει την κόπωση ανεξάρτητα από την κατάθλιψη σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού πριν από τη χημειοθεραπεία. Brain Behav Immun. 2013; 34:108–119. [PubMed: 23928287]

36. Donovan KA, et al. Πορεία κόπωσης σε γυναίκες που λαμβάνουν χημειοθεραπεία ή/και ακτινοθεραπεία για καρκίνο του μαστού πρώιμου σταδίου. J Διαχείριση συμπτωμάτων πόνου. 2004; 28:373–380. [PubMed: 15471655]

37. Arpin D, et al. Οι πρώιμες διακυμάνσεις των επιπέδων ιντερλευκίνης-6 και ιντερλευκίνης-10 στην κυκλοφορία κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας του θώρακα είναι προγνωστικές για πνευμονίτιδα από ακτινοβολία. J Clin Oncol. 2005; 23:8748–8756. [PubMed: 16314635]

38. Mills PJ, et al. Τα αποτελέσματα της τυπικής χημειοθεραπείας με βάση την ανθρακυκλίνη στα επίπεδα διαλυτού ICAM-1 και αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα στον καρκίνο του μαστού. Clin Cancer Res. 2004; 10:4998–5003. [PubMed: 15297400]

39. Greenberg DB, Gray JL, Mannix CM, Eisenthal S, Carey M. Κόπωση που σχετίζεται με τη θεραπεία και επίπεδα ιντερλευκίνης ορού-1 σε ασθενείς κατά τη διάρκεια ακτινοβολίας εξωτερικής δέσμης για καρκίνο του προστάτη. J Διαχείριση συμπτωμάτων πόνου. 1993; 8:196–200. [PubMed: 7963760]

40. Wratten C, et al. Η κόπωση κατά την ακτινοθεραπεία μαστού και η σχέση της με βιολογικούς παράγοντες. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 59:160–167. [PubMed: 15093912]

41. Geinitz Η, et αϊ. Κόπωση, επίπεδα κυτοκινών ορού και μετρήσεις αιμοσφαιρίων κατά τη διάρκεια ακτινοθεραπείας ασθενών με καρκίνο του μαστού. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 51:691-698. [PubMed: 11597810]

42. Ahlberg K, Ekman T, Gaston-Johansson F. Επίπεδα κόπωσης σε σύγκριση με επίπεδα κυτοκινών και αιμοσφαιρίνης κατά τη διάρκεια της πυελικής ακτινοθεραπείας: μια πιλοτική μελέτη. Biol Res Nurs. 2004; 5:203–210. [PubMed: 14737921]

43. Bower JE, et al. Φλεγμονώδεις βιοδείκτες και κόπωση κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας για τον καρκίνο του μαστού και του προστάτη. Clin Cancer Res. 2009; 15:5534–5540. [PubMed: 19706826]

44. Liu L, et αϊ. Η κόπωση και η ποιότητα του ύπνου σχετίζονται με αλλαγές στους φλεγμονώδεις δείκτες σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία. Εγκέφαλος, Συμπεριφορά και Ανοσία. 2012; 26:706-713.

45. Wang XS, et al. Οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες σχετίζονται με την ανάπτυξη επιβάρυνσης των συμπτωμάτων σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που υποβάλλονται σε ταυτόχρονη χημειοθεραπεία. Brain Behav Immun. 2010; 24:968–974. [PubMed: 20353817]

46. ​​Wang XS, et al. sTNF-R1 ορού, IL-6 και η ανάπτυξη κόπωσης σε ασθενείς με καρκίνο του γαστρεντερικού που υποβάλλονται σε θεραπεία χημειοακτινοθεραπείας. Brain Behav Immun. 2012

47. Wang XS, et al. Η ιντερλευκίνη του ορού-6 προβλέπει την ανάπτυξη πολλαπλών συμπτωμάτων στο ναδίρ της αλλογενούς μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. Καρκίνος. 2008; 113:2102–2109. [PubMed: 18792065]

48. Bower JE, Ganz PA, Aziz Ν, Fahey JL. Κόπωση και προφλεγμονώδης δραστηριότητα κυτοκίνης σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού. Psychosom Med. 2002; 64:604–611. [PubMed: 12140350]

49. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Cole SW, Irwin MR. Φλεγμονώδεις βιοδείκτες για επίμονη κόπωση σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού. Clin Cancer Res. 2006; 12:2759–2766. [PubMed: 16675568]

50. Bower JE, et al. Φλεγμονώδεις αποκρίσεις στο ψυχολογικό στρες σε κουρασμένους επιζώντες από καρκίνο του μαστού: σχέση με τα γλυκοκορτικοειδή. Brain Behav Immun. 2007; 21:251–258. [PubMed: 17008048]

51. Bower JE, et al. Φλεγμονή και συμπτώματα συμπεριφοράς μετά τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού: η κόπωση, η κατάθλιψη και η διαταραχή του ύπνου μοιράζονται έναν κοινό υποκείμενο μηχανισμό; J Clin Oncol. 2011; 29:3517–3522. [PubMed: 21825266]

52. Alexander S, Minton O, Andrews P, Stone P. Σύγκριση των χαρακτηριστικών των επιζώντων από καρκίνο του μαστού χωρίς νόσο με ή χωρίς σύνδρομο κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο. European Journal of Cancer. 2009; 45:384–392. [PubMed: 18977131]

53. Alfano CM, et al. Κόπωση, φλεγμονή και -ë-3 και -ë-6 Πρόσληψη λιπαρών οξέων μεταξύ των επιζώντων από καρκίνο του μαστού. Journal of Clinical Oncology. 2012

54. Orre IJ, et al. Τα υψηλότερα επίπεδα κόπωσης σχετίζονται με υψηλότερα επίπεδα CRP σε άτομα που έχουν επιβιώσει από καρκίνο του μαστού χωρίς νόσο. Journal of Psychosomatic Research. 2011; 71:136-141. [PubMed: 21843747]

55. Orre IJ, et al. Επίπεδα κυκλοφορούντος ανταγωνιστή υποδοχέα ιντερλευκίνης-1 και C-αντιδρώσας πρωτεΐνης σε μακροχρόνια επιζώντες από καρκίνο των όρχεων με χρόνια κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο. Εγκέφαλος, Συμπεριφορά και Ανοσία. 2009; 23:868–874.

56. Schrepf Α, et al. Κορτιζόλη και φλεγμονώδεις διεργασίες σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών μετά από πρωτογενή θεραπεία: σχέσεις με κατάθλιψη, κόπωση και αναπηρία. Brain Behav Immun. 2013; 30(Suppl):S126–S134. [PubMed: 22884960]

57. Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Arevalo JM, Cole SW. Κόπωση και έκφραση γονιδίων σε ανθρώπινα λευκοκύτταρα: αυξημένο NF-kappaB και μειωμένη σηματοδότηση γλυκοκορτικοειδών σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού με επίμονη κόπωση. Brain Behav Immun. 2011; 25:147–150. [PubMed: 20854893]

58. Landmark-Hoyvik H, et al. Αλλαγές της γονιδιακής έκφρασης στα κύτταρα του αίματος που σχετίζονται με χρόνια κόπωση σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού. Pharmacogenomics J. 2009; 9:333–340. [PubMed: 19546881]

59. Light KC, et al. Διαφορετικά προφίλ γονιδιακής έκφρασης λευκοκυττάρων που σχετίζονται με την κόπωση σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη έναντι του συνδρόμου χρόνιας κόπωσης. Ψυχονευροενδοκρινολογία. 2013; 38:2983– 2995. [PubMed: 24054763]

60. Saligan LN, et al. Η ανοδική ρύθμιση της άλφα-συνουκλεΐνης κατά τη διάρκεια εντοπισμένης ακτινοθεραπείας σηματοδοτεί τη συσχέτιση της σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης με την ενεργοποίηση φλεγμονωδών και νευροπροστατευτικών οδών. Brain Behav Immun. 2013; 27:63–70. [PubMed: 23022913]

61. Rotstein S, Blomgren Η, Petrini B, Wasserman J, Baral Ε. Μακροπρόθεσμες επιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα μετά από τοπική ακτινοθεραπεία για καρκίνο του μαστού. I. Κυτταρική σύνθεση του πληθυσμού των λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985; 11:921–925. [PubMed: 3157666]

62. Solomayer EF, et al. Η επίδραση της επικουρικής ορμονοθεραπείας και της χημειοθεραπείας στο ανοσοποιητικό σύστημα αναλύθηκε στον μυελό των οστών ασθενών με καρκίνο του μαστού. Clin Cancer Res. 2003; 9:174– 180. [PubMed: 12538466]

63. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL, Cole SW. Ομοιόσταση Τ-κυττάρων σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού με επίμονη κόπωση. J Natl Cancer Inst. 2003; 95:1165–1168. [PubMed: 12902446]

64. Minton O, Stone PC. Σύγκριση των επιπέδων γνωστικής λειτουργίας, ύπνου και δραστηριότητας σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού χωρίς νόσο με ή χωρίς σύνδρομο κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο. Το BMJ υποστηρίζει το Palliat Care. 2013; 2:231–238.

65. Reinertsen Κ, et al. Προγνωστικοί παράγοντες και πορεία χρόνιας κόπωσης σε μακροχρόνια επιζώντες από καρκίνο του μαστού. Journal of Cancer Survivorship. 2010; 4:405–414. [PubMed: 20862614]

66. Glaser R, et al. Αλλαγές που σχετίζονται με το άγχος στη σταθερή έκφραση του λανθάνοντος ιού Epstein-Barr: επιπτώσεις για το σύνδρομο χρόνιας κόπωσης και τον καρκίνο. Brain Behav Immun. 2005; 19:91– 103. [PubMed: 15664781]

67. Nazmi A, et al. Η επίδραση των επίμονων παθογόνων στα κυκλοφορούντα επίπεδα φλεγμονωδών δεικτών: μια ανάλυση διατομής από την Πολυεθνική Μελέτη Αθηροσκλήρωσης. BMC Δημόσια Υγεία. 2010; 10:706. [PubMed: 21083905]

68. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Παιδική κακοποίηση και επιζώντες από καρκίνο του μαστού: η κοινωνική υποστήριξη κάνει τη διαφορά για την ποιότητα ζωής, την κούραση και το άγχος του καρκίνου. Eur J Καρκίνος. 2012; 48:728–736. [PubMed: 21752636]

69. Kuo CP, et al. Ανίχνευση επανενεργοποίησης κυτταρομεγαλοϊού σε καρκινοπαθείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία. Κλινική Μικροβιολογία και Λοιμώξεις. 2008; 14:221–227. [PubMed: 18070129]

70. McEwen BS, et al. Ο ρόλος των αδρενοκορτικοειδών ως ρυθμιστών της ανοσολογικής λειτουργίας στην υγεία και τις ασθένειες: νευρικές, ενδοκρινικές και ανοσολογικές αλληλεπιδράσεις. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 23:79–133. [PubMed: 9063588]

71. Raison CL, Miller AH. Όταν δεν είναι αρκετό είναι πάρα πολύ: ο ρόλος της ανεπαρκούς σηματοδότησης γλυκοκορτικοειδών στην παθοφυσιολογία των διαταραχών που σχετίζονται με το στρες. Am J Psychiatry. 2003; 160:1554– 1565. [PubMed: 12944327]

72. Bower JE, et al. Ημερήσιος ρυθμός κορτιζόλης και κόπωση σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού. Ψυχονευροενδοκρινολογία. 2005; 30:92–100. [PubMed: 15358446]

73. Bower JE, Ganz PA, Aziz N. Αλλαγμένη απόκριση κορτιζόλης στο ψυχολογικό στρες σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού με επίμονη κόπωση. Psychosom Med. 2005; 67:277-280. [PubMed: 15784794]

74. Weinrib AZ, et al. Ημερήσια απορρύθμιση κορτιζόλης, λειτουργική αναπηρία και κατάθλιψη σε γυναίκες με καρκίνο των ωοθηκών. Καρκίνος. 2010

75. Cole SW, et al. Κοινωνική ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης σε ανθρώπινα λευκοκύτταρα. Genome Biol. 2007; 8: R189. [PubMed: 17854483]

76. Miller GE, et al. Ένα λειτουργικό γονιδιωματικό αποτύπωμα χρόνιου στρες στους ανθρώπους: αμβλύ γλυκοκορτικοειδές και αυξημένη σηματοδότηση NF-kappaB. Biol Psychiatry. 2008; 64:266-272. [PubMed: 18440494]

77. Fagundes CP, et al. Συμπαθητική και παρασυμπαθητική δραστηριότητα στην κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο: περισσότερα στοιχεία για ένα φυσιολογικό υπόστρωμα σε επιζώντες καρκίνου. Ψυχονευροενδοκρινολογία. 2011; 36:1137–1147. [PubMed: 21388744]

78. Crosswell AD, Lockwood K, Bower JE. Χαμηλή μεταβλητότητα καρδιακού ρυθμού και κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού. Ψυχονευροενδοκρινολογία. 2014

79. Irwin MR, Cole SW. Αμοιβαία ρύθμιση του νευρικού και του εγγενούς ανοσοποιητικού συστήματος. Nat Rev Immunol. 2011; 11:625–632. [PubMed: 21818124]

80. Dimeo F, et al. Φυσική απόδοση, κατάθλιψη, ανοσολογική κατάσταση και κόπωση σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες μετά τη θεραπεία. Ann Oncol. 2004; 15:1237–1242. [PubMed: 15277264]

81. de Raaf PJ, et al. Διαστάσεις φλεγμονής και κόπωσης σε προχωρημένους ασθενείς με καρκίνο και επιζώντες καρκίνου: μια διερευνητική μελέτη. Καρκίνος. 2012; 118:6005–6011. [PubMed: 22736424]

82. van Zuiden Μ, et al. Η ευαισθησία των λευκοκυττάρων στα γλυκοκορτικοειδή προβλέπει PTSD, συμπτώματα κατάθλιψης και κόπωσης μετά από στρατιωτική ανάπτυξη: Μια προοπτική μελέτη. Ψυχονευροενδοκρινολογία. 2012; 37:1822–1836. [PubMed: 22503138]

83. Dhruva Α, et al. Τροχιές κόπωσης σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού πριν, κατά τη διάρκεια και μετά την ακτινοθεραπεία. Καρκίνος Νοσηλευτές. 2010; 33:201–212. [PubMed: 20357659]

84. Aouizerat BE, et al. Προκαταρκτικά στοιχεία μιας γενετικής συσχέτισης μεταξύ του παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα και της σοβαρότητας της διαταραχής του ύπνου και της πρωινής κόπωσης. Biol Res Nurs. 2009; 11:27–41. [PubMed: 19419979]

85. Miaskowski C, et al. Προκαταρκτικά στοιχεία συσχέτισης μεταξύ ενός πολυμορφισμού λειτουργικής ιντερλευκίνης-6 και της κόπωσης και της διαταραχής ύπνου σε ογκολογικούς ασθενείς και τους φροντιστές της οικογένειάς τους. J Διαχείριση συμπτωμάτων πόνου. 2010

86. Jim HS, et al. Γενετικοί προγνωστικοί παράγοντες κόπωσης σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη που υποβάλλονται σε θεραπεία με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων: Προκαταρκτικά ευρήματα. Brain Behav Immun. 2012

87. Reyes-Gibby CC, et al. Οι γενετικές παραλλαγές της ιντερλευκίνης-8 και της ιντερλευκίνης-10 σχετίζονται με πόνο, καταθλιπτική διάθεση και κόπωση σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. J Διαχείριση συμπτωμάτων πόνου. 2013; 46:161–172. [PubMed: 23149083]

88. Rausch SM, et al. Σχέση μεταξύ πολυμορφισμών μονονουκλεοτιδίου γονιδίου κυτοκίνης και επιβάρυνσης συμπτωμάτων και ποιότητας ζωής σε επιζώντες από καρκίνο του πνεύμονα. Καρκίνος. 2010; 116:4103–4113. [PubMed: 20564140]

89. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Cole SW. Πολυμορφισμοί γονιδίου κυτοκίνης και κόπωση σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού: Πρώιμα ευρήματα. Brain Behav Immun. 2008

90. Bower JE, et al. Γενετικές παραλλαγές και κόπωση κυτοκίνης μεταξύ ασθενών με καρκίνο του μαστού. J Clin Oncol. 2013; 31:1656–1661. [PubMed: 23530106]

91. Reinertsen KV, et al. Κουρασμένοι επιζώντες από καρκίνο του μαστού και πολυμορφισμοί γονιδίων στη φλεγμονώδη οδό. Εγκέφαλος, Συμπεριφορά και Ανοσία. 2011; 25:1376–1383.

92. Carlo-Stella N, et al. Μια πρώτη μελέτη γονιδιωματικών πολυμορφισμών κυτοκίνης στο CFS: Θετική συσχέτιση σπάνιων αλληλόμορφων TNF-857 και IFNgamma 874. Clin Exp Rheumatol. 2006; 24:179–182. [PubMed: 16762155]

93. Piraino B, Vollmer-Conna U, Lloyd AR. Γενετικές συσχετίσεις κόπωσης και άλλους τομείς συμπτωμάτων της απόκρισης οξείας ασθένειας στη μόλυνση. Εγκέφαλος, Συμπεριφορά και Ανοσία. 2012

94. Stone P, Richards M, A'Hern R, Hardy J. Κόπωση σε ασθενείς με καρκίνους του μαστού ή του προστάτη που υποβάλλονται σε ριζική ακτινοθεραπεία. J Διαχείριση συμπτωμάτων πόνου. 2001; 22:1007–1015. [PubMed: 11738163]

95. Goldstein D, et al. Κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο σε γυναίκες με καρκίνο του μαστού: αποτελέσματα μιας 5-ετής προοπτικής μελέτης κοόρτης. J Clin Oncol. 2012; 30:1805–1812. [PubMed: 22508807]

96. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Ανάπτυξη κόπωσης σε επιζώντες καρκίνου: μια προοπτική μελέτη παρακολούθησης από τη διάγνωση έως το έτος μετά τη θεραπεία. J Διαχείριση συμπτωμάτων πόνου. 2013; 45:213–222. [PubMed: 22926087]

97. Geinitz Η, et αϊ. Κόπωση σε ασθενείς με επικουρική ακτινοθεραπεία για καρκίνο του μαστού: μακροχρόνια παρακολούθηση. J Cancer Res Clin Oncol. 2004; 130:327–333. [PubMed: 15007642]

98. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner ΜΑ. Διάκριση κόπωσης και κατάθλιψης σε ασθενείς με καρκίνο. Semin Clin Νευροψυχιατρική. 2003; 8:229–240. [PubMed: 14613050]

99. Miaskowski C, et al. Τροχιές κόπωσης σε άνδρες με καρκίνο του προστάτη πριν, κατά τη διάρκεια και μετά την ακτινοθεραπεία. Journal of Pain and Symptom Management. 2008; 35:632–643. [PubMed: 18358683]

100. Andrykowski MA, Schmidt JE, Salsman JM, Beacham AO, Jacobsen PB. Χρήση μιας προσέγγισης ορισμού περίπτωσης για τον εντοπισμό της σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης σε γυναίκες που υποβάλλονται σε επικουρική θεραπεία για τον καρκίνο του μαστού. J Clin Oncol. 2005; 23:6613–6622. [PubMed: 16170168]

101. Andrykowski MA, Donovan KA, Laronga C, Jacobsen PB. Επιπολασμός, προγνωστικοί παράγοντες και χαρακτηριστικά της κόπωσης εκτός θεραπείας σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού. Καρκίνος. 2010

102. Ancol-Israel S, Moore PJ, Jones V. Η σχέση μεταξύ κόπωσης και ύπνου σε ασθενείς με καρκίνο: μια ανασκόπηση. Eur J Cancer Care (Αγγλικά). 2001; 10:245–255. [PubMed: 11806675]

103. Jim HS, et al. Καθυστερημένες σχέσεις μεταξύ των διαταραχών ύπνου, της κόπωσης και της καταθλιπτικής διάθεσης κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας. Υγεία Ψυχ. 2013; 32:768–774. [PubMed: 23437852]

104. Berger AM. Μοτίβα κόπωσης και δραστηριότητας και ανάπαυσης κατά τη διάρκεια της επικουρικής χημειοθεραπείας για τον καρκίνο του μαστού. Oncol Nurs Forum. 1998; 25:51–62. [PubMed: 9460773]

105. Winters-Stone KM, Bennett JA, Nail L, Schwartz A. Η δύναμη, η σωματική δραστηριότητα και η ηλικία προβλέπουν την κόπωση σε μεγαλύτερης ηλικίας επιζώντες από καρκίνο του μαστού. Oncol Nurs Forum. 2008; 35:815–821. [PubMed: 18765328]

106. Neil SE, Klika RJ, Garland SJ, McKenzie DC, Campbell KL. Καρδιοαναπνευστική και νευρομυϊκή αποκατάσταση σε κουρασμένους και μη κουρασμένους επιζώντες από καρκίνο του μαστού. 2013; 21:873–881.

107. Alfano CM, et al. Φυσική δραστηριότητα, μακροχρόνια συμπτώματα και ποιότητα ζωής που σχετίζεται με τη σωματική υγεία μεταξύ των επιζώντων από καρκίνο του μαστού: μια προοπτική ανάλυση. J Cancer Surviv. 2007; 1:116–128. [PubMed: 18648952]

108. Jacobsen PB, Andrykowski MA, Thors CL. Σχέση της καταστροφολογίας με την κόπωση μεταξύ των γυναικών που λαμβάνουν θεραπεία για τον καρκίνο του μαστού. J Consult Clin Psychol. 2004; 72:355–361. [PubMed: 15065968]

109. Montgomery GH, Schnur JB, Erblich J, Diefenbach ΜΑ, Bovbjerg DH. Προεγχειρητικούς ψυχολογικούς παράγοντες προβλέπουν πόνο, ναυτία και κόπωση μία εβδομάδα μετά την επέμβαση καρκίνου του μαστού. J Διαχείριση συμπτωμάτων πόνου. 2010; 39:1043–1052. [PubMed: 20538186]

110. Bower JE, Crosswell AD, Slavich GM. Παιδικές αντιξοότητες και σωρευτικό στρες ζωής: Παράγοντες κινδύνου για κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο. Clin Psychol Sci. 2014; 2

111. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Παιδική κακοποίηση και επιζώντες από καρκίνο του μαστού: Η κοινωνική υποστήριξη κάνει τη διαφορά για την ποιότητα ζωής, την κούραση και το άγχος του καρκίνου. Eur J Καρκίνος. 2011

112. Heim C, et al. Παιδικό τραύμα και κίνδυνος για σύνδρομο χρόνιας κόπωσης: συσχέτιση με νευροενδοκρινική δυσλειτουργία. Arch Gen Psychiatry. 2009; 66:72–80. [PubMed: 19124690]

113. Heim C, et al. Πρώιμη ανεπιθύμητη εμπειρία και κίνδυνος για σύνδρομο χρόνιας κόπωσης: αποτελέσματα από μια πληθυσμιακή μελέτη. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63:1258–1266. [PubMed: 17088506]

114. McCauley J, et αϊ. Κλινικά χαρακτηριστικά γυναικών με ιστορικό παιδικής κακοποίησης: μη επουλωμένες πληγές. ΤΖΑΜΑ. 1997; 277:1362–1368. [PubMed: 9134941]

115. Jaremka LM, et al. Πόνος, κατάθλιψη και κόπωση: Η μοναξιά ως διαχρονικός παράγοντας κινδύνου. Υγεία Ψυχ. 2013

116. Pace TW, et al. Αυξημένες φλεγμονώδεις αποκρίσεις που προκαλούνται από το στρες σε άνδρες ασθενείς με μείζονα κατάθλιψη και αυξημένο στρες πρώιμης ζωής. Am J Psychiatry. 2006; 163:1630–1633. [PubMed: 16946190]

117. Carpenter LL, et al. Συσχέτιση μεταξύ της απόκρισης της IL-6 του πλάσματος στο οξύ στρες και των αντιξοοτήτων της πρώιμης ζωής σε υγιείς ενήλικες. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2010; 35:2617–2623. [PubMed: 20881945]

118. Cramp F, Byron-Daniel J. Άσκηση για τη διαχείριση της σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης σε ενήλικες. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 11: CD006145. [PubMed: 23152233]

119. Mishra SI, et al. Παρεμβάσεις άσκησης για την ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία για τους επιζώντες από καρκίνο. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8: CD007566. [PubMed: 22895961]

120. Mishra SI, et al. Παρεμβάσεις άσκησης για την ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία για άτομα με καρκίνο κατά τη διάρκεια της ενεργού θεραπείας. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8: CD008465. [PubMed: 22895974]

121. Puetz TW, Herring MP. Διαφορικές επιδράσεις της άσκησης στην κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία: μια μετα-ανάλυση. Am J Prev Med. 2012; 43:e1–e24. [PubMed: 22813691]

122. Brown JC, et al. Αποτελεσματικότητα των παρεμβάσεων άσκησης στη ρύθμιση της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο μεταξύ των ενηλίκων επιζώντων από καρκίνο: μια μετα-ανάλυση. Βιοδείκτες επιδημιόλης καρκίνου Προηγ. 2011; 20:123–133. [PubMed: 21051654]

123. Speck RM, Courneya KS, Masse LC, Duval S, Schmitz KH. Μια ενημέρωση των δοκιμών ελεγχόμενης φυσικής δραστηριότητας σε επιζώντες καρκίνου: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. J Cancer Surviv. 2010; 4:87–100. [PubMed: 20052559]

124. Strasser Β, Steindorf Κ, Wiskemann J, Ulrich CM. Ο αντίκτυπος της προπόνησης με αντίσταση σε επιζώντες από καρκίνο: μια μετα-ανάλυση. Med Sci Sports Exerc. 2013; 45:2080–2090. [PubMed: 23669878]

125. Pinto BM, Frierson GM, Rabin C, Trunzo JJ, Marcus BH. Παρέμβαση φυσικής δραστηριότητας στο σπίτι για ασθενείς με καρκίνο του μαστού. J Clin Oncol. 2005; 23:3577–3587. [PubMed: 15908668]

126. Courneya KS, et al. Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή των επιδράσεων της αερόβιας άσκησης στη σωματική λειτουργία και την ποιότητα ζωής σε ασθενείς με λέμφωμα. J Clin Oncol. 2009; 27:4605–4612. [PubMed: 19687337]

127. Schmitz KH, et al. Στρογγυλή τράπεζα του Αμερικανικού Κολλεγίου Αθλητιατρικής σχετικά με τις κατευθυντήριες γραμμές άσκησης για επιζώντες από καρκίνο. Med Sci Sports Exerc. 2010; 42:1409–1426. [PubMed: 20559064]

128. Courneya KS, et al. Τρεις ανεξάρτητοι παράγοντες προέβλεψαν τη συμμόρφωση σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή προπόνησης με άσκηση με αντίσταση μεταξύ επιζώντων από καρκίνο του προστάτη. J Clin Epidemiol. 2004; 57:571–579. [PubMed: 15246125]

129. Moyer A, Sohl SJ, Knapp-Oliver SK, Schneider S. Χαρακτηριστικά και μεθοδολογική ποιότητα 25 ετών έρευνας που διερευνά τις ψυχοκοινωνικές παρεμβάσεις για ασθενείς με καρκίνο. Κριτικές για τη θεραπεία του καρκίνου. 2009; 35:475-484. [PubMed: 19264411]

130. Jacobsen PB, Donovan KA, Vadaparampil ST, Small BJ. Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση ψυχολογικών παρεμβάσεων και παρεμβάσεων που βασίζονται στη δραστηριότητα για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο. Υγεία Ψυχ. 2007; 26:660–667. [PubMed: 18020836]

131. Kangas Μ, Bovbjerg DH, Montgomery GH. Κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο: μια συστηματική και μετα-αναλυτική ανασκόπηση των μη φαρμακολογικών θεραπειών για ασθενείς με καρκίνο. Psychol Bull. 2008; 134:700–741. [PubMed: 18729569]

132. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Ψυχοκοινωνικές παρεμβάσεις για τη μείωση της κόπωσης κατά τη θεραπεία του καρκίνου σε ενήλικες. Cochrane Database Syst Rev. 2009:CD006953. [PubMed: 19160308]

133. Yates P, et al. Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή μιας εκπαιδευτικής παρέμβασης για τη διαχείριση της κόπωσης σε γυναίκες που λαμβάνουν επικουρική χημειοθεραπεία για καρκίνο του μαστού πρώιμου σταδίου. J Clin Oncol. 2005; 23:6027–6036. [PubMed: 16135471]

134. Armes J, Chalder T, Addington-Hall J, Richardson A, Hotopf M. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας μιας σύντομης, προσανατολισμένης στη συμπεριφορά παρέμβασης για κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο. Καρκίνος. 2007; 110:1385–1395. [PubMed: 17661342]

135. Montgomery GH, et al. Κόπωση κατά την ακτινοθεραπεία καρκίνου του μαστού: μια αρχική τυχαιοποιημένη μελέτη γνωσιακής-συμπεριφορικής θεραπείας συν ύπνωση. Υγεία Ψυχ. 2009; 28:317–322. [PubMed: 19450037]

136. Stanton AL, et al. Αποτελέσματα από την ψυχοεκπαιδευτική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή Moving Beyond Cancer με ασθενείς με καρκίνο του μαστού. J Clin Oncol. 2005; 23:6009–6018. [PubMed: 16135469]

137. Fillion L, et al. Μια σύντομη παρέμβαση για τη διαχείριση της κόπωσης σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού. Καρκίνος Νοσηλευτές. 2008; 31:145–159. [PubMed: 18490891]

138. Gielissen MF, Verhagen S, Witjes F, Bleijenberg G. Επιδράσεις της γνωσιακής συμπεριφορικής θεραπείας σε σοβαρά κουρασμένους ασθενείς με καρκίνο σε σύγκριση με ασθενείς που περιμένουν θεραπεία γνωσιακής συμπεριφοράς: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. J Clin Oncol. 2006; 24:4882–4887. [PubMed: 17050873]

139. Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Γνωσιακή συμπεριφορική θεραπεία για κουρασμένους επιζώντες από καρκίνο: μακροχρόνια παρακολούθηση. Br J Cancer. 2007; 97:612–618. [PubMed: 17653075]

140. Yun YH, et αϊ. Βασισμένο στο διαδίκτυο προσαρμοσμένο εκπαιδευτικό πρόγραμμα για επιζώντες από καρκίνο χωρίς νόσο με κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. J Clin Oncol. 2012; 30:1296–1303. [PubMed: 22412149]

141. Ledesma D, Kumano H. Μείωση του στρες με βάση την ενσυνειδητότητα και καρκίνος: μια μετα-ανάλυση. Ψυχοογκολογία. 2009; 18:571–579. [PubMed: 19023879]

142. Zainal NZ, Booth S, Huppert FA. Η αποτελεσματικότητα της μείωσης του άγχους με βάση την ενσυνειδητότητα στην ψυχική υγεία ασθενών με καρκίνο του μαστού: μια μετα-ανάλυση. Ψυχοογκολογία. 2013; 22:1457–1465. [PubMed: 22961994]

143. Lin KY, Hu YT, Chang KJ, Lin HF, Tsauo JY. Επιδράσεις της γιόγκα στην ψυχολογική υγεία, την ποιότητα ζωής και τη σωματική υγεία ασθενών με καρκίνο: μια μετα-ανάλυση. Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011:659876. [PubMed: 21437197]

144. Μολασιώτης Α, κ.ά. Βελονισμός για την σχετιζόμενη με τον καρκίνο κόπωση σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού: μια πραγματιστική τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. J Clin Oncol. 2012; 30:4470–4476. [PubMed: 23109700]

145. Molassiotis A, Sylt P, Diggins H. Η διαχείριση της σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης μετά από χημειοθεραπεία με βελονισμό και βελονισμό: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. Συμπλήρωμα The Med. 2007; 15:228–237. [PubMed: 18054724]

146. Deng G, et al. Βελονισμός για τη θεραπεία της χρόνιας κόπωσης μετά τη χημειοθεραπεία: μια τυχαιοποιημένη, τυφλή, εικονικά ελεγχόμενη δοκιμή. 2013; 21:1735–1741.

147. van der Lee ML, Garssen B. Η γνωσιακή θεραπεία που βασίζεται στην ενσυνειδητότητα μειώνει τη χρόνια κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο: μια μελέτη θεραπείας. Ψυχοογκολογία. 2012; 21:264–272. [PubMed: 22383268]

148. Bower JE, et al. Γιόγκα για επίμονη κόπωση σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. Καρκίνος. 2012; 118:3766–3775. [PubMed: 22180393]

149. Bower JE, et al. Η γιόγκα μειώνει τη φλεγμονώδη σηματοδότηση σε κουρασμένους επιζώντες από καρκίνο του μαστού: Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. Ψυχονευροενδοκρινολογία. 2014

150. Jain S, et αϊ. Συμπληρωματική ιατρική για την κόπωση και τη μεταβλητότητα της κορτιζόλης σε επιζώντες από καρκίνο του μαστού: Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. Καρκίνος. 2011

151. Chandwani KD, et al. Η γιόγκα βελτιώνει την ποιότητα ζωής και την εξεύρεση οφελών σε γυναίκες που υποβάλλονται σε ακτινοθεραπεία για καρκίνο του μαστού. J Soc Integr Oncol. 2010; 8:43–55. [PubMed: 20388445]

152. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone P. Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση της φαρμακολογικής θεραπείας της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο. J Natl Cancer Inst. 2008; 100:1155– 1166. [PubMed: 18695134]

153. Stockler MR, et al. Επίδραση της σερτραλίνης στα συμπτώματα και την επιβίωση σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο, αλλά χωρίς μείζονα κατάθλιψη: μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη δοκιμή. Lancet Oncol. 2007; 8:603–612. [PubMed: 17548243]

154. Yennurajalingam S, et al. Μείωση της σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης με δεξαμεθαζόνη: μια διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο. J Clin Oncol. 2013; 31:3076–82. [PubMed: 23897970]

155. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone PC. Ψυχοδιεγέρτες για τη διαχείριση της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. J Διαχείριση συμπτωμάτων πόνου. 2011; 41:761-767. [PubMed: 21251796]

156. Lower EE, et al. Αποτελεσματικότητα της δεξμεθυλφαινιδάτης για τη θεραπεία της κόπωσης μετά από χημειοθεραπεία καρκίνου: μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή. J Διαχείριση συμπτωμάτων πόνου. 2009; 38:650–662. [PubMed: 19896571]

157. Bruera E, et al. Μεθυλφαινιδάτη και/ή νοσηλευτική τηλεφωνική παρέμβαση για την κόπωση σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο: μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, δοκιμή φάσης ΙΙ. J Clin Oncol. 2013; 31:2421–2427. [PubMed: 23690414]

158. Morawska AR, et al. Φάση III, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη μεθυλφαινιδάτης μακράς δράσης για κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο: Δοκιμή NCCTG N05C7 της Ομάδας Θεραπείας του Βόρειου Κεντρικού Καρκίνου. J Clin Oncol. 2010; 28:3673–3679. [PubMed: 20625123]

159. Jean-Pierre P, et al. Μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλή-τυφλή κλινική δοκιμή φάσης 3 της επίδρασης της μοδαφινίλης στην σχετιζόμενη με τον καρκίνο κόπωση μεταξύ 631 ασθενών που έλαβαν χημειοθεραπεία: Βασική έρευνα του Προγράμματος Κλινικής Ογκολογίας του Πανεπιστημίου του Ρότσεστερ. Καρκίνος. 2010; 116:3513–3520. [PubMed: 20564068]

160. Monk JP, et al. Εκτίμηση του αποκλεισμού παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα ως παρέμβαση για τη βελτίωση της ανεκτικότητας της δοσο-εντατικής χημειοθεραπείας σε ασθενείς με καρκίνο. J Clin Oncol. 2006; 24:1852– 1859. [PubMed: 16622259]

161. Tookman AJ, Jones CL, DeWitte M, Lodge PJ. Κόπωση σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο: μια πιλοτική μελέτη παρέμβασης με infliximab. 2008; 16:1131–1140.

162. Tyring S, et al. Etanercept και κλινικά αποτελέσματα, κόπωση και κατάθλιψη στην ψωρίαση: διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης ΙΙΙ, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο. Το Lancet. 2006; 367:29-35.

163. Raison CL, et al. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή του ανταγωνιστή του παράγοντα νέκρωσης όγκου infliximab για την ανθεκτική στη θεραπεία κατάθλιψη: ο ρόλος των βασικών φλεγμονωδών βιοδεικτών. JAMA Ψυχιατρική. 2013; 70:31–41. [PubMed: 22945416]

164. Cruciani RA, et al. Συμπλήρωμα L-καρνιτίνης για τη διαχείριση της κόπωσης σε ασθενείς με καρκίνο: μια ανατολική συνεργατική ογκολογική ομάδα φάσης III, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή. J Clin Oncol. 2012; 30:3864–3869. [PubMed: 22987089]

165. Barton DL, et al. Wisconsin Ginseng (Panax quinquefolius) για τη βελτίωση της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο: μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή δοκιμή, N07C2. J Natl Cancer Inst. 2013; 105:1230–1238. [PubMed: 23853057]

166. Plaisance EP, Grandjean PW. Φυσική δραστηριότητα και υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσα πρωτεΐνη. Sports Med. 2006; 36:443–458. [PubMed: 16646631]

167. Creswell JD, et al. Η εκπαίδευση για τη μείωση του άγχους με βάση την ενσυνειδητότητα μειώνει τη μοναξιά και την προφλεγμονώδη γονιδιακή έκφραση σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας: μια μικρή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. Brain Behav Immun. 2012; 26:1095–1101. [PubMed: 22820409]

168. Antoni MH, et al. Η γνωσιακή-συμπεριφορική διαχείριση του στρες αναστρέφει τη μεταγραφική δυναμική των λευκοκυττάρων που σχετίζεται με το άγχος. Biol Psychiatry. 2012; 71:366–372. [PubMed: 22088795]

169. Bower JE, et al. Screening, Assessment and Management of Fatigue in Adult Survivors of Cancer: An American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Adaptation. J Clin Oncol. 2014

170. Minton O, Stone P. Συστηματική ανασκόπηση των κλιμάκων που χρησιμοποιούνται για τη μέτρηση της σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης (CRF). Annals of Oncology. 2009; 20:17–25. [PubMed: 18678767]

171. Mendoza TR, et al. Η ταχεία αξιολόγηση της σοβαρότητας της κόπωσης σε ασθενείς με καρκίνο: χρήση του Συνοπτικού Καταλόγου Κόπωσης. Καρκίνος. 1999; 85:1186–1196. [PubMed: 10091805]

172. Cella D, Peterman A, Passik S, Jacobsen P, Breitbart W. Πρόοδος προς κατευθυντήριες γραμμές για τη διαχείριση της κόπωσης. Ογκολογία (Huntingt). 1998; 12:369–377. [PubMed: 10028520]

173. Donovan KA, McGinty HL, Jacobsen PB. Μια συστηματική ανασκόπηση της έρευνας χρησιμοποιώντας τα διαγνωστικά κριτήρια για την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο. Ψυχοογκολογία. 2013; 22:737–744. [PubMed: 22544488]

174. Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. ΣΤΟΧΟΙ ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ ΣΤΟΝ ΕΓΚΕΦΑΛΟ: ΕΠΙΠΤΩΣΗ ΣΤΟΥΣ ΝΕΥΡΟΔΟΧΟΥΣ ΚΑΙ ΤΑ ΝΕΥΡΟΚΥΚΛΩΜΑΤΑ. Κατάθλιψη και Άγχος. 2013; 30:297–306. [PubMed: 23468190]

175. Dantzer R, Kelley KW. Είκοσι χρόνια έρευνας σχετικά με τη συμπεριφορά ασθένειας που προκαλείται από κυτοκίνη. Brain Behav Immun. 2007; 21:153–160. [PubMed: 17088043]

176. Capuron L, Ravaud A, Dantzer R. Πρώιμα καταθλιπτικά συμπτώματα σε ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν θεραπεία με ιντερλευκίνη 2 ή/και ιντερφερόνη άλφα-2b. J Clin Oncol. 2000; 18:2143–2151. [PubMed: 10811680]

177. Kirkwood J. Ανοσοθεραπεία καρκίνου: η εμπειρία ιντερφερόνης-άλφα. Semin Oncol. 2002; 29:18– 26. [PubMed: 12068384]

178. Valentine AD, Meyers CA, Kling MA, Richelson E, Hauser P. Διάθεση και γνωστικές παρενέργειες της θεραπείας με ιντερφερόνη-άλφα. Semin Oncol. 1998; 25:39–47. [PubMed: 9482539]

179. Reichenberg Α, et al. Συναισθηματικές και γνωστικές διαταραχές που σχετίζονται με κυτοκίνη στον άνθρωπο. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58:445–452. [PubMed: 11343523]

180. Spath-Schwalbe E, et al. Οξείες επιδράσεις της ανασυνδυασμένης ανθρώπινης ιντερλευκίνης-6 στις λειτουργίες του ενδοκρινικού και του κεντρικού νευρικού ύπνου σε υγιείς άνδρες. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:1573–1579. [PubMed: 9589658]

181. Cho HJ, Kivimaki M, Bower JE, Irwin MR. Συσχέτιση της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και της ιντερλευκίνης-6 με κόπωση νέας έναρξης στην προοπτική μελέτη κοόρτης Whitehall II. Psychol Med. 2013; 43:1773–1783. [PubMed: 23151405]

182. Cho HJ, Seeman TE, Bower JE, Kiefe CI, Irwin MR. Προοπτική συσχέτιση μεταξύ της αντιδραστικής πρωτεΐνης C και της κόπωσης στην ανάπτυξη κινδύνου στεφανιαίας αρτηρίας σε νεαρούς ενήλικες Μελέτη. Biol Psychiatry. 2009