Αποποίηση ευθύνης: Αυτό το άρθρο παρέχεται μόνο για γενικούς εκπαιδευτικούς και ενημερωτικούς σκοπούς. Δεν είναι ιατρική συμβουλή και δεν αντικαθιστά τη διάγνωση, τη θεραπεία ή την καθοδήγηση από εξουσιοδοτημένο νευρολόγο ή ιατρό. Τα φυτικά συστατικά και τα συμπληρώματα διατροφής δεν θα πρέπει ποτέ να χρησιμοποιούνται για να αντικαταστήσουν τα συνταγογραφούμενα φάρμακα και κανένας με διαγνωσμένη νευρολογική πάθηση δεν πρέπει να ξεκινήσει, να σταματήσει ή να αλλάξει οποιαδήποτε θεραπεία χωρίς να συμβουλευτεί τον δικό του κλινικό γιατρό.

1. Εισαγωγή: Γιατί η νόσος του Πάρκινσον χρειάζεται καλύτερες επιλογές

Η νόσος του Πάρκινσον είναι μια από τις πιο κοινές νευροεκφυλιστικές διαταραχές της μετέπειτα ζωής και το βάρος της αυξάνεται ταχύτερα από ό,τι είναι προετοιμασμένα τα περισσότερα συστήματα δημόσιας υγείας. Κλινικά, ορίζεται από μια σειρά κινητικών συμπτωμάτων, συμπεριλαμβανομένου του τρόμου κατά την ηρεμία, της ακαμψίας, της βραδυκινησίας και της αστάθειας της στάσης, παράλληλα με ένα ευρύ φάσμα μη κινητικών χαρακτηριστικών όπως διαταραχές ύπνου, μειωμένη όσφρηση, αυτόνομη δυσλειτουργία, γνωστική έκπτωση και ψυχιατρικά συμπτώματα. Αυτά τα μη κινητικά χαρακτηριστικά είναι συχνά αυτά που δυσκολεύονται περισσότερο να ζήσουν οι ασθενείς και οι οικογένειες και συχνά εμφανίζονται χρόνια πριν από τον πρώτο τρόμο.

Σε επίπεδο ιστού, η ασθένεια χαρακτηρίζεται από δύο αλληλένδετα παθολογικά χαρακτηριστικά. Ο πρώτος είναι η προοδευτική απώλεια ντοπαμινεργικών νευρώνων στη μέλαινα ουσία pars compacta, τη μικρή περιοχή του μεσαίου εγκεφάλου που τροφοδοτεί τον νευροδιαβιβαστή ντοπαμίνη στο ραβδωτό σώμα. Καθώς αυτοί οι νευρώνες πεθαίνουν, η διαθεσιμότητα ντοπαμίνης μειώνεται και τα κυκλώματα ελέγχου κινητήρα που εξαρτώνται από αυτήν υποβαθμίζονται. Το δεύτερο είναι η συσσώρευση μη φυσιολογικών εναποθέσεων πρωτεϊνών γνωστών ως σωμάτια Lewy, των οποίων το κύριο συστατικό είναι η συσσωματωμένη άλφα-συνουκλεΐνη. Η σχέση μεταξύ αυτών των δύο διεργασιών είναι ακόμη υπό επεξεργασία: παραμένει ασαφές εάν η συσσώρευση άλφα-συνουκλεΐνης οδηγεί τον νευρωνικό θάνατο, εάν το νευρωνικό στρες προάγει τη συσσώρευση ή αν και τα δύο είναι κατάντη συνέπειες μιας κοινής αποτυχίας ανάντη.

Η επιδημιολογική εικόνα είναι απογοητευτική. Οι εκτιμήσεις επικράτησης στον κινεζικό πληθυσμό ηλικίας εξήντα πέντε ετών και άνω βρίσκονται περίπου στο 1,7 τοις εκατό και τα μοντέλα δείχνουν ότι έως το 2030 η χώρα θα μπορούσε να διαχειρίζεται περίπου πέντε εκατομμύρια ασθενείς, σχεδόν το ήμισυ του παγκόσμιου συνόλου. Παγκοσμίως, ο αριθμός των ανθρώπων που ζουν με τη νόσο αυξάνεται σταθερά καθώς γερνούν οι πληθυσμοί και είναι πλέον μία από τις ταχύτερα αναπτυσσόμενες νευρολογικές παθήσεις όσον αφορά τα έτη ζωής προσαρμοσμένα στην αναπηρία.

Η τρέχουσα φαρμακολογική θεραπεία βασίζεται σε μεγάλο βαθμό στην υποκατάσταση ντοπαμίνης. Η λεβοντόπα παραμένει η πιο αποτελεσματική συμπτωματική θεραπεία, συνήθως σε συνδυασμό με έναν αναστολέα αποκαρβοξυλάσης και οι αγωνιστές ντοπαμίνης, οι αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης Β και οι αναστολείς της κατεχόλης-Ο-μεθυλτρανσφεράσης συμπληρώνουν την εργαλειοθήκη. Αυτά τα φάρμακα βελτιώνουν πραγματικά την ποιότητα ζωής και κανείς δεν πρέπει να το ελαχιστοποιήσει αυτό. Αλλά μοιράζονται έναν δομικό περιορισμό: αντισταθμίζουν την έλλειψη ντοπαμίνης αντί να προστατεύουν τους νευρώνες που την παράγουν. Με τα χρόνια χρήσης, οι ασθενείς συνήθως αντιμετωπίζουν μειωμένη ανταπόκριση, διακυμάνσεις μεταξύ των καταστάσεων ενεργοποίησης και απενεργοποίησης και ενοχλητικές δυσκινησίες. Με άλλα λόγια, το συμπτωματικό όφελος διαβρώνεται ακριβώς επειδή ο υποκείμενος νευροεκφυλισμός συνεχίζεται.

Αυτό το χάσμα μεταξύ του ελέγχου των συμπτωμάτων και της τροποποίησης της νόσου είναι η κεντρική ακάλυπτη ανάγκη στην έρευνα του Πάρκινσον. Δεκαετίες κλινικών δοκιμών που στοχεύουν μεμονωμένους μοριακούς μηχανισμούς έχουν δώσει σε μεγάλο βαθμό απογοητευτικά αποτελέσματα και αυτή η επαναλαμβανόμενη αποτυχία έχει στρέψει την προσοχή σε ένα διαφορετικό ερώτημα: αν είναι ρεαλιστικό να περιμένουμε ότι ένα μόριο χτυπά έναν στόχο να αλλάξει μια ασθένεια της οποίας η παθολογία οφείλεται σε πολλές συγκλίνουσες διεργασίες ταυτόχρονα, συμπεριλαμβανομένης της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας, του οξειδωτικού στρες, του χρόνιου νευρολογικού στρες. αυτοφαγία.

Αυτό το ερώτημα είναι πού τα πολυσυστατικά βοτανικά φάρμακα γίνονται επιστημονικά ενδιαφέροντα και όχι απλώς παραδοσιακά. Ένα φυτικό εκχύλισμα περιέχει δεκάδες χημικά διακριτά μόρια που μπορούν, κατ' αρχήν, να εμπλέκουν διαφορετικούς κόμβους του ίδιου παθολογικού δικτύου ταυτόχρονα. Το εμπόδιο ήταν πάντα ότι κανείς δεν μπορούσε να πει ποια μόρια είχαν σημασία ή ποιες πρωτεΐνες άγγιξαν, οπότε όλη η κατηγορία παρέμενε επιστημονικά ασαφής. Η φαρμακολογία δικτύου αναπτύχθηκε ειδικά για να καλυφθεί αυτό το χάσμα και μια μελέτη του 2022 την εφάρμοσε στο Cistanche Herba στη νόσο του Πάρκινσον. Αυτό το άρθρο μεταφράζει αυτά τα ευρήματα για τους γενικούς αναγνώστες, εξηγεί τι μπορεί και τι δεν μπορεί να καθορίσει η μεθοδολογία και σκοπεύει να διαχωρίσει τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα από την αποδεδειγμένη θεραπεία.

2. Γιατί ένα αρχαίο βότανο της ερήμου μπήκε στη συνομιλία

Το Cistanche Herba είναι το αποξηραμένο σαρκώδες στέλεχος του Cistanche deserticola ή Cistanche tubulosa, παρασιτικών φυτών της ερήμου που αντλούν νερό και θρεπτικά συστατικά από τα ριζικά συστήματα των θάμνων ξενιστών. Επειδή η άγρια ​​συλλογή άσκησε πίεση στους φυσικούς πληθυσμούς, το μεγαλύτερο μέρος του εμπορικού υλικού σήμερα καλλιεργείται, γεγονός που έχει επίσης κάνει τα τυποποιημένα εκχυλίσματα πιο συνεπή. Στην κινεζική materia medica το βότανο περιλαμβάνεται μεταξύ των τονωτικών ανώτερης ποιότητας από τα πρώτα κλασικά κείμενα, περιγράφεται ως γλυκό και αλμυρό στη γεύση, ζεστό στη φύση και εισέρχεται στους μεσημβρινούς των νεφρών και του παχέος εντέρου. Οι παραδοσιακές ενδείξεις του περιλαμβάνουν τη θέρμανση του νεφρού γιανγκ, την αναπλήρωση της ουσίας και του αίματος, την ανακούφιση από τον πόνο και την αδυναμία της πλάτης και των γονάτων, την ενίσχυση των νεύρων και των οστών και την υγρασία των εντέρων.

Το παραδοσιακό λεξιλόγιο ακούγεται πολύ μακριά από τη νευρολογία, αλλά η σύνδεση δεν είναι αυθαίρετη. Στην κινεζική ιατρική θεωρία το σύστημα των νεφρών θεωρείται ότι κυβερνά τον μυελό και συνδέεται προς τα πάνω με τον εγκέφαλο, έτσι τα βότανα που «τονώνουν τα νεφρά και γεμίζουν την ουσία» έχουν ιστορικά συσχετιστεί με γνωστική και νευρολογική έκπτωση. Η σύγχρονη έρευνα έχει δώσει σε αυτό μια φαρμακολογική βάση. Δημοσιευμένες μελέτες περιγράφουν το Cistanche ως αντιοξειδωτικό, αντιγηραντικό και προστατευτικό σε μοντέλα εγκεφαλικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. Οι κύριες χημικές του οικογένειες περιλαμβάνουν φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες όπως εχινακοσίδη και ακτεοσίδη, ιριδοειδή και τους γλυκοσίδες τους, λιγνάνες και τους γλυκοσίδες τους, πολυσακχαρίτες και μονοτερπενικούς γλυκοσίτες, με τους φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες γενικά να αντιμετωπίζονται ως το κύριο ενεργό κλάσμα για ποιοτικό έλεγχο.

Υπάρχει και ένα ποσοτικό επιχείρημα. Έρευνες για βότανα που χρησιμοποιούνται σε κλασικές φόρμουλες αντιγήρανσης τοποθετούν σταθερά το Cistanche κοντά στην κορυφή σε συχνότητα συμπερίληψης, πίσω από μόνο μια χούφτα από τα πιο έντονα χρησιμοποιούμενα τονωτικά. Αυτή η συσσωρευμένη κλινική εξοικείωση έχει σημασία για έναν πρακτικό λόγο: μια ουσία με αιώνες τεκμηριωμένης ανθρώπινης χρήσης φέρει ένα διαφορετικό είδος ασφάλειας πριν από ένα νέο συνθετικό μόριο, παρόλο που η παραδοσιακή χρήση δεν αποτελεί ποτέ απόδειξη αποτελεσματικότητας. Σήμερα τα εκχυλίσματα Cistanche εμφανίζονται ευρέως σε υποστηρικτικά προϊόντα και προϊόντα συντήρησης της υγείας, ωστόσο η μηχανιστική βάση για τις αναφερόμενες νευρολογικές επιδράσεις τους έχει παραμείνει σε μεγάλο βαθμό ανεξήγητη.

Αυτό ακριβώς είναι το είδος των ερωτήσεων που κατασκευάστηκε για να απαντήσει η φαρμακολογία του δικτύου. Αντί να ρωτά αν το βότανο «δουλεύει», η προσέγγιση ρωτά ποια μόρια σε αυτό είναι πιθανό να φτάσουν στον εγκέφαλο, ποιες ανθρώπινες πρωτεΐνες εμπλέκονται εύλογα και αν αυτές οι πρωτεΐνες συγκεντρώνονται γύρω από τις βιολογικές διεργασίες από τις οποίες εξαρτάται η νόσος του Πάρκινσον.

3. Διαβάζοντας τον χάρτη: Πώς έγινε στην πραγματικότητα αυτή η έρευνα

Η μεθοδολογία αξίζει μια απλή περιγραφή, γιατί χωρίς αυτήν τα αποτελέσματα μοιάζουν με μια αυθαίρετη λίστα ονομάτων πρωτεϊνών και μαζί της γίνονται ένα συνεκτικό επιχείρημα.

Έλεγχος της χημείας.Οι ερευνητές ξεκίνησαν με τη βάση δεδομένων TCMSP, μια επιμελημένη πηγή που συνδέει τα παραδοσιακά κινέζικα φάρμακα με τις συστατικές τους ενώσεις και τους γνωστούς στόχους. Εφάρμοσαν τρία φίλτρα. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα έπρεπε να είναι τουλάχιστον τριάντα τοις εκατό, που σημαίνει ότι η ένωση προβλέπεται να φτάσει στη συστηματική κυκλοφορία σε σημαντικές ποσότητες μετά την κατάποση. Η ομοιότητα με το φάρμακο έπρεπε να είναι τουλάχιστον μηδέν σημείο ένα οκτώ, που σημαίνει ότι το μόριο μοιάζει με καθιερωμένα φάρμακα σε μέγεθος, πολικότητα και διαπερατότητα. Και επειδή πρόκειται για ασθένεια του εγκεφάλου και όχι για ασθένεια των νεφρών ή των οστών, προστέθηκε ένα τρίτο και ασυνήθιστα σημαντικό φίλτρο: η διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού έπρεπε να είναι τουλάχιστον μείον μηδέν σημείο οκτώ πέντε. Αυτό το κριτήριο BBB είναι η μοναδική πιο συνεπής επιλογή σχεδιασμού σε ολόκληρη τη μελέτη, επειδή μια ένωση που δεν περνά ποτέ στο κεντρικό νευρικό σύστημα δεν μπορεί να ρυθμίσει άμεσα μια νευροεκφυλιστική διαδικασία, ανεξάρτητα από το πόσο ισχυρή είναι σε ένα πιάτο.

Συλλέγοντας την πλευρά της ασθένειας.Τα γονίδια που σχετίζονται με το Πάρκινσον ανακτήθηκαν από τη βάση δεδομένων GeneCards χρησιμοποιώντας τον τυπικό όρο ασθένειας, αποδίδοντας επτά χιλιάδες οκτακόσιους σαράντα έξι στόχους. Η πλευρά του βοτάνου, αφού χαρτογράφησε τις ελεγμένες ενώσεις στους πρωτεϊνικούς εταίρους τους, παρήγαγε τετρακόσιους τριάντα πέντε στόχους.

Τέμνοντας τα δύο.Μια ανάλυση Venn των δύο καταλόγων εντόπισε τριακόσια οκτώ γονίδια που υπάρχουν και στα δύο, δηλαδή πρωτεΐνες που οι ενώσεις του βοτάνου θα μπορούσαν εύλογα να αγγίξουν και που επίσης εμπλέκονται στη νόσο του Πάρκινσον. Αυτοί οι τριακόσιοι οκτώ κοινοί στόχοι αποτελούν τον αναλυτικό πυρήνα της εργασίας. Τα πάντα κατάντη είναι χτισμένα πάνω τους.

Χτίζοντας το δίκτυο αλληλεπίδρασης.Οι κοινόχρηστοι στόχοι υποβλήθηκαν στη βάση δεδομένων STRING για χαρτογράφηση αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, περιορισμένη στον Homo sapiens και στο υψηλότερο επίπεδο εμπιστοσύνης. Το δίκτυο που προέκυψε περιείχε διακόσιους ογδόντα τρεις κόμβους συνδεδεμένους με τρεις χιλιάδες πεντακόσιες εννέα άκρες. Η μείωση από τριακόσιους οκτώ στόχους σε διακόσιους ογδόντα τρεις κόμβους αντανακλά το φίλτρο εμπιστοσύνης που αφαιρεί κακώς υποστηριζόμενες πρωτεΐνες και η πυκνότητα των άκρων, περίπου δώδεκα συνδέσεις ανά κόμβο κατά μέσο όρο, υποδηλώνει ένα πολύ διασυνδεδεμένο δίκτυο παρά μια χαλαρή συλλογή άσχετων πρωτεϊνών.

Εύρεση των βασικών γονιδίων.Χρησιμοποιώντας ένα κατώφλι πάνω από το διπλάσιο του μέσου βαθμού, οι ερευνητές φιλτράρουν το δίκτυο σε τριάντα οκτώ βασικά γονίδια. Ο βαθμός εδώ σημαίνει απλώς τον αριθμό των συνδέσεων που έχει μια πρωτεΐνη. πρωτεΐνες με ασυνήθιστα πολλούς συντρόφους τείνουν να κάθονται σε λειτουργικά κεντρικές θέσεις.

Λειτουργικός και εμπλουτισμός διαδρομής.Τα τριάντα οκτώ βασικά γονίδια αναλύθηκαν μέσω του DAVID, με τον σχολιασμό GO να παράγει τριακόσιες πέντε καταχωρήσεις βιολογικών διεργασιών, είκοσι πέντε καταχωρήσεις κυτταρικών συστατικών και εξήντα εννέα καταχωρήσεις μοριακής λειτουργίας και με αντιστοίχιση KEGG συσχετίσεις επιστροφής μονοπατιών. Διατηρήθηκαν μόνο στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα.

Κατασκευή του δικτύου βότανο-σύνθεση-στόχος.Τα κορυφαία είκοσι μονοπάτια KEGG χρησιμοποιήθηκαν για να ορίσουν ένα θεραπευτικό σύνολο στόχων από ενενήντα ένα γονίδια, τα οποία στη συνέχεια συναρμολογήθηκαν με τις αντίστοιχες ενώσεις τους σε ένα οπτικό δίκτυο που δείχνει ποιο μόριο συνδέεται με ποια πρωτεΐνη. Το μέγεθος του κόμβου και η ένταση του χρώματος κλιμακώνονται με βαθμό, καθιστώντας τις πιο έντονα συνδεδεμένες οντότητες αμέσως ορατές.

Σύνδεση ως έλεγχος αληθοφάνειας.Τέλος, οι πέντε στόχοι υψηλότερου βαθμού προσδέθηκαν και στις έξι ενώσεις που ελέγχθηκαν χρησιμοποιώντας το AutoDock Vina. Το Docking υπολογίζει εάν ένα μικρό μόριο μπορεί να καταλάβει φυσικά έναν θύλακα δέσμευσης σε μια πρωτεΐνη, επιστρέφοντας μια υπολογισμένη ενέργεια δέσμευσης. Οι χαμηλότερες, πιο αρνητικές τιμές υποδεικνύουν μια πιο σταθερή προβλεπόμενη αλληλεπίδραση. Η συμβατική ερμηνεία αντιμετωπίζει τις τιμές στο ή κάτω από μείον τέσσερα σημεία δύο πέντε ως ένδειξη κάποιας δεσμευτικής δραστηριότητας, στο ή κάτω από το μείον πέντε ως καλή σύνδεση και στο ή κάτω από το μείον επτά ως ισχυρή δέσμευση.

Μια ουσιαστική προειδοποίηση ανήκει στο τέλος αυτής της ενότητας αντί να θαφτεί αργότερα. Κάθε βήμα παραπάνω είναι υπολογιστικό. Ο έλεγχος εξαρτάται από την προβλεπόμενη φαρμακοκινητική, οι λίστες στόχων προέρχονται από βάσεις δεδομένων που συνοψίζουν την προηγούμενη βιβλιογραφία και η σύνδεση είναι μια φυσική προσέγγιση της μοριακής προσαρμογής. Κανένα από αυτά δεν δείχνει ότι ένα πραγματικό άτομο που παίρνει ένα πραγματικό εκχύλισμα επιτυγχάνει μια πραγματική συγκέντρωση μιας συγκεκριμένης ένωσης σε μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη στον εγκέφαλο. Η φαρμακολογία δικτύου παράγει υποθέσεις με προτεραιότητα. Δεν παράγει στοιχεία αποτελεσματικότητας και η αξιοπιστία του πεδίου εξαρτάται από το να είναι σαφές σχετικά με αυτό.

4. Έξι ενώσεις που πέρασαν το φίλτρο του εγκεφαλικού φραγμού

Η τριπλή διαλογή παρήγαγε μια σύντομη και χημικά ποικιλόμορφη λίστα έξι ενώσεων και η σύνθεση αυτής της λίστας είναι από μόνη της κατατοπιστική.

Βήτα-σιτοστερόληείναι μια φυτική στερόλη, ένα από τα πιο διαδεδομένα φυτοχημικά στο φυτικό βασίλειο, με ευνοϊκό προφίλ και στα τρία φίλτρα. Δημοσιευμένο έργο το περιγράφει ως αντιοξειδωτικό και αντι-αποπτωτικό και εμφανίζεται στην ευρύτερη βιβλιογραφία για τη μεταβολική και μιτοχονδριακή υγεία. Η αφθονία και η διαπερατότητά του το καθιστούν φυσικό υποψήφιο για συστατικό φυτού που ενεργεί συστημικά.

Αραχιδονικόή αραχιδονικό οξύ, είναι ένα πολυακόρεστο λιπαρό οξύ και ένας πρόδρομος των προσταγλανδινών και των σχετικών μεσολαβητών λιπιδίων. Η συμπερίληψή του εκπλήσσει τους αναγνώστες που συνδέουν το αραχιδονικό οξύ μόνο με τη φλεγμονή, αλλά η βιβλιογραφία το περιγράφει επίσης ως ενεργοποιητή υποδοχέα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων που προωθεί τη νέα πρωτεϊνοσύνθεση και ενισχύει το ενδογενές αντιοξειδωτικό σύστημα, το οποίο είναι προστατευτικός και όχι καθαρά φλεγμονώδης.

Σουτσιλακτόνηείναι μια ένωση τύπου λιγνάνης με μέτρια ομοιότητα φαρμάκου. Οι λιγνάνες ως κατηγορία αντιπροσωπεύονται καλά στο Cistanche και έχουν τεκμηριωμένη αντιφλεγμονώδη και αντιοξειδωτική δράση.

Γιανγκαμπίνείναι μια λιγνάνη φουροφουράνης, που μερικές φορές περιγράφεται ως διμεθυλιωμένο παράγωγο της συριγγαρεσινόλης, με καλή ομοιότητα με το φάρμακο αλλά πολύ περιορισμένη διαπερατότητα αιματοεγκεφαλικού φραγμού στο υπολογισμένο μοντέλο. Η παρουσία του στο τελικό δίκτυο παρά αυτόν τον περιορισμό αξίζει να σημειωθεί, επειδή μια ένωση με κακή διείσδυση στο κεντρικό νευρικό σύστημα μπορεί να εξακολουθεί να δρα μέσω περιφερικών μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένου του εντέρου και της συστηματικής φλεγμονής.

Κερσετίνηείναι η πιο οικεία φλαβονόλη στους γενικούς αναγνώστες, με αφθονία σε κρεμμύδια, μήλα, μούρα και τσάι, και μια από τις πιο εκτενώς μελετημένες πολυφαινόλες που υπάρχουν. Η υπολογισμένη διαπερατότητα του φραγμού του είναι αρνητική, που σημαίνει μέτρια προβλεπόμενη είσοδο στον εγκέφαλο, αλλά η τεράστια βιβλιογραφία και η ευρεία δέσμευση του στόχου του δίνουν πραγματικό αναλυτικό βάρος.

Marckine, ένα συστατικό αλκαλοειδούς τύπου που σχετίζεται με το Cistanche, συμπληρώνει τη λίστα με μέτρια βιοδιαθεσιμότητα και ομοιότητα με το φάρμακο.

Δύο παρατηρήσεις προκύπτουν από αυτό το ρόστερ. Πρώτον, μόνο ενώσεις με ευνοϊκή προβλεπόμενη διαπερατότητα κυριαρχούν στην ανάλυση, η οποία είναι η σωστή σχεδίαση για μια εγκεφαλική νόσο, αλλά σημαίνει επίσης ότι οι ενώσεις που εξαιρούνται από το φίλτρο, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων από τις φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες που χρησιμοποιούνται συχνότερα ως ενώσεις δείκτη σε εμπορικά εκχυλίσματα, δεν αντιπροσωπεύονται στο δίκτυο, παρόλο που δημοσιευμένες μελέτες περιγράφουν νευρολογική δραστηριότητα για αυτές. Δεύτερον, ο κατάλογος είναι χημικά ετερογενής: μια στερόλη, ένα λιπαρό οξύ, δύο λιγνάνες, μια φλαβονόλη και ένα αλκαλοειδές. Αυτή η ετερογένεια είναι ακριβώς η πολυσυστατική υπόθεση που κάνει τη βοτανική έρευνα ελκυστική σε μια ασθένεια με πολλούς συγκλίνοντες μηχανισμούς.

5. Τριακόσιοι οκτώ κοινόχρηστοι στόχοι και ένα δίκτυο με κέντρο

Ένα διάγραμμα Venn που επικαλύπτει τους τετρακόσιους τριάντα πέντε στόχους του βοτάνου με τους επτά χιλιάδες οκτακόσιους σαράντα έξι της ασθένειας παρήγαγε τριακόσια οκτώ κοινά γονίδια, μια μέτρια τομή που παρόλα αυτά αντιπροσωπεύει ολόκληρη την εύλογη θεραπευτική επιφάνεια του βοτάνου σε αυτήν την ασθένεια. Η αναλογία είναι ένας χρήσιμος έλεγχος πραγματικότητας: η μεγάλη πλειοψηφία των γονιδίων που σχετίζονται με το Πάρκινσον δεν έχουν καμία προβλεπόμενη σχέση με κανένα συστατικό Cistanche και η μεγάλη πλειοψηφία των πρωτεϊνικών εταίρων του βοτάνου δεν έχει τεκμηριωμένη σχέση με τη νόσο του Πάρκινσον.

Το δίκτυο STRING που δημιουργήθηκε από αυτούς τους κοινόχρηστους στόχους περιείχε διακόσιους ογδόντα τρεις κόμβους και τρεις χιλιάδες πεντακόσιες εννέα άκρες. Με απλά λόγια, αυτός είναι ένας πυκνά συνδεδεμένος χάρτης. Όταν ένα βιολογικό δίκτυο έχει κατά μέσο όρο περίπου δώδεκα συνδέσεις ανά πρωτεΐνη, συνήθως σημαίνει ότι οι συστατικές πρωτεΐνες συμμετέχουν σε κοινόχρηστες λειτουργικές μονάδες αντί να ενεργούν ανεξάρτητα, και σημαίνει επίσης ότι η διαταραχή μερικών πολύ συνδεδεμένων κόμβων μπορεί να κυματίσει ένα μεγάλο τμήμα του συστήματος. Αυτή η ιδιότητα κυματισμού είναι η θεωρητική αιτιολόγηση για την παρέμβαση πολλαπλών στόχων: σε ένα πυκνά συζευγμένο δίκτυο, το χτύπημα ενός απομονωμένου κόμβου είναι συχνά μάταιο, ενώ το χτύπημα πολλών συγκλίνονων κόμβων μπορεί να αλλάξει τη συμπεριφορά του συστήματος.

Το φιλτράρισμα σε περισσότερο από το διπλάσιο του μέσου βαθμού μείωσε το δίκτυο σε τριάντα οκτώ βασικά γονίδια. Αυτά τα τριάντα οκτώ, όχι τα τριακόσια οκτώ ολόκληρα, έγιναν το επίκεντρο του λειτουργικού σχολιασμού, και αυτό το βήμα φιλτραρίσματος είναι όπου μπαίνει η αναλυτική κρίση. Ένα διαφορετικό όριο θα παρήγαγε μια διαφορετική λίστα βασικών γονιδίων, που είναι ένας λόγος για τον οποίο τα αποτελέσματα από αυτό το πεδίο θα πρέπει να διαβαστούν ως μια εύλογη ερμηνεία και όχι ως οριστική απάντηση.

Ο εμπλουτισμός GO σε αυτά τα τριάντα οκτώ γονίδια είναι εντυπωσιακά συνεπής με τη βιολογία του νευροεκφυλισμού. Οι κυρίαρχες βιολογικές διεργασίες περιλαμβάνουν ενδοκυτταρική μεταγωγή σήματος, αρνητική ρύθμιση της αποπτωτικής διαδικασίας, φωσφορυλίωση πρωτεϊνών, θετική ρύθμιση της μεταγραφής από προαγωγείς RNA πολυμεράσης II, απόκριση στο φάρμακο, μεταγραφή με πρότυπο DNA, φωσφορυλίωση πεπτιδυλ-σερίνης, φωσφατιδυλινοσιτόλη, θετική ρύθμιση πρωτεϊνικής φωσφορυλίωσης με μεσολάβηση φωσφατιδυλινοσιτόλης αυτοφωσφορυλίωση, θετική ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης, αρνητική ρύθμιση της μεταγραφής, ρύθμιση σηματοδότησης 3-κινάσης φωσφατιδυλινοσιτόλης, θετική ρύθμιση του καταρράκτη ERK1 και ERK2, αγγειογένεση, θετική ρύθμιση της αποπτωτικής διαδικασίας και κυτταρικός πολλαπλασιασμός.

Δύο ομάδες ξεχωρίζουν σε αυτήν τη λίστα. Το ένα είναι ένα σύμπλεγμα σηματοδότησης φωσφορυλίωσης και κινάσης, το οποίο μιλά για τη σημασία των καταρρακτών σηματοδότησης στην επιβίωση των ντοπαμινεργικών νευρώνων. Το άλλο είναι ένα σύμπλεγμα ρύθμισης της απόπτωσης, το οποίο μιλά για το γεγονός ότι το αν ένας νευρώνας ζει ή πεθαίνει αποφασίζεται από μια ισορροπία σημάτων υπέρ της επιβίωσης και υπέρ του θανάτου, και αυτή η ισορροπία είναι ακριβώς εκεί που λειτουργούν πολλές από τις πρωτεΐνες του κέντρου.

Ο σχολιασμός του κυτταρικού συστατικού τοποθετεί τους στόχους κυρίως στον πυρήνα, το κυτταρόπλασμα, το νουκλεόπλασμα, το κυτταρόπλασμα και τα μιτοχόνδρια, με πρόσθετες καταχωρήσεις για την περιπυρηνική περιοχή, μεμβράνη, ενδοκυτταρικό χώρο, σύμπλεγμα παράγοντα μεταγραφής, σύμπλεγμα πρωτεϊνών, σύμπλοκο εξαρτώμενο από φωσφατιδυλινοσιτόλη 3-κυκλινλοσιτόλη πρωτεϊνικό σύμπλοκο εξωτερική μεμβράνη, πυρηνική χρωματίνη, πυρηνική μεμβράνη, σύμπλοκο παράγοντα μεταγραφής RNA πολυμεράσης II, κοίλο, το εξωτερικό συστατικό της κυτταροπλασματικής πλευράς της πλασματικής μεμβράνης, της σύναψης και της μεμβρανικής σχεδίας. Η συμπερίληψη των μιτοχονδρίων, της μιτοχονδριακής εξωτερικής μεμβράνης και της σύναψης είναι σημαντική: η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και η συναπτική δυσλειτουργία αναγνωρίζονται και οι δύο ως βασικά χαρακτηριστικά της παθολογίας του Πάρκινσον και η εμφάνισή τους εδώ υποδηλώνει ότι οι προβλεπόμενοι στόχοι είναι τοποθετημένοι στις σωστές κυτταρικές γειτονιές.

Σχολιασμός μοριακής λειτουργίας επικεντρωμένος στη δέσμευση πρωτεϊνών, δέσμευση ATP, δραστηριότητα πρωτεϊνικής κινάσης, δραστηριότητα κινάσης, δραστηριότητα πρωτεϊνικής κινάσης σερίνης/θρεονίνης, δέσμευση ενζύμων, δέσμευση μεταγραφικού παράγοντα, ταυτόσημη δέσμευση πρωτεϊνών, δέσμευση πρωτεϊνικής κινάσης, δέσμευση μεταγραφικού παράγοντα με δέσμευση ειδικής αλληλουχίας DNA, phosphaitte-4, phosphaitte-4DNA δραστικότητα, δέσμευση πρωτεϊνικής φωσφατάσης, δέσμευση χρωματίνης, δραστικότητα ετεροδιμερισμού πρωτεΐνης, δραστικότητα κινάσης ΜΑΡ, σύνδεση αποακετυλάσης ιστόνης, δραστηριότητα κινάσης πρωτεΐνης τυροσίνης, δέσμευση πρωτεϊνικού άκρου, δέσμευση πρωτεϊνικού συμπλέγματος και δραστηριότητα μεταγραφικού ενεργοποιητή με αλληλουχία διπλής ειδικής περιοχής προαγωγέα πυρήνα RNA πολυμεράσης II.

Συνολικά, η έξοδος εμπλουτισμού περιγράφει ένα σύνολο στόχου του οποίου η λειτουργική ταυτότητα είναι η εξαρτώμενη από ATP σηματοδότηση κινάσης, ο μεταγραφικός έλεγχος και η ρύθμιση της απόπτωσης, που βρίσκεται ουσιαστικά στα μιτοχόνδρια και τις συνάψεις. Αυτή είναι μια συνεκτική περιγραφή του μηχανισμού που καθορίζει εάν ένας ντοπαμινεργικός νευρώνας προσαρμόζεται στο στρες ή πεθαίνει κάτω από αυτό.

6. Οι πρωτεΐνες πέντε κόμβων που αγκυροβόλησαν την ανάλυση

Η κατάταξη κόμβων κατά βαθμό προσδιόρισε πέντε πρωτεΐνες ως τα πιο συνδεδεμένα μέλη του δικτύου και η καθεμία έχει έναν τεκμηριωμένο ρόλο στην επιβίωση των νευρώνων ή στη νευροφλεγμονή. Αυτά τα πέντε έγιναν το επίκεντρο της ελλιμενισμού.

MAPK8, επίσης γνωστή ως JNK1, είναι μια πρωτεϊνική κινάση που ενεργοποιείται από το στρες. Στους νευρώνες, η σηματοδότηση JNK είναι μία από τις κύριες οδούς μέσω των οποίων το κυτταρικό στρες μεταφράζεται σε απόπτωση. Η υπερβολική δραστηριότητα JNK φωσφορυλιώνει τις αντι-αποπτωτικές πρωτεΐνες, διαταράσσει την ακεραιότητα των μιτοχονδρίων και οδηγεί τα κύτταρα προς το θάνατο. Στο πλαίσιο της νόσου του Πάρκινσον, η ενεργοποίηση της JNK παρατηρείται επανειλημμένα σε ντοπαμινεργικούς νευρώνες υπό οξειδωτικό και φλεγμονώδες στρες, γεγονός που την καθιστά εύλογο προστατευτικό στόχο και όχι απλώς δείκτη του στρες.

ESR1, ο υποδοχέας οιστρογόνου άλφα, είναι μάλλον απροσδόκητα κεντρικός σε αυτό το δίκτυο. Η σηματοδότηση των υποδοχέων οιστρογόνων είναι καλά τεκμηριωμένη ως νευροπροστατευτική. Δημοσιευμένη εργασία περιγράφει τους αγωνιστές των υποδοχέων οιστρογόνου άλφα που εξασθενούν την ενεργοποίηση των μικρογλοίων και επομένως μειώνουν τη νευροφλεγμονώδη βλάβη. Τα οιστρογόνα αναστέλλουν επίσης τη δραστηριότητα της οξειδάσης NADPH, μειώνοντας τους δείκτες οξειδωτικού στρες στον νευρικό ιστό. Η παρουσία του ESR1 μεταξύ των κορυφαίων κόμβων υποδηλώνει ότι ορισμένα συστατικά του Cistanche ενδέχεται να εμπλέκουν σηματοδότηση υποδοχέα οιστρογόνου, γεγονός που θα τα τοποθετούσε μεταξύ των φυτικών ενώσεων που μοιάζουν με φυτοοιστρογόνα που μελετήθηκαν για νευροπροστασία. Αυτή είναι μια μηχανιστική υπόθεση με προφανείς πειραματικές επιπτώσεις και επίσης που απαιτεί προσοχή στην ερμηνεία δεδομένης της ορμονικής ευαισθησίας των οδών των υποδοχέων οιστρογόνων.

SRC, που αρχικά αναγνωρίστηκε ως ογκογονίδιο σαρκώματος και τώρα κατανοείται ως κινάση τυροσίνης μη υποδοχέα, είναι ένας βασικός κόμβος στη φλεγμονώδη σηματοδότηση. Στα μοντέλα του Parkinson, το SRC έχει περιγραφεί ως ένας προφλεγμονώδης παράγοντας του οποίου η δραστηριότητα βλάπτει τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες. Η υψηλή συνδεσιμότητα και ο τεκμηριωμένος φλεγμονώδης ρόλος του το καθιστούν ελκυστικό κόμβο για παρέμβαση και αποδείχθηκε ότι ήταν η πρωτεΐνη με την ισχυρότερη συγγένεια σύνδεσης τόσο για την κερσετίνη όσο και για το Marckine σε αυτή τη μελέτη.

JAK2, μια κινάση Janus, βρίσκεται στην κορυφή του καταρράκτη JAK-STAT, ενός από τους κύριους αγωγούς για τη σηματοδότηση κυτοκίνης. Η δραστηριότητα JAK2 μεταδίδει φλεγμονώδη σήματα από το εξωκυτταρικό περιβάλλον σε μεταγραφικά προγράμματα στον πυρήνα και εμπλέκεται σε μεγάλο βαθμό στην ενεργοποίηση των μικρογλοίων. Σε μια ασθένεια όπου η χρόνια νευροφλεγμονή είναι ένας αναγνωρισμένος παράγοντας εξέλιξης, μια κινάση στο κέντρο της μετάδοσης σήματος κυτοκίνης είναι ένας φυσικός κόμβος.

ΑΚΤ1, η πρωτεϊνική κινάση Β, είναι ο κεντρικός τελεστής της οδού 3-κινάσης της φωσφατιδυλινοσιτόλης και μία από τις καλύτερα χαρακτηρισμένες κινάσες υπέρ της επιβίωσης στη βιολογία. Η ενεργοποίηση AKT, που επιτυγχάνεται μέσω φωσφορυλίωσης σε δύο κρίσιμες θέσεις, τη θρεονίνη 308 και τη σερίνη 473, προάγει την κυτταρική επιβίωση, καταστέλλει την απόπτωση και επηρεάζει το μεταβολισμό και την αυτοφαγία. Η σχέση με τη νόσο του Πάρκινσον είναι άμεση: μελέτες αναφέρουν ότι η ολική ΑΚΤ και η φωσφορυλιωμένη ΑΚΤ μειώνονται και οι δύο στη μέλαινα ουσία των ασθενών, που σημαίνει ότι ο άξονας σηματοδότησης υπέρ της επιβίωσης αμβλύνεται ακριβώς εκεί που πεθαίνουν οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες.

Επειδή αυτές οι πέντε πρωτεΐνες βρίσκονται στις διασταυρώσεις της σηματοδότησης στρες, της φλεγμονώδους σηματοδότησης, της ορμονικής σηματοδότησης και της σηματοδότησης επιβίωσης, παρέχουν μια εύλογα συνεκτική περιγραφή του πώς ένα βότανο πολλαπλών συστατικών μπορεί να επηρεάσει ένα νευροεκφυλιστικό δίκτυο. Αυτή η συνοχή είναι που κάνει το μοντέλο ενδιαφέρον. Δεν είναι, ωστόσο, απόδειξη ότι το βότανο το επηρεάζει.

7. Τα μονοπάτια: PI3K-AKT, FOXO, HIF-1, TNF και κανονισμός microRNA

Ο εμπλουτισμός KEGG εντόπισε είκοσι σημαντικά συνδεδεμένα μονοπάτια και ενώ η λίστα περιλαμβάνει αρκετές καταχωρήσεις που αντικατοπτρίζουν τη σύνθεση της βάσης δεδομένων και όχι τη βιολογία της νόσου, όπως μονοπάτια στον καρκίνο, πρωτεογλυκάνες στον καρκίνο, καρκινογένεση ιών, ηπατίτιδα Β και C, λοίμωξη από τον ιό Epstein-Barr, γρίπη Α, καρκίνο του προστάτη, καρκίνο του παγκρέατος, καρκίνο του παγκρέατος. ομαδοποιούνται γύρω από μικρότερο αριθμό θεμάτων.

Οι πιο σχετικές είναι το μονοπάτι σηματοδότησης PI3K-AKT, το μονοπάτι σηματοδότησης FoxO, το μονοπάτι σηματοδότησης HIF-1, το μονοπάτι σηματοδότησης TNF, το μονοπάτι σηματοδότησης νευροτροφίνης, το μονοπάτι σηματοδότησης ErbB, η εστιακή προσκόλληση, η σηματοδότηση ορμονών του θυρεοειδούς και τα microRNA στον καρκίνο, κυρίως ως ρύθμιση του τελευταίου παρά μέσων ογκολογικό εύρημα.

ΟΜονοπάτι PI3K-AKTείναι ο άξονας μέσω του οποίου συγκλίνουν αυξητικοί παράγοντες και σήματα επιβίωσης. Η ενεργοποίηση του PI3K οδηγεί σε στρατολόγηση και φωσφορυλίωση της ΑΚΤ, η οποία με τη σειρά της καταστέλλει τον αποπτωτικό μηχανισμό και υποστηρίζει την κυτταρική επιβίωση. Δημοσιευμένα πειράματα στα μοντέλα του Parkinson περιγράφουν το Cistanche που αυξάνει την έκφραση PI3K και AKT στον μεσεγκέφαλο, αυξάνει την αντι-αποπτωτική πρωτεΐνη Bcl-2 και μειώνει την προ-αποπτωτική πρωτεΐνη Bax, αυξάνοντας έτσι την αναλογία Bcl-2-προς-Bax και μειώνοντας την απόπτωση των νευρώνων. Το αν αυτό το αναφερόμενο αποτέλεσμα διατρέχει τους ίδιους κόμβους που προσδιορίζονται σε αυτήν την ανάλυση δικτύου είναι ένα ανοιχτό ερώτημα, αλλά η συνέπεια της κατεύθυνσης είναι αξιοσημείωτη.

Γλυκογονική συνθάση κινάση 3 βήτα, ένας κατάντη κόμβος αυτού του άξονα, αναστέλλεται όταν φωσφορυλιώνεται από το AKT. Δεδομένου ότι η δραστηριότητα GSK-3 είναι γενικά προ-αποπτωτική στους νευρώνες, η αναστολή με τη μεσολάβηση AKT είναι προστατευτική. Η δημοσιευμένη εργασία περιγράφει τον αυξητικό παράγοντα ινοβλαστών που σηματοδοτεί την ενεργοποίηση του PI3K-AKT, τη φωσφορυλίωση του GSK-3 και, ως εκ τούτου, τον περιορισμό της δραστηριότητάς του, η οποία ταιριάζει στο πρότυπο.

Ο στόχος των θηλαστικών της ραπαμυκίνης, mTOR, βρίσκεται κατάντη του AKT και είναι ο κεντρικός ρυθμιστής της αυτοφαγίας. Αυτό έχει σημασία επειδή η αυτοφαγία είναι ο μηχανισμός του κυττάρου για τον καθαρισμό των συσσωματωμένων πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένης της άλφα-συνουκλεΐνης. Ο συλλογισμός έχει ως εξής: η ενεργοποίηση της σηματοδότησης PI3K-AKT-mTOR υποστηρίζει την υποβάθμιση της άλφα-συνουκλεΐνης που προκαλείται από αυτοφαγία, ενώ η καταστολή της θα επέτρεπε στα συσσωματώματα να επιμείνουν. Αυτό είναι ένα μηχανιστικά ευαίσθητο σημείο, καθώς η ενεργοποίηση του mTOR μπορεί επίσης να καταστείλει την αυτοφαγία σε ορισμένα πλαίσια και η κατεύθυνση του οφέλους εξαρτάται από τον τύπο του κυττάρου και το στάδιο της νόσου.

Το μονοπάτι FoxOρυθμίζει μια οικογένεια μεταγραφικών παραγόντων που ελέγχουν τις αντιοξειδωτικές αποκρίσεις, την απόπτωση και την αυτοφαγία. Ειδικότερα, το FoxO3a έχει αναφερθεί ότι μειώνει την περιεκτικότητα σε άλφα-συνουκλεΐνη και ρυθμίζει την αυτοφαγία στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα συστατικά που δρουν στη σηματοδότηση FOXO θα μπορούσαν να μειώσουν τη συσσώρευση άλφα-συνουκλεΐνης.

Η διαδρομή HIF-1, με επίκεντρο τον επαγόμενο από την υποξία παράγοντα 1, ανταποκρίνεται στη χαμηλή διαθεσιμότητα οξυγόνου και σιδήρου και ρυθμίζει επίσης την αυτοφαγία. Δημοσιευμένα δεδομένα σε κύτταρα SH-SY5Y που έχουν υποστεί αγωγή με MPP+, ένα τυπικό in vitro μοντέλο Parkinson, δείχνουν ότι η κερκετίνη μειώνει τα επίπεδα πρωτεΐνης HIF-1, ενώ ο χηλικός παράγοντας σιδήρου δεφεροξαμίνη αυξάνει τη συσσώρευση HIF-1 παράλληλα με την ενισχυμένη αυτοφαγία και η αυτοφαγία με τη μεσολάβηση HIF-1 φαίνεται προστατευτική σε αυτή τη ρύθμιση. Σχετική εργασία περιγράφει την ορεξίνη-Α που δρα μέσω του HIF-1 και του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα για τη μείωση της κυτταρικής βλάβης. Η εμφάνιση της οδού στην έξοδο εμπλουτισμού υποδεικνύει έτσι μια εύλογη οδό μέσω της οποίας τα συστατικά του βοτάνου μπορεί να επηρεάσουν την αυτοφαγία και τις αποκρίσεις στο υποξικό στρες.

Το μονοπάτι TNFείναι το πιο καθαρό φλεγμονώδες νήμα. Το TNF είναι ένας κεντρικός μεσολαβητής της νευροφλεγμονής. ενεργοποιεί τα μικρογλοία, τα οποία με τη σειρά τους απελευθερώνουν περαιτέρω κυτοκίνες που βλάπτουν τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες. Δημοσιευμένο έργο σε ζώα περιγράφει την εχινακοσίδη, έναν κύριο φαινυλαιθανοειδές γλυκοσίδη Cistanche, που μειώνει τη μικρογλοιακή και την αστροκυτταρική ενεργοποίηση, μειώνει τα επίπεδα TNF, αυξάνει τον νευροτροφικό παράγοντα που προέρχεται από νευρογλοιακά κύτταρα και βελτιώνει τις βαθμολογίες συμπεριφοράς σε ένα υποξύ μοντέλο ποντικού Parkinson. Ομοίως, η βερμπασκοσίδη έχει αναφερθεί ότι αυξάνει την περιεκτικότητα σε ντοπαμίνη του ραβδωτού σώματος και βελτιώνει τη συμπεριφορά.

Ρύθμιση MicroRNAπροσθέτει άλλο ένα στρώμα. Η άλφα-συνουκλεΐνη κωδικοποιείται από το SNCA και η μη φυσιολογική έκφραση του SNCA συμβάλλει στην απώλεια ντοπαμινεργικού νευρώνα. Δημοσιευμένες μελέτες αναφέρουν ότι τα miR-7 και miR-153 μειώνουν την έκφραση SNCA στα μοντέλα του Parkinson και βελτιώνουν τα συμπεριφορικά αποτελέσματα και ότι το miR-425 μπορεί να αποκαταστήσει τη λειτουργία σε δυσλειτουργικούς ντοπαμινεργικούς νευρώνες. Τα MicroRNA είναι μικρά μη κωδικοποιητικά RNA που ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων μετά τη μεταγραφή, επομένως ένας εμπλουτισμός οδού που τα επισημαίνει υποδηλώνει ότι τα συστατικά του βοτάνου ενδέχεται να δρουν μέσω των ρυθμιστών προς τα πάνω αντί της άμεσης δέσμευσης πρωτεϊνών. Αυτή η υπόθεση παραμένει η λιγότερο ανεπτυγμένη και οι ίδιοι οι αρχικοί συγγραφείς περιγράφουν τον μηχανισμό του microRNA ότι απαιτεί περαιτέρω εργασία.

8. Τι έδειξε πραγματικά τα αποτελέσματα της σύνδεσης

Το Docking επέστρεψε μια πλήρη μήτρα υπολογισμένων ενεργειών δέσμευσης για έξι ενώσεις έναντι πέντε πρωτεϊνών κόμβου και οι αριθμοί είναι ενημερωτικοί τόσο ως προς το μοτίβο όσο και ως προς τα όριά τους.

Βήτα-σιτοστερόλησημείωσε μείον επτά πόντους οκτώ έναντι της MAPK8, μείον έξι πόντους οκτώ κατά της ESR1, μείον οκτώ πόντους 1 κατά της SRC, μείον επτά πόντους τέσσερις κατά του JAK2 και μείον έξι πόντους οκτώ έναντι της AKT1.

Αραχιδονικόσημείωσε μείον πέντε πόντους τέσσερα, μείον έξι πόντους τρία, μείον έξι πόντους τρία, μείον έξι πόντους ένα και μείον πέντε πόντους τρία εναντίον των ίδιων πέντε στόχων με τη σειρά.

Σουτσιλακτόνησημείωσε μείον επτά πόντους εννέα, μείον πέντε πόντους εννέα, μείον επτά πόντους επτά, μείον οκτώ πόντους έξι και μείον πέντε πόντους εννέα.

Γιανγκαμπίνσημείωσε μείον επτά πόντους τέσσερα, μείον έξι πόντους δύο, μείον επτά πόντους πέντε, μείον επτά πόντους εννέα και μείον έξι πόντους δύο.

Κερσετίνησημείωσε μείον οκτώ πόντους ένα, μείον επτά πόντους δύο, μείον εννέα πόντους δύο, μείον εννέα πόντους έξι και μείον έξι πόντους έξι.

Marckineσημείωσε μείον εννέα πόντους μηδέν, μείον επτά πόντους εννέα, μείον δέκα βαθμούς δύο, μείον δέκα πόντους μηδέν και μείον επτά πόντους δύο.

Τρία μοτίβα προκύπτουν. Πρώτον, κάθε ζεύγος σύνθετου-στόχου έπεσε κάτω από το μείον πέντε κατώφλι, που σημαίνει ότι το μοντέλο προβλέπει τουλάχιστον καλή σύνδεση σε ολόκληρο τον πίνακα, το οποίο είναι ένα ασυνήθιστα καθαρό αποτέλεσμα και θα πρέπει από μόνο του να προσέξουμε πόσο ανεκτικό ήταν το πρωτόκολλο σύνδεσης. Δεύτερον, η κερσετίνη και η Marckine παρήγαγαν τις ισχυρότερες βαθμολογίες συνολικά, με τον Marckine να φτάνει τις χαμηλότερες τιμές σε ολόκληρο το σύνολο δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων μείον δέκα πόντους δύο έναντι του SRC και μείον δέκα σημείων μηδέν έναντι του JAK2. Τρίτον, η ισχύς δέσμευσης ποικίλλει ανάλογα με τον στόχο με σταθερό τρόπο: οι φλεγμονώδεις κινάσες SRC και JAK2 έτειναν να βαθμολογούν χαμηλότερα, δηλαδή ισχυρότερα, από την κινάση επιβίωσης AKT1, η οποία σημείωσε ασθενέστερη βαθμολογία για κάθε ένωση.

Η οπτικοποίηση των προβλεπόμενων θέσεων σύνδεσης εντόπισε συγκεκριμένες επαφές υπολειμμάτων. Η βήτα-σιτοστερόλη σχημάτισε δεσμούς υδρογόνου με την ασπαραγίνη 397 στον θύλακα SRC. Το αραχιδονικό αλληλεπιδρά με την αργινίνη 394 στο ESR1. Σουτσιλακτόνη συνδεδεμένη με σερίνη 936 και αργινίνη 980 στο JAK2. Η Yangambin σχημάτισε πολλαπλούς δεσμούς υδρογόνου στον θύλακα JAK2. Η κερσετίνη ήρθε σε επαφή με θρεονίνη 338, γλουταμινικό 339, μεθειονίνη 341 και ασπαρτικό 404 εντός του SRC, μια αλληλεπίδραση ιδιαίτερα πολλών σημείων που συνάδει με την υψηλή βαθμολογία της μείον εννέα σημεία δύο. Ο Marckine ήρθε σε επαφή με προλίνη 361, γλουταμίνη 362, γλουταμικό 517, φαινυλαλανίνη 520 και σερίνη 522 σε SRC.

Η αλληλεπίδραση κερκετίνης-SRC αξίζει μια δική της πρόταση, επειδή επισημάνθηκε από τους αρχικούς συγγραφείς. Μια προβλεπόμενη ενέργεια δέσμευσης μείον εννέα σημείο δύο, που υποστηρίζεται από τέσσερις διακριτές επαφές υπολειμμάτων, δείχνει προς μια ένωση που θα μπορούσε εύλογα να παρέμβει σε μια προφλεγμονώδη κινάση που εμπλέκεται σε βλάβη των ντοπαμινεργικών νευρώνων. Αυτός ο συνδυασμός, η ευνοϊκή ενέργεια και η εύλογη στάση, είναι που κάνουν ένα αποτέλεσμα σύνδεσης να αξίζει να δοκιμαστεί πειραματικά. Δεν είναι ακόμα απόδειξη δραστηριότητας.

Εδώ το ερμηνευτικό όριο πρέπει να δηλωθεί ξεκάθαρα. Οι βαθμολογίες σύνδεσης υπολογίζονται από απλοποιημένα πεδία δύναμης που εφαρμόζονται σε στατικές ή ημι-εύκαμπτες δομές σε μια προσέγγιση χωρίς διαλύτες. Δεν λαμβάνουν υπόψη τη συγκέντρωση ένωσης, τη διασταύρωση μεμβράνης in vivo, τη μεταβολική μετατροπή, τη δυναμική διαμόρφωσης πρωτεΐνης ή την παρουσία ανταγωνιστικών προσδεμάτων. Η βαθμολογία μείον δέκα δεν σημαίνει ότι ένα μόριο λειτουργεί σε μια θεραπευτικά εφικτή δόση. Σημαίνει ότι η γεωμετρία είναι αρκετά ευνοϊκή ώστε να δικαιολογεί τη δαπάνη εργαστηριακών πόρων για την ερώτηση.

9. Συναρμολόγηση της μηχανιστικής εικόνας: μιτοχόνδρια, ποιότητα πρωτεΐνης, αυτοφαγία και φλεγμονή

Ο πιο χρήσιμος τρόπος για να διαβάσετε αυτή τη μελέτη είναι ως τέσσερα συγκλίνοντα μηχανιστικά θέματα και όχι ως μια λίστα μεμονωμένων ευρημάτων. Κάθε θέμα αντιστοιχεί σε έναν αναγνωρισμένο οδηγό της παθολογίας του Πάρκινσον και το καθένα έχει υποστηρικτική προκλινική βιβλιογραφία στην οποία πραγματικά δοκιμάστηκαν τα συστατικά του Cistanche, κάτι που δίνει στις υπολογιστικές προβλέψεις κάτι που να συνάδει με.

Μιτοχονδριακή λειτουργία.Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία είναι από τους πιο εδραιωμένους παράγοντες που συμβάλλουν στον ντοπαμινεργικό νευροεκφυλισμό. Η εξασθενημένη δραστηριότητα της αναπνευστικής αλυσίδας, η μειωμένη παραγωγή ATP και το αυξημένο οξειδωτικό στρες των μιτοχονδρίων συγκλίνουν στις οδούς κυτταρικού θανάτου. Ο εμπλουτισμός GO σε αυτή τη μελέτη τόνισε τη δέσμευση ATP, τις διαδικασίες που σχετίζονται με τη σύνθεση ATP και τον εντοπισμό των μιτοχονδρίων και τα αποτελέσματα του κυτταρικού συστατικού περιελάμβαναν ειδικά τη μιτοχονδριακή εξωτερική μεμβράνη. Δημοσιευμένες εργασίες για το βότανο περιγράφουν την προστασία της μιτοχονδριακής αναπνευστικής λειτουργίας ως μηχανισμό νευροπροστασίας. Η μηχανιστική λογική είναι απλή: ένας νευρώνας με υγιέστερο μιτοχονδριακό πληθυσμό έχει μεγαλύτερη ικανότητα να αντέχει το οξειδωτικό φορτίο που επιβάλλει ο ίδιος ο μεταβολισμός της ντοπαμίνης.

Οξειδωτικό στρες και αντιοξειδωτική άμυνα.Οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες είναι ασυνήθιστα ευάλωτοι στην οξειδωτική βλάβη, τόσο επειδή η οξείδωση της ντοπαμίνης δημιουργεί αντιδραστικά είδη όσο και επειδή η μέλαινα ουσία έχει συγκριτικά περιορισμένη αντιοξειδωτική ικανότητα. Η βήτα-σιτοστερόλη περιγράφεται ως αντιοξειδωτική και αντι-αποπτωτική σε δημοσιευμένες μελέτες και η αραχιδονική ουσία περιγράφεται ως ενεργοποιητικοί υποδοχείς που ενεργοποιούνται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων και προάγει τη σύνθεση πρωτεϊνών που ενισχύουν το ενδογενές αντιοξειδωτικό σύστημα. Η κερσετίνη συμβάλλει σε έναν περαιτέρω μηχανισμό, ενεργώντας ως χηλικός παράγοντας σιδήρου. Ο ελεύθερος σίδηρος καταλύει αντιδράσεις τύπου Fenton που παράγουν ρίζες υδροξυλίου υψηλής αντιδραστικότητας και απομονώνοντας την κερσετίνη σιδήρου μειώνει αυτή την πηγή οξειδωτικού τραυματισμού.

Ομοιόσταση πρωτεϊνών και χειρισμός άλφα-συνουκλεΐνης.Η μη φυσιολογική συσσώρευση πρωτεϊνών που βλάπτει τη συναπτική λειτουργία και διαταράσσει την ενδοκυτταρική σηματοδότηση είναι ένα καθοριστικό χαρακτηριστικό της νόσου και η εξασθενημένη αποικοδόμηση ουβικιτίνης-πρωτεασώματος είναι μέρος του τρόπου με τον οποίο αυτά τα συσσωματώματα επιμένουν. Το βότανο έχει περιγραφεί ότι επηρεάζει τη σύνθεση και την αποικοδόμηση των πρωτεϊνών με τρόπους που βοηθούν στη διατήρηση της πρωτεόστασης. Πολλά μονοπάτια συγκλίνουν στην κάθαρση της άλφα-συνουκλεΐνης. Η σηματοδότηση FOXO έχει αναφερθεί ότι μειώνει την περιεκτικότητα σε άλφα-συνουκλεΐνη και ρυθμίζει την αυτοφαγία στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες. Ο άξονας PI3K-AKT-mTOR ελέγχει την αυτοφαγία και η αυτοφαγία είναι η οδός με την οποία η συσσωματωμένη άλφα-συνουκλεΐνη μπορεί να αποικοδομηθεί. Τα MicroRNAs συμπεριλαμβανομένων των miR-7, miR-153 και miR-425 ρυθμίζουν την έκφραση του SNCA. Αυτά είναι τρία διαφορετικά σημεία εισόδου στο ίδιο πρόβλημα, το οποίο είναι το είδος του πλεονασμού που κάνει την παρέμβαση πολλαπλών συστατικών εννοιολογικά ελκυστική.

Χρόνια νευροφλεγμονή.Η νευροφλεγμονή αναγνωρίζεται πλέον ως ένας παράγοντας που συμβάλλει στην εξέλιξη της νόσου του Πάρκινσον και όχι ως ένα φαινόμενο παρευρισκόμενου. Τα ενεργοποιημένα μικρογλοία απελευθερώνουν κυτοκίνες, συμπεριλαμβανομένου του TNF-, που βλάπτουν τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες και αυτό δημιουργεί έναν αυτοενισχυόμενο βρόχο στον οποίο ο νευρωνικός τραυματισμός επιστρατεύει περισσότερη ανοσολογική ενεργοποίηση. Ο εμπλουτισμός της διαδρομής TNF, ο κόμβος JAK2, ο κόμβος SRC και ο κόμβος ESR1 βρίσκονται όλα σε αυτό το θέμα. Δημοσιευμένα δεδομένα ζώων για την εχινακοσίδη, που δείχνουν μειωμένη νευρογλοιακή ενεργοποίηση και χαμηλότερο TNF- παράλληλα με βελτιωμένη συμπεριφορά, παρέχουν άμεση προκλινική υποστήριξη για το φλεγμονώδες άκρο του μοντέλου. Η σύνδεση του υποδοχέα οιστρογόνου προσθέτει μια ξεχωριστή γωνία, καθώς οι αγωνιστές άλφα υποδοχέων οιστρογόνων έχει αναφερθεί ότι εξασθενούν τη μικρογλοιακή ενεργοποίηση και μειώνουν τους δείκτες οξειδωτικού στρες.

Ισορροπία απόπτωσης και αυτοφαγίας.Συμπερασματικά και στα τέσσερα θέματα είναι το ερώτημα εάν ένας νευρώνας με στρες πεθαίνει από απόπτωση ή επιβιώνει μέσω προσαρμοστικής αυτοφαγίας. Η ενεργοποίηση MAPK8, η φωσφορυλίωση Bcl-2 και η μιτοχονδριακή διαπερατότητα ωθούν προς την απόπτωση. Δημοσιευμένη εργασία περιγράφει το MAPK8 που ενεργοποιεί την εχινακοσίδη με τρόπο που αποτρέπει τη φωσφορυλίωση Bcl-2, διευκολύνει την απομάκρυνση των κατεστραμμένων μιτοχονδρίων, αναστέλλει την απόπτωση και εξισορροπεί τη σχέση απόπτωσης-αυτοφαγίας. Αυτό το εύρημα είναι μηχανιστικά ενδιαφέρον ακριβώς επειδή είναι αντιδιαισθητικό: μια κινάση στρες που είναι συνήθως υπέρ του θανάτου εμφανίζεται, σε αυτό το συγκεκριμένο πλαίσιο, να υποστηρίζει μια προστατευτική αυτοφαγική απόκριση. Το πλαίσιο και η δόση έχουν τεράστια σημασία στη βιολογία των κινασών, και αυτό είναι ένα καλό παράδειγμα του γιατί τα υπολογιστικά μοντέλα δεν μπορούν να λύσουν τέτοια ερωτήματα από μόνα τους.

Συνολικά, αυτά τα θέματα περιγράφουν έναν εύλογο μηχανισμό πολλαπλών στόχων στον οποίο διαφορετικά συστατικά του βοτάνου δρουν στη μιτοχονδριακή ανθεκτικότητα, την οξειδωτική άμυνα, την κάθαρση των πρωτεϊνών, τη φλεγμονώδη σηματοδότηση και την ισορροπία απόπτωσης-αυτοφαγίας, με τις πέντε πρωτεΐνες πλήμνης και τις PI3K-AKT, FOXO, και την οδό σύνδεσης HIF-1. Αυτή είναι μια συνεκτική ιστορία. Είναι επίσης μια υπόθεση που συναρμολογείται από ένα υπολογιστικό μοντέλο συν παρακείμενη προκλινική βιβλιογραφία, και κανένα πείραμα δεν έχει ακόμη αποδείξει ολόκληρη την αλυσίδα σε ένα ζωντανό ζώο, πόσο μάλλον σε έναν ασθενή.

10. Τι δεν μπορεί να σας πει αυτή η έρευνα και τι πρέπει να ακολουθήσει

Η πνευματική ειλικρίνεια σχετικά με τα όρια είναι αυτό που διαχωρίζει τη χρήσιμη επιστημονική επικοινωνία από το μάρκετινγκ, και αυτή η μελέτη έχει σαφείς.

Ο πιο θεμελιώδης περιορισμός είναι ότι ολόκληρη η ανάλυση είναι υπολογιστική. Η βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα, η ομοιότητα με το φάρμακο και η διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού είναι προβλέψεις από μοριακούς περιγραφείς και όχι από μετρήσεις. Οι λίστες στόχων προέρχονται από βάσεις δεδομένων που συνοψίζουν την υπάρχουσα βιβλιογραφία, επομένως το δίκτυο αντικατοπτρίζει ό,τι έχει ήδη μελετηθεί και υποβαθμίζει συστηματικά ό,τι δεν έχει μελετηθεί. Η σύνδεση παράγει δεσμευτικές ενέργειες από την απλοποιημένη φυσική. Καμία από αυτές τις μεθόδους δεν περιλαμβάνει ένα κύτταρο, ένα ζώο ή έναν ασθενή. Η έξοδος είναι ένα σύνολο υποθέσεων με προτεραιότητα.

Ο δεύτερος περιορισμός αφορά την ίδια την προβολή και οι αρχικοί συγγραφείς το αναγνώρισαν ευθέως. Επειδή τα φίλτρα συνδέονται με την προβλεπόμενη απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα, δεν θα μπορούσε να συμπεριληφθεί κάθε συστατικό του βοτάνου. Οι ενώσεις με χαμηλή υπολογιστική διαπερατότητα αποκλείστηκαν ακόμη και όταν δημοσιευμένα στοιχεία περιγράφουν νευρολογική δραστηριότητα, πράγμα που σημαίνει ότι ο κατάλογος των έξι ενώσεων είναι ένα μοντέλο του τι εύλογα φτάνει στον εγκέφαλο, όχι μια πλήρης απογραφή του τι μπορεί να έχει σημασία. Μια πληρέστερη εικόνα θα απαιτούσε δεδομένα για τον πραγματικό μεταβολισμό in vivo, την κατανομή στους ιστούς και τους μεταβολίτες που σχηματίζονται μετά την κατάποση, καθώς αυτοί οι μεταβολίτες μπορεί να είναι τα μόρια που εμπλέκονται στην πραγματικότητα με στόχους.

Ο τρίτος περιορισμός αφορά τα κατώφλια και τα φίλτρα, τα οποία περιλαμβάνουν επιλογές αναλυτών. Το όριο βαθμού που χρησιμοποιείται για τη μείωση του δικτύου σε τριάντα οκτώ βασικά γονίδια είναι μια λογική επιλογή μεταξύ πολλών. Η ρύθμιση εμπιστοσύνης στο STRING, τα όρια σημασίας στον εμπλουτισμό και οι παράμετροι σύνδεσης διαμορφώνουν το αποτέλεσμα. Όσο αναπαραγώγιμη και αν είναι η ροή εργασίας, δεν είναι μοναδική και μια διαφορετικά παραμετροποιημένη εκτέλεση θα παρήγαγε μια εν μέρει διαφορετική λίστα βασικών γονιδίων.

Ο τέταρτος περιορισμός αφορά τη μετάφραση σε ανθρώπους. Ακόμα κι αν κάθε πρόβλεψη γίνεται σε ένα πιάτο, το αποτέλεσμα σε επίπεδο ασθενή εξαρτάται από τη δόση, την τυποποίηση του εκχυλίσματος, τη διάρκεια, το στάδιο της νόσου, την ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή και την ατομική διακύμανση στην απορρόφηση και τον μεταβολισμό. Η νόσος του Πάρκινσον συγκεκριμένα είναι ετερογενής, με διαφορετικούς ρυθμούς εξέλιξης και διαφορετικά κυρίαρχα προφίλ συμπτωμάτων μεταξύ των ασθενών, και ένας μηχανισμός που έχει σημασία σε ένα στάδιο μπορεί να είναι άσχετος σε άλλο.

Αυτό που θα το μετακινούσε από την υπόθεση προς την απόδειξη ακολουθεί μια τυπική σειρά. Πρώτον, δοκιμές κυτταρικού επιπέδου σε μοντέλα ντοπαμινεργικών νευρώνων και σε κύτταρα SH-SY5Y που εκτέθηκαν σε MPP+ ή ροτενόνη, ρωτώντας εάν συγκεκριμένες ενώσεις αναπαράγουν τα προβλεπόμενα αποτελέσματα στη φωσφορυλίωση MAPK8, ESR1, SRC, JAK2 και AKT1 σε συγκεντρώσεις που μπορούν να επιτευχθούν in vivo. Δεύτερον, δοκιμές σε ζώα σε καθιερωμένα μοντέλα όπως ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με MPTP, μετρώντας όχι μόνο τα συμπεριφορικά αποτελέσματα, αλλά και τις αναγνώσεις μονοπατιών σε επίπεδο ιστού, το φορτίο άλφα-συνουκλεΐνης, τους δείκτες ενεργοποίησης των γλοίων και τις μιτοχονδριακές παραμέτρους, έτσι ώστε ο υπολογιστικός χάρτης να μπορεί να ελεγχθεί σε σχέση με τη βιολογική πραγματικότητα. Τρίτον, φαρμακοκινητική εργασία που διαπιστώνει εάν οι δραστικές ενώσεις και οι μεταβολίτες τους φτάνουν στον εγκέφαλο σε σχετικές συγκεντρώσεις μετά τη χορήγηση από το στόμα ενός καθορισμένου εκχυλίσματος. Τέταρτον, και μόνο μετά από αυτά τα βήματα, σχεδιάστηκαν προσεκτικά ανθρώπινες μελέτες με τυποποιημένα προϊόντα, καθορισμένα τελικά σημεία και επαρκή παρακολούθηση ασφάλειας.

Μέχρι να ολοκληρωθεί αυτή η ακολουθία, το σωστό συμπέρασμα είναι ότι το Cistanche Herba αντιπροσωπεύει έναν επιστημονικά ενδιαφέρον υποψήφιο για περαιτέρω μελέτη στη νόσο του Πάρκινσον, όχι μια θεραπεία.

11. Συμπέρασμα

Η νόσος του Πάρκινσον παραμένει μια κατάσταση στην οποία η συμπτωματική ανακούφιση ξεπερνά ουσιαστικά την τροποποίηση της νόσου και η επαναλαμβανόμενη αποτυχία των δοκιμών ενός στόχου έχει ενθαρρύνει το ενδιαφέρον για παρεμβάσεις που εμπλέκουν πολλούς μηχανισμούς ταυτόχρονα. Μια μελέτη φαρμακολογίας δικτύου και μοριακής σύνδεσης του 2022 ρώτησε εάν το Cistanche Herba θα μπορούσε να είναι μια τέτοια παρέμβαση και παρήγαγε μια υπολογιστικά συνεκτική υπόθεση για την ιδέα.

Η ανάλυση εξέτασε τη χημεία του βοτάνου μέσω φίλτρων βιοδιαθεσιμότητας, ομοιότητας φαρμάκου και αιματοεγκεφαλικού φραγμού για να δώσει έξι υποψήφιες ενώσεις, διασταύρωσε τετρακόσιους τριάντα πέντε στόχους βοτάνων με επτά χιλιάδες οκτακόσιους σαράντα έξι στόχους ασθενειών για να αποκτήσει τριακόσια οκτώ κοινά γονίδια, δημιούργησε διακόσια πεντακόσια πεντακόσια ογδόντα και ογδόντα. και μείωσε αυτό το δίκτυο σε τριάντα οκτώ βασικά γονίδια με λειτουργικό εμπλουτισμό που δείχνει προς τη σηματοδότηση κινάσης, τη μεταγραφική ρύθμιση, τον έλεγχο της απόπτωσης, τη μιτοχονδριακή λειτουργία και τη συναπτική βιολογία.

Πέντε πρωτεΐνες πλήμνης αγκυροβόλησαν την ανάλυση: MAPK8, ESR1, SRC, JAK2 και AKT1. Τέσσερα θέματα μονοπατιών πλαισίωσαν τον μηχανισμό: σηματοδότηση PI3K-AKT, ρύθμιση FOXO, διαμεσολαβούμενη από HIF-1 αυτοφαγία και νευροφλεγμονή που οφείλεται σε TNF. Και η μοριακή σύνδεση προέβλεψε, για κάθε ζεύγος ένωσης-στόχου που εξετάστηκε, ενέργειες δέσμευσης κάτω από το συμβατικό όριο καλής δέσμευσης, με το Marckine και την κερσετίνη να παράγουν τις ισχυρότερες βαθμολογίες και το SRC να αναδεικνύεται ως ο πιο ευνοϊκός κοινός συνεργάτης σύνδεσης.

Τίποτα από αυτά δεν αποτελεί απόδειξη θεραπευτικού οφέλους. Τα ευρήματα είναι υπολογιστικές υποθέσεις, συγκεντρωμένες από εξόρυξη βάσεων δεδομένων, δομική μοντελοποίηση και παρακείμενη προκλινική βιβλιογραφία και δεν περιέχουν πληροφορίες σχετικά με τη δόση, την ασφάλεια, την τυποποίηση εκχυλισμάτων ή τα ανθρώπινα αποτελέσματα. Αυτό που παρέχουν είναι ένας δομημένος, ελεγχόμενος χάρτης: ένα καθορισμένο σύνολο ενώσεων, ένα καθορισμένο σύνολο πρωτεϊνικών στόχων, ένα καθορισμένο σύνολο μονοπατιών και μια σαφής πειραματική διαδρομή από κυτταρικά μοντέλα σε ζωικά μοντέλα σε ανθρώπινες μελέτες.

Για τους αναγνώστες που ενδιαφέρονται για φυτικές προσεγγίσεις στη νευρολογική υγεία, η κατάλληλη απάντηση σε μια τέτοια εργασία είναι το ενημερωμένο ενδιαφέρον και όχι η δράση. Η νόσος του Πάρκινσον απαιτεί νευρολογική αντιμετώπιση και κανένα συμπλήρωμα δεν πρέπει να υποκαθιστά τη συνταγογραφούμενη θεραπεία ή να προστίθεται χωρίς τη γνώση του κλινικού γιατρού. Αυτό που κάνει αυτή την έρευνα πραγματικά πολύτιμη δεν είναι ότι υπόσχεται μια θεραπεία, αλλά ότι δείχνει πώς η παραδοσιακή βοτανική γνώση μπορεί να μεταφραστεί σε συγκεκριμένα, παραποιήσιμα μοριακά ερωτήματα. Αυτή η μετάφραση είναι η πραγματική συνεισφορά, και είναι επίσης το βήμα που πρέπει να γίνει προτού μπορέσει να συζητηθεί ειλικρινά οποιοδήποτε βότανο στην ίδια συζήτηση με την ιατρική που βασίζεται σε στοιχεία.