Σύμφωνα με στατιστικά στοιχεία του Διεθνούς Οργανισμού Έρευνας για τον Καρκίνο (IARC), ο καρκίνος του προστάτη είναι ο πιο κοινός κακοήθης όγκος μεταξύ των ανδρών σε 118 χώρες παγκοσμίως, ιδιαίτερα χαρακτηριζόμενος από υψηλό ποσοστό επίπτωσης στις ανεπτυγμένες χώρες [1]. Με την επιτάχυνση της γήρανσης στην Κίνα, τη διάδοση των τεχνολογιών προσυμπτωματικού ελέγχου και τον εκδυτικισμό του τρόπου ζωής, η συχνότητα του καρκίνου του προστάτη στην Κίνα έχει αυξηθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια [2]. Λόγω της έλλειψης τυπικών κλινικών συμπτωμάτων σε πρώιμο στάδιο καρκίνου του προστάτη, πολλοί ασθενείς έχουν προχωρήσει σε μεταστατικό καρκίνο του προστάτη κατά την αρχική διάγνωση. Για ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, η ενδοκρινική θεραπεία που αντιπροσωπεύεται από θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (ADT) είναι το τρέχον τυπικό θεραπευτικό σχήμα [3]. Αν και η ADT μπορεί να ελέγξει αποτελεσματικά τη νόσο στο πρώιμο στάδιο του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη, όπως εκδηλώνεται με τη μείωση του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA), τη συρρίκνωση του όγκου και την ανακούφιση των συμπτωμάτων, συνήθως δεν είναι θεραπευτική. Λόγω παραγόντων όπως η ενίσχυση, η υπερέκφραση, η μετάλλαξη του γονιδίου του υποδοχέα ανδρογόνου (AR) και η εναλλακτική ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης AR [4], οι περισσότεροι ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη θα εξελιχθούν σε καρκίνο του προστάτη ανθεκτικό στον ευνουχισμό (CRPC) εντός 1-2 ετών μετά τη λήψη ενδοκρινικής θεραπείας [5]. Οι ασθενείς με CRPC συχνά συνοδεύονται από δυσμενείς προγνώσεις όπως μειωμένη ποιότητα ζωής, συνεχής εξέλιξη της νόσου και συντόμευση του χρόνου επιβίωσης. Ως εκ τούτου, η ανάπτυξη νέων θεραπευτικών φαρμάκων είναι επείγουσα ανάγκη στην τρέχουσα έρευνα για τον καρκίνο του προστάτη.

 

ΝΕΟ TCM HERB CISTANCHE ΕΞΑΙΡΕΤΙΚΟ ΓΙΑ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΤΗΣ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

 

 

 

 

 

Η ρεσβερατρόλη είναι μια φυσική πολυφαινολική ένωση με δομή στιλβενίου. Δεν υπάρχει μόνο ευρέως σε φυτά μούρων όπως τα σταφύλια, τα σμέουρα και τα βατόμουρα, αλλά επίσης διανέμεται σε παραδοσιακά κινέζικα φάρμακα (TCM) όπως το Polygonum cuspidatum, το Polygonum multiflorum και το Smilax glabra. Η φυσική ρεσβερατρόλη υπάρχει σε δύο ισομερή: cis και trans. Μεταξύ αυτών, η τρανς-ρεσβερατρόλη έχει γίνει το επίκεντρο της τρέχουσας έρευνας και εφαρμογής λόγω της υψηλότερης σταθερότητας, της ισχυρότερης βιολογικής δραστηριότητας και των πιο άφθονων φυσικών πηγών. Η ρεσβερατρόλη παρουσιάζει σημαντικές αντιοξειδωτικές και νευροπροστατευτικές δράσεις. Μπορεί επίσης να μεσολαβήσει σε πολυδιάστατους αντικαρκινικούς μηχανισμούς, όπως αντιπολλαπλασιασμό, προ-απόπτωση και αναστολή της εισβολής και της μετάστασης του όγκου, ρυθμίζοντας το μικροπεριβάλλον του όγκου και τις οδούς σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένων των πρωτεϊνικών κινάσης Β/Μετατροπέα σήματος και ενεργοποιητή της μεταγραφής 3 (Akt/STAT3). Τα τελευταία χρόνια, έχει αναδειχθεί ως ερευνητικό hotspot στη θεραπεία στοχευμένης όγκου και τη χημειοπρόληψη [6-7]. Στον τομέα της έρευνας για τον καρκίνο του προστάτη, οι Wang Jianliang et al. [8] συνόψισε τους πολυδιάστατους μηχανισμούς της ρεσβερατρόλης στον καρκίνο του προστάτη, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της μετανάστευσης, της πρόκλησης απόπτωσης των κυττάρων και της ρύθμισης πολλαπλών οδών σηματοδότησης, αποκαλύπτοντας τα χαρακτηριστικά πολλαπλών στόχων και τη χημειοπροληπτική δυναμική της. Η παθογένεση του καρκίνου του προστάτη περιλαμβάνει την ανώμαλη ενεργοποίηση πολλαπλών οδών, ενώ οι υπάρχουσες μέθοδοι θεραπείας είναι δύσκολο να ξεπεραστούν προκλήσεις όπως η ετερογένεια του όγκου και η αντοχή στα φάρμακα. Τα τελευταία χρόνια, τα φυσικά ενεργά συστατικά έχουν προσελκύσει μεγάλη προσοχή λόγω της ικανότητάς τους να παρεμβαίνουν ταυτόχρονα σε πολλούς βασικούς στόχους. Μεταξύ αυτών, η ρεσβερατρόλη μπορεί να αναστείλει την εμφάνιση και την ανάπτυξη καρκίνου του προστάτη αναστέλλοντας τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, προκαλώντας απόπτωση και αυτοφαγία κυττάρων, καταστέλλοντας τη μετανάστευση και εισβολή των κυττάρων, παρεμβαίνοντας στον επιγενετικό επαναπρογραμματισμό και στοχεύοντας τη μιτοχονδριακή λειτουργία. Αυτό το άρθρο συνοψίζει την πρόοδο της έρευνας σχετικά με τους μηχανισμούς κατά του καρκίνου του προστάτη της ρεσβερατρόλης, παρέχοντας μια αναφορά για πειραματικές και κλινικές μελέτες σχετικά με τη ρεσβερατρόλη στη θεραπεία κατά του καρκίνου του προστάτη.

 

1 Αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού

Ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός είναι μια βασική βιολογική διαδικασία για την ανάπτυξη του οργανισμού και την επιδιόρθωση των ιστών, η οποία ρυθμίζεται συντονισμένα από τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου, τη μεταγωγή σήματος αυξητικού παράγοντα και τους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, το σώμα διατηρεί την ομοιόσταση πολλαπλασιασμού μέσω ακριβούς ρύθμισης των σημείων ελέγχου G1/S και G2/M. Η ογκογένεση προέρχεται από την ανισορροπία αυτού του ρυθμιστικού δικτύου, που εκδηλώνεται ως μη ελεγχόμενος κυτταρικός κύκλος, διαφυγή απόπτωσης και απεριόριστος πολλαπλασιασμός. Μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι η ρεσβερατρόλη μπορεί να αναστείλει σημαντικά την πολλαπλασιαστική δραστηριότητα των καρκινικών κυττάρων του προστάτη παρεμβαίνοντας στη διαδικασία του κυτταρικού κύκλου.

 

1.1 Ρύθμιση καναλιού ιόντων ANO1

Το ANO1, ένα ενεργοποιημένο από ασβέστιο κανάλι χλωριδίου, είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη που ρυθμίζεται από ιόντα ασβεστίου. Συμμετέχει σε μηχανισμούς όπως η ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, η διατήρηση ενός όξινου μικροπεριβάλλοντος και η προώθηση της κυτταρικής μετανάστευσης και εισβολής. Οι τρέχουσες μελέτες έχουν βρει ότι η μη φυσιολογική έκφραση του ANO1 μπορεί να σχετίζεται στενά με τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων [9]. Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν κύτταρα θυρεοειδούς αρουραίου Fisher που εκφράζουν κύτταρα ανθρώπινου ANO1 και ανθρώπινου καρκίνου του προστάτη PC-3 για να αποκαλύψουν συστηματικά μέσω ηλεκτροφυσιολογικών, μοριακών βιολογικών πειραμάτων και πειραμάτων κυτταρικής λειτουργίας: όταν υποβληθούν σε θεραπεία με cis-resveratrol σε συγκέντρωση 30 μmol/L για 24-72 ώρες, μπορεί να αναστείλει σημαντικά την έκφραση του ANO1-protein και του ANO1-protein. σε PC-3 κύτταρα και ως εκ τούτου αναστέλλουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Αντίθετα, η τρανς-ρεσβερατρόλη εμφανίζει μόνο ασθενή ανασταλτική δράση ακόμη και όταν υποβάλλεται σε θεραπεία σε υψηλή συγκέντρωση 300 μmol/L για την ίδια διάρκεια. Αυτή η αποτελεσματική ρύθμιση της λειτουργίας του καναλιού ANO1 από τη δομή cis έρχεται σε έντονη αντίθεση με την παραδοσιακή αντίληψη ότι η trans-ρεσβερατρόλη είναι πιο βιολογικά ενεργή [10].

 

ΝΕΟ TCM HERB CISTANCHE ΕΞΑΙΡΕΤΙΚΟ ΓΙΑ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΤΗΣ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

Υποστήριξη της Wecistanche-Για περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με τη συνεργασία
Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

 

1.2 Ρύθμιση του οξειδωτικού στρες και του αντιοξειδωτικού συστήματος

Το οξειδωτικό στρες προκύπτει από μια ανισορροπία μεταξύ της παραγωγής οξειδωτικών προϊόντων, όπως τα δραστικά είδη οξυγόνου (ROS) και τα δραστικά είδη αζώτου, και το σύστημα αποβολής [11]. Η διπλή ρυθμιστική επίδραση του οξειδωτικού στρες αντανακλάται στους μηχανισμούς εμφάνισης και εξέλιξης του όγκου, επηρεάζοντας την πολλαπλασιαστική συμπεριφορά, την κατάσταση επιβίωσης και το μεταστατικό δυναμικό των καρκινικών κυττάρων. Σε πειράματα που χρησιμοποιούν κύτταρα PC-3 ως μοντέλο, μετά από θεραπεία με 50-200 μmol/L ρεσβερατρόλης για 72 ώρες, η βιωσιμότητα των κυττάρων μειώθηκε με τρόπο δοσοεξαρτώμενο και το ενδοκυτταρικό επίπεδο ROS στην ομάδα της ρεσβερατρόλης μειώθηκε σημαντικά. Εν τω μεταξύ, οι δραστηριότητες βασικών αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως η υπεροξειδική δισμουτάση (SOD), η αναγωγάση της γλουταθειόνης (GR) και η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (GPX) ενισχύθηκαν σημαντικά. Περαιτέρω μελέτες μηχανισμού έδειξαν ότι η ρεσβερατρόλη μπορεί να ρυθμίσει προς τα πάνω την έκφραση του παράγοντα 2 (Nrf2) που σχετίζεται με τον πυρηνικό παράγοντα Ε2 και του γονιδίου στόχου της αίμης οξυγενάσης 1 (HO-1), ενισχύοντας έτσι συστηματικά τη συνολική αντιοξειδωτική αμυντική ικανότητα των κυττάρων. Αυτό το εύρημα παρέχει θεωρητική υποστήριξη για την εφαρμογή φυσικών πολυφαινολικών ενώσεων όπως η ρεσβερατρόλη στη χημειοπρόληψη και συνδυασμένες θεραπευτικές στρατηγικές που στοχεύουν τις αντιοξειδωτικές οδούς [12].

 

1.3 Παρέμβαση στον άξονα σηματοδότησης υποδοχέα υποξίας-1 (HIF-1)/-κατενίνης-ανδρογόνου

Η μη φυσιολογική ενεργοποίηση της οδού HIF-1 / -κατενίνης σχετίζεται στενά με την κακοήθη εξέλιξη των όγκων. Η στόχευση HIF-1 ή -κατενίνης έχει γίνει μια πιθανή στρατηγική για την αντιπολλαπλασιαστική θεραπεία του καρκίνου [13]. Σε ασθενείς με CRPC, η AR εξακολουθεί να ενεργοποιείται συνεχώς από χαμηλά επίπεδα ανδρογόνων, οδηγώντας σε υποξία στον ιστό του προστάτη, προκαλώντας υψηλή έκφραση του HIF-1 και ενισχύοντας τη σηματοδότηση AR μέσω της -κατενίνης. Οι Mitani et al. [14] κατασκεύασε ένα μοντέλο ξενομοσχεύματος ανθρώπινων κυττάρων LNCaP καρκίνου του προστάτη χρησιμοποιώντας ευνουχισμένα αρσενικά γυμνά ποντίκια και χορήγησε 20 mg/kg ρεσβερατρόλης μέσω ενδοπεριτοναϊκής ένεσης για 5 διαδοχικές εβδομάδες. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ρεσβερατρόλη ανέστειλε σημαντικά την έκφραση του HIF-1 στον ιστό όγκου, εμπόδισε αποτελεσματικά την πυρηνική μετατόπιση της -κατενίνης, εξασθενώντας έτσι την οδό σηματοδότησης AR και τελικά αναστέλλοντας την ανάπτυξη όγκων LNCaP σε γυμνά ποντίκια. Αυτή η μελέτη αποκάλυψε έναν νέο μηχανισμό με τον οποίο η ρεσβερατρόλη ρυθμίζει τη δραστηριότητα AR στοχεύοντας το υποξικό μικροπεριβάλλον, παρέχοντας πειραματική υποστήριξη για διατροφική παρέμβαση στο CRPC. Συγκεκριμένα, οι Wang et al. [15] διερεύνησε επίσης την ανασταλτική επίδραση της ρεσβερατρόλης στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη ποντικού και τον μοριακό της μηχανισμό. Μετά τη θεραπεία των κυττάρων TRAMP με 50 μmol/L ρεσβερατρόλης για 24 ώρες, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ρεσβερατρόλη προκάλεσε αύξηση στα ενδοκυτταρικά επίπεδα ROS (κατά περίπου 300%), ρυθμίζοντας προς τα πάνω την έκφραση του HIF-1, ενεργοποιώντας έτσι την πρωτεϊνική οδό καταστολής όγκου p53. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ρεσβερατρόλη μπορεί να αναστείλει σημαντικά την πολλαπλασιαστική δραστηριότητα των καρκινικών κυττάρων του προστάτη, να προκαλέσει απόπτωση των κυττάρων και να μειώσει την ικανότητα μετανάστευσης των κυττάρων κατά περίπου 50%. Οι δύο μελέτες έδειξαν διαφορετικές επιδόσεις στη ρύθμιση του HIF-1, υποδηλώνοντας ότι η δράση κατά του καρκίνου του προστάτη της ρεσβερατρόλης μπορεί να περιλαμβάνει πολλαπλούς μοριακούς μηχανισμούς και ο συγκεκριμένος μηχανισμός χρειάζεται ακόμη περαιτέρω διερεύνηση.

1.4 Ρύθμιση της λειτουργίας της κυκλοοξυγενάσης (COX)-2 μέσω της τροποποίησης SUMOylation

Το COX-2 μπορεί να προάγει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων μέσω πολλαπλών οδών που διαμεσολαβούνται από την προσταγλανδίνη E2 (PGE2). Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι αναστολείς COX-2 μπορούν να μειώσουν σημαντικά τη δραστηριότητα πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων, υποδεικνύοντας το αντιπολλαπλασιαστικό θεραπευτικό δυναμικό τους [16]. Οι Cheng et al. [17] χρησιμοποίησε ως μοντέλο κύτταρα ανθρώπινου καρκίνου του προστάτη LNCaP και αγωγή των κυττάρων με 10 μmol/L ρεσβερατρόλης για 24 ώρες. Τα αποτελέσματα διαπίστωσαν ότι η ρεσβερατρόλη προάγει την πυρηνική μετατόπιση του φωσφορυλιωμένου ERK1/2 (pERK1/2) ενεργοποιώντας την οδό σηματοδότησης εξωκυτταρικής ρυθμιζόμενης με σήμα κινάσης (ERK) 1/2, σχηματίζοντας ένα σύμπλεγμα με το πυρηνικό COX-2. Η σταθερή συσσώρευση του πυρηνικού COX-2 εξαρτάται από τη μετα-μεταφραστική τροποποίηση με τη μεσολάβηση SUMO-1 (SUMOylation). Αυτό το σύμπλεγμα δεσμεύεται περαιτέρω στη φωσφορυλιωμένη ρ53, ενεργοποιεί προ-αποπτωτικά γονίδια και αναστέλλει την έκφραση πολλαπλασιαστικών γονιδίων, αναστέλλοντας τελικά τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων LNCaP του ανθρώπινου καρκίνου του προστάτη μέσω ενός εξαρτώμενου από SUMOylated COX-2 μηχανισμού. Αυτή η μελέτη πρότεινε τον βασικό ρόλο της τροποποίησης SUMOylation του COX-2 στην εξαρτώμενη από το p53 αντικαρκινικό μονοπάτι, παρέχοντας μια βάση για στρατηγικές θεραπείας του καρκίνου του προστάτη που στοχεύουν τις μη κλασσικές λειτουργίες του COX-2.

Τα παραπάνω ερευνητικά αποτελέσματα όχι μόνο αποκαλύπτουν τους πολυοδικούς συνεργιστικούς αντιπολλαπλασιαστικούς μοριακούς μηχανισμούς της ρεσβερατρόλης, συμπεριλαμβανομένης της ρύθμισης των καναλιών ιόντων, της επιγενετικής τροποποίησης, της αναδόμησης της ομοιόστασης οξειδοαναγωγής και της παρέμβασης υποξικού σήματος, αλλά παρέχουν επίσης πειραματικά στοιχεία για την εφαρμογή της ρεσβερατρόλης ως συμπλήρωμα διατροφής ή συνδυαστική στρατηγική πρόληψης και θεραπείας του καρκίνου στην προστατική

 

2 Επαγωγή Κυτταρικής Απόπτωσης και Αυτοφαγίας

Στη διαδικασία εμφάνισης και ανάπτυξης του όγκου, υπάρχει μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ της κυτταρικής απόπτωσης και της αυτοφαγίας. Ένα βασικό χαρακτηριστικό του κακοήθους μετασχηματισμού των καρκινικών κυττάρων είναι η διαφυγή απόπτωσης, η οποία αποτελεί σημαντική βάση για τον κακοήθη μετασχηματισμό. Η αυτοφαγία διατηρεί τη γονιδιωματική σταθερότητα αφαιρώντας τα κατεστραμμένα οργανίδια στο πρώιμο στάδιο των όγκων, ενώ προάγει την προσαρμογή του όγκου στο υποξικό ή με έλλειψη θρεπτικών συστατικών μικροπεριβάλλον μέσω μεταβολικού επαναπρογραμματισμού στο τελευταίο στάδιο των όγκων [18].

 

2.1 Ρύθμιση της Διαμεσολαβούμενης από ΠΥΚ2 Ισορροπίας μεταξύ Απόπτωσης και Αυτοφαγίας

Η πυροσταφυλική κινάση 2 (PYK2), μέλος της οικογένειας κινασών εστιακής προσκόλλησης (FAK), εμπλέκεται στη ρύθμιση της ισορροπίας μεταξύ της κυτταρικής αυτοφαγίας και της απόπτωσης ενσωματώνοντας εξωκυτταρικά σήματα και ενδοκυτταρικές μεταβολικές οδούς/επιβίωσης. Μελέτες έχουν δείξει ότι η υψηλή έκφραση της PYK2 σχετίζεται με την πρόγνωση και την εξέλιξη του πρώιμου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας [19]. Το ανενεργό μετάλλαγμα κινάσης PYK2 (PKM) είναι μια λειτουργική μεταλλαγμένη μορφή του PYK2. Η PKM χάνει τη δραστηριότητα της κινάσης μέσω της κατευθυνόμενης μετάλλαξης (όπως το K457A στον τομέα δέσμευσης ATP) αλλά εξακολουθεί να διατηρεί την πρωτεϊνική δομή της PYK2, η οποία μπορεί ανταγωνιστικά να συνδεθεί με τις αλληλεπιδρώντες πρωτεΐνες του άγριου τύπου PYK2 (όπως FAK, Src), εμποδίζοντας έτσι τη μεταγωγή σήματος του. Conte et al. [20] διεξήγαγαν πειράματα χρησιμοποιώντας μη μετασχηματισμένα ανθρώπινα επιθηλιακά κύτταρα προστάτη (EPN), κύτταρα ευαίσθητα σε όγκο EPN-PKM που εκφράζουν PKM και κύτταρα καρκίνου του προστάτη PC-3 θεραπεύοντάς τα με 25-100 μmol/L ρεσβερατρόλης για 24-72 ώρες. Βρήκαν ότι η PKM οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα ενδοκυτταρικής αντιδραστικής οξυγόνου και στα επίπεδα αυτοφαγίας και ρυθμίζει την ένταση απόκρισης της ρεσβερατρόλης. Τα πειράματα σίγησης του γονιδίου PYK2 επαλήθευσαν περαιτέρω ότι η λειτουργική του ανεπάρκεια μπορεί να αναπαράγει τον φαινότυπο PKM, υποδεικνύοντας ότι το PYK2 είναι βασικός μεσολαβητής του μηχανισμού της ρεσβερατρόλης στη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη. Αυτή η μελέτη αποκάλυψε τη συνεργιστική επίδραση της ρεσβερατρόλης και της PYK2 στα μονοπάτια οξειδωτικού στρες και αυτοφαγίας, δίνοντας έμφαση στην επίδραση του γενετικού υποβάθρου των καρκινικών κυττάρων στην απόκριση στο φάρμακο και θέτοντας μια θεωρητική βάση για τη βελτιστοποίηση της κλινικής εφαρμογής και των συνδυασμένων θεραπευτικών στρατηγικών της ρεσβερατρόλης.

2.2 Παρέμβαση στο μόριο αλληλεπίδρασης στρωματικού ιστού 1/Είσοδος ασβεστίου που λειτουργεί από το κατάστημα (STIM1/SOCE) Σηματοδοτική οδός για πρόκληση αυτοφαγικού θανάτου

Η οδός STIM1/SOCE είναι ο βασικός μηχανισμός για τα κύτταρα να ρυθμίζουν την ομοιόσταση των ιόντων ασβεστίου (Ca2+). Όταν η συγκέντρωση Ca2+ στο ενδοπλασματικό δίκτυο μειώνεται, ο αισθητήρας ασβεστίου STIM1 στη μεμβράνη του ενδοπλασματικού δικτύου ανιχνεύει την εξάντληση του ασβεστίου μέσω της περιοχής EF του χεριού, συσσωματώνεται και μεταναστεύει στο ενδοπλασματικό δίκτυο-μεμβράνη πλάσματος, ενεργοποιώντας τα σχετικά σημεία επαφής της μεμβράνης μεμβράνης και του ασβεστίου. Εισροή Ca2+ για την αναπλήρωση του αποθέματος ασβεστίου του ενδοπλασματικού δικτύου. Αυτή η οδός ρυθμίζει τη μετανάστευση των κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό, τη γονιδιακή μεταγραφή και την ισορροπία μεταξύ απόπτωσης και αυτοφαγίας και σχετίζεται στενά με την εξέλιξη του όγκου, τη διαφυγή του ανοσοποιητικού και τη χημειοανθεκτικότητα. Οι Selvaraj et al. [21] χρησιμοποίησε ανεξάρτητο από ανδρογόνο καρκίνο ανθρώπινου προστάτη PC-3 και κυτταρικές σειρές DU145 ως ερευνητικά αντικείμενα και παρενέβη με 10-100 μmol/L ρεσβερατρόλης. Η μελέτη διαπίστωσε ότι η ρεσβερατρόλη ρυθμίζει προς τα κάτω την έκφραση του αισθητήρα ασβεστίου του ενδοπλασματικού δικτύου STIM1 με χρονοεξαρτώμενο τρόπο, διαταράσσει τη δέσμευσή του στο σύμπλεγμα διαύλων ασβεστίου TRPC1-Orai1, οδηγώντας σε εξάντληση των αποθηκών ασβεστίου του ενδοπλασματικού δικτύου και αναστολή SOCE. Η ανισορροπία της ομοιόστασης του ασβεστίου προκαλεί στρες στο ενδοπλασματικό δίκτυο, ενεργοποιεί την ενεργοποιημένη από AMP πρωτεϊνική κινάση (AMPK) και αναστέλλει τον στόχο Akt/θηλαστικό της οδού ραπαμυκίνης (mTOR), ανακουφίζοντας έτσι την ανασταλτική επίδραση του mTOR στην αυτοφαγία. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ρεσβερατρόλη προκαλεί αυτοφαγικό θάνατο των ανεξάρτητων από ανδρογόνα καρκινικών κυττάρων του προστάτη (PC-3, DU145) στοχεύοντας την οδό STIM1/SOCE. Συγκεκριμένα, οι Zhao et al. [22] διαπίστωσε ότι η προς τα κάτω ρύθμιση της έκφρασης STIM1 μπορεί να αναστείλει την απόπτωση των κυττάρων του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος και να προάγει τη μετάσταση, υποδεικνύοντας ότι η οδός STIM1/SOCE έχει διπλό ρόλο στην απόπτωση των καρκινικών κυττάρων.

Οι τρέχουσες μελέτες έχουν δείξει ότι η απόπτωση και η αυτοφαγία των καρκινικών κυττάρων ρυθμίζονται από πολλαπλές οδούς σηματοδότησης. Οι εγχώριοι μελετητές έχουν επίσης αποκαλύψει μέσω πειραμάτων in vitro κυττάρων ότι η ρεσβερατρόλη μπορεί να προάγει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του καρκίνου του προστάτη PC-3 ρυθμίζοντας την αποπτωτική οδό σηματοδότησης Caspase-3/Bax/Bcl-2 [23]. Μελλοντικές μελέτες μπορούν να διερευνήσουν περαιτέρω τους πιο ολοκληρωμένους μηχανισμούς απόπτωσης και αυτοφαγίας μέσω βαθύτερων πειραμάτων, όπως μελέτες εντοπισμού οργανιδίων και υποκυτταρικών, μεταβολομική και ιχνηλάτηση ισοτόπων.

Εκτός από τη ρεσβερατρόλη, το Cistanche Tubulosa (ένα παραδοσιακό κινέζικο βότανο γνωστό ως "Ginseng of the Desert") έχει επίσης δείξει σημαντικές δυνατότητες στη βελτίωση της υγείας του προστάτη. Μελέτες έχουν δείξει ότι το Cistanche Tubulosa μπορεί να μειώσει τη φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες, να βελτιώσει τη λειτουργία του ουροποιητικού συστήματος, να ρυθμίσει την ορμονική ισορροπία ενισχύοντας την παραγωγή τεστοστερόνης και να ενισχύσει την υγεία του σπέρματος - όλα αυτά είναι ευεργετικά για την αντιμετώπιση προβλημάτων που σχετίζονται με τον προστάτη, συμπεριλαμβανομένης της προστατίτιδας και την υποστήριξη της συνολικής ανδρικής αναπαραγωγικής υγείας [24]. Για όσους ενδιαφέρονται να αναπτύξουν φυτικές θεραπείες για παθήσεις του προστάτη ή ασθενείς που αναζητούν φυσικές λύσεις, τα αποτελέσματα πολλαπλών στόχων τόσο της ρεσβερατρόλης όσο και της Cistanche Tubulosa υπογραμμίζουν την αξία των φυτικών συστατικών στη διαχείριση της υγείας του προστάτη.

 

Αναφορές

[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Παγκόσμιες στατιστικές καρκίνου 2022: Εκτιμήσεις του GLOBOCAN για επίπτωση και θνησιμότητα παγκοσμίως για 36 καρκίνους σε 185 χώρες [J]. CA Cancer J Clin, 2024, 74 (3): 229-263.[2] Xia C, Dong X, Li Η, et αϊ. Στατιστικά στοιχεία για τον καρκίνο στην Κίνα και τις Ηνωμένες Πολιτείες, 2022: Προφίλ, τάσεις και καθοριστικοί παράγοντες [J]. Chin Med J (Engl), 2022, 135 (5): 584-590.[3] Achard V, Putora PM, Omlin Α, et al. Μεταστατικός καρκίνος του προστάτη: επιλογές θεραπείας [J]. Oncology, 2022, 100 (1): 48-59.[4] Toropainen S, Niskanen EA, Malinen Μ, et al. Η παγκόσμια ανάλυση της μεταγραφής σε καρκινικά κύτταρα του προστάτη ανθεκτικά στον ευνουχισμό αποκαλύπτει ενεργούς ενισχυτές και άμεσους στόχους υποδοχέα ανδρογόνων [J]. Sci Rep, 2016, 6: 33510.[5] Wan L, Liu Y, Liu R, et al. Το GAD1 συμβάλλει στην εξέλιξη και στην αντοχή στα φάρμακα στον ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη [J]. Cancer Cell Int, 2023, 23 (1): 255.[6] Casey SC, Amedei Α, Aquilano K, et al. Πρόληψη και θεραπεία καρκίνου μέσω της διαμόρφωσης του μικροπεριβάλλοντος του όγκου [J]. Semin Cancer Biol, 2015, 35 Suppl (Suppl): S199-S223.[7] Wei XN, Yang YQ, Cai YH, et al. Πλειοτροπικές αντικαρκινικές επιδράσεις της ρεσβερατρόλης: Μηχανισμοί και ερευνητική πρόοδος [J]. Journal of Peking Union Medical College Hospital, 2025, 16 (4): 964-972. (Στα κινέζικα)[8] Wang JL, Li JH, Li LL, et al. Επισκόπηση της έρευνας για το φυσικό προϊόν ρεσβερατρόλη που δρα στον καρκίνο του προστάτη [J]. Gansu Science and Technology, 2018, 34 (23): 122-125. (Στα κινέζικα)[9] Kang H, Lee C J. Διαμεμβρανικές πρωτεΐνες με άγνωστη λειτουργία (TMEMs) ως κανάλια ιόντων: Ηλεκτροφυσιολογικές ιδιότητες, δομή και παθοφυσιολογικοί ρόλοι [J]. Exp Mol Med, 2024, 56 (4): 850-860.[10] Jeon D, Jo M, Lee Y, et αϊ. Αναστολή του ANO1 από cis- και trans-resveratrol και η αντικαρκινική τους δράση σε κύτταρα PC-3 ανθρώπινου καρκίνου του προστάτη [J]. Int J Mol Sci, 2023, 24 (2): 1186.[11] Jelic MD, Mandic AD, Maricic SM, et al. Το οξειδωτικό στρες και ο ρόλος του στον καρκίνο [J]. J Cancer Res Ther, 2021, 17 (1): 22-28.[12] Moghadam D, Zarei R, Rostami A, et al. Η ανασταλτική επίδραση της ρεσβερατρόλης και του γαλλικού οξέος στις κυτταρικές γραμμές του καρκίνου του προστάτη μέσω της αλλαγής της ισορροπίας του οξειδωτικού στρες: Η αλληλεπίδραση μεταξύ των γονιδίων Nrf2, HO-1 και BACH1 [J]. Anticancer Agents Med Chem, 2024, 24 (16): 1220-1232.[13] Tang K, Toyozumi T, Murakami K, et al. Το HIF-1 διεγείρει την εξέλιξη του ακανθοκυτταρικού καρκινώματος του οισοφάγου ενεργοποιώντας το μονοπάτι σηματοδότησης Wnt/-κατενίνης [J]. Br J Cancer, 2022, 127 (3): 474-487.[14] Mitani T, Harada N, Tanimori S, et al. Η ρεσβερατρόλη αναστέλλει τη σηματοδότηση υποδοχέα ανδρογόνων που προκαλείται από υποξία-1 -και καταστέλλει την εξέλιξη του όγκου στον ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη [J]. J Nutr Sci Vitaminol (Τόκιο), 2014, 60 (4): 276-282.[15] Wang D, Gao Z, Zhang X. Η ρεσβερατρόλη προκαλεί απόπτωση σε κύτταρα καρκίνου του προστάτη ποντικού μέσω υποξίας επαγώγιμου παράγοντα 1-άλφα (HIF-1)/αντιδρών ειδών οξυγόνου (ROS)/P53 σηματοδότησης [J]. Med Sci Monit, 2018, 24: 8970-8976.[16] Hashemi Goradel N, Najafi M, Salehi E, et al. Κυκλοοξυγενάση-2 στον καρκίνο: Ανασκόπηση [J]. J Cell Physiol, 2019, 234 (5): 5683-5699.[17] Cheng TM, Chin YT, Ho Y, et al. Η ρεσβερατρόλη επάγει σουμοϋλιωμένο COX-2-εξαρτώμενο αντιπολλαπλασιασμό σε κύτταρα LNCaP του ανθρώπινου προστάτη [J]. Food Chem Toxicol, 2018, 112: 67-75.[18] D'Arcy M S. Κυτταρικός θάνατος: Ανασκόπηση των κύριων μορφών απόπτωσης, νέκρωσης και αυτοφαγίας [J]. Cell Biol Int, 2019, 43 (6): 582-592.[19] Zhang C, Zhu X, Li Y, et αϊ. Η υψηλή έκφραση της PYK2 σχετίζεται με κακή πρόγνωση και εξέλιξη του καρκίνου στο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας σε πρώιμο στάδιο [J]. Medicine (Baltimore), 2022, 101 (41): e31178.[20] Conte A, Kisslinger A, Procaccini C, et al. Συγκλίνουσες επιδράσεις της ρεσβερατρόλης και της PYK2 στα κύτταρα του προστάτη [J]. Int J Mol Sci, 2016, 17 (9): 1542.[21] Selvaraj S, Sun Υ, Sukumaran Ρ, et αϊ. Η ρεσβερατρόλη ενεργοποιεί τον αυτοφαγικό κυτταρικό θάνατο στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη μέσω της μείωσης της ρύθμισης του STIM1 και της οδού mTOR [J]. Mol Carcinog, 2016, 55 (5): 818-831.[22] Zhao Η, Yan G, Zheng L, et αϊ. Το STIM1 είναι ένα μεταβολικό σημείο ελέγχου που ρυθμίζει την εισβολή και τη μετάσταση του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος [J]. Theranostics, 2020, 10 (14): 6483-6499.[23] Li JX, Chen MN, Guo W. Μελέτη σχετικά με τον μηχανισμό της ρεσβερατρόλης που προάγει την απόπτωση των κυττάρων PC3 του ανθρώπινου καρκίνου του προστάτη [J]. Chinese Journal of New Clinical Medicine, 2022, 15 (2): 124-128. (Στα κινέζικα)[24] Wecistanche. Πείτε αντίο στα προβλήματα του προστάτη με το Cistanche Tubulosa (肉苁蓉): Μια φυσική, επιστημονικά υποστηριζόμενη φυτική λύση [EB/OL]. https://www.xjcistanche.com/news/say-goodbye-to-prostate-problems-with-cistanch-83534746.html, 27-12-2024.